TOXICOLOGIA

TOXICOLOGÍA BÁSICA
PAG
• TOXICOCINETICA I PARTE 2
• TOXICOCINETICA II PARTE 55
• TOXICOCINETICA III PARTE 107
• MECANISMO DE ACCION DE LOS TOXICOS "TOXICODINAMIA“ 182
• CONSIDERACIONES SOBRE LA TOXICIDAD Y FACTORES QUE LA
MODIFICAN 229
TOXICOCINETICA
I PARTE
AGUSTIN GUERRERO SALCEDO
PROFESOR DE FARMACOLOGIA Y TOXICOLOGIA
Concepto de Farmacocinética
- Es el estudio especializado en las relaciones
matemáticas entre un régimen de dosificación
y las concentraciones plasmáticas alcanzadas.
- Estudia el curso temporal de las concentraciones y

cantidades de los fármacos y de sus metabolitos en
los líquidos biológicos, tejidos y excretas, así como
su relación con la respuesta farmacológica.
- Es lo que el organismo hace sobre el fármaco

FARMACOCINETICA
↓
Es el estudio de las variaciones de las concentraciones
plasmáticas (Cp) de una sustancia con relación
al tiempo (t) transcurrido desde su administración.
Está relacionado con los procesos de:
• liberación
• absorción
• distribución
• metabolismo
• y excreción de la sustancia.
Es lo que el organismo hace sobre el fármaco.
TOXICOCINETICA
↓
Es la ciencia que estudia los cambios que experimenta
un tóxico a través del tiempo cuando ingresa a un
organismo vivo, durante los procesos de:
 Exposición
 Absorción
 Distribución
 Metabolismo
 Excreción.
Es lo que el organismo hace sobre el tóxico.
DIFERENCIA ENTRE
FARMACOCINÉTICA Y TOXICOCINETICA
• 1- Derivados de la Dosis:
• 2- Derivadas de las muestras biológicas para
los estudios cinéticos:
• 3- Derivados del tipo de organismo o ser sobre
el cual se realizará el ensayo.
• 4- En los objetivos
DIFERENCIA ENTRE
• 1- Derivados de la Dosis:
↓
Generalmente son más altas en la
toxicocinetica que en la farmacocinética.
DIFERENCIA ENTRE
2- Derivadas de las muestras biológicas para los estudios
cinéticos:
→ la toxicocinética utiliza:
sangre total,
plasma,
aire expirado,
las faneras
las vísceras.
→ La farmacocinética utiliza:
prioritariamente el plasma.
DIFERENCIA ENTRE
3- Derivados del tipo de organismo o ser sobre el
cual se realizará el ensayo.
• La farmacocinética:
→ se inicia en animales y se terminan en
humanos.
• La toxicocinética:
→ se efectúa casi siempre solo en animales.
DIFERENCIA ENTRE
4- En los objetivos:
La farmacocinética: estudio la cinética de los
medicamentos para → establecer los correctos
regímenes posológicos.
La toxicocinetica: estudia la cinética de los tóxicos
para →
evaluar sus probables riesgos,
para buscar los efectos de la exposición
y predecir la tolerancia y la toxicidad.
Toxicocinética Farmacocinética
↓ ↓
Cinética de los tóxicos para: Cinética de los
↓ medicamentos para:
-Evaluar sus probables riesgos. ↓
-Buscar los efectos de exposición. Establecer los correctos
-Predecir la tolerancia y la toxicidad. regímenes terapéuticos
La respuesta del organismo ante un tóxico
depende de:
↓
la concentración que alcance éste en el lugar selectivo donde va

a ejercer su acción;
es decir, en los receptores específicos de sus órganos diana.
La concentración depende, a su vez, de:
↓
- la cantidad de tóxico administrada
- Y de los diferentes procesos que integran la toxicocinética, a saber:
- absorción,
-distribución,
-metabolismo y
- eliminación.
Respuesta del organismo a los tóxicos
OBJETIVOS DE LA TOXICOCINETICA
• Relacionar los datos cinéticos con los efectos

producidos por los tóxicos.
• Que la obtención de estos datos sean útiles
para el diagnóstico y el pronóstico de una
intoxicación.
• Que permita comparar, extrapolar, predecir su
comportamiento en otro organismo.
ETAPAS DE LA TOXICOCINETICA
• L → exposición o liberación
• A → absorción
• D → distribución
• M → metabolismo-biotransformación
• E → eliminación
PROCESOS TOXICOCINÉTICOS
1.- Liberación del principio activo desdela exposición
2.- Absorción: movimiento de un tóxico desde el sitio de

exposición o administración hasta la circulación sanguínea
3.- Distribución: proceso por el que un tóxico difunde o es

transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos
y células corporales
4.- Metabolismo: conversión química o transformación de

tóxico en compuestos más fáciles de eliminar
5.- Eliminación: excreción de un tóxico o metabolito, del

cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.
El seguimiento de las concentraciones plasmáticas
en el tiempo de un xenobiótico
↓
• -se puede hacer por los métodos gráficos que
facilitan su comprensión
La farmacocinética y toxicocinetica
de una sustancia podría resumirse en una
campana en donde:
→ el t (tiempo) transcurrido se expresa en la
abscisa
→ la Cp (concentracion plasmática) en la
ordenada
El seguimiento de las concentraciones plasmáticas en
el tiempo de un xenobiótico
↓
• -se puede hacer por los métodos gráficos que
facilitan su comprensión
La farmacocinética de una sustancia podría
resumirse en una campana en donde:
→ el t (tiempo) transcurrido se expresa en la
abscisa
→ la Cp (concentracion plasmática) en la
ordenada
Observación de cada uno de los diferentes procesos
farmacocinéticas y/o toxicocinéticas.
• -La fase ascendente ( incremento en la Cp) representa la

liberación del principio activo + el ingreso a la circulación
general (absorción).
• El punto de la Cpmáxima corresponde al tiempo en el cual la
velocidad de ingreso al torrente circulatorio iguala la
velocidad con la que el fármaco se distribuye y elimina,
• La fase descendente la velocidad de los procesos de
distribución y eliminación.
Biodisponibilidad
Cmax
60
50
40
Ka Ke
30 A
20 ABC
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 36
Tmax
Variables tóxicocinéticas que permiten calcular la
biodisponibilidad de un tóxico.
RITSCHEL
RITSCHEL
ABSORCIÓN
↓
Es el ingreso de una sustancia “tóxico” a la
circulación atravesando las membranas
biológicas.
Vías de absorción:
-sist. digestivo
-piel
-sist. respiratorio
MEMBRANA CELULAR
• -Es la principal barrera que las sustancias deben
atravesar en los organismos vivos.
• Comprendiendo su constitución y los diferentes mecanismos de
transporte en los cuales interviene, se puede extrapolar al
movimiento a través de barreras como:
• el endotelio capilar
• y los diferentes epitelios que constituyen los seres vivos.
Membrana plasmática
CONSTITUCIÓN DE LA MEMBRANA CELULAR
• -Una capa de componentes proteínicos, y su capa

bimolecular de lípidos perforada por pequeños poros o
canales de agua.
• -El área lipídica representa la superficie de choque sobre
la cual las moléculas del fármaco o tóxico impactarán.
• -En la medida que el xenobiótico sea más liposoluble su
capacidad de atravesar la membrana es mayor.
Estructura de la membrana plasmática
ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR
CONSTITUCIÓN DE LA MEMBRANA CELULAR
• -Una capa de componentes proteínicos, y su capa

bimolecular de lípidos perforada por pequeños poros o
canales de agua.
• -El área lipídica representa la superficie de choque sobre
la cual las moléculas del fármaco o tóxico impactarán.
• -En la medida que el xenobiótico sea más liposoluble
su capacidad de atravesar la membrana es mayor.
La liposolubilidad del xenobiótico
• Se mide con el coeficiente de reparto (K).

Es la relación de la concentración de la sustancia
en los lípidos y su concentración en agua.
• Si es superior a la unidad, mayor será la
liposolubilidad y mayor su capacidad de
moverse a través de las membranas celulares.
IONICAZIÓN
-Los fármacos o tóxicos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada.
-La mayoría de los fármacos o tóxicos son de pequeño peso molecular y de

carácter ácido o básico débil.
-Las barreras celulares (las membranas son una bicapa lipídica hidrofobica)
son permeables a las formas no ionizadas.
 Ionizada = polar = soluble en agua

 No-ionizada = menos polar=más liposoluble
-La fracción no ionizada depende del su pKa y del pH del medio de disolución
-La fracción no ionizada depende del su pKa y del pH del medio de
disolución
IONIZACIÓN
MECANISMOS DE TRASPORTE A TRAVÉS
DE LAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS
• Difusión simple o pasiva

• Difusión facilitada
• Transporte activo
• Filtración (Difusión a través de los poros o
canales)
• pinocitosis y fagocitosis
La difusión pasiva
Es el paso de una sustancia a través de la membrana
biológica en función del gradiente de concentración;
es decir, pasando de la zona de mayor concentración
a la de menor concentración.
DIFUSIÓN SIMPLE O PASIVA:
Es el mecanismo de transporte más importante en la
absorción de los tóxicos.
En este transporte:
• El movimiento de las moléculas se realiza a favor del
gradiente de concentración, impulsadas por la energía
de choque entre ellas.
• La membrana no participa en el movimiento
• Es el mecanismo mas importante en la absorción de los
tóxicos fundamentalmente por las vías respiratoria y
digestiva.
Difusión pasiva
Es el mecanismo de transporte más importante en la
absorción de los tóxicos.
• La velocidad de difusión se basa en la ley de Fick:
Vd = K A (C1-C2)/d
K: ctte de difusión
A: superficie de la membrana disponible para el
intercambio
C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de
la membrana.
d: grosor
La velocidad de difusión (Vd) de una sustancia a través
de una membrana viene determinada por la Ley de Fick:
La velocidad de difusión es:
Directamente proporcional a:
- una constante de difusión (K)
- a la superficie de absorción (A)
- y al gradiente de concentración (C1-C2)
Inversamente proporcional al:
grosor de la membrana (D).
Ley de Fick:
FACTORES QUE INTERVIENEN EN EL
PROCESO DE DIFUSIÓN
De los cuales también depende la constante de

difusion K :
• Peso y/o tamaño molecular
• Forma → cristalina o amorfa
• Grado de ionización
• Liposolubilidad
DIFUSIÓN PASIVA CARACTERISTICAS:
1. A favor de un gradiente de concentración.
2. Sustancias con elevada solubilidad en lípidos.
3. Sustancias con poco grado de ionización.
4. Sustancias de pequeño tamaño y pm 100 – 200

