Manual del Laboratorio de Sintesis Química 81

Práctica 9. Condensación de Knoevenagel-Doebner

Objetivos:

Que el alumno comprenda el mecanismo de reacción de la

para la obtención
condensación de Knoevenagel-Doebner
de(5Z)-5-[(4-hidroxifenil)metiliden]-1,3-tiazolidin-2,4-diona,
derivado de las glitazonas.
el cual es un compuesto
Conocer algunos fármacos con el núcleo tiazolidindiona.

Competencias:

Elalumno adquiere habilidades experimentales para la

síntesis de(5Z)-5-[(4-hidroxifenil)metiliden]
1,3-tiazolidin-2,4-diona,empleando la reacción de Condensación de Knoevenagel-Doebner.
O El alumno reconoce las etapas
experimentales de acuerdo con el mecanismo de reacción
indicado para esta síntesis.
0 Elalumno comprende el fundamento de la
Condensación de Knoevenagel.
Introducción:

La reacción deKnoevenagel (Figura 21) es una condensación química de una cetona o aldehído
con un compuesto que posee un grupo metileno activo, obteniéndose el
insaturado. mecanismo de reacción que explica la formación de este correspondiente
El compuesto
último, es que uno de los
hidrógenos del grupo metileno es extraído por una base, dando como
correspondiente. Posteriormente, este carbanión se adiciona a una cetona o a resultado
el carbanión
un aldehido, llevándose
una reacción de deshidratación in situ, dando lugar a la
formación del compuesto insaturado (López
Marín et al., 2008).

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OH HO,
HO.
NH
NH
H
Tolueno/Trampa Dean Stark

(5Z)-5-(4-hidroxifeni)metiliden}-1,3-tiazolidin-2,4-diona

HN
NH

NH
HO

OH

NH -H,0
NH
HO
HO

Figura 21. Mecanismo de reacción de condensación de Knoevenagel-Doebner.

La reacción de Knoevenagel se sigue utilizando en diferentes áreas de investigación; como por

ejemplo en la síntesis de intermediarios para la producción de moléculas más complejas, tal es el caso
de las glitazonas con núcleo de tiazolidindiona(Figura 22). Estos compuestos son fármacos que mejoran
la sensibilidad ala insulinade las células diana, a través de los receptores activados por proliferador de
peroxisomas (PPAR-y) que está involucrado en la homeostasis de la glucosa, la adipogénesis, algunas
enfermedades inflamatorias yciertos tipos de cáncer (Kaminskyy et al, 2017).

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Química 83

Aceptor de puente de hidrógeno

Anillo aromático

Fragmento hidrofóbico

Entidad ácida

Espaciador flexible

S
NH

Rosiglitazona (Agonista PPAR y)

Pioglitazona (Agonista PPAR y)
Figura 22.. Farmacóforo unificado de agonistas PPAR-Y.
Elfarmacóforo unificado de los agonistas duales
PPAR-ay/GPR40 estáconformado por las siguientes regiones:
Una región con un grupo ionizable negativo
correspondiente al ión carboxilato de la molécula, mismo que
está presente en los ligando naturales (ácidos grasos).
Un anillo aromático unidoa la región ácida.
/ Un espaciador semi-rígido
Un fragmento hidrofóbico, que le permita
interaccionar mediante fuerzas no polares con el sitio auxofórico
del receptor.
Un aceptor de puente de hidrógeno.

Actividades Preliminares:

Características CRETIB de los reactivos.

0 Investigar los rombos de seguridad de los reactivos que se
van a usar en la práctica.
0 Investigar ejemplos de síntesis de fármacos donde se usa la
condensación de knoevenagel.

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 de
rombos
13-Tiazolidin-2,4-Diona
4-Hidroxilbenzaldehido
Ácido
Benzoico Seguridad
de
Rombo
los correspondiente.
REACTIVOSPiperidina
Tolueno auxiliosy
Etanol
primeros
práctica
riesgos,
CANTIDAD
60
mg uL 0.2
mL 0.19g la Primeros
Auxilios
0.2 49 en
los utilizados
considerando
Quimica
reactivos
mL Magnético
Agitador con
Parrilla
Agitación
Síntesis Universal
Soporte
Matraz Embudo
Buchner
dedos
tres
Pinzas vació
de
Bomba
25 Kitazato
Refrigerante Termómetro
Filtro
Papel
Fisher
Jones tabla
MATERIAL Mangueras principales
de
de Bola Auxilios: siguiente
Laboratorio Riesgo
Matraz
Primeros los
la
de de
del llenado
uno Farmacia
de
Facultad
reactivos:
Material
y y Compuesto: Contacto
con Contacto
con Ingestión
Manual CANTIDAD Salud cada Inhalación ojos
los la
piel
el Metodología:
1 1 1 1 1 2 1 2 1 la cabode
a seguridad
Riesgos a
84 Lleva
 Manualdel Laboratorio de SintesisQuimica 85

Parte A: Agitación y reflujo de la mezcla de reacción.

1) En un matraz redondo
de 25 mL, acondicionado con
agitación magnética, se

disuelve una mezcla de 0.2 g de

4-hidroxibenzaldehido, 60 mg
de ácido benzoico y 0.19 g de
tiazolidin-2,4-diona en 0.2 mL
de tolueno, se deja en agitación
durante 15 minutos
temperatura ambiente.
2) Después de este
tiempo se añaden 49 ul gota a
gota de piperidina, se dejaa reflujo y agitación durante una
hora utilizando la trampa de Dean-Stark con la finalidad de
retirar el agua que se forme en la reacción, (la presencia del
agua puede hacer que no se obtenga el producto deseado).
La reacción se puede considerar completa cuando se observe
que no se produce mayor cantidad de agua.
3) La reacción serámonitoreada por cromatografia en capa
fina.

Parte B. Obtención y determinación de la pureza

Unavez completada la reacción,se deja enfriar el sistemay se desmonta con cuidado para
dejarse enfriar.

4) El precipitado obtenido se filtra y se lava con etanol

frío obteniendo un sólido color amarillo
5) Determinar el punto de fusión para comprobar su
pureza y calcular el rendimiento experimental.

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 86 Manual del Laboratorio de Sintesis Quimica

Resultados:

TABLAS DE RESULTADOS

Registre las propiedades fisicas obtenidas del compuesto final

Estado Fisico

Color y apariencia

Olor

Masa obtenida

Punto de Fusión

CÁLCULOS

2. Calcule el rendimiento de la reacción considerando las cantidades de reactivos empleadas.

3. Calcule e indique quién fue el reactivo limitante de la reacción.

Masa del compuesto obtenida

% Rendimiento = X 100
Masa delcompuesto teórica
Manejo especifico de residuos generados
Los residuos serán colocados en un envase especial con la leyenda de residuos orgánicos no clorados.

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El producto sintetizado puede ser almacenado para fines didácticos en el laboratorio de docencia.

Discusión de resultados:

Emplea elsiguiente cuestionario parareflexionar yredactar tu discusiónde resultados.

1. ¿Qué subproductos se obtienen en la reacción?
2. ¿Para qué se utiliza la trampa Dean-Stark en la reacción?
3. ¿Qué información brindo la CCF para indicar el término de la reacción?
4. ¿Qué es una mezcla azeotrópica?
5. Bajo las condiciones de reacción utilizadas ¿Cuál isómero se obtiene EÓZ?
6. ¿Cuál es la importancia farmacológica de los compuestos derivados de las glitazonas?
7. ¿Cuáles son los principales efectos adversos de las glitazonas?
Conclusiones:

Realice sus conclusiones en base a la comparación entre los objetivos planteados y los resultados
obtenidos. Considere las competencias adquiridas.

Bibliografia:

0 López-Marín, J., Gnecco-Medina, D., Roa de la Fuente, L.F., Lobato-García, C.E., Romero-Ceronio
N., Terán- Vázquez, J.L. (2008). Síntesis de arilidenos empleando la condensación de
Knoevenagel. Semana de Divulgación y Video Científico. Universidad Juárez Autónoma de
Tabasco, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, 47-53.
Kaminskyy, D., Kryshchyshyn, A., Lesyk, R. (2017). 5-Ene-4-thiazolidinones - An efficient tool in
medicinal chemistry. European Journalof Medicinal Chemistry, 140, 542-594.
0 Colín-Lozano, B.I. "Diseño, Síