Mecanismos de toxicidad

Dr. Pedro A Manzano

 Mecanismos de toxicidad

Una comprensión de los mecanismos de toxicidad proporciona una base racional

para interpretar datos de toxicidad descriptivos, estimar la probabilidad de que una
sustancia química producirá efectos peligrosos, establecer procedimientos para
evitar los efectos tóxicos o antagonizarlos, crear fármacos y sustancias químicas
industriales que sean menos peligrosas, y elaborar plaguicidas que tengan toxicidad
más selectiva para sus organismos blanco. El conocimiento de los mecanismos de
toxicidad química han conducido a entender mejor los procesos fisiológicos y
bioquímicos fundamentales que varía desde neurotransmisión hasta reparación del
ácido desoxirribonucleico (DNA).
 Mecanismos de toxicidad

Como un resultado del enorme número de tóxicos potenciales y la multitud de estructuras

y procesos biológicos que pueden quedar alterados, hay un tremendo número de posibles
efectos tóxicos. Por consiguiente, hay diversas vías que pueden conducir a toxicidad. La
vía más directa ocurre cuando la sustancia química produce toxicidad por su mera
presencia en sitios críticos en el organismo, sin interactuar con una molécula blanco.
Ningún mecanismo de reparación puede evitar el inicio de ese tipo de toxicidad.
 Mecanismos de toxicidad

La vía más compleja para la toxicidad contiene aun más pasos. En primer lugar,
hay aporte del tóxico hacia su o sus blancos (paso 1), después de lo cual el tóxico
final interactúa con moléculas blanco endógenas (paso 2), lo que desencadena
perturbaciones de la función o la estructura celular (paso 3), que inicia
mecanismos de reparación al nivel molecular, celular o hístico (paso 4). Cuando
las alteraciones inducidas por el tóxico exceden la capacidad de reparación, o
cuando la reparación se hace disfuncional, sobreviene toxicidad.
 Toxicidad

En la toxicidad participa el aporte de un producto tóxico hasta su lugar o lugares de

acción y las interacciones con las moléculas diana endógenas que desencadenan las
perturbaciones de la función y la estructura celulares, o que ponen en marcha los
mecanismos de reparación en los niveles molecular, celular y tisular.
 Toxicidad

La considerable cantidad de sustancias potencialmente tóxicas, junto con la multitud

de estructuras y procesos biológicos que se pueden deteriorar, hacen que el número
de posibles vías para llegar al efecto tóxico sea enorme . Normalmente, un tóxico que
alcanza su lugar de acción reacciona con éste; la manifestación de la disfunción
celular resultante es el efecto tóxico. Hay ocasiones en las que un xenobiótico no
reacciona con una molécula diana específica sino que influye de manera desfavorable
en el ambiente biológico, ocasionando una disfunción molecular, organular, celular u
orgánica que conduce a los efectos nocivos.
 Terminología

 La biotransformación en sustancias nocivas se denomina bioactivación o

activación metabólica .
 La biotransformación que elimina el tóxico final o que impide su formación se
denomina bioinactivación o detoxificación.
 La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso organizado y muy
vigilado por el que las células se rompen en fragmentos pequeños, los cuales
son fagocitados por las células adyacentes o por macrófagos sin provocar una
respuesta inflamatoria.
 Primer paso administración desde el lugar de exposición hasta el
lugar de acción

En teoría, la intensidad de un efecto tóxico depende principalmente de la concentración y

la persistencia del tóxico final en su sitio de acción. El tóxico final es la especie química
que reacciona con la molécula blanco endógena (p. ej., receptor, enzima, DNA, proteína
de microfilamentos, lípidos), lo que inicia alteraciones estructurales o funcionales que dan
por resultado toxicidad. A menudo el tóxico final es la sustancia química original a la cual
queda expuesto el organismo (compuesto original).
 Primer paso administración desde el lugar de exposición hasta el
lugar de acción

La concentración del producto tóxico final en la molécula diana depende de la

eficacia relativa de los procesos que aumentan o disminuyen su concentración en
el lugar de acción . La absorción, la distribución hasta el objetivo, la reabsorción y
la bioactivación (activación metabólica) favorecen la acumulación de la sustancia
tóxica definitiva en su lugar de acción. A estos procesos se oponen la eliminación,
la distribución hacia objetivos alejados del blanco, la excreción y la bioinactivación,
los cuales obstaculizan la acumulación en la molécula diana.
 Absorción frente a eliminación presistémica

