Base molecular del cáncer

Fernando Sánchez Dumes

 Base molecular del cáncer: importancia de las alteraciones genéticas y epigenéticas
EL daño genético no letal es un
elemento esencial de la
carcinogenia:
• Exposición ambiental
• Herencia- en la línea germina
o aleatoria o espontanea –
Mala suerte
• Agentes exógenos: virus, sust.
Químicas, productos
endógenos del metabolismo
celular
El tumor se forma por la expansión
clonal de una sola célula precursora
que ha sufrido daño genético( es
decir los tumores son clonales).
• Las alteraciones de ADN se
transmiten a las cel. hijas.
• Las mutaciones de los tumores se
identifican por secuenciación de
ADN o Análisis cromosómicos
• Los objetivos principales de las mutaciones acusantes de
cáncer son 4 categorías de genes reguladores normales:
1. protooncogenes que estimulan el crecimiento (alt.función,
se convierte en ONCOGEN.
2. genes supresores de tumores que lo inhiben (perdida de
función), daño en los alelos y Haloinsuficiencia)
3. genes que regulan la apoptosis. ( mayor supervivencia
celular).
4. genes que reparan el ADN. (Carcinogenia, fenotipo
mutador, inestabilidad genómica).
• La carcinogenia se debe a la
acumulación de mutaciones
complementarias de manera
escalonada en el tiempo
• Las neoplasias malignas muestra algunos atributos fenotípicos,
denominados rasgos característicos del cáncer

• Crecimiento excesivo Modifican la expresión y la

• Capacidad de invasión local función de genes esenciales e
• Metástasis a distancia imparten, así un fenotipo
maligno.
Las mutaciones que contribuyen al fenotipo
maligno se denominan mutaciones
conductoras.

La primera mutación conductora que pone a la

célula en la senda de la malignidad es

Mutación iniciadora : su persistencia puede ser

por su afín a las células madres cancerosas dotadas
de autorreplicación y persistencia largo plazo

Para la transformación completa la célula iniciada

necesita una serie de mutaciones para la Genesis
del cáncer.

Pueden aparecer de manera repentina, y ej.

leucemia linfoblástica aguda de la infancia.
• Las mutaciones con pérdida de la función de genes mantiene la integridad
genómica parecen constituir una etapa temprana y común de la ruta la
malignidad, sobre todo en los tumores sólidos.
MUTACIONES CONDUCTORAS
Mutaciones que generan
inestabilidad genómica
MUTACIONES PASAJERAS
Una vez establecido e tumor evoluciona genéticamente durante su expansión y progresión bajo la presión de la
selección darwiniana (supervivencia del más dotado).

• Todas las células del tumor son genéticamente idénticas

y desciende de una única célula fundadora transformada.

• En la clínica Una masa de 1g o unas 109 han pasado 30

duplicaciones es de sospecha de TUMOR

• Casi todos los tumores mueren por apoptosis y en ocasiones estas células son numerosas.

• Hay una competencia po r el Dominio de nutrientes y nichos microambietales y reemplazo de las

células por subclones malignos de PROGRESIÓN TUMORAL

• Consecuencia enorme heterogenicidad genética en tumores con un fenotipo mutador.

dos tipos de mutaciones:

1) mutaciones presentes en todos los focos tumorales
examinados, que con toda probabilidad estaban presentes en la
célula fundadora en el momento de la transformación, y

2) mutaciones singulares de un subconjunto de focos

tumorales, adquiridas probablemente tras la transformación ARBOLES
durante la proliferación y propagación del tumor. FAMILIARES
 La selección de las células más dotadas explica no solo la evolución natural del
cáncer, sino también los cambios de la conducta tumoral tras el tratamiento.

• Una de las presiones selectivas mas intensas

que afrontan las cel. Cancerosas son:
• QUIMIOTERAPIA
• RADIOTERAPIA
• Lo tumores pueden persistir por que el tx
selecciona subclones preexistentes dotados al
azar de un genotipo que les permite
sobrevivir.
 • Aparte de las mutaciones del ADN, las aberraciones epigenéticas
contribuyen a las propiedades malignas de las células cancerosas

envejecimiento
La metilación del ADN, que
tiende a silenciar la expresión
génica, y las modificaciones
de las histonas, las proteínas
que empaquetan el ADN
dentro de la cromatina;
dependiendo de su naturaleza,
pueden potenciar o mitigar la
expresión génica.

La metilación aberrante del ADN de

Las modificaciones epigenéticas se suelen las células cancerosas da cuenta del
transmitir de manera fiel a las células hijas, silenciamiento de algunos genes
supresores de tumores, mientras que
pero, en ocasiones (igual que sucede con las
los cambios tumorales específicos de
mutaciones del ADN), ocurren alteraciones las histonas pueden ejercer efectos
que cambian la expresión génica. de largo alcance sobre la expresión
génica de las células cancerosas (v.
más adelante).
Rasgos celulares y
moleculares
característicos del cáncer

• Autosuficiencia de las señales de

crecimiento.
• Insensibilidad a las señales
inhibidoras del crecimiento
• Alteraciones del metabolismo celular
• Evasión de la apoptosis
• Potencial ilimitado de replicación
(inmortalidad).
• Angiogenia sostenida
• Capacidad para evadir y
metastatizar.
• Capacidad para evadir resp. Inmune
del anfitrión.
 Autosuficiencia de las señales de
crecimiento: OCOGENES • ONCOPROTEÍNAS: inducen
Las oncoproteínas se parecen a
los productos normales de los
protooncogenes, pero portan
• PROTOONCOGENES: • ONCOGENES: Genes que mutaciones que, a menudo,
genes no mutados fomentan el crecimiento el crecimiento celular sin
inactivan los elementos
correspondientes. celular autónomo de las que exista una señal normal
células cancerosas reguladores internos; por este
correspondiente
motivo, su actividad celular no
depende de señales externas.
Las células que expresan
oncoproteinas se saltan así los
puntos habituales de
regulación y los controles que
limitan el crecimiento, y, por
este motivo, proliferan en
exceso.
Vías de señalización de los factores de crecimiento
etapas: Unión de un factor de crecimiento
al receptor específico.

Activación pasajera y limitada del receptor del

factor de crecimiento, que, a su vez, activa varias
proteínas citoplásmicas traductoras de la señal.

Transmisión de la señal traducida al núcleo a través de nuevas proteínas

citoplásmicas efectoras y Segundos mensajeros, o de una cascada de
moléculas traductoras de la señal.

Inducción y activación de los factores reguladores

nucleares que inician la transcripción del ADN.

Expresión de factores que fomentan la entrada en la progresión

de la célula dentro del ciclo, determinando, en última instancia, la
división celular.

• Paralelamente se producen cambios en la expresión de otros

genes que respaldan la supervivencia celular y las modificaciones
metabólicas necesarias para un crecimiento óptimo.
Se han identificado aberraciones de varias vías de señalización en diversos tumores;
muchos componentes de estas vías actúan como oncoproteínas tras la mutación . A la
inversa, una serie de supresores tumorales actúan inhibiendo uno o mas componentes de
estas vías

la vía de la tirosina
cinasa de los receptores la vía WNT
La vía Notch
la vía del receptor acoplado a la
proteína G La vía JAK/STAT

Las anomalías de todas

estas vías, intervienen
en la génesis y progresión
de diversos cánceres.
La vía Hedgehog

la vía TGF-B/SMAD
• https://seoq.org/docs/files2015/curso-precongreso/g
ema-moreno-bueno.pdf
• https://es.wikipedia.org/wiki/Mutaci%C3%B3n_cond
uctora

• https://prezi.com/p/0t4q3qqittys/bases-moleculares-
del-cancer/

• https://www.wikiwand.com/es/Mutaci
%C3%B3n_conductora