(4 amstrong).
Transporte facilitado
• Involucra proteínas transportadoras que facilitan

el movimiento a través de la membrana.
• Explican el rápido paso de sustancias
hidrosolubles de alto peso molecular con muy
baja capacidad de difusión lipídica.
DIFUSIÓN FACILITADA
CARACTERISTICAS
1. Se realiza a favor de un gradiente de
concentración.
2. Necesita de un “portador”.
3. No necesita de energía.
Transporte activo
↓
• También Involucra proteínas transportadoras que
facilitan el movimiento a través de la membrana,
↓
• Pero involucra energía y se hace en contra de un
gradiente de concentración, es el caso contrario a
la difusión facilitada.
TRANSPORTE ACTIVO
CARACTERISTICAS:
1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE
DE CONCENTRACIÓN.
2. REQUIEREN DE “CARRIER”
3. SE NECESITA ENERGÍA. (ATP)
Filtración
↓
• Se realiza a través de los poros acuosos
existentes en la superficie lipídica de la
membrana al igual que las uniones entre
células.
• Está regido por el tamaño y el peso de la
sustancia, como también por los gradientes de
presión hidrostática a ambos lados de la
membrana.
Pinocitosis
↓
• Las moléculas de alto peso molecular son
incorporadas a la membrana celular y así son
transportadas hasta el otro lado de la misma.
• Se tiene como ejemplo las vitaminas liposolubles.
La pinocitosis
→consiste en la invaginación de la membrana para
introducir una partícula o molécula, generalmente
insoluble y de gran tamaño molecular.
→ Este mecanismo se utiliza fundamentalmente
para la absorción de partículas sólidas (polvos
tóxicos responsables de las enfermedades
pulmonares)
→Ej:- neumoconiosis en los mineros
- antracosis pulmonar (fumadores de tabaco).
Pinocitosis
Exposición
• Manera cómo el organismo se pone en
contacto con los tóxicos.
• Vías de entrada:
 inhalatoria,
 cutánea,
 digestiva,
 placentaria,
 leche materna
 y parenteral.
VÍAS DE ENTRADA DE LAS SUSTANCIAS TÓXICAS;
 Oral
 Inhalatoria: Tracto superior , Alvéolos
 Dérmica
 Intravascular
 Mucosa: Sublingual, Vaginal, Nasal Ocular
 Intraperitoneal
 Rectal
 Subcutánea
 Intramuscular
ETAPAS
DE LA
TOXICOCINETICA
TOXICOCINETICA
II PARTE
Exposición
• Manera cómo el organismo se pone en
contacto con los tóxicos.
• Vías de entrada:
 inhalatoria,
 cutánea,
 digestiva,
 placentaria,
 leche materna
 y parenteral.
PRINCIPALES VÍAS DE ABSORCIÓN:
 Digestiva
 Cutánea
 Respiratoria
 Otras: -endonasal
-rectal
-intravenosa
-imtramuscular
-subcutanea
LAS PRINCIPALES VÍAS DE ABSORCIÓN QUE
INTERESAN EN TOXICOLOGIA SON TRES:
 Digestiva
 Cutánea
 Respiratoria
Absorcion por via digestiva
ABSORCIÓN POR VÍA DIGESTIVA
• Es una membrana biológica que va desde la boca al ano.
• Tiene diversos compartimentos con características
histológicas, Biológicas y fisicoquímicas muy diferentes.
• El lugar donde es mayor la absorción es en el estomago
y en el intestino delgado (duodeno)
• Es la vía de absorción mas frecuente en las
intoxicaciones voluntarias, criminales, accidentales
• También penetran por esta vía los contaminantes
ambientales que contaminan el agua y los alimentos
• Solo es accesible a las sustancias liposolubles.
• El mecanismo principal es la difusión simple o pasiva
con influencia decisiva de la liposolubilidad y del ph
del medio
• El mecanismo principal es la difusión simple o pasiva con
influencia decisiva de la varios factores
↓
- el tamaño molecular,
- liposolubilidad,
- pH, y el grado de ionización.
Principalmente la liposolubilidad y del ph del medio
ABSORCIÓN POR VÍA DIGESTIVA DE LOS TÓXICOS
LUGAR TUBO DIGESTIVO PH ABSORCION

• ESTOMAGO 1-3 • ACIDOS DEBILES
• DUODENO 5-7 • BASES DEBILES
• COLON 7-8 • BASES DEBILES
Principios de toxicidad por vía digestiva
 No se absorben todos los tóxicos que se ingieren.
 Los ácidos débiles se absorben en el estómago y las
bases débiles en el intestino delgado.
 La velocidad de absorción está limitada por el tamaño
molecular.
 La dilución dificulta la absorción.
 La precipitación disminuye la absorción.
 La competitividad con la superficie de absorción
disminuye la velocidad de difusión.
 Si se acelera el tránsito disminuye la absorción.
OTROS FACTORES QUE TIENEN INFLUENCIA EN
LA ABSORCIÓN POR VÍA DIGESTIVA
• Concentración de la sustancia.
• Solubilidad
• El estado de repleción gástrica
• La velocidad del transito intestinal
• Interacciones medicamentosas
Concentración.
Los fármacos y/o tóxicos fuertemente concentrados se
absorben con mayor rapidez que los que están en baja
concentración, porque es más fácil su disociación.
→ La absorción se hace en favor del gradiente de

concentración, por tanto, el Tto es diluir el contenido
gástrico para disminuir la concentración del tóxico.
(al diluir disminuye la concentración y se retrasa la difusión).
→La dilución no debe sobrepasar los 500 ml, pues

superaría la capacidad del estómago y facilitaría el paso
de la sustancia al duodeno, con lo que absorbería más
Solubilidad.
→ Si una sustancia no está en solución no se
absorbe.
→ La solubilidad aumenta cuando las partículas
están finalmente divididas y cuando son formas
amorfas.
→Desde el punto de vista terapéutico hay que
disminuir la solubilidad e intentar precipitar la
sustancia o formar complejos insolubles.
- SOLUBILIDAD DEL PRODUCTO
MEDICAMENTOSOY/O TÓXICOS
La solubilidad:
es la máxima cantidad de soluto que se
disuelve en un disolvente.
-soluto: es la sustancia presente en menor
cantidad,
-disolvente: es la sustancia presente en
mayor cantidad.
EL AGUA CORPORAL
-representa alrededor de 60% del peso
corporal
ESTÁ REPARTIDA EN DOS COMPARTIMIENTOS:
1-líquidos intracelulares
2-) extracelular; a) intersticial
b) plasmático
EL LIQUIDO INTERSTICIAL
→Es el que rodea las células,
→para que un fármaco y/o tóxico llegue a la sangre
debe de disolverse primero en este líquido,
↓
por lo que
→los fármacos hidrosolubles de bajo peso molecular se
absorben con mayor rapidez que los fármacos liposolubles,
→porque es más rápido su movimiento a través de los poros que

contiene la membrana.
Superficie de absorción.
-A mayor superficie, más rápida será la absorción
-Los fármacos y/o tóxicos se absorben con rapidez en

áreas grandes. como:
- mucosa intestinal
- y epitelio alveolar pulmonar.
-En el duodeno se absorbe más sustancia que en el
estómago, porque su superficie es 10 veces mayor.
-Por tanto, los mecanismos que favorezcan la evacuación

gástrica, favorecen la absorción duodenal.
Estado de repleción gástrica.
→Cuando el tóxico ha de competir con los

alimentos u otras sustancias por la mucosa
gástrica, se enlentece la absorción
→p. ej.: se embriaga uno antes si toma

alcohol en ayunas que si lo toma después
de comer.
Tamaño molecular.
El tamaño de la molécula influye en su absorción.
-Con pequeño tamaño —como el alcohol y los

gases— son absorbidas con facilidad .,
→Con un gran tamaño molecular se dificulta la

absorción.
→Si conseguimos que el tóxico se una a la albúmina,

se forman macromoléculas y se retrasa la absorción
→P. Ej: uso de agua con clara de huevo.
Estado de vascularización.
→Cuanto mayor sea la vascularización mayor será la
absorción, pues se produce una transferencia directa
desde la mucosa a los capilares.
→Algunos estados patológicos favorecen la absorción

(úlceras, gastritis...).
→ Las bebidas frías primero producen vasoconstricción y

después vasodilatación.
→ El CO2 de la bebida favorece también la absorción por

acelerar la evacuación gástrica al duodeno.
Velocidad de tránsito.
→ A mayor rapidez de tránsito intestinal, menos contacto
con la mucosa y menor absorción
→Ej: uso terapéutico con laxantes.
Interacciones.
→ interacciones que dificulten la absorción,
Ej: sustancias que comparten el mismo mecanismo de
absorción (Cd, Zn y Cu).
→interacciones facilitan la absorción.
Ej: quelantes respecto de los metales pesados, que forman
complejos más solubles y se favorece su absorción.
ABSORCIÓN POR VÍA RESPIRATORIA
• Es la vía de absorción más frecuente e

importante en el medio laboral.
• Hay dos factores importantes que tienen
influencia en el proceso de absorción
por esta vía:
– Configuración anatomofisiológica.
– Forma y propiedades fisicoquímicas de
los agentes: - gases,
- vapores,
- humos,
- aerosoles,
- polvos, etc.
INFLUENCIA DE LA CONFIGURACIÓN ANATOMOFISIOLÓGICA DE
LAS VÍAS RESPIRATORIAS EN EL PROCESO DE ABSORCIÓN
Pueden desempeñar un papel positivo o negativo en la absorción

según los casos:
1. Las fosas nasales:
– Tienen papel defensivo por medio del moco y los cilios.
– Retienen el 50% de las partículas que tienen mas de 8 micras
de diámetro
2. Nasofarínge: retienen los polvos, las partículas toxicas > de 5
micras.
→Las sustancias que se inhalan por la boca sólo se

retienen en un 20%,
→ los individuos que a consecuencia de una patología
nasal se vean obligados a una respiración oral pueden
sufrir una intoxicación más rápidamente.
→Las sustancias retenidas en el moco sólo se absorben
si se deglute el moco (depende de hábitos higiénicos).
TRAQUEOBRONQUIAL.
→"espacio muerto" desde el punto de vista respiratorio,
pero activo desde el punto de vista toxicológico.
→En él hay un epitelio que segrega moco y una capa líquida
compuesta por agua, lípidos y otras secreciones.
→Esta capa líquida puede jugar un papel importante en los efectos
tóxicos, porque el gas o vapor que atraviesa esta zona tiene que
reaccionar forzosamente con los elementos químicos de esta
capa líquida.
→De esa reacción se pueden derivar efectos positivos o negativos:
Positivos:
- Cuando el gas es hidrosoluble queda retenido en la
zona traqueobronquial, y su efecto será un proceso
irritativo o quemadura; traqueobronquitis.
Negativos:
-El tóxico, al reaccionar con el agua de la capa
líquida, da lugar a productos secundarios más
nocivos que el original
ej: cloruro de azufre que al reaccionar con el agua da ac
clorhídrico y anhídrido sulfuroso).
2 Cl2S + H2O ClH + SO2 + S.
TRAQUEOBRONQUIAL.
1. Traquea y Bronquios:
→los cilios y moco retienen y expulsan las partículas entre 2 y 5
micras. y la expectoración
– Las partículas de 1 micra de diámetro pasan al alveolo.
INFLUENCIA DE LA CONFIGURACIÓN
ANATOMOFISIOLÓGICA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS
EN EL PROCESO DE ABSORCIÓN
AL ALVEOLO
→llegan tres tipos de sustancias en partículas de
tamaño igual o menor a 1 micra: -gases,
-vapores,
-y polvos.
→ La absorción a nivel del alvéolo se realiza por un
mecanismo de difusión pasiva,
→ En él intervienen todos los parámetros que rigen
la Ley de Fick.
Consideraciones en relación con el paso de un gas o
vapor del alveolo a la sangre:
→ no podemos hablar de gradiente de concentraciones,
sino de presiones parciales.
→Cuando la presión es mayor en el aire alveolar que en la
sangre capilar, el tóxico penetra.
→ Además de las presiones parciales, en la difusión
interviene también la temperatura
↓
Ley de Dalton-Henry:
A mayor temperatura la solubilidad de los gases
en la sangre aumenta.
Comportamiento de la sangre cuando le llega el gas o
vapor tóxico:
Puede comportarse frente al tóxico de dos formas:
a) como vehículo inerte en el que solamente se disuelve.
b) como un medio reactivo en el que el tóxico reacciona con
algún componente sanguíneo, en cuyo caso intervendrá:
- el pKa
- y el coeficiente de partición.
También puede ocurrir que:
-La sustancia sufra una reacción química (biotransformación)
y la difusión dependerá entonces de la naturaleza del nuevo
compuesto, con la posibilidad de no ser eliminado por vía
respiratoria.
FORMAS Y PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DE LOS
AGENTES QUE SE ABSORBEN POR VÍA RESPIRATORIA:
• Gases - son sustancias que ocupan inmediatamente todo el

espacio que se les ofrece.
• Vapores - son líquidos que pasan al estado de gas por
vaporización a la temperatura ordinaria o por ebullición.
• Polvos - por su tamaño y características se dividen en:
a) Polvos propiamente dichos: entre 100 y 400 micras.
b) Nieblas: entre 50 a 100 micras, generalmente ricas en agua.

Entre ellas figuras los humos y los óxidos.
c) Aerosoles: < menores de 50 micras. Son partículas pequeñas dispersas en

un medio gaseoso.
FACTORES FISIOLÓGICOS QUE INTERVIENEN EN LOS
MECANISMOS DE ABSORCIÓN POR LAS VÍAS RESPIRATORIAS:
a) Ventilación pulmonar - suministra aire fresco a los alvéolos

en cada inspiración.
b) Difusión del disolvente a través de la ventana alveolo -

capilar y demás membranas tisulares.
c) Circulación de la sangre por los pulmones y otros órganos.
d) Solubilidad del disolvente en sangre y en otros tejidos.

OTROS FACTORES FISICOQUÍMICOS QUE INTERVIENEN EN
LOS MECANISMOS DE ABSORCIÓN POR LAS VÍAS
RESPIRATORIAS:
a) Las presiones parciales: el paso del gas o vapor del
alveolo a la sangre se realizara en la dirección de la
menor presión.
b) La temperatura : a mayor temperatura la
solubilidad de los gases aumenta en el líquido
sanguíneo.
c) El grado de ionización.
d) El coeficiente de participación
e) liposolubilidad/hidrosolubilidad.
FORMAS O VÍAS DE ABSORCIÓN DE LAS
PARTÍCULAS QUE LLEGAN AL ALVÉOLO
• Disolviéndose en la capa fluida producida

por la secreción alveolar siguiendo después
una difusión pasiva.
• Difusión por fagocitosis.
• Difusión por vía linfática.
CARACTERISTICAS DE LA TOXICIDAD
POR VÍA RESPIRATORIA
1. Las intoxicaciones respiratorias son agudas y graves,
pues el tóxico llega a sangre rápidamente y alcanza allí
altas concentraciones debido a la gran superficie de
intercambio.
2. Pequeñas concentraciones de tóxico pueden dar

lugar a intoxicaciones graves, debido al gran volumen
de aire contaminado que intercambian diariamente los
pulmones.
El pulmón intercambia unos 6 a 8 mts3 de aire al día.
3. Los tóxicos no pasan por el hígado y no intervienen

los mecanismos de defensa y metabolización.
CARACTERISTICAS DE LA TOXICIDAD
POR VÍA RESPIRATORIA
4.No se puede realizar un tratamiento neutralizante.
5.La toxicidad depende de la Constante de Haber

↓
(concentración atmosférica del tóxico x tiempo respirado)
y de la frecuencia y volumen respiratorio del sujeto.
CARACTERISTICAS DE LA toxicidad
por vía respiratoria
1) La toxicidad depende de la “constante” de Haber:
(concentración atmosférica del tóxico x tiempo respirado)

y de la frecuencia respiratoria y volumen respiratorio del
sujeto.
ABSORCIÓN POR LA PIEL
CARACTERÍSTICAS DE LA PIEL
• Es uno de los mayores órganos del cuerpo.
• la superficie total en un adulto es
aproximadamente de 18.000 cms
• su peso incluyendo la grasa es de 9 kgs.
• En un centímetro se pueden encontrar:
– 3mm de células dinámicas.
– 15 glándulas sebáceas.
– 100 glándulas sudoríparas.
– 90 cms de vasos sanguíneos.
– 350 cms de nervios.
– Terminaciones nerviosas
• Es un conjunto de diferentes tejidos, variando
de un sitio a otro su espesor y numero de
apéndices.
• Su grosor es diferente según las zonas del
cuerpo siendo más delgado en:
la cara,
cuello
cuero cabelludo
axilas y escroto.
TÓXICOS QUE PUEDEN ABSORBERSE POR LA PIEL:
- En general, tóxicos liposolubles, pueden atravesar la
epidermis indemne.
- Las sustancias hidrosolubles se absorben aprovechando
las soluciones de continuidad que proporcionan:
-las glándulas sebáceas,

-sudoríparas
-y folículos pilosos.
→El tóxico tiene que atravesar primero la epidermis para
llegar a absorberse
→cualquier tipo de lesión existente en la piel favorecerá la
absorción de los tóxicos en contacto con ella.
OTRAS CONSIDERACIONES EN RELACION CON
LA ABSORCION DE LA PIEL
• La piel del niño es más permeable que la del

adulto.
• La permeabilidad de la piel aumenta en las
personas de edad avanzada por los cambios
atróficos de la dermis..
• La absorción es mayor cuando hay una
solución de continuidad.
MECANISMOS Y VÍAS DE ABSORCIÓN DE
LA PIEL:
1. Por las soluciones de continuidad que
representan las glándulas sebáceas, sudoríparas
y folículos pilosos.
2. Atravesando la epidermis.
La capa externa de la epidermis “ estrato corneo”
sirve de barrera para la penetración de los
agentes químicos y físicos.
MECANISMOS Y VÍAS DE ABSORCIÓN DE
LA PIEL:
• Hay sustancias que pueden modificar su
estructura aumentando la permeabilidad de
la piel:
– Las tensioactivas que reducen la tensión
superficial.
– Las alcalinas que solubilizan la queratina.
– Los ácidos que precipitan proteínas.
– Los solventes orgánicos que interactúan
con los lípidos del estrato corneo.
TOXICOCINETICA
III PARTE
CONSIDERACIONES GENERALES
SOBRE
DISTRIBUCIÓN Y ACUMULACIÓN
DEL TÓXICO

CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA
DISTRIBUCIÓN Y ACUMULACIÓN DEL TÓXICO
DISTRIBUCIÓN:
-Es el proceso mediante el cual el tóxico pasa
de la sangre a los tejidos.
-El mecanismo de transporte más importante
en el proceso de distribución es la difusión
pasiva
Mecanismos de transporte que explican
el movimiento de xenobióticos:
 La difusión simple o pasiva.

 El transporte facilitado.
 El transporte activo.
 La filtración.
 La pinocitosis.
DIFUSIÓN SIMPLE
→En este transporte el movimiento de las
moléculas del tóxico se realiza a favor del
gradiente de concentración, impulsadas por la
energía de choque entre ellas.
→La membrana no participa en el movimiento,

razón por la cual se denomina difusión pasiva.
La Velocidad de transporte (dM/dt) se explica por:
la ecuación de Fick:→
D: Coeficiente de Difusión: este parámetro depende del tamaño y la

liposolubilidad del xenobiótico, al igual que la viscosidad de la membrana.
A: Area superficial: en la medida que el área superficial aumenta, lo hace

también la velocidad de difusión.
(C1-C2): Gradiente de concentración.

C1 y C2 representan las concentraciones a ambos lados de la membrana.
Estas tienden a igualarse produciéndose un estado de equilibrio, ya que la
velocidad de paso a ambos lados sería la misma.
X: Espesor de la membrana: en las membranas muy delgadas la difusión

tomará menor tiempo. El mejor ejemplo lo constituye la membrana alvéolo
capilar, allí la absorción es muy rápida.
SITIOS O LUGARES
DONDE ACTÚAN LOS TÓXICOS
SITIOS O LUGARES DONDE ACTÚAN LOS
TÓXICOS
• Membrana celular → modificando las funciones
de trasporte.
• En los receptores → estimulándolos o inhibiéndolos.
• A nivel endocelular → alterando los proceso

metabólicos.
• Acción sobre los ribosomas.

FACTORES QUE TIENEN INFLUENCIA EN EL PROCESO
DE DISTRIBUCIÓN Y ACUMULACIÓN DE LOS
TÓXICOS
• Propiedades fisicoquímicas.
• El coeficiente lipo – hidrosolubilidad.
• Unión a las moléculas o proteínas.
• Los enlaces y reacciones fisicoquímicas.
• El flujo de sangre a los diversos órganos.
CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA
DISTRIBUCIÓN Y ACUMULACIÓN DEL TÓXICO
Unión a las moléculas o proteínas.

a. Algunos tóxicos se encuentran libres y otros
ligados a proteínas.
b. Solamente la fracción libre puede atravesar
las membranas que separan los distintos
compartimientos.
c. La intensidad del efecto tóxico sólo depende
del tóxico libre.
LA UNIÓN A PROTEÍNAS:
→a semejanza del transporte facilitado

presenta fenómenos de saturación y
competencia.
↓
Tóxicotico + enzima ↔ Tóxico enzima
Según la ecuación:
Tóxico libre  tóxico ligado a proteínas
El desplazamiento del tóxico está condicionada
por:
• La cantidad de proteínas.
• La disponibilidad de receptor en la proteína.
• Del grado de afinidad del tóxico para la proteína.
→La albúmina es la proteína plasmática que fija
el mayor número de tóxicos.
SE DEBE TENER EN CUENTA
↓
La fracción unida a proteínas es un reservorio o

sitio temporal de depósito, desde el cual el
tóxico se libera en la medida que la fracción
libre desaparece.
SE DEBE TENER EN CUENTA QUE
SÓLO LA FRACCIÓN LIBRE TIENE :
↓
-La capacidad de difundirse hacia los tejidos.
-es la responsable de las acciones y efectos.
-la que se metaboliza y se excreta.
TRANSPORTE FACILITADO
→Involucra proteínas transportadoras que facilitan el

movimiento a través de la membrana.
→Explican el rápido paso de tóxicos hidrosolubles de alto

peso molecular con muy baja capacidad de difusión lipídica.
→Está limitado por:

 fenómenos de competencia entre tóxicos afines por la
proteína transportadora
 y por los fenómenos de saturación de los puntos de
enlaces de la misma.
Cuando involucra energía y se hace en contra de un gradiente de

concentración se denomina transporte activo, en caso contrario difusión
facilitada.
TÓXICOS
FORMAS Y TIPOS DE ENLACES FISICOQUÍMICOS QUE SE
PRODUCEN EN EL PROCESO DE FIJACIÓN DEL TÓXICO A LAS
PROTEÍNAS
• Coovalente → se comparten electrones entre
dos átomos.
• Iónico → se forma entre dos iones de carga
opuesta.
• Puente de hidrógeno → se enlaza al oxígeno o al
nitrógeno.
• Fuerzas de Van Der Walls → cuando dos átomos
se aproximan mucho. Son los más débiles.
La fijación es reversible o irreversible dependiendo del
tipo de enlace electrostático.
TÓXICOS
PERFUSIÓN SANGUÍNEA
• El paso de un tóxico desde el torrente sanguíneo hacia
los diferentes órganos y sistemas se realiza sobretodo a
nivel de los lechos capilares; por lo tanto, → el flujo
sanguíneo es un factor determinante.
• En la medida que un órgano o sistema tenga mayor
flujo sanguíneo alcanzará mas rápidamente
concentraciones del tóxico.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN-Vd
CONSIDERACIONES:
→Representa en forma aparente el volumen que
se necesitaría para que las concentraciones en los
tejidos igualen a la concentración del plasma.
→ No es una medida real.
→La concentración plasmática de un fármaco o

de un tóxico es el reflejo del volumen de
distribución que este posee.
LA EXPRESIÓN VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN “VD”:
Es muy utilizada por el cuerpo médico tanto
en su práctica terapéutica como para los
toxicólogos con el propósito de:
→ establecer la dosis ingerida por un

paciente intoxicado
→ o saber si un paciente en tratamiento

con un fármaco se encuentra en el rango de
concentraciones terapéuticas.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Vd
↓
Conocido el Vd, y Cp : se puede encontrar la

cantidad de tóxico presente en un individuo en
un tiempo “t” cualquiera
UNIDADES DE LAS EXPRESION
• Vd: volumen de distribución → L/kg
• Dosis :cantidad de tóxico que se ha

introducido al organismo → mg/Kg
• Cp: concentración en el plasma→ mg/L

La expresión Vd
• Para este tipo de aplicaciones es necesario
tener presente que:
→ el laboratorio reporta la concentración total
en el plasma →“Cpt”.
→ y que ésta es la suma del fármaco libre y el
fijado a proteínas:
↓
Cpt = Cp fármaco libre + Cp fármaco fijado
SE CONSIDERA QUE:
- Vd es bajo cuando es < 1 L/Kg,
- Vd alto cuando es ≥1,0 – 1,5 L/kg.
INTERPRETACIÓN:
Vd bajo → altas concentraciones en plasma.
Vd alto → bajas concentraciones en plasma.

El xenobiótico puede encentrarse por fuera del
compartimiento plasmático, pero sin describir
el sitio exacto de distribución.
BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS TÓXICOS
¿Qué caminos puede seguir un tóxico una vez

entra al organismo?
BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS TÓXICOS
Un tóxico puede seguir los diferentes caminos:

–Experimentar transformaciones que
hagan más fácil su eliminación.
–Experimentar transformaciones que
aumenten o disminuyan su toxicidad.
–Pueden ser eliminados sin sufrir ninguna
alteración.
METABOLISMO DE LOS TOXICOS
METABOLISMO
Es el proceso de la farmacocinética o de la
Toxicocinética mediante el cual los xenobióticos
cambian su estructura química convirtiéndose en:
↓
compuestos más polares e hidrosolubles
y de fácil excreción por el riñón.
• los productos finales reciben el nombre de
metabolitos.
SITIOS DEL METABOLISMO:
SITIOS DEL METABOLISMO:
El hígado; Riñón, Pulmón

Intestino
Piel
Placenta
Testículos
y plasma sanguíneo.
¿Cual es el órgano de nuestro
cuerpo más importante para el
metabolismo , y por qué?
Sitios del metabolismo:
» El hígado; Riñón, Pulmón
» Intestino
» Piel
» Placenta
» Testículos
» y plasma sanguíneo.
• El hígado es el más importante, y en éste, las
fracciones del retículo endoplásmico liso,
donde está la mayor proporción de enzimas
metabolizadoras.
Las reacciones pueden ocurrir
en otras organelas intracelulares
↓
• -Por tal razón las reacciones del metabolismo
se clasifican como: -microsomales
-y no microsomales.
• -De las reacciones microsomales:
las de oxidación participan en la mayoría de las
reacciones de metabolismo de xenobióticos.
• Estas son catalizadas por una macrofamilia de
proteínas conocidas como las citocromo P-450
(CYP-450).
La CYP-450
↓
• Es una proteína hémica cuyo átomo de hierro,
actúa como donador o receptor de electrones,
Utiliza como cofactores:
→ el NADPH (una flavoproteína no hémica) y
→ oxígeno molecular
↓
para producir finalmente
el fármaco o tóxico en su forma oxidada.
CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE EL
METABOLISMO DE LOS TÓXICOS
• El metabolismo de los agentes tóxicos se

efectúa por medio de sistemas enzimáticos.
• Las enzimas que metabolizan a los tóxicos se
encuentran en el retículo endoplasmático liso
(REL) del hígado en fracciones denominadas
microsomas.
• El retículo endoplasmático liso (REL) está
localizado en el interior de las células de
todos los tejidos, pero la concentración y
la actividad de las enzimas es mayor en el
hígado que en cualquier otro órgano.
Influencia de las enzimas en los procesos
metabólicos:
• Participan activamente como catalizadores,

• Su denominación corresponde con la reacción que
catalizan:
Oxidasas,
Reductasas,
Hidrolasas,
Conjugasas o transferasas.
metabólicos:
↓
• cuando una reacción metabólica no las
involucra ocurre a velocidad muy lenta
o no ocurre.
metabólicos:
• Aunque la mayoría de ellas son las responsables de

la eliminación de los fármacos y tóxicos
↓
• también pueden producir compuestos muy
reactivos de mayor toxicidad o metabolitos
cancerígenos.
• Son pocas las biotransformaciones que se llevan
a cabo fuera del hígado:
– Hidrólisis de los esteres de colina por las esterasas
plasmáticas.
– Conjugación del ácido clorhídrico en el tubo digestivo
y riñón.
• Todas las vías metabólicas buscan obtener moléculas

ionizadas que sean:
- poco absorbibles y fácilmente excretables
- son patrimonio de las especies más desarrolladas.
FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
• Fase I o Presintética
• Fase II o Sintética:
FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
• Fase I o Presintética:
Las sustancias son:
oxidadas, reducidas o hidrolizadas
↓
se transforman en metabolitos
hidrosolubles.
En las de fase I
mediante reacciones de
óxido - reducción e hidrólisis
↓
se incorporan a la molécula:
↓
radicales químicos del tipo
OH, NH2, SH, COOH,
En las de fase II
el fármaco o tóxico:
↓
- se conjuga con radicales endógenos como son
derivados de carbohidratos, aminoácidos, etc.,
↓
por esta razón las denominan reacciones de
conjugación o de síntesis
Fase II o Sintética:
Hay la conjugación de los metabolitos producidos
en la fase presintética con:
↓
el ácido glucarónico, péptidos, sulfatos, etc.
↓
dando conjugados estables e hidrosolubles
↓
y se excretan rápidamente del organismo.
Diferencia en caracterizacion entre las
diferentes fases
REACCIONES DE FASE I REACCIONES DE FASE II
• ser cortas • Ser extensas o
prolongadas
• presentan ganancia o • gastan energía del ATP
pérdida de electrones
• y por lo general
• y pueden producir o no producen metabolitos
metabolitos activos inactivos.
GRUPOS DE ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN LA
BIOTRANSFORMACION DE LOS TOXICOS
Fase 1 o de primer paso: Fase 2 o de segundo paso:
• Deshidrogenasas • Sulfurilasa y
• Oxidasas Sulfotransferasa
• Aminooxidasas • Glucoroniltransferasa
• Reductasas • O, N y S metiltransferasa
• Nitrorreductasas
• Hidrolasas
GRUPOS RADICALARIOS DE ESTAS ENZIMAS

• COO- ; -OH ; NH- ; SH- ; PO4 y otros
Factores que modifican el metabolismo
• interacción con otras sustancias: fármacos, tóxicos y
aún alimentos
• se modifica la velocidad de los ciclos de las enzimas
metabolizadoras.
• se pueden producir fenómenos que alteran los
parámetros farmacocinéticos como:
»inducción enzimática
»inhibición enzimática
»depresión enzimática
Inducción del metabolismo:
• se incrementa la velocidad de síntesis de la
CYP-450
• acelerándose la producción de metabolitos
con una disminución apreciable de las Cp del
fármaco original. Ej:
.
Inducción del metabolismo:
• se incrementa la velocidad de síntesis de la
CYP-450
• acelerándose la producción de metabolitos
con una disminución apreciable de las Cp del
fármaco original. Ej:
 el etanol
 El fenobarbital
 Difenilhilantoina
 carbamazepina.
Inhibición del metabolismo:
• la sustancia que interfiere ocupa el sitio activo
de la proteína o del grupo hémico impidiendo
la unión del sustrato
• por lo general de manera competitiva.
Ej:
Inhibición del metabolismo:
• la sustancia que interfiere ocupa el sitio activo
de la proteína o del grupo hémico impidiendo la
unión del sustrato
• por lo general de manera competitiva.
Ej: -el antabuse (disulfiram) en el metabolismo del etanol.
-metronidazol, isoniacida, el cloranfenicol, - los
antineoplásicos
-insecticidas organofosforados y carbamatos
-el monóxido de carbono (CO)
Depresión del metabolismo:
• Ocurre por lo general en:
Depresión del metabolismo:
• Ocurre por lo general en:
→ personas con problemas de malnutrición, en
las cuales las deficiencias nutricionales conducen
a la disminución del metabolismo.
→Por factores genéticos, debido a presencia de

polimorfismos en las enzimas metabolizadoras
¿QUÉ FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS TOXICOS?
La capacidad de biotransformación está condicionada

por diferentes factores:
–raza, sexo, edad, peso
–estado nutricional
–susceptibilidad individual
–Alteraciones genéticas
–inductores e inhibidores enzimáticos
–estados patológicos y
–factores ambientales.
ELIMINACION DE LOS TOXICOS
Son los procesos que contribuyen
a disminuir la concentración de los
xenobiótico en el organismo:
↓
»biotransformación de los xenobióticos.
»la excreción.
LA EXCRECIÓN
• -Son todos los procesos involucrados en la
salida de los xenobióticos desde el torrente
sanguíneo hacia el exterior.
• -ocurre por: el riñón, los pulmones, el
intestino y las diversas secreciones corporales,
• -La principal vía de la excreción es la renal.
Influencia de la vía renal en la excreción
Las sustancias hidrosolubles o los metabolitos

por su solubilidad en agua, pierden la
capacidad de difusión a través de tejidos y su
movimiento queda restringido al espacio
vascular
↓
Por donde llegan al riñón.
Excreción renal
• involucra los procesos de:
- filtración glomerular
- secreción tubular
- y reabsorción tubular
• Filtración glomerular:
corresponden al volumen filtrado por unidad de tiempo desde
los capilares glomerulares hacia la región tubular renal.
• Secreción tubular:
Es el desplazamiento de una sustancia o xenobiótico desde los
capilares hacia la luz del túbulo.
• Reabsorción tubular:
Es el desplazamiento de una sustancia o xenobiótico desde la
luz del túbulo hacia los capilares peritubulares.
Rutas o vías de excreción
• La orina
• Las heces y las secreciones gástricas
• La bilis
• El aire espirado
• El sudor
• La saliva
• La leche
EXCRECION URINARIA DE LOS TOXICOS
• Todos los tóxicos que son eliminados por el riñón

aparecen en la misma concentración que tiene
su forma libre en el plasma.
• La excreción de los tóxicos está influenciada

por los mismos factores que influyen en la
absorción.
Faneras
Faneras
• la piel, el cabello y las uñas servirán como vías
de excreción para los elementos que en su
distribución se acumulen en ellas.
• Los metales como el Hg, As, talio y drogas de
abuso pueden encontrarse en este tipo de
material orgánico.
Ciclo Enterohepático
• Es el proceso mediante el cual los metabolitos
conjugados con el ácido glucurónico pueden
liberarse de su enlace (desconjugación) por
acción de las 3-glucuronidasas, producidas por
bacterias intestinales y absorberse de nuevo en
el epitelio intestinal.
• Se evidencia por la presencia de dobles picos en
los perfiles de Cp versus tiempo.
VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN
AU
Ke
A
Ki
Y
A: cantidad de sustancia introducida al cuerpo.
Au: cantidad de sustancia que se elimina inalterada en la orina.
Y: cantidad eliminada por otra vía.
Ke: constante de velocidad aparente de primer orden de la eliminación
renal.
Ki: la suma del resto de las constantes de velocidad aparente de
primer orden de los procesos de eliminación extrarrenales.
K: constante de velocidad de eliminación: Ke + Ki
dAu: la velocidad de eliminación de la sustancia en la orina
dt
dAu
=K A
dt
Vida media de eliminación
Es el tiempo necesario para que la
concentración se reduzca a la mitad.
• Sirve para cuantificar la permanencia de

un xenobiótico en el organismo.
• Se representa como T1/2.
Aclaramiento, Depuración.
(clearance).
• Es la cantidad de plasma (en ml) que contienen la

misma cantidad (en mg) de producto eliminado
por la orina en un minuto.
• Es la cantidad de sangre o plasma liberada
completamente del xenobiótico, en la unidad
de tiempo.
• Es la capacidad para eliminar un xenobiótico del
cuerpo o de c/uno de los compartimentos
corporales.
• Refleja la capacidad de excreción de cada vía o cada
órgano.
(clearance).
• Sus unidades son mg/min/mL.
• Valores altos de aclaramiento indican una
eliminación eficiente y generalmente rápida
• Valores bajos indican una eliminación lenta y
menos eficiente del xenobiótico desde el
organismo.
(clearance)
Se calcula como la relación entre la cantidad de
sustancia química eliminada por unidad de tiempo y
la concentración plasmatica.
Cl = (Cu x V) / Cp
Cu = concentración de orina
Cp = concentración en plasma
V = volumen de orina por minuto
(Cu x V) es la cantidad eliminada por minuto (Qc),
MECANISMO
DE
ACCION DE LOS TOXICOS
“ TOXICODINAMIA”
DESARROLLO DE LOS EFECTOS TÓXICOS
-Un tóxico no tiene maneras diferentes de actuar con respecto
a los fármacos “comunes”.
-Sus movimientos en el organismo son muy parecidos,
- La toxicidad depende de múltiples factores, de los cuales el

más importante es la dosis. “ generalmente hay una
dependencia de la dosis”.
↓
-se trata de moléculas con la
“capacidad de afectar el proceso de la vida”.
TOXICODINAMIA
 La toxicodinamia es el estudio de la interacción entre las
moléculas tóxicas y los receptivos de la acción, sean estos
receptores o no.
 El tóxico con el sitio receptivo origina un complejo

molecular a partir del cual se produce el daño:
Tóxico + Sustancia Receptiva
↓
Estímulo
↓
Efectos” y “Respuestas”
↓
Daño
Aldridge en 1996 : relaciones de un tóxico con el organismo.
EL TÓXICO FINAL O DEFINITIVO
Puede ser:
 la sustancia química original.
 un metabolito de ésta
 una especie reactiva del oxígeno o de
nitrógeno (ERO o KRN) generada durante
la biotransformación .
 También puede tratarse de una molécula
endógena.
REACCIONES FÍSICO-QUÍMICAS QUE PRODUCEN LOS
FÁRMACOS SOBRE DIFERENTES ÓRGANOS Y TEJIDOS
Efectos benéficos o terapéuticos

Efectos adversos
Efectos tóxicos
REACCIONES FÍSICO-QUÍMICAS (UNIÓN A RECEPTORES)
QUE PRODUCEN LOS FÁRMACOS SOBRE DIFERENTES
ÓRGANOS Y TEJIDO
1. Efectos benéficos o terapéuticos

Son efectos farmacológicos deseados o buscados que sirven
para el tratamiento de las diferentes enfermedades.
2. Efectos adversos
Son efectos farmacológicos que aparecen junto a los efectos
benéficos o terapéuticos en el tratamiento de diferentes
enfermedades, que es nociva y no deseada y que ocurre a la
dosis terapéutica, que aunque pueden ser molestos,
generalmente no causan daño permanente.
3. Efectos tóxicos
Son efectos farmacológicos que aparecen junto al tratamiento
de diferentes enfermedades pero el efecto es producido por
sobre dosis terapéuticas. Pueden causar daño permanente.
REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS “RAM”
Es toda respuesta al fármaco o medicamento,
que es nociva y no deseada y que ocurre a la
dosis terapéutica.
Las diferencias con el efecto tóxico es que

éste se refiere al efecto producido por sobre
dosis terapéuticas.
Organización Mundial de la Salud (OMS),
MECANISMOS DE TOXICIDAD
No basta con decir:
→ que una sustancia es poco o muy tóxica,
→ ni qué daños puede producir;
es necesario tratar de :
conocer porqué se producen los daños.
encontrar los mecanismos bioquímicos que
expliquen la reacción
y el posterior proceso fisiopatológico.
TOXICODINAMICA MECANISMO DE ACCION
DE LOS TOXICOS
La toxicocinética: La Toxicodinamia:
Determina: Establece
la relación la relación
↓ ↓
dosis/concentración Concentración/ Efecto
El efecto:
• Resulta de la interacción del tóxico con el
receptor.
Que a la vez va a depender de:
• La concentración del complejo tóxico
receptor
• Actividad intrínseca del tóxico.
Los receptores.
• usualmente son proteínas y/o enzimas.
• pueden encontrarse a nivel de:
 la membrana celular
 el citosol
 en el núcleo
Acción del tóxico/Efectos” y “Respuestas”
del tóxico
-La lesión bioquímica inicial y responsable de las

perturbaciones fisiológicas y/o anatomopatológicas
que se pueden derivar de la combinación tóxico –
receptor  Acción del tóxico.
- Las resultantes que surgen como expresión a un
estímulo  Efectos” y “Respuestas” del
tóxico
Los términos efecto y respuesta:
se suelen emplear como sinónimos,
indican:
un cambio biológico en un individuo o
en una población en relación con una
exposición o dosis.
Efecto Respuesta
↓ ↓
denomina un la proporción de
cambio biológico una población que
en un individuo manifiesta un efecto
definido.
RELACIÓN ENTRE LA DOSIS Y LA
RESPUESTA TOXICOLÓGICA
Dosis
↓
Concentraciones
↓
Efectos
↓
Respuestas
No obstante, la concentración lograda en un tejido
particular no depende de manera exclusiva de la
dosis y existen una serie de variables cinéticas
MANERAS DE CÓMO UN TÓXICO UNA VEZ LOGRADA
UNA CONCENTRACIÓN APROPIADA EN UN TEJIDO
MODIFICA LA FUNCIÓN:
• a) Actuando como un agonista

• b) Actuando como un antagonista:
» Antagonista competitivo y no competitivo.
» Antagonista reversible e irreversible
» Antagonista fisiológico
» Antagonista químico:
» Antagonista directo e indirecto
» Antagonista farmacocinético
MECANISMOS DE LA TOXICIDAD.
Son mecanismos celulares que:
contribuyen en la toxicidad a través de una serie

de etapas que se inicia con la exposición y abarca
las interacciones entre el tóxico y el organismo,
para culminar en el efecto tóxico.
VÍAS PARA LLEGAR AL EFECTO TÓXICO
-Son muchos el número de vías para llegar al efecto tóxico.
-La vía de toxicidad más compleja consta de cuatro pasos
LA VÍA DE TOXICIDAD DE LOS CUATRO PASOS

1ª paso: el tóxico se distribuye hasta su lugar o lugares de
acción.
2a paso: interacciona con las moléculas diana endógenas.
3a paso: altera la función o la estructura celular, o ambas
cosas.
4ª paso: Esta perturbación pone en marcha los mecanismos
moleculares, celulares y tisulares de la reparación.
Cuando:
Las alteraciones desencadenadas superan la
capacidad de reparación,
o cuando la reparación se hace disfuncional.
Sobrevienen
Los efectos tóxicos o toxicidad
↓
Ej: La necrosis tisular, la fibrosis y el cáncer
Los mecanismos a través de los cuales
se producen alteraciones
fisiopatológicas de origen tóxico
Se pueden resumir según afecten:

• La integridad de la estructura celular
• La normalidad de la función celular
• Otros mecanismos específicos
MECANISMOS A TRAVÉS DE LOS CUALES SE
PRODUCE LA ACCIÓN DE LOS TÓXICOS
DESTRUCCIÓN CELULAR:
ESTRUCTURA
- Alteración de la membrana celular
CELULAR
- Alteración de los órganos subcelulares
- Retículo endoplasmático
- Mitocondrias
- Ribosomas
- Lisosomas
- MODIFICACION DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA

FUNCION CELULAR - MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA:
ACCION - Inducción
SOBRE - Inhibición
- Activación
- MODIFICACIÓN DE LA REPRODUCCION CELULAR
- Mutagénesis
- Carcinogénesis
- Teratogénesis
- Por alteración de metabolitos intermediarios
OTROS MECANISMOS - Por generación de hipoxia
- Mimetizando a agonistas y antagonistas endogenos
- Reacciones radicalarias
- Reacciones inunitarias
AFECCIÓN DE LA INTEGRIDAD DE LA
ESTRUCTURA CELULAR
• Alteración de la membrana:→ salida del contenido.
• Afección selectiva de organelos subcelulares:
- retículo endoplasmático,
- mitocondrias,
- ribosomas,
- Lisosomas;
CONLLEVANDO A:
→Alteraciones metabólicas en la síntesis proteica
→Liberación de enzimas (proteasas, lipasas, etc.)
productoras de lisis.
CONSECUENCIA
→Destrucción parcial o total de la célula.
Las lesiones y las modificaciones del
contenido en las mitocondrias
Conducen a  insuficiente producción de

moléculas energéticas (ATP)
Lo que repercute en  los procesos que

requieren energía, como las llamadas
bombas de sodio, de calcio, etc.
Consecuencia  Afectación de los

mecanismos energéticos de la célula
Mecanismos que intervienen en las alteraciones de la
función celular de origen tóxico
Modificaciones de la permeabilidad de la
membrana
Modificación de la actividad enzimática.
Modificaciones de la reproducción.
Afectación de los mecanismos energéticos
ESTRUCTURA
CELULAR
- Alteración de los órganos subcelulares
- Mitocondrias
- Ribosomas
- Lisosomas
- MODIFICACION DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA

FUNCION CELULAR - MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA:
ACCION - Inducción
SOBRE - Inhibición
- Activación
- Mutagénesis
- Carcinogénesis
- Teratogénesis
OTROS MECANISMOS - Por generación de hipoxia
ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN CELULAR
a. Modificando la permeabilidad de la Membrana.

Afectando la entrada y salida de:
- Alimentos, excretas y fármacos.
- De iones de Na, K, Ca → llevando a una
despolarización y alterando la transmisión eléctrica
del impulso nervioso.
Ejemplo:
El DDT afecta la parte lipídica de la membrana favoreciendo
la entrada de Na llevando a una hiperexcitabilidad celular.
b. Modificando la actividad enzimática:
- induciendo,
- inhibiendo o
- activando una enzima o sistema enzimático.
Consecuencias
Alteración en la célula de los procesos:
-respiratorios
-metabólicos,
-energéticos,
-de la transmisión nerviosa.
b. Modificando la actividad enzimática:
.
Ejemplos:
Inductores Inhibidores
-Alcohol -Cloranfenicol
-Barbitúricos -Metronidazol
-Carbamazepina -Isoniacida
-difenilhidantoina -Imidazolicos
-Rifampicina -Antineoplásicos
EJEMPLOS DE TOXICOS QUE PRODUCEN
-Los insecticidas organofosforados y carbamatos
inhiben la acetilcolinesterasa afectando la transmisión
sináptica colinérgica.
- Los metales (Hg, Pb, Mn, Cu, Ag, etc.) que bloquean los
grupos tiólicos de las enzimas.
- El Pb inhibe la hemosintetasa, la ALA deshidrasa, la

ferroquelasa,, etc., afectando la síntesis del HEM.
- El cianuro (CNH), el CO, etc., que inhiben la citocromo-

oxidasa afectando la respiración celular.
ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN
CELULAR
c. Modificación de la reproducción celular
alterando los mecanismos de:
→ replicación,
→ trascripción de síntesis proteica:
Consecuencias:
-La Mutagénesis → alteración Transmisible
-La Carcinogénesis → alteración No transmisible
-La Teratogénesis → alteración Congénitas
Los tóxicos también pueden ejercer
su acción de dos formas:
1.Toxicidad selectiva..
2.Toxicidad global
TOXICIDAD SELECTIVA.
-Se refiere a la capacidad de un tóxico, a
determinadas concentraciones, para
afectar a ciertas células y no a otras.
-Las células afectadas y no afectadas

pueden pertenecer al mismo o a
diferentes órganos.
TOXICIDAD SELECTIVA.
En esencia, existen dos tipos de mecanismos
responsables de la toxicidad selectiva:
a) Alteración de la concentración efectiva del
tóxico en el lugar de acción:
-◦Por factores de translocación (factores
de tipo toxicocinético).
-◦Por diferencias en la biotransformación
b) Presencia o ausencia de "dianas"
susceptibles de ser atacadas por el tóxico
REACCIONES RADICALARIAS
• Los átomos que componen a una molécula están
unidos por la común pertenencia de un par de
electrones (electrones apareados o compartidos)
CONSECUENCIA DE LA SEPARACION
DE DOS ATOMOS
Ambos electrones quedan en una parte Con cada parte de la molécula se va un

de la molécula electrón
-uno se carga negativamente, A : B → A* + B*
-el otra adquiere carga positiva Queda:
- En cada capa eléctrica de un átomo un
solo electrón desapareado.
- La molécula con un número impar de
electrones en su órbita externa
RADICALES LIBRES
• Son intermediarios reactivos
↓
• generalmente compuestos electrofílicos con
gran afinidad por zonas ricas en electrones
↓
• que pueden actuar uniéndose
coovalentemente a macromoléculas
↓
produciendo
peróxidación de lípidos.
Alteraciones de la estructura
celular de origen tóxico
• Puede ser de forma reversible o irreversible.

• Cuando se altera la estructura celular de forma
irreversible, seguirá la muerte de la célula o
necrosis, de la que se distinguen dos
modalidades:
a) la oncosis, con hinchazón y estallido y
afectación del tejido circundante, y
b) la apoptosis, proceso activo con participación
de ciertos genes.
Irreversible
↓
Muerte celular o necrosis
↓ ↓
Oncosis Apoptosis
↓ ↓
Hinchazón y estallido Participación de
Con afectación de ciertos genes
tejido circundante
EFECTOS NOCIVOS ORIGINADOS DE
LOS PROCESOS DE ACCIÓN TÓXICA
Pueden ser de dos clases:
• reversibles, de carácter subletal,
generalmente de tipo funcional.
• Irreversibles, frecuentemente letales para
la célula, que se expresan como
modificaciones estructurales.
• Cuando es irreversible →se altera la estructura

celular de forma que seguirá la muerte de la
célula o necrosis, de la que se distinguen dos
modalidades:
a) la oncosis, con hinchazón y estallido y
afectación del tejido circundante, y
b) la apoptosis, proceso activo con participación

de ciertos genes.
Alteraciones de la estructura celular de
origen tóxico irreversible
MUERTE CELULAR
I
denominado necrosis
(del griego necro, muerte),
Oncosis: (del griego onkos,

hinchazón), Apoptosis: se aplica a la
Situaciones patológicas en muerte para el recambio
que la principal aracteristica celular fisiológico, que
enferma es su inflamación, elimina las células dañadas,
seguido de formación de o el número excesivo)
vesículas y estallido ( Majno (Fawthrop et al., 1991).
y Joris, 1995).
CONSIDERACIONES SOBRE LA APOPTOSIS
Apoptosis:
• Es la muerte celular por un proceso activo, controlado
genéticamente, que elimina células dañadas o Innecesarias.
• Se origina por lesión o modificación del ADN nuclear, la cual lleva a

cambios en la estructura que conducen a la fragmentación celular
sin respuesta inflamatoria.
• Se considera un mecanismo de respuesta biológica cuando la

célula percibe un conflicto entre las señales que recibe,
procedentes del interior o del exterior.
• Por ello, no es correcto interpretar la apoptosis exclusivamente

como "muerte celular programada", ya que también es inducida por
agentes externos
Consideraciones sobre la oncosis
La oncosis:
• Es un fenómeno pasivo;
• No está programado genéticamente.
• Se inicia por un aumento de la permeabilidad

de la membrana celular
• Tiene lugar un considerable incremento de la

concentración citológica de calcio.
Consideraciones sobre la oncosis por alteración de la
permeabilidad de la membrana celular
Se traduce en:
→Entrada de agua e iones acompañada de disminución

de la capacidad para bombear iones, lo que lleva a
hinchazón y posibilidad de rotura.
→Tiene lugar un considerable incremento de la

concentración citosólica de calcio, el cual activa las
fosfolipasas que, a su vez, degradan a los fosfolípidos y se
produce rotura de membranas y fragmentación de
orgánulos, con hinchazón y estallido celular, cuyo
contenido (enzimas lisosómicas) afecta a las células
vecinas lo que induce una respuesta inflamatoria en el
tejido
Diferencias entre necrosis u oncosis
y la apoptosis
En la necrosis u oncosis:
-Es un fenómeno pasivo.
-El tóxico altera las estructuras o las funciones celulares,
produciendo vesículas, hinchazón y estallido celular, cuyo
contenido afecta a las vecinas, y se induce una respuesta
inflamatoria.
La apoptosis:
-Es un fenómeno activo.
-Supone la activación de determinados genes ("genes de
muerte") cuya expresión da lugar a la síntesis de varias
proteínas que pueden actuar:
A) como reguladores de la trascripción y frenando la proliferación celular o
B) como activadores de enzimas proteolíticas (endonucleas, caspasas,

topoisomerasas, transglutaminasas, etc.), que alteran o fragmentan
proteínas y ADN sin respuesta inflamatoria.
DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS U ONCOSIS Y LA APOPTOSIS
Oncosis Apopotosis
↓ ↓
Fenómeno pasivo Fenómeno activo
↓ ↓
Alteración funcional o estructural Activación de genes “genes de
↓ la muerte”
Vesículas, hinchazón ↓
Estallido celular Síntesis de proteínas:
↓ - Reguladoras de transcripción
Afecta las células vecinas - Frenan la proliferación celular
↓ - Activadores de enzimas
Se induce una respuesta proteolíticas (endonucleasas,
inflamatoria caspasas, topoisomerasas,
transglutaminasas)
↓
Alteran o fragmentan proteínas y
ADN
Otros mecanismos de toxicidad
Alteraciones de la respuesta inmunitaria:
↓
• Incrementándola → hipersensibilización
• Disminuyéndola → inmunosupresión
• Lesionando el propio tejido →
autoinmunidad
ESTRUCTURA
CELULAR
- Alteración de los órganos
subcelulares
- Mitocondrias
- Ribosomas
- Lisosomas
FUNCION CELULAR - MODIFICACION DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA

- MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA:
ACCION - Inducción
SOBRE - Inhibición
- Activación
- Mutagénesis
- Carcinogénesis
- Teratogénesis
OTROS MECANISMOS
- Por generación de hipoxia
CONSIDERACIONES SOBRE
LA TOXICIDAD
Y
FACTORES QUE LA MODIFICAN
AGUSTÍN GUERRERO SALCEDO

La generación de efectos biológicos
beneficiosos o perjudiciales
Es el resultado de la interacción de un
xenobiótico con el organismo
La interacción entre las moléculas del xenobiótico o tóxico y el
organismo ocurren a nivel de moléculas efectoras (receptores)
produciéndose la acción tóxica
↓
Mecanismos de acción
Inespecíficos Específicos
Acción sobre estructura celular Acción sobre la función celular
- Destrucción total de la célula - Modificaciones en permeabilidad
- Alteración de membrana celular - Modificaciones enzimáticas: inducción,
- Alteración de organelas activación, inhibición.
- Modificaciones reproducción celular:
genotoxicidad, mutagénesis,
carcinogenesis, teratogénesis
MECANISMOS DE ACCIÓN TOXICA
Interferencia con funciones generales de la célula

–
Interferencia con sistemas enzimáticos
–
Bloqueo de transporte de oxígeno por Hb
–
Interferencia con sistema ADN-ARN
–
Reacciones de hipersensibilización
–
Irritación química directa de tejidos
–
Toxicidad tisular
MECANISMOS DE ACCIÓN TOXICA
I–nhibición irreversible: Ej. AChE-OP

–Inhibición reversible: Antimetabolitos
–Desacoplamiento de reacciones bioquímicas
–Secuestro de metales esenciales
–Bloqueo del suministro de oxígeno
TOXICIDAD DE LOS AGENTES QUÍMICOS
↓
La toxicidad es la capacidad inherente a un
agente químico de producir un efecto nocivo
sobre los organismos vivos.
REQUISITOS PARA QUE LA TOXICIDAD SE
MANIFIESTE
se requiere la interrelación de tres elementos:
 →un agente químico capaz de producir un
efecto,
 → un sistema biológico con el cual el agente
pueda interactuar para producir el efecto,
 → un medio a través del cual el agente y el
sistema biológico puedan entrar en contacto e
interactuar.
FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD
• Factores que dependen del tóxico

• Factores que dependen del individuo
• Factores que dependen del medio ambiente
↓
Cada uno de estos factores puede modificar
en gran medida la toxicidad del compuesto
y por tanto el efecto que produce.
QUE DEPENDEN DEL TÓXICO: QUE DEPENDEN DEL INDIVIDUO:
 -Composición del agente
químico,  -Estado de salud,
 - propiedades físico-  -edad y madurez,
químicas,  -estado nutricional y factores
 -dosis y concentración, dietéticos,
 -rutas de administración,  -sexo,
 -metabolismo del agente  -genética.
tóxico.
FACTORES QUE DEPENDEN DEL MEDIO AMBIENTE:
-temperatura,
- presión atmosférica,
-actividad lumínica,
-ocupación.
DE LA COMPOSICIÓN DEL AGENTE QUÍMICO
- El agente responsable casi nunca es una sustancia
"pura"
Generalmente contiene:
 -contaminantes, vehículos, coadyuvantes, excipientes y los
ingredientes de la formulación que no son inocuos.
 - la víctima pudo haber tomado alguna otra droga previamente.
 - hay transformaciones en la sustancia o producto.
↓
.
La posibilidad de que la exposición tóxica puede ser el
resultado de uno o más agentes tóxicos es importante.
El agente responsable casi nunca es una
sustancia "pura"
Ejemplos en donde la exposición tóxica resulta de la
presencia de la impureza tóxica de:
 dioxina, en el herbicida 2,4,5-ácido triclorofenoxiacético
(2,4,5-T).
 Derivados del petróleo como diluyentes en las mezclas
de plaguicidas.
 De la adición de organofosforados o carbamatos en los
compuestos piretroides, lo cual aumenta su toxicidad.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
-puede influenciar:
• El comienzo,
• La intensidad y
• La duración del efecto tóxico.
-puede predecir:
→ el grado de toxicidad y
→ los posibles sistemas orgánicos que se
verán afectados.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
 Cuando una sustancia tóxica es por vía IV:
→ el comienzo es más rápido →
hay mayor potencial de exposición de múltiples órganos.
 Cuando es administrada por otras rutas:
la toxicidad se manifiesta en
orden decreciente de la siguiente forma
↓
Intravenosa >inhalación >intraperitoneal >
subcutánea> intramuscular >intradérmica >oral >tópica
TEMPERATURA AMBIENTAL
Afecta la toxicidad de las sustancias al
influenciar:
→ en la velocidad de las reacciones químicas
que son termodependientes
→ y al modificar la vasodilatación superficial

(para favorecer o reducir las pérdidas de calor)
con lo cual altera el volumen de sangre circulante
y, en consecuencia, la cantidad de tóxico que llega
a los receptores.
TEMPERATURA AMBIENTAL
 La temperatura puede afectar la absorción,
la distribución y la acción.
 Ejemplo:
el aumento de la absorción a través de la piel y

del efecto de plaguicidas, cuando son utilizados
en momentos del día en que la temperatura está
muy alta,
INFLUENCIA DEL MEDIO EN LA ALTERACIÓN
DE LA TOXICIDAD DE LAS SUSTANCIAS
 Localización geográfica.-
 -Los estudios epidemiológicos han demostrado la
importancia de este factor.
 -La evidencia indica que las diferencias
geográficas son ambientales y no genéticas.
INFLUENCIA DEL MEDIO EN LA MODIFICACION DE LA
TOXICIDAD DE LAS SUSTANCIAS
Localización geográfica.-
Por ej; el Ca de estómago es siete veces más frecuente en Japón
que en Estados Unidos.
-Se piensa que las diferencias en la dieta explican lo anterior.
-En Japón se utiliza nitrito en la preservación de alimentos y
éstos son cancerígenos.
Los japoneses de segunda generación que viven en los

Estados Unidos tienen un riesgo de desarrollar cáncer del
colon similar al resto de los habitantes de los Estados Unidos
y no al de los japoneses que viven en Japón.
INFLUENCIA DEL MEDIO EN LA MODIFICACION DE LA
Localización geográfica.-
Otro ej:
-►es mayor la incidencia de Ca de células hepáticas en
aborígenes africanas comparada con la observada en
los Estados Unidos.
-► Esto se puede deber a la alta incidencia del virus de
la hepatitis B, el cual actúa como mitógeno, provocando
una hiperproliferación que incrementa las posibilidades
de mutaciones.
INFLUENCIA DEL MEDIO EN LA MODIFICACION DE LA TOXICIDAD
DE LAS SUSTANCIAS
Ocupación.
-► Un gran número de cánceres se asocian a las exposiciones que
tienen lugar en el sitio de empleo.
Al final del siglo XVIII, el médico inglés Percival Pott observó el
incremento de cáncer del escroto entre los limpiadores de
chimeneas.
- ► Posteriormente se demostraron las propiedades cancerígenas
del alquitrán de hulla y de los hidrocarburos aromáticos
policíclicos (benzo alfa pireno) como los responsables de este
efecto
Ocupaciones que Incrementan el Riesgo de Cáncer
Personas Expuestas Agente Tipo de Cáncer

Mineros y obreros de la
Arsénico Piel, pulmón e hígado
industria quimica
Albañiles y
mantenimiento de Asbesto Mesotieloma
edificios
Obreros de la industria de
Benceno Leucemia
hule-cemento
Obreros de la industria de
Betanaftalina Vejiga
hule y colorantes
Obreros de la industria del
Cloruro de vinilo Hígado
plástico
Personal de cromadoras Cr, Ni Aparato respiratorio
Las Interacciones químicas como factores
que alteran la toxicidad de las sustancias
► -La toxicidad de una substancia se puede

incrementar o disminuir por la exposición
simultánea o consecutiva con otra substancia.
► Los efectos combinados pueden ser:

- aditivos,
-sinérgicos,
-potenciantes
-o antagónicos.
INCREMENTO A LA TOXICIDAD
POR INTERACCIÓN QUÍMICA
SE PUEDE DEBER A VARIOS MECANISMOS:
 ► una substancia desplaza a la otra de su sitio de
unión con una proteína plasmática, incrementando
su concentración en estado libre.
 ► una substancia modifica el pH de la orina, modifi-

cando la excreción renal de ácidos y bases débiles.
 ► una substancia que compita por un mismo sistema

de transporte renal puede afectar la excreción de otra.
INTERACCIÓN QUÍMICA DE INTERÉS ES LA QUE RESULTA
DE LAS ALTERACIONES QUE PUEDE HACER UNA
SUBSTANCIA A LA BIOTRANSFORMACIÓN DE OTRA:
↓
 Algunas substancias son inductoras de las enzimas
que metabolizan los xenobióticos,
La inducción puede:
a) disminuir la toxicidad de otra substancia► acelerando
su destoxificación
b) incrementar la toxicidad ►acelerando la formación de

metabolitos tóxicos.
LA INHIBICIÓN DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
PUEDE INCREMENTAR O DISMINUIR LA
TOXICIDAD.
a)incrementando su toxicidad: ►Si el xenobiótico

original es más tóxico que sus metabolitos, la disminución de
su biotransformación y de su excreción incrementa la vida
media del compuesto en el organismo incrementando su
toxicidad.
b) reducirá la toxicidad: ►Si los metabolitos son más

tóxicos, el inhibidor reducirá la toxicidad inhibiendo la
biotransformación y bioactivación.
LA EXPOSICIÓN PREVIA A UN AGENTE PUEDE
ALTERAR LAS SUBSIGUIENTES RESPUESTAS
TÓXICAS A ESE AGENTE O A OTRO.
↓
Se puede presentar ► la sensibilidad
química múltiple:
→ cuando la exposición a una o más substancias
sensibiliza al organismo a un gran número de
substancias, incrementando su toxicidad.
SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD ELECTROMAGNÉTICA
El Tribunal Superior de Justicia de Madrid concedió la
incapacidad permanente por síndrome de hipersensibilidad
electromagnética a un ingeniero de telecomunicaciones
que trabajaba para una compañía de telefonía.
Se trata de la primera vez que se otorga la incapacidad

permanente únicamente por esta razón,.
La sentencia se produce tras el rechazo del Instituto
Nacional de la Seguridad Social a conceder la incapacidad
porque, según el médico evaluador, “no es posible
establecer limitaciones funcionales definitivas para el
síndrome de electrosensibilidad y síndrome de sensibilidad
química múltiple a tenor de la información científica
consensuada”.
SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD ELECTROMAGNÉTICA
El trabajador recurrió dicha sentencia, basado en un
informe pericial de un experto del Hospital de
Guadalajara que señala que “en presencia de esta
exposición a campos electromagnéticos., como la que se
encuentra en su lugar de trabajo, aparecen en el paciente
síntomas de hipersensibilidad […] que mejoran al alejarse
de su exposición”.
Sobre esta base, el juzgado estimó que “queda
razonablemente acreditada la incapacidad permanente
total del demandante para su profesión habitual de
ingeniero de telecomunicaciones a causa del síndrome de
sensibilidad química que padece o hipersensibilidad
electromagnética”.
EFECTOS DE DOS TÓXICOS
ADMINISTRADOS SIMULTÁNEAMENTE
↓
a) RESPUESTA ADITIVA,
b) RESPUESTA SINÉRGICA
c) RESPUESTA SE POTENCIA
d) RESPUESTA ANTAGÓNICA
EFECTOS DE DOS TÓXICOS
ADMINISTRADOS SIMULTÁNEAMENTE
a) RESPUESTA ADITIVA, ►es la suma de las dos
respuestas individuales,
v.g., dos insecticidas organofosforados producen una
inhibición aditiva de la colinesterasa.
b) RESPUESTA SINÉRGICA ►cuando es mayor que la

esperada por la adición de las respuestas individuales,
v.g., el tetracloruro de carbono y el etanol son hepatotóxicos

que producen una lesión hepática mucho mayor cuando son
administrados juntos que la suma de las respuestas que cada
uno produce cuando se administran por separado.
EFECTOS DE DOS TÓXICOS ADMINISTRADOS
SIMULTÁNEAMENTE
c) RESPUESTA SE POTENCIA ►cuando una

substancia que no es tóxica en un determinado órgano blanco,
pero que cuando se agrega a otra hace que ésta se vuelva
mucho más tóxica,
v.g., el isopropanol no es tóxico para el hígado pero cuando se
administra junto con tetracloruro de carbono, incrementa la
actividad hepatotóxica de este último compuesto.
d) RESPUESTA ANTAGÓNICA ►cuando dos

substancias administradas simultáneamente se interfieren
mutuamente en sus acciones o una interfiere con la acción de
la otra.
Las respuestas antagónicas son la base de muchos antídotos.
INFLUENCIA DEL ORGANISMO RECEPTOR
CONSIDERACIONES GENERALES:
► -la respuesta tóxica puede variar de un organismo
a otro, aunque sean de la misma especie, raza o sexo
► -las respuestas de organismos de diferentes especies

pueden ser similares a dosis similares
► - estas similitudes y diferencias podían explicarse

con estudios de metabolismo comparado.
LOS FACTORES RELACIONADOS CON EL
ORGANISMO RECEPTOR QUE TIENEN
INFLUENCIA SOBRE LA TOXICIDAD DE
UNA SUBSTANCIA PUEDEN SER:
A) GENÉTICOS; B) FISIOLÓGICOS:
-especie, -edad,
-embarazo,
-cepa,
-estado nutricional,
-sexo, -estado hormonal,
-individuo -estado de salud.
FACTORES GENÉTICOS
 Cada individuo tiene un sistema diferente de
respuesta, que influye en su capacidad para
funcionar en condiciones normales, o cuando
es amenazado por la exposición a un tóxico.
FACTORES GENÉTICOS
 Las alteraciones bioquímicas congénitas por:
-carencia de determinadas enzimas,
- formas atípicas de ciertas enzimas,
↓
incapaces de actuar en el ciclo metabólico
en el que están implicadas,
son causa de una mayor susceptibilidad
a la acción y riesgo de los tóxicos.
Anormalidad genética Fármaco/ Respuesta
Sustancia
______________________________________________________
Pseudocolinesterasa Succinilcolina Relajación prolongada del
atípica músculo esquelético Apnea
____________________________________________________________________________
Deficiencia de la NADH Nitratos Niveles anormalmente altos

metahemoglobin reductasa Cloratos y prolon-gados de
Agentes oxidantes meta-hemoglobina
____________________________________________________________________________
Deficiencia de glucosa-6 fosfato Ácido acetil salicílico Anemia hemolítica

deshidrogenasa Ácido nalidíxico
Primaquina
Quinina
Nitrofurantoína
Naftaleno Favismo (ingestión de habas
EFECTO DE FACTORES GENÉTICOS
QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD DE
LAS SUSTANCIAS
Factores genéticos.
► -La presencia o ausencia de un determinado
camino metabólico está determinada por la
constitución genética del individuo.
► - Estas diferencias genéticas pueden resultar en

diferencias en el ADME de una substancia en un
organismo y por ende de la respuesta tóxica en
condiciones determinadas.
ORGANISMOS DE DIFERENTE ESPECIE PUEDAN
PRESENTAR RELACIONES DOSIS-RESPUESTA
SIMILARES:
-►es la razón de que se puedan extrapolar a humanos
los datos toxicológicos obtenidos con animales de
estudio (ratones, ratas, conejos, perros y monos).
-► Las respuestas serán más parecidas entre más

semejantes sean los caminos metabólicos que siga el
xenobiótico en el hombre y en el modelo animal.
-► el polimorfismo genético puede afectar la capacidad

de un organismo para biotransformar un compuesto
exógeno, lo cual afecta su toxicidad.
EFECTO DEL GÉNERO. SOBRE LA
Género.
-►Se ha observado que algunos tóxicos presentan respuestas
diferentes, dependiendo del sexo
-►estas diferencias se explican por las diferencias hormonales

entre los dos sexos, y los efectos que estas hormonas tienen en
los procesos de farmacocineticos, especialmente la presencia o
ausencia de testosterona o estrógeno.
- ► Estas diferencias se pueden atribuir a la actividad de

enzimas de biotransformación que están bajo control
hormonal.
EFECTO DE LA HERENCIA SOBRE LA
Herencia.
-► Se continúa discutiendo si el cáncer es una
enfermedad hereditaria o no.
-►Hay unos cánceres que definitivamente son

hereditarios y otros en los que la predisposición juega
un papel importante en la génesis de varios cánceres
comunes.
EJEMPLO DE CÁNCER HEREDITARIO
-►Un ejemplo de cáncer hereditario es el
retinoblastoma infantil.
-►La predisposición a este tumor muestra un
modo de transmisión autosomal dominante.
-►La inmunodeficiencia y la deficiencia en la
reparación del ADN son defectos hereditarios
que favorecen el desarrollo de cáncer.
EFECTO DEL ESTADO FISIOLÓGICO
SOBRE LA TOXICIDAD DE LAS
SUSTANCIAS:
Embarazo.
-► El embarazo es un estado fisiológico durante el
cual hay grandes cambios en las actividades de las
hormonas sexuales.
-►La actividad de varias enzimas de

biotransformación decrecen durante el embarazo.
-►La inhibición del sistema oxidasa mixta hepática

puede ser la causa de que se retrase la eliminación de
cafeína al final de la gestación,
EFECTO DEL ESTADO FISIOLÓGICO SOBRE
LA TOXICIDAD DE LAS SUSTANCIAS
Embarazo.
-►La velocidad de filtración glomerular se incrementa
en un 30-50%
-► el flujo de plasma se incrementa aproximadamente
en un 25%.
-►Estos valores regresan a sus niveles normales
después del parto.
Así que las exposiciones a substancias que se eliminan
por excreción renal pueden resultar en toxicidad
reducida durante el embarazo y regresar a valores
normales después del parto.
EFECTO DE LA EDAD SOBRE LA TOXICIDAD
DE LAS SUSTANCIAS
-►Se ha demostrado que los neonatos, son más susceptibles a los
tóxicos
-►se atribuye a deficiencias en varias enzimas de destoxificación.
-► El subdesarrollo de los mecanismos de excreción produce

acumulación de tóxicos y medicamentos en los neonatos.
-►En este estrato etáreo se presenta acumulación de penicilina y

tetraciclina
-►mayor susceptibilidad a la morfina
-►El cloranfenicol es más tóxico para infantes, debido a que no han

desarrollado completamente la capacidad para formar glucurónidos.
CON RELACION A LOS NEONATOS E INFANTES:
-►No todas las substancias son más tóxicas para esta edad.
-►los estimulantes del SNC, son menos tóxicas para los

infantes.
-►El DDT es 20 veces menos tóxicas en ratas recién nacidas

que en adultas
Quizá esto proteja a los infantes de la contaminación con DDT

de la leche.
►-La disminución de la toxicidad es debida a la ausencia de

ciertas enzimas de bioactivación.
Ciertos tóxicos se absorben más rápido
por los organismos jóvenes.
Los infantes absorben:
- ►de cuatro a cinco veces más plomo que los
adultos
-►y 20 veces más cadmio que los adultos.
EFECTO DE LA SENECTUD SOBRE LA
-►Los individuos viejos, son más susceptibles
a ciertas substancias.
-► se considera que se debe a la disminución
de la capacidad de destoxificación y a la
diminución de la excreción renal.
-►La distribución de los tóxicos también
puede cambiar por el incremento en grasa y la
pérdida de agua corporal.
LA EDAD
-► es el factor de riesgo más importante.
-► muertes por neoplasias en menores de 15
años, →menos del 10%
►la incidencia de cánceres en los mayores de
75 años aumenta →a más del 50%.
↓
Se piensa que tanto de la capacidad de reparar
daños en el ADN como de eliminar las células
transformadas, son las causas de este
fenómeno.
EFECTO DE LA OBESIDAD SOBRE LA
TOXICIDAD DE LAS SUSTANCIAS:
Obesidad. ► Es el exceso de tejido graso en
comparación con los valores normales para la
edad y sexo.
-►La mayoría de los obesos, además de tener
incrementada la cantidad de grasa, también
tienen incrementada la masa de tejido magro con
respecto a los individuos de peso normal de la
misma edad, altura y sexo.
↓
La obesidad constituye un serio problema
médico y de salud pública.
EFECTO DE LA OBESIDAD SOBRE LA
TOXICIDAD DE LAS SUSTANCIAS:
-►La mayoría de los estudios toxicológicos se han
hecho en individuos de peso normal y puede ser no
apropiado extrapolar los datos a los obesos.
-► el ajuste de dosis de medicamentos para pacientes
obesos, se considera que también deben de hacerse
ajustes similares en la evaluación de la toxicidad.
NO SE AFECTAN CON LA OBESIDAD

-►La absorción de tóxicos
-►Las biotransformaciones tales como, la
oxidación, reducción y conjugación.
LOS TÓXICOS TIENEN MAYOR TENDENCIA A
ACUMULARSE EN EL TEJIDO ADIPOSO.
-► En individuos de peso normal la velocidad de
perfusión sanguínea en grasa es menor que en tejido
magro.
-►En obesos se ha demostrado que el flujo de sangre
por gramo de grasa es significativamente menor que en
individuos delgados.
-► el flujo sanguíneo en tejido adiposo de obesos será
mucho menor que en tejido magro
-► los tóxicos tendrán una mayor tendencia a
acumularse en el tejido adiposo.
-►Los niveles de citocromo P-450, son mayores en
obesos.
EFECTO DEL ESTADO DE SALUD SOBRE
LA TOXICIDAD DE LAS SUSTANCIAS:
Estado de Salud. ► HEPATOPATIAS
-►El hígado es el órgano principal en la biotransformación de
tóxicos.
►Los padecimientos hepáticos tienen un gran efecto sobre la

destoxificación.
-
-►La hepatitis crónica y aguda, la cirrosis hepática y la
necrosis hepática disminuyen la capacidad de
biotransformación, normalmente entorpeciendo la oxidación,
acetilación, glucuronidación e inhibiendo varias estearasas.
EFECTO DEL ESTADO DE SALUD SOBRE LA TOXICIDAD
DE LAS SUSTANCIAS:
Estado de Salud.
►Las enfermedades renales afectan la toxicidad de las substancias
químicas debido a que distorsionan el metabolismo y la función de
excreción del riñón.
►Las enfermedades cardiacas incrementan la toxicidad, debido a

que entorpecen la circulación hepática y renal, afectando las
funciones metabólicas y excretoras de estos órganos.
►Las enfermedades del tracto respiratorio hacen a los sujetos más

susceptibles a los contaminantes del aire.
►El incremento y la disminución de temperatura corporal

incrementa la vida media de los tóxicos en el organismo.
EFECTO DE LA DIETA Y ESTADO
NUTRICION SOBRE LA TOXICIDAD DE
LAS SUSTANCIAS:
Dieta y estado nutricional.
► Muchos de los constituyentes de los alimentos que
consumimos influyen sobre el metabolismo.
-
► Las interacciones directas de algunos nutrimentos

con tóxicos antes de la ingestión o dentro del TGI
pueden hacer que se disminuya la toxicidad
LAS DEFICIENCIAS NUTRICIONALES
PUEDEN INCREMENTAR LA TOXICIDAD
DE UNA SUBSTANCIA:
La deficiencia de proteínas y el exceso de
carbohidratos:
-► reduce la actividad del sistema de Oxidasas de
Función Mixta (OFM) en los microsomas que es la
que es cataliza la biotransformación de tóxicos.
-►también afecta la biotransformaciones Fase II,
debido a que limita la disponibilidad de cisteina
que se necesita para la biosíntesis.
EFECTO DE LA DIETA Y ESTADO
NUTRICION SOBRE LA TOXICIDAD DE
LAS SUSTANCIAS:
-►la deficiencia en vitaminas A, C y E deprime la
actividad de las monooxigenasas
-►La deficiencia de vitaminas del complejo B
disminuye la actividad P-450 (algunas de las
isoenzimas) y la UDP-glucuroniltransferasa.
-► Las deficiencias de riboflavina causan el
incremento del nivel de actividad citocromo P-450
y la reducción de la NADPH-citocromo P-450
reductasa.
EN CONCLUSIÓN,
 es importante tener en cuenta que:
- la toxicidad de un compuesto químico:
- -► no puede verse siempre como una cifra definida
- -► y que el resultado esperado va a ser siempre igual,
Porque
-
- puede verse modificado por la influencia de

cualesquiera de los factores
anteriormente descritos.
- AGUSTIN GUERRERO SALCEDO
gracias

TOXICOLOGIA

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TOXICOLOGÍA BÁSICA

- Estudia el curso temporal de las concentraciones y

- Es lo que el organismo hace sobre el fármaco

la concentración que alcance éste en el lugar selectivo donde va

• Relacionar los datos cinéticos con los efectos

2.- Absorción: movimiento de un tóxico desde el sitio de

3.- Distribución: proceso por el que un tóxico difunde o es

4.- Metabolismo: conversión química o transformación de

5.- Eliminación: excreción de un tóxico o metabolito, del

• -La fase ascendente ( incremento en la Cp) representa la

• -Una capa de componentes proteínicos, y su capa

• -Una capa de componentes proteínicos, y su capa

• Se mide con el coeficiente de reparto (K).

-La mayoría de los fármacos o tóxicos son de pequeño peso molecular y de

 Ionizada = polar = soluble en agua

• Difusión simple o pasiva

De los cuales también depende la constante de

1. A favor de un gradiente de concentración.

2. Sustancias con elevada solubilidad en lípidos.

3. Sustancias con poco grado de ionización.

4. Sustancias de pequeño tamaño y pm 100 – 200

• Involucra proteínas transportadoras que facilitan

LUGAR TUBO DIGESTIVO PH ABSORCION

→ La absorción se hace en favor del gradiente de

→La dilución no debe sobrepasar los 500 ml, pues

→porque es más rápido su movimiento a través de los poros que

-Los fármacos y/o tóxicos se absorben con rapidez en

-Por tanto, los mecanismos que favorezcan la evacuación

→Cuando el tóxico ha de competir con los

→p. ej.: se embriaga uno antes si toma

-Con pequeño tamaño —como el alcohol y los

→Con un gran tamaño molecular se dificulta la

→Si conseguimos que el tóxico se una a la albúmina,

→Algunos estados patológicos favorecen la absorción

→ Las bebidas frías primero producen vasoconstricción y

→ El CO2 de la bebida favorece también la absorción por

• Es la vía de absorción más frecuente e

Pueden desempeñar un papel positivo o negativo en la absorción

→Las sustancias que se inhalan por la boca sólo se

• Gases - son sustancias que ocupan inmediatamente todo el

b) Nieblas: entre 50 a 100 micras, generalmente ricas en agua.

c) Aerosoles: < menores de 50 micras. Son partículas pequeñas dispersas en

a) Ventilación pulmonar - suministra aire fresco a los alvéolos

b) Difusión del disolvente a través de la ventana alveolo -

c) Circulación de la sangre por los pulmones y otros órganos.

d) Solubilidad del disolvente en sangre y en otros tejidos.

• Disolviéndose en la capa fluida producida

2. Pequeñas concentraciones de tóxico pueden dar

3. Los tóxicos no pasan por el hígado y no intervienen

5.La toxicidad depende de la Constante de Haber

(concentración atmosférica del tóxico x tiempo respirado)

-las glándulas sebáceas,

• La piel del niño es más permeable que la del

AGUSTIN GUERRERO SALCEDO

 La difusión simple o pasiva.

→La membrana no participa en el movimiento,

D: Coeficiente de Difusión: este parámetro depende del tamaño y la

A: Area superficial: en la medida que el área superficial aumenta, lo hace

(C1-C2): Gradiente de concentración.

X: Espesor de la membrana: en las membranas muy delgadas la difusión

• En los receptores → estimulándolos o inhibiéndolos.

• A nivel endocelular → alterando los proceso

• Acción sobre los ribosomas.