Absorción: La absorción es la transferencia de una sustancia química desde el lugar

de exposición, habitualmente una superficie corporal externa o interna, hasta la
circulación general. Diversos factores influyen en la absorción (p. ej., concentración,
superficie de exposición y características de la capa epitelial a través de la cual se
absorbe el producto tóxico); la liposolubilidad suele ser el más importante, porque las
moléculas liposolubles se absorben más fácilmente hacia el interior de las células.
 Absorción frente a eliminación presistémica

Es la transferencia de una sustancia química desde el sitio de exposición, por lo

general una superficie corporal externa o interna (p. ej., piel, mucosa del tubo digestivo
y de las vías respiratorias), hacia la circulación sistémica. Casi todos los tóxicos cruzan
barreras epiteliales y alcanzan los capilares sanguíneos mediante difusión a través de
las células. La tasa de absorción se relaciona con la concentración de la sustancia
química en la superficie de absorción, lo que depende de la tasa de exposición y la
disolución de la sustancia química.
 Absorción frente a eliminación presistémica

También se relaciona con el área del sitio expuesto, las características de la capa
epitelial a través de la cual ocurre la absorción, la intensidad de la microcirculación
subepitelial, y las propiedades fisicoquímicas del tóxico. En general, las sustancias
químicas liposolubles se absorben con mayor facilidad que las hidrosolubles.
 Eliminación presistémica

Durante la transferencia desde el lugar de exposición hasta la circulación general es

posible que los productos tóxicos sean eliminados. Esto ocurre a menudo con las
sustancias químicas que se absorben en el tubo digestivo, ya que deben atravesar las
células de la mucosa digestiva, el hígado y los pulmones antes de ser distribuidas al resto
del organismo mediante la circulación general. Durante el trayecto a su través, la mucosa
digestiva y el hígado eliminan una fracción importante del tóxico. En general, la
eliminación presistémica o de primer paso disminuye las efectos tóxicos de las sustancias
químicas que alcanzan sus lugares de acción a través de la circulación mayor, pero
puede contribuir a la lesión de la mucosa digestiva, del hígado y de los pulmones, ya que
estos procesos favorecen la distribución del tóxico hasta dichas estructuras.
 Distribución hacia el blanco y desde el mismo

Los tóxicos salen de la sangre durante la fase de distribución, entran al espacio

extracelular, y pueden penetrar a las células. Las sustancias químicas disueltas en el agua
del plasma pueden difundirse a través del endotelio capilar por medio de los espacios
intercelulares y poros transcelulares acuosos denominados fenestraciones, o a través de la
membrana celular, o de ambos. Los compuestos liposolubles se mueven con facilidad hacia
las células mediante difusión. En contraste, los xenobióticos muy ionizados e hidrófilos se
restringen en gran parte al espacio extracelular a menos que se disponga de sistemas
acarreadores de membrana especializados para transportarlos.
 Distribución hacia el blanco y desde el mismo

Durante la distribución, los tóxicos llegan a su sitio o sitios de acción, por lo general
una macromolécula en la superficie o el interior de un tipo de célula particular. Las
sustancias químicas también pueden distribuirse hacia el o los sitios de toxicación,
regularmente una enzima intracelular, donde se forma el tóxico final.
 Mecanismos que facilitan la distribución hasta el lugar de acción

Porosidad del endotelio capilar. Las células endoteliales de los sinusoides

hepáticos y de los capilares peritubulares renales delimitan amplias aberturas (entre
50 y 150 nm de diámetro) que permiten el paso incluso a los xenobióticos unidos a
proteínas. Esto favorece la acumulación de las sustancias químicas en el hígado y
los riñones.
 Mecanismos que facilitan la distribución hasta el lugar de acción

Transporte especializado a través de la membrana plasmática. Los canales

iónicos especializados y los transportadores de membrana contribuyen a la llegada
de los productos tóxicos hasta sus objetivos intracelulares. La bomba de ATPasa
de sodio y potasio, los canales de calcio con puerta de voltaje, la fijación a un
transportador, la endocitosis y la reconversión de la membrana facilitan la entrada
de las sustancias tóxicas hacia el interior de determinadas células, convirtiéndolas
en dianas.
 Mecanismos que facilitan la distribución hasta el lugar de acción

Acumulación en los orgánulos celulares. Los xenobióticos anfipáticos con un grupo

amino y carácter lipófilo se acumulan en los lisosomas y también en las mitocondrias. La
acumulación en los lisosomas se produce mediante una trampa de pH. Una vez
transformada, la amina no puede salir y de este modo altera la degradación de los
fosfolípidos. La acumulación en las mitocondrias se produce por electroforesis. La amina
se protona en el espacio intermembranoso y a continuación es succionada por el intenso
potencial negativo (-220 mV) de la matriz, donde puede alterar la oxidación y la
fosforilación oxidativa.
 Mecanismos que facilitan la distribución hasta el lugar de acción

La unión intracelular reversible. Las sustancias como los cationes orgánicos e

inorgánicos y los hidrocarburos aromáticos policíclicos se acumulan en las células
que contienen melanina mediante su unión a ésta.
Mecanismos que se oponen a la distribución hacia el lugar de acción

Unión a proteínas plasmáticas. Para abandonar la sangre y penetrar en las células, la

mayoría de los xenobióticos deben disociarse de las proteínas. Por lo tanto, una fijación fuerte
a las proteínas plasmáticas retrasa y prolonga los efectos y la eliminación de los tóxicos.
Barreras especializadas. Los capilares cerebrales carecen de aberturas y sus células están
ensambladas tan herméticamente que impiden el acceso de las sustancias hidrófilas al
cerebro, el cual sólo puede llevarse a cabo mediante transporte activo. Las espermatogonias
están rodeadas por células de Sertoli que, unidas firmemente, forman la barrera
hematotesticular.La transferencia de los productos tóxicos hidrófilos a través de la placenta
también está limitada. No obstante, ninguna de estas barreras es eficaz contra las sustancias
lipófilas.
Mecanismos que se oponen a la distribución hacia el lugar de acción

Distribución hacia los lugares de depósito. Algunas sustancias químicas se

acumulan en tejidos (depósitos) donde no ejercen efectos significativos. Esto
disminuye la disponibilidad del tóxico en los lugares de acción.
Asociación con unión a proteínas intracelulares. Relación con proteínas de
acción intracelulares. La unión a sitios intracelulares que no son el blanco también
reduce la concentración de tóxicos en el sitio blanco, al menos de manera
transitoria.
Salida desde las células. Los tóxicos intracelulares pueden transportarse de
regreso hacia el espacio extracelular.
 Excreción

Excreción. Es la eliminación de xenobióticos de la sangre, y su regreso al ambiente

externo. La excreción es un mecanismo físico, en tanto la biotransformación es uno químico,
para eliminar el tóxico. Para sustancias químicas no volátiles, las principales estructuras
excretoras en el organismo son los glomérulos renales, que filtran de manera hidrostática
moléculas pequeñas a través de sus poros, y las células de los túbulos renales proximales,
y los hepatocitos, que transportan de manera activa sustancias químicas desde la sangre
hacia los túbulos renales y los canalículos biliares, respectivamente. Un mecanismo
"excretor" menos frecuente consta de difusión y partición hacia las excreta con base en el
contenido de lípidos o la acidez. La vía de excreción y la rapidez de la misma dependen en
gran parte de las propiedades fisicoquímicas del tóxico. Los principales órganos excretores
(los riñones y el hígado).
 Excreción

No existen mecanismos de eliminación eficientes para las sustancias químicas

intensamente lipófilas que no son volátiles. Si son resistentes a la biotransformación,
dichas sustancias se eliminarán muy lentamente y tras exposiciones repetidas se
acumularán en el organismo. Para eliminar estos productos químicos existen tres
procesos bastante ineficientes: excreción por la leche materna, excreción por la bilis y
excreción hacia el lumen intestinal desde la sangre. Los tóxicos volátiles arreactivos
como los gases y los líquidos volátiles difunden desde los capilares pulmonares hacia
los alvéolos y se exhalan.
 Reabsorción

Reabsorción. Las sustancias tóxicas que alcanzan los túbulos renales pueden difundir en
sentido inverso a través de las células tubulares y hacia los capilares peritubulares. Esta
reabsorción de líquido tubular aumenta la concentración intratubular así como el tiempo de
permanencia de la sustancia química, pues lentifica el flujo de orina. La reabsorción por
difusión depende de la liposolubilidad de la sustancia química.
 Reabsorción

