Clase 7- Enfermedades Genéticas- Alteraciones cromosómicas- 2º 1ª.

Química-
Biología y Laboratorio II- Ciclo Lectivo 2023- Prof. Gerardo A. Mattia-
1. Introducción:
Desde el punto de vista de la genética, las enfermedades humanas, son consideradas
como un fenotipo que surge de la combinación del genotipo y el ambiente. La contribución
de ambos aspectos varía en función de la enfermedad y de quien la padece. Por ejemplo,
en la fibrosis quística, algunas mutaciones en el gen CFTR (genotipo) tienen un mayor
impacto en el desarrollo de la enfermedad que en otras enfermedades como en el cáncer
de pulmón, en el que los factores ambientales constituyen las principales causas de
padecer la enfermedad. Las enfermedades que se relacionan con la información genética
se pueden clasificar en:
 Enfermedades Genéticas Hereditarias: es aquella que se desarrolla debido a cambios
o alteraciones en el ADN y que se transmite a través del material genético de padres (o
madres) a sus hijos.
 Enfermedades Congénitas: es aquella que está presente desde el nacimiento del bebé
y puede ser transmitida por los progenitores o no. Muchas de estas enfermedades
tienen una base genética, pero otras pueden ser debidas a factores ambientales, como
la exposición de la madre a ciertos fármacos, sustancias tóxicas o infecciones durante
el embarazo. Se calcula que existen más de 4.000 enfermedades congénitas que puede
ser desde procesos leves hasta afectaciones graves que pueden afectar a más de un
órgano o sistemas.
 Cromosómicas: son aquellas que afectan al número (presentando cromosomas de
más o de menos) o a la estructura de los cromosomas (a veces les falta un pedazo o se
ha intercambiado una parte con otro cromosoma).
 Enfermedades Multifactoriales o de Herencia Compleja: son aque-
llas enfermedades que están causadas por el efecto combinado de diferentes genes y
en las que además influyen los factores ambientales de forma considerable.
 Enfermedades de Herencia Mitocondrial: son desórdenes resultantes de la
deficiencia de una o más proteínas localizadas en las mitocondrias e involucradas en el
metabolismo y que resultan de la mutación de genes en el ADN que está presente en la
mitocondrias.
1. Enfermedades Genéticas

