Carrera de BIOQUIMICA: Biología Molecular

Bases Moleculares del CANCER

Edgardo Guibert
Bibliografía:
Lodish, 5-7ma edición. cap 23

http://www.nature.com/scitable/ebooks/cancer-16550193/contents

http://www.cancer.gov/cancertopics

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Cap. 30

El cáncer es hereditario?
Hay cura para el cáncer?

Angelina Jolie y el cáncer?

1
Buscando las razones del
origen del cáncer

El cáncer es un sistema alterado de crecimiento que se

origina dentro del cuerpo humano. Hay muchos tipos
diferentes de cánceres, pero todos comparten una
característica de contraste: “crecimiento celular
descontrolado que progresa hacia la expansión sin
límites”.

Carcinógeno: agente que causa el cáncer: Químicos,

radiación, como Luz UV o rayos x.

Mutágeno: agente que causa una mutación

(alteración genética).

La mayoría de los carcinógenos son mutágenos.

2
Es contagioso el cáncer ?
El cáncer no es contagioso,
contagioso una persona sana no puede contraer
cáncer de otra persona que padece la enfermedad.

No existe evidencia de que el contacto cercano ni las acciones

como besar, tocar, compartir comidas o respirar el mismo aire
puedan causar que el cáncer se propague de una persona a otra.

Las células cancerosas de una persona no podrían sobrevivir en el

cuerpo de otra persona sana. El sistema inmunitario de la persona
las reconocería como extrañas y las destruiría.

Los cánceres son enfermedades multifactoriales debidas al efecto

combinado de factores genéticos y ambientales.

Una pequeña proporción, se estima que alrededor del 5% de todos

los tumores, tiene un carácter hereditario. Los cánceres hereditarios
son la consecuencia de mutaciones germinales en genes concretos
que incrementan la susceptibilidad para padecer cáncer. Esta
susceptibilidad se transmite entre los miembros de la familia de
acuerdo a distintos patrones de herencia.

Se hereda la susceptibilidad a padecer cáncer, lo que no implica la

certeza de desarrollarlo en todos los casos.

En los últimos años se han identificado alrededor de 50 genes

implicados en otros tantos síndromes de predisposición hereditaria
al cáncer y se han desarrollado técnicas para su estudio y
caracterización de sus mutaciones.

3
 Términología
• Hiperplasia – incremento en el número
de células
• Hipertrofia – incremento en el tamaño
celular
• Displasia – proliferación celular
desordenada
• Neoplasia – nuevo crecimiento anormal
• Anaplasia – falta de diferenciación
• Tumor – crecimiento anormal de
células
• Metastasis –crecimiento anormal de
células en un sitio distante

Clasificación del cáncer, dependiendo

del tipo celular
• Carcinoma: células epiteliales
(90% de los conocidos)

• Sarcoma: células de tejido conectivo

(músculo, hueso o cualquier tejido fibroso)

• Leucemia y linfoma:
el primero es en células
de la sangre y el segundo en células
del sistema inmune (8% en humanos)

4
Factores que promueven el desarrollo del
cáncer
• Ambientales
- químicos: ésteres de forbol,
asbestos, hormonas
esteroideas
- físicos: rayos UV, X o
gamma
- biológicos: virus (retrovirus,
papiloma) y bacterias
(Helicobacter pylori)
• Genéticos
- mutaciones en genes que
regulan el ciclo celular
Para que una célula se
transforme (se convierta en
cancerosa)) es necesaria la
cancerosa
combinación de dos o más
de estos factores

El cáncer es el resultado de la
acumulación de anormalidades en
una célula

5
 Fases de
desarrollo del
cáncer

• Iniciación: mutación
en una o varias
células, ciclo celular
alterado
• Progresión:
mutaciones
adicionales que
brindan ventaja
selectiva a la célula,
selección clonal

El cáncer empieza en las células, las cuales son las unidades básicas que
forman los TEJIDOS. Los tejidos forman los órganos del cuerpo.
Normalmente, las células crecen y se dividen para formar nuevas células
conforme el cuerpo las necesita.
Cuando las células se hacen viejas, mueren, y células nuevas las reemplazan.
Este proceso mantiene el cuerpo sano.

Algunas veces este proceso ordenado se descontrola. Células nuevas se

siguen formando cuando el cuerpo no las necesita, y las células viejas no
mueren cuando deberían morir. Estas células que no son necesarias forman
una masa de tejido, que es lo que se llama TUMOR

Una célula cancerosa no crece más rápido que una célula normal, solo crece
descontroladamente..
descontroladamente
• Cuales son las bases moleculares del cáncer?
• Cancer es una enfermedad genética.
• Mutaciones en determinados genes resultan en proteínas alteradas.
– Durante la división celular
– Por agentes externos
– Por eventos al azar
• La mayoría de los canceres resultan de mutaciones en células
somáticas
• Algunos cánceres son causados por mutaciones en células germinales

6
El proceso de división celular está altamente
regulado por el control del ciclo celular.

Apoptosis: manifestación morfológica del

proceso de muerte celular programada, que
elimina de manera controlada genéticamente,
las células dañadas.

Mutaciones celulares permiten evadir controles

de proliferación.

CANCER: estado patológico complejo y heterogéneo, en el que las

células proliferan sin control e invaden tejidos vecinos.

SE ASOCIAN CON INESTABILIDAD GENETICA Y

MOLECULAR. SON FACTIBLES SI EXISTE
COOPERATIVIDAD GENETICA

Causas:
1: mutaciones, por agentes químicos,
radiaciones, etc.
2: Reordenaciones cromosomales:
3: Pérdidas alélicas por mutaciones
4: Amplificación Génica: aumento del número
de cromosomas o repeticiones en tandem.
5: Defectos genéticos, que incrementan el
nivel de mutaciones

NO ES HEREDITARIO, SI SE TRANSMITE LA PREDISPOSICION.

7
Genes asociados al desarrollo del cáncer
Es el Cáncer una lucha entre
mitosis y apoptosis?

8
GENES RELACIONADOS CON EL CANCER
Tipos de
Función Función
Tipo de proteínas
normal alterada
gene codificadas
Promueven la Factores de
Oncogenes Promueven la division – en crecimiento,
división celular tiempos anormales trasducción de
o en otro tipo señales, receptores.
celular Ej. RAS, NEU, ERB

Nomenclatura:

ras gen

RAS PROTEINA

h-ras: gen humano

MECANISMO DE ACTIVACION DE ONCOGENES

EXPRESION AUMENTADA PROTEINA ALTERADA PROTEINA EXPRESION

ALTERADA AUMENTADA
C-m yc, K-ras H-ras int-1
m yb, N-m yc K-ras int-2
c-erbB-2 N-ras mos
neu

MUTACION PUNTUAL
AMPLIFICACION INSERCION

PROTO-ONCOGEN

TRANSLOCACION DELECION
AUM ENTO
TRANSCRIPCION

c-erbB-2
PROTEINA erbB-1
NORMAL
abl, trk, ret c-m yc
PROTEINA
PROTEINA EXPRESION EXPRESION ALTERADA
ALTERADA AUMENTADA AUMENTADA

GANANCIA DE FUNCION

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Conversión del proto-oncogen Abl en oncogen en pacientes con Leucemia
Mieloide crónica (CML) por una traslocación cromosomal

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 Mecanismo con RAS

• Un factor de crecimiento se une al

receptor de membrana
• Receptor intercambia GTP por
GDP en RAS
• RAS se activa: se disocia
subunidad α de subunidad βγ
• Desencadena una cascada de
respuesta activando proteinas:
RasRafMekMap
KinaseFactor de transcripción
activo genes de respuesta a la
unión del factor de crecimiento en
la membrana

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 RAS mutado: Mutación simple en un aminoácido

GENES RELACIONADOS CON EL CANCER

Función alterada Tipos de proteínas

Tipo de gene Función normal codificadas

Moléculas de control
Genes Controlan la No suprime o pausa del ciclo.
supresores de división celular la división celular Ej. P53, RB, DCC,
tumores (puede suprimir o MCC, APC, NF1, NF2 y
pausar) WT-1

12
13
P53: gen supresor de tumores

14
15
 Durante el progreso de la fase G1se activan los complejos de CiclinaD–CDK4 y CiclinaE–
CDK2, los cuales fosforilan al E2F.

Representación esquemática de
regulación de fase G1:
El complejo Ciclina D-Cdk4/6
fosforila pRb, induciendo la
liberación parcial de los factores
de trascripción E2F, los cuales
transcriben y estabilizan Ciclina E;
la cual heterodimeriza con Cdk2 y
el complejo kinasa activo fosforila
nuevamente pRb, determinando la
liberación de más E2F, factores que
activan la transcripción
INK4: inhibidores que previenen
que Cdk4/6 formen complejo con
ciclinas tipo D.
Cip/Kip CKIs son capaces de
inhibir complejos E-Cdk2.
Esto es una sobre simplificación
de la regulación de fase.

p16= INK4
p21= CIP

16