Las sustancias tóxicas que alcanzan el tubo digestivo a través de la excreción

biliar, gástrica e intestinal. así como de la secreción de las glándulas salivales y del
páncreas exocrino se reabsorben por difusión a través de la mucosa intestinal. La
reabsorción de los compuestos excretados por la bilis sólo es posible si éstos son
suficientemente lipófilos o si se transforman en sustancias más liposolubles dentro
del lumen intestinal.
 Bioactivación

Bioactivación. La biotransformación a productos nocivos se denomina

bioactivación o activación metabólica. En algunos xenobióticos, la bioactivación les
confiere propiedades fisicoquímicas que afectan de manera desfavorable al
microambiente de los procesos o las estructuras biológicas. En ocasiones, las
sustancias químicas adquieren, a través de la biotransformación, rasgos
estructurales y una reactividad que hacen más eficiente la interacción con enzimas
o receptores específicos.
 Bioinactivación

Bioinactivación. Los procesos de biotransformación que eliminan el tóxico final o

que evitan su formación reciben el nombre de bioinactivación. En algunos casos,
ésta compite con la bioactivación.
 REACCIÓN DEL TOXICO FINAL CON LA MOLÉCULA BLANCO

La toxicidad típicamente está mediada por una reacción del tóxico final con una
molécula blanco. Después, ocurre una serie de fenómenos bioquímicos secundarios,
que dan pie a disfunción o lesión que se manifiesta en diversos niveles de la
organización biológica, como en la molécula blanco en sí, organelos celulares, células,
tejidos y órganos, incluso el organismo completo.
 Características de las moléculas diana

Prácticamente todos los compuestos endógenos son objetivos potenciales de las

sustancias tóxicas. Las moléculas diana más frecuentes y de mayor trascendencia
toxicológica son los ácidos nucleicos (en especial el ADN), las proteínas y las
membranas. A menudo, el primer objetivo de los metabolitos reactivos es la
enzima responsable de su producción o las estructuras intracelulares próximas. No
todas las dianas de las sustancias químicas contribuyen a los efectos nocivos.
 Efectos de tóxicos sobre las moléculas blanco

Disfunción de moléculas blanco

Algunos tóxicos activan moléculas blanco proteínicas, lo que imita ligandos
endógenos. Con mayor frecuencia, las sustancias químicas inhiben la función de
moléculas blanco al fijarse a los sitios de unión a ligando o al interferir con la
función de los canales de iones. Algunos tóxicos bloquean transportadores de
iones, otros inhiben complejos de transporte de electrones mitocondriales, y
muchos inhiben enzimas.
 Efectos de tóxicos sobre las moléculas blanco

Destrucción de moléculas blanco

Además de formación de aductos, los tóxicos alteran la estructura primaria de
moléculas endógenas por medio de entrecruzamiento y fragmentación. El
entrecruzamiento impone restricciones tanto estructurales como funcionales sobre
las moléculas enlazadas. Algunas moléculas blanco son susceptibles a
desintegración espontánea después de ataque por sustancias químicas. La
peroxidación de lípidos no sólo destruye a los lípidos en las membranas celulares
sino también genera tóxicos endógenos, tanto radicales libres. Estas sustancias
pueden reaccionar con facilidad con moléculas adyacentes, como proteínas de
membrana, o difundirse hacia moléculas más distantes, como el DNA .
 Disfunción celular y toxicidades resultantes

La reacción de tóxicos con una molécula blanco puede originar alteraciones de la

función celular. La actividad coordinada de organismos multicelulares se logra
porque cada célula porta programas definidos.
Los programas a largo plazo determinan si las células sufren división, diferenciación
o apoptosis. Los programas a corto plazo controlan la actividad en proceso de
células diferenciadas, lo que determina si secretan más o menos de una sustancia,
si se contraen o se relajan, y si transportan o metabolizan nutrimentos a tasas más
altas o más bajas.
 Trastorno de la regulación de la actividad celular continua

Trastorno de la regulación de la actividad celular continua. Las sustancias tóxicas

afectan de manera desfavorable a la actividad celular continua de las células
especializadas mediante la interrupción de algún paso en el acoplamiento de la señal.
 Alteraciones de la regulación celular inducidas por tóxico

Las células están reguladas por moléculas emisoras de señales que activan receptores
celulares específicos enlazados a redes transductoras de señales que transmiten las
señales hacia las regiones reguladoras de genes, o hacia proteínas funcionales. Los
programas que controlan el destino de las células influyen de manera primaria sobre la
excreción de genes, en tanto los que regulan las actividades que se encuentran en
proceso influyen de manera primaria sobre las proteínas funcionales; aun así, una
señal puede desencadenar varias respuestas debido a ramificación e interconexión de
redes de emisión de señales.
 Alteraciones de la regulación de la expresión de genes

Puede ocurrir en elementos que se encargan de manera directa de la transcripción, en

componentes de la vía de transducción de señal, y en la síntesis, el almacenamiento o
la liberación de las moléculas emisoras de señales.
La perturbación inducida por tóxicos de la transducción de señal quizás es la causa de
la expresión alterada de genes después de la exposición de las células a calor, estrés
oxidativo, metales pesados y sustancias químicas que forman aductos covalentes. Es
probable que la alteración de las vías de señales y la regulación alterada de la
expresión de genes participan en la apoptosis causada por diversos tóxicos.
 Alteraciones de la regulación de la actividad celular en proceso

El control activo de células especializadas se ejerce por medio de moléculas que

emiten señales y que actúan sobre receptores de membrana que transducen la
señal al regular la entrada de Ca2+ hacia el citoplasma o estimular la formación
enzimática de segundos mensajeros intracelulares. El Ca2+ u otros segundos
mensajeros alteran finalmente la fosforilación de proteínas funcionales, lo que altera
de manera casi instantánea su actividad y a su vez las funciones celulares. Los
tóxicos pueden influir de manera adversa sobre la actividad celular en proceso al
alterar cualquier paso del acoplamiento de señal.
 Regulación anómala de las células eléctricamente excitables

Muchos xenobióticos influyen en la actividad de las células excitables, como las

neuronas y los miocitos de los músculos esquelético, cardíaco y liso. La liberación
de los neurotransmisores y la contracción muscular están reguladas por los
transmisores y moduladores que las neuronas próximas sintetizan y liberan.
 Alteración de la concentración de neurotransmisores

Las sustancias químicas pueden alterar la concentración de los neurotransmisores en

las sinapsis al interferir en su síntesis, almacenamiento, liberación o eliminación de
las proximidades de los receptores.
Regulación anómala de la actividad de otras células. Aunque son muchos los
mecanismos de transmisión de la señal que operan sobre células no excitables, como
las células secretoras exocrinas, las células de Kupffer y las células beta del
páncreas, el trastorno de estos procesos suele ser menos importante.
 Existen tres trastornos bioquímicos críticos por los que los tóxicos
provocan la muerte celular

La disminución del ATP, la elevación mantenida del ión calcio dentro de la célula y
la hiperproducción de ERO y de ERN.
 Disminución de ATP

El ATP cumple una función esencial en el mantenimiento celular como sustancia

necesaria para la biosíntesis y como fuente principal de energía. El ATP se utiliza en
numerosas reacciones de biosíntesis y se incorpora a los cofactores y a los ácidos
nucleicos. Es necesario para la contracción muscular, para la polimerización del
esqueleto celular y para mantener la movilidad celular, la división celular, el
transporte vesicular y la morfología de las células. El ATP impulsa a los
transportadores iónicos que conservan las condiciones esenciales para diversas
funciones celulares.
 Elevación mantenida del ión calcio dentro de la célula

La regulación y el mantenimiento de los valores intracelulares de calcio dependen en gran

medida de la impermeabilidad de la membrana plasmática a este ión y de los mecanismos de
transporte que extraen el calcio del citoplasma. El calcio es bombeado activamente fuera del
citoplasma a través de la membrana plasmática y queda secuestrado en el retículo
endoplásmico y las mitocondrias. Las sustancias tóxicas provocan una elevación de la
concentración intracelular de calcio porque facilitan la entrada de este ión al citoplasma o
inhiben su salida . La apertura de los canales de calcio con puerta de voltaje o de ligando y la
alteración de la membrana plasmática hacen que el ión se desplace en contra de gradiente
desde el líquido extracelular hasta el citoplasma. Los tóxicos también pueden causar la fuga
de calcio desde las mitocondrias o el retículo endoplásmico y aumentar de este modo su
concentración en el citoplasma. Otra posibilidad es que disminuyan la salida del ión mediante
la inhibición de sus transportadores o el consumo de su fuerza impulsora.
 Elevación mantenida del ión calcio dentro de la célula