Estas se definen como toda dolencia causada por un cambio patológico (mutación) en el
material genético (ADN) heredable por la descendencia. A día de hoy, se sabe que existen más de
7.000 enfermedades genéticas, de las cuáles sólo se conocen los genes causantes de
aproximadamente 2.000. Sin embargo, no todas las enfermedades genéticas tienen por qué ser
heredables y existen enfermedades genéticas no heredables, como por ejemplo la mayor parte de
los cánceres.
Estas enfermedades genéticas hereditarias pueden clasificarse en diferentes tipos:
1.1. Monogenéticas: Las Enfermedades Monogénicas se caracterizan por estar causadas por
mutaciones, ya sean delecciones, inserciones o cambios de las bases de los nucleótidos en genes
concretos.
Los genes contienen la información básica codificante de las proteínas que van a
determinar la estructura del cuerpo y las funciones que mantienen vivo al organismo. Por eso, las
mutaciones patológicas en dichos genes, generarán proteínas anómalas que no cumplirán con su
correcta actividad. Aunque no todas estas proteínas vayan a tener un efecto negativo para la salud,
algunas de estas alteraciones pueden disminuir la calidad de vida, e incluso desencadenar
enfermedades monogénicas.
En general las enfermedades monogénicas también son conocidas como enfermedades
raras porque son poco frecuentes, y tan solo afectan a una proporción reducida de la población.
Además, se ha planteado que pueden existir unas 7.000 enfermedades distintas. Dada su baja
prevalencia en la población, las grandes compañías farmacéuticas no tienen un especial interés en
desarrollar medicamentos para tratar o paliar este tipo de enfermedades. Podríamos decir que no
tienen un interés comercial, es por ello, que el desarrollo de este tipo de medicamentos,
denominados “medicamentos huérfanos”, está siendo incentivado por los gobiernos, de forma que
las empresas promotoras o que desarrollen este tipo de medicamentos podrán disfrutar de unas
ventajas fiscales y económicas en forma de subvenciones.
En estos casos, lo que está defectuoso o “mal escrito” es un gen concreto que afecta
a la construcción o síntesis de una determinada proteína. Esa proteína alterada no realiza su función
o la realiza de forma defectuosa en el paciente afecto.
Pueden ser:
A) autosómica dominante: se expresan cuando solo se hereda 1 copia del alelo dominante.
Significa que la afección genética ocurre cuando el niño hereda una sola copia de un gen
mutado (cambiado) de uno de los padres. Si la madre o el padre tienen un gen mutado, el niño
presenta una probabilidad de 50 % de heredar ese gen mutado. En estos casos, la persona
hereda una copia normal y otra mutada de un gen y, sin embargo, la copia mutada va, a dominar
sobre, o anular a la copia funcional.
Ejm:
- Acondroplasia: es la principal causa de enanismo. En estas personas la estatura
esperada para las personas con acondroplasia es de 131 centímetros (51,5
pulgadas) para los hombres y de 123 cm (48,4 pulgadas) para las mujeres; sin
embargo, la estatura puede ser tan corta como 62,8 cm (24,7 pulgadas). Una
característica distintiva de este síndrome es el gibbus toracolumbar (especie de
joroba) en la infancia. El gen que la provoca se halla en localizado en el cromosoma
4.
- Algunos tipos de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: se manifiesta como un
grupo de trastornos hereditarios que causan lesiones en los nervios. Este daño es
mayor en los brazos y las piernas (nervios periféricos). La enfermedad de Charcot-
Marie-Tooth se conoce también como neuropatía motora y sensitiva hereditaria. Los
músculos resultan más pequeños y más débiles. Suele haber pérdida de sensibilidad
y contracciones musculares, y dificultad para caminar. También son comunes las
deformidades de los pies, tales como los dedos en martillo y los arcos plantares
altos. El gen defectuoso se localiza en se localiza en el cromosoma 17 y codifica
para la proteína de mielina periférica.
- Enfermedad de Huntington: es una enfermedad hereditaria que afecta a algunas
células nerviosas del cerebro, provocando su desgaste. Aunque las personas nacen
con ella, los síntomas no suelen manifestarse hasta los 30 o 40 años. La enfermedad
de Huntington puede ser heredarla y desarrollada por igual por hombres y mujeres.
Los descendientes de personas con Huntington tienen un 50% de probabilidades de
heredarla. El gen defectuoso denominado (IT-15) está ubicado en el cromosoma 4
y produce una alteración en una proteína llamada huntingtina.

- Algunos tipos de retinosis pigmentaria: es una enfermedad degenerativa de los

ojos, en particular, de la pared posterior de la retina. Es una enfermedad hereditaria
y poco frecuente que ocasiona pérdida grave de la visión. Los síntomas suelen
comenzar en la niñez. Incluyen disminución de la visión por la noche o cuando hay
 poca luz, y pérdida de la visión lateral (visión de túnel). El gen defectuoso se halla
situado en el brazo corto del cromosoma X.
- Síndrome de Marfan: es un trastorno hereditario que afecta el tejido conectivo, es
decir, las fibras que sostienen y sujetan los órganos y otras estructuras del cuerpo.
Afecta más frecuentemente el corazón, los ojos, los vasos sanguíneos y el
esqueleto. Las personas son altas y delgadas, y sus brazos, piernas, dedos de los
pies y las manos son inusualmente largos. Se debe a la mutación del gen FBN1,
(cromosoma 15), el cual codifica para la fibrilina-1, una proteína esencial del tejido
conectivo.

B) autosómica recesiva: se expresan cuando se heredan 2 copias del alelo recesivo.

Ejm:
- Fibrosis quística: la fibrosis quística es la más frecuente en la raza blanca y afecta
principalmente a los pulmones, y en menor medida al páncreas, hígado e intestino,
provocando la acumulación de moco espeso y pegajoso en estas zonas. Está
vinculada ambos padres son portadores del gen causante de la fibrosis, existe un
25% de posibilidades de que el niño nazca con la enfermedad y un 50% de que sea
portador del gen, pero no la manifieste. El gen defectuoso se halla ubicado en el
brazo largo del cromosoma 7.
- Fenilcetonuria o Anemia de células falciformes: es una enfermedad de la sangre
de origen hereditario que provoca que los glóbulos rojos tengan una forma diferente
a la habitual, provocando problemas en la circulación sanguínea, así como
dificultades para combatir contra ciertas infecciones. Está provocada por el gen HBB
ubicado en el cromosoma 11. Pueden heredarla hombres y mujeres en la misma
proporción, y para que se manifieste tanto la madre como el padre deben transmitir
la forma defectuosa del gen.
- Enfermedad de Batten: se manifiesta por un grupo de raros trastornos conocidos
como lipofuscinosis ceroides neuronales (NCL). La enfermedad de Batten es un
trastorno genético heredado que causa una acumulación de lipopigmentos en el
tejido corporal. Existen varios genes defectuosos que provocan uno o varios
síntomas entre los que se encuentran gen CLN3, que se encuentra en el
cromosoma 16, el CLN2, que se encuentra en el cromosoma 11, el gen CLN1, que
se encuentra en el cromosoma 1 y otros varios.

1.2. Poligenéticas: (de poli, muchos o de la acción de muchos genes) son el producto de la
alteración en la secuencias de información genética en varios genes. Es decir, son producidas
por la combinación de mutaciones en varios genes generalmente en diferentes cromosomas y bajo
la influencia de múltiples factores ambientales.
Entre ellas podemos mencionar:
 Hipertensión arterial: La hipertensión arterial esencial (HTA) es una enfermedad
multifactorial en la que participan factores ambientales, genéticos e intrínsecos como
raza y género en su desarrollo. Se encuentra en investigación mundial el genoma
humano, a fin de seguir identificando algunos genes en diferentes loci que pueden
afectar al desarrollo de hipertensión arterial.
 Enfermedad de Alzheimer: la enfermedad de Alzheimer esporádica se considera
poligénica, que quiere decir que su aparición depende de diferentes factores genéticos
y su interacción con factores ambientales y de estilo de vida.
 Algunos tipos de cáncer: Cuando se observan defectos o enfermedades que afectan
a varios miembros de una misma familia, se tiende a pensar que tras esos problemas
tiene que existir forzosamente una base genética. Esto es así en la mayoría de las
ocasiones. Sin embargo, la exposición a factores externos como infecciones, agentes
tóxicos o teratógenos, pueden hacer que miembros de una misma familia enfermen de
 manera similar, y que la aparición de la enfermedad imite un modelo de herencia. Los
genes implicados en los cánceres familiares tienen una penetrancia (frecuencia con la
que un gen se expresa en el fenotipo de su portador) y un modo de transmisión variables
(autosómico dominante o recesivo, ligado al X, etc.). En los últimos años se han
identificado alrededor de 40 genes implicados en otros tantos síndromes de
predisposición hereditaria al cáncer y se han desarrollado técnicas que permiten la
identificación y caracterización de sus mutaciones.
2. Enfermedades Congénitas
Las enfermedades congénitas pueden ser estructurales, si se da una malformación de alguna
víscera interna o que se aprecia en el exterior (cabeza, cuello, columna, tronco, genitales o
extremidades) o metabólicas que afecten al funcionamiento de algún órgano sin que se altere su
estructura. Algunas de estas enfermedades congénitas son:
 Labio leporino y paladar hendido.
 Espina bífida.
 Presencia de escápula elevada.
 Pie zambo.
 Hernia inguinal congénita.
 Comunicación interauricular.
 Duplicidad ureteral.
 Toxoplasmosis congénita.
 Síndrome de alcoholismo fetal.
Los defectos congénitos son alteraciones estructurales o funcionales que están presentes en
el momento del nacimiento y pueden manifestarse tanto en los primeros días de vida como en
etapas posteriores pero no siempre constituyen alteraciones cromosómicas o génicas. Los que no
son hereditarios, pueden ser consecuencia de la acción de factores ambientales que hayan alterado
el desarrollo embrionario.
Entre estos factores se encuentra la ingestión excesiva por parte de la madre de algunos
medicamentos -como ciertos tranquilizantes y algunos antibióticos- o de alcohol. La exposición a
agentes físicos, como las radiaciones, o la acción de agentes infecciosos, también puede alterar el
desarrollo del feto.
3. Enfermedades Cromosómicas
Las células somáticas humanas normales tienen 46 cromosomas: 22 pares de cromosomas
homólogos o autosomas (los cromosomas 1 a 22) y dos cromosomas sexuales. A esto se le llama
el número diploide. Las mujeres tienen dos cromosomas X (46, XX) mientras que los varones tienen
un X y un Y (46, XY). Las células germinales (óvulo y espermatozoide) tienen 23 cromosomas: una
copia de cada autosoma más un solo cromosoma sexual. A esto se le llama el número haploide. Se
hereda de cada progenitor un cromosoma de cada par autosómico y un cromosoma sexual. Las
madres sólo pueden aportar un cromosoma X a sus hijos e hijas, mientras que los padres pueden
aportar bien un X (a sus hijos) o bien un Y (a sus hijas).
Las alteraciones cromosómicas afectan a los cromosomas y pueden ocurrir cambios que
afecten tanto a su número (alteraciones numéricas) como a su estructura (alteraciones
estructurales).