En segundo lugar, una elevación incontrolada del calcio dentro del citoplasma lesiona
las células a causa de la disociación de los microfilamentos. El aumento del calcio
intracitoplásmico provoca la disociación entre los filamentos . La consecuencia es una
predisposición a la ruptura de la membrana. En tercer lugar, una concentración alta
de calcio activa las enzimas hidrolíticas que degradan las proteínas, a los fosfolípidos
y a los ácidos nucleicos. La activación indiscriminada de las fosfolipasas por el calcio
provoca la rotura de la membrana de manera directa y a través de la formación de
detergentes.
 Deterioro del sostén celular

Los tóxicos también pueden interferir con las células especializadas para proporcionar
apoyo a otras células, tejido o a todo el organismo. Los agentes que actúan sobre el
hígado ilustran este tipo de toxicidad. Los hepatocitos producen diversas proteínas y
nutrimentos, y los liberan hacia la circulación. Eliminan colesterol y bilirrubina desde la
circulación, y los convierten en ácidos biliares y bilirrubina, respectivamente, para
excreción subsiguiente hacia la bilis. La interrupción de estos procesos puede ser
peligrosa para el organismo, el hígado o ambos.
 Reparación inapropiada

El cuarto paso en la aparición de toxicidad es la reparación inapropiada. Como se

notó, muchos tóxicos alteran macromoléculas, que, si no se reparan, causan daño
a niveles más altos de la jerarquía biológica en el organismo.
 Reparación molecular

Las moléculas dañadas pueden repararse de diferentes maneras. Algunas

alteraciones químicas, como oxidación de tioles proteína y metilación de DNA, se
revierten sencillamente. Cuando hay alteraciones del DNA y peroxidación de
lípidos por mecanismos químicos, a menudo ocurren eliminación hidrolítica de la o
las unidades dañadas de la molécula, e inserción de una o varias unidades recién
sintetizadas. En algunas circunstancias, la molécula dañada se desintegra por
completo y se vuelve a sintetizar.
 Reparación celular: una estrategia en neuronas periféricas

La reparación de células dañadas no es una estrategia ampliamente aplicada para

superar lesiones celulares. En casi todos los tejidos, las células lesionadas mueren, y las
sobrevivientes se dividen para reemplazar a las células perdidas. Una notable excepción
es el tejido nervioso, porque las neuronas maduras han perdido su habilidad para
multiplicarse. En neuronas periféricas con daño axónico, hay reparación y se requieren
macrófagos y células de Schwann. Los macrófagos eliminan restos mediante fagocitosis
y producen citocinas, que activan a las células de Schwann para que proliferen y
produzcan factor de crecimiento de nervios (NGF).
 Reparación de tejido

En tejidos con células que tienen la capacidad para multiplicarse, el daño se revierte
mediante eliminación de las células lesionadas y regeneración del tejido por medio de
proliferación. Las células dañadas se eliminan mediante apoptosis o necrosis.
 Apoptosis

Apoptosis: eliminación activa de células dañadas La apoptosis y la necrosis son dos

formas de muerte celular que difieren fundamentalmente en cuanto a morfología,
función y mecanismo. Una célula destinada a apoptosis disminuye de tamaño; sus
materiales nucleares y citoplásmicos se condensan, y después se rompe hacia
fragmentos unidos a membrana (cuerpos apoptóticos) que son objeto de fagocitosis.
Durante la necrosis, las células y los organelos intracelulares muestran tumefacción y
se desintegran con lisis de la membrana.
 Apoptosis

En tanto la apoptosis es ordenada, la necrosis es un proceso desordenado que

termina con restos celulares en el ambiente extracelular. Los componentes de la
célula necrótica atraen células inflamatorias agresivas, y la inflamación consiguiente
amplifica la lesión celular. Con la apoptosis, las células muertas se eliminan sin
inflamación. Los tóxicos que desencadenan apoptosis a magnitudes de exposición
bajas o en etapas tempranas a una exposición a dosis altas causan necrosis más
tarde a magnitudes altas de exposición. Por ende, la reparación inadecuada del
DNA, la apoptosis y la necrosis parecen representar diferentes etapas de toxicidad.