3.1. Las anomalías numéricas implican la pérdida y/o ganancia de uno o varios cromosomas
completos y puede incluir tanto a autosomas como a cromosomas sexuales. Generalmente, la
pérdida de cromosomas tiene mayor repercusión en un individuo que la ganancia, aunque ésta
también puede tener consecuencias serias. Las causas de las anomalías numéricas ocurren
mayormente como consecuencia de la no disyunción de las cromátidas hermanas en la
metafase/anafase. Las células que han perdido un cromosoma presentan monosomía para ese
cromosoma, mientras que aquéllas con un cromosoma extra muestran trisomía para el cromosoma
implicado. Casi todas las monosomías autosómicas llevan a la muerte poco después de la
 concepción y sólo unas pocas trisomías permiten llegar al nacimiento. En el caso de afectar a
varios cromosomas, se trata de poliploidías.

Entre los trastornos asociados con alteraciones numéricas; puede ser causado o bien
por no disyunción o, menos comúnmente, por una translocación. Los cromosomas sexuales
supernumerarios pueden ser resultado de la no disyunción y suelen estar asociados con la
esterilidad.
Las alteraciones numéricas pueden involucrar una dotación haploide completa o sólo
algunos cromosomas y, en general, se deben a fallas en la migración de los cromosomas durante
la meiosis o la mitosis. Por ejemplo, los organismos eucariotas diploides presentan células o
individuos haploides aunque, frecuentemente, esto no constituye una situación anormal. Tal es el
caso de los gametos y de ciertas castas de abejas y hormigas que son haploides porque proceden
de huevos no fecundados. En genética vegetal, suelen obtenerse experimentalmente organismos
haploides y, de este modo, se consigue que ciertas variantes recesivas se expresen siempre.
Seleccionando artificialmente esas variantes, pueden construirse ejemplares resistentes a
diferentes factores del medio ambiente y luego, por manipulación de la mitosis –empleando agentes
que impiden la formación del huso mitótico – obtener líneas puras de diploides homocigotas,
derivados de los haploides seleccionados.
Otras veces, la dotación cromosómica es superior a dos y, en este caso, los organismos son
poliploides (triploides, 3n; tetraploides, 4n; pentaploides, 5n; etc.) lo que representa, a veces, una
situación anormal. Sin embargo, los poliploides son muy frecuentes entre las plantas.

Cariotipo normal de mujer Cariotipo Down de varón (trisomía del par 21)

Por ejemplo:
- la presencia de tres copias del cromosoma 21 produce el síndrome de Down, pese a que no
existe ninguna alteración de los genes de los cromosomas.
- otras alteraciones cromosómicas por duplicación son el síndrome de Edwards, en el que
aparecen 3 copias del cromosoma 18, y el síndrome de Patau, que se caracteriza porque los
individuos que lo padecen tienen 3 copias del cromosoma 13.
- la anomalía de cromosomas sexuales más común es la monosomía del cromosoma X (45, X),
o Síndrome de Turner. Otro ejemplo: existen dudas sobre si el lupus que ocurre cuando el sistema
inmunitario ataca el tejido sano del cuerpo (enfermedad autoinmunitaria) se debe a algún tipo de
monosomía del par 16 si se trata de. una combinación de la genética y del entorno.
- otro ejemplo bastante común es el Síndrome de Klinefelter (47, XXY).
Aunque hay variaciones considerables dentro de cada síndrome, los individuos
afectados a menudo llevan vidas bastante normales.
2.2. Las anomalías estructurales
 Las anomalías estructurales implican cambios en la estructura de uno o varios
cromosomas. Pueden ser increíblemente complejas, pero para el propósito de esta discusión nos
centraremos en tres de los tipos más comunes:

a. Las delecciones implican la pérdida de material de un solo cromosoma. Los efectos son
típicamente graves, puesto que hay pérdida de material genético. Ejemplos de enfermedades
provocadas por delecciones:
 Síndrome del maullido del gato (delección del brazo corto del cromosoma 5).
 Síndrome de Prader-Willi (delección del brazo largo del cromosoma 15).
 Síndrome de Angelman (delección de una región del cromosoma 15).

b. Las inversiones tienen lugar cuando se dan dos cortes dentro de un mismo cromosoma y
el segmento intermedio gira 180° (se invierte) y se vuelve a unir, formando un cromosoma que
estructuralmente tiene la secuencia cambiada. Normalmente no hay riesgo de problemas para
el individuo si la inversión es de origen familiar (es decir, se ha heredado de uno de los
progenitores). Hay un riesgo algo mayor si es una mutación de novo (nueva), debido
posiblemente a la interrupción de una secuencia clave de un gen. Aunque el portador de una
inversión puede ser completamente normal, tiene un riesgo ligeramente mayor de producir un
embrión con un desequilibrio cromosómico. Esto se debe a que un cromosoma invertido tiene
dificultad en emparejarse con su homólogo normal durante la meiosis, lo que puede producir
gametos que contengan derivados cromosómicos desequilibrados si ocurre un
entrecruzamiento desigual. Ejemplos de enfermedades provocadas por inversiones:
 El síndrome del cromosoma 8 recombinante (rec(8)), también conocido como
síndrome de San Luis Valley, es un trastorno cromosómico complejo debido a la
inversión pericéntrica parental del cromosoma 8. Se caracteriza por anomalías
cardíacas congénitas importantes, malformaciones urogenitales, déficit intelectual de
moderado a grave y dismorfismo cráneo facial leve.
c. Las translocaciones implican el intercambio de material entre dos o más cromosomas. Si
una translocación es recíproca (equilibrada) el riesgo de problemas para el individuo es similar
al de las inversiones: normalmente nulo si es familiar y ligeramente mayor si es de novo.
Surgen problemas con las translocaciones cuando a partir de un progenitor equilibrado se
forman gametos que no contienen ambos productos de la translocación. Cuando tal gameto
se combina con un gameto normal del otro progenitor, el resultado es un embrión
desequilibrado que es parcialmente monosómico para un cromosoma y parcialmente
trisómico para el otro. Ejemplos de enfermedades producidas por traslocaciones:
 El síndrome de Emanuel es causado por la presencia de material genético adicional
proveniente de los cromosomas 11 y 22 en cada célula. Puede incluir, incapacidad
intelectual severa, cabeza extremamente pequeña (microcefalia), disminución del tono
muscular (hipotonía), retraso en el desarrollo en la infancia, rasgos faciales distintivos,
mandíbula pequeña, anomalías del oído, etc.
 Las anomalías numéricas y estructurales
traslocaciones se pueden dividir a su vezInversiones
Delecciones en dos categorías
principales: constitutivas, aquéllas con las que se nace, y adquiridas, las que surgen como cambios
secundarios a otras enfermedades, tales como el cáncer.
A veces se encuentran personas que tienen tanto líneas celulares normales como anormales.
A estos individuos se los denomina mosaicos y en la inmensa mayoría de los casos la línea celular
anormal tiene una anomalía cromosómica numérica.
Los mosaicos estructurales son extremadamente infrecuentes. El grado en el cual un individuo
resulta afectado clínicamente depende habitualmente del porcentaje de células anormales. En
conjunto, las alteraciones cromosómicas afectan a 7 de cada 1.000 nacidos vivos y son
responsables de cerca del 50% de los abortos espontáneos en los tres primeros meses de
embarazo.
4. Enfermedades Multifactoriales:

Tienen base genética, como pueden ser alteraciones en los cromosomas o las debidas
a la alteración de un gen principal pero se consideran alteraciones multifactoriales pues incluyen
factores genéticos y ambientales.

Las enfermedades multifactoriales están ocasionadas por una predisposición genética

determinada por la combinación de varios genes que interactúan con factores medioambientales
diversos. El diagnóstico de las enfermedades genéticas comienza con un estudio del cuadro clínico
del paciente que incluye sus antecedentes familiares. En la actualidad, es posible el diagnóstico
prenatal de diversas enfermedades por medio de diferentes métodos. Algunos se denominan no
invasivos y comprenden: la ecografía clásica, la identificación de ciertas sustancias en el suero
materno y la ecografía de alta resolución. Otros, llamados invasivos, incluyen la amniocentesis y la
biopsia de vellosidades coriónicas. Estos últimos métodos permiten llevar a cabo el diagnóstico
prenatal citogenético.
Algunos defectos congénitos no siguen el patrón de un único gen ni de anomalía cromosómica
sino que se deben a varios problemas, o al efecto combinado de los genes y el ambiente. Es difícil
predecir la herencia de anomalías causadas por factores múltiples. Algunos ejemplos son:
- los defectos cardíacos
- el labio leporino
- el paladar hendido
- los defectos del tubo neural (defectos en la columna o en el cerebro).
4. Enfermedades de Herencia Mitocondrial:
Hay descritas unas 150 mutaciones que acaban en enfermedades de distinto tipo. Las
enfermedades mitocondriales pueden estar causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial, o
bien por mutaciones en genes nucleares que codifican para proteínas implicadas en el correcto
funcionamiento de la mitocondria.
Las enfermedades mitocondriales causan el mayor daño a las células del cerebro, corazón,
hígado, músculos esqueléticos, riñones y del sistema endocrino y respiratorio, ya que los tejidos
con mayor dependencia del metabolismo mitocondrial (es decir, aquellos que requieren un mayor
aporte energético) son los más sensibles a las mutaciones mitocondriales.
La gravedad y el espectro de las enfermedades mitocondriales parece en un primer vistazo
desproporcionado respecto a la cantidad tan pequeña de ADN mitocondrial en el genoma humano
si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el núcleo celular (alrededor del 0'1%
corresponde al ADN mitocondrial -unos 37 genes-, frente al 99'9% restante -unos 24000 genes
nucleares-). Sin embargo, este hecho no se debe al capricho de la naturaleza, sino que existen unas
causas determinadas y definidas que dan lugar a este hecho:

 Todo el ADN mitocondrial es codificante, mientras que en el nuclear existen múltiples

intrones no codificantes de genes.
 Existen menos mecanismos de reparación genética de posibles mutaciones o errores
de lectura que en el núcleo.
 La mitocondria es un orgánulo donde existe una gran presencia de radicales libres.

Estos dos últimos puntos hacen que la tasa de mutación llegue a ser diez veces mayor que en
el núcleo, lo que explica la gran cantidad de enfermedades genéticas de origen mitocondrial.
5. Efectos teratogénicos (en rigor no son enfermedades genéticas y por lo tanto tampoco son
heredables).
Se sabe que ciertas sustancias producen anomalías en los bebés. Muchos defectos congénitos
se producen cuando el feto es expuesto a teratógenos (sustancias que causan anomalías) durante
el primer trimestre del embarazo, cuando los órganos están en formación. Algunos teratógenos
conocidos, entre otros, son los siguientes:
- Algunos medicamentos (siempre se debe consultar al médico antes de tomar
cualquier medicamento durante el embarazo)
- El alcohol
- Exposición a altos niveles de radiación
- El plomo
- Determinadas infecciones (como la rubéola)

Prof. Gerardo A. Matia

González Catán, 21 de junio de 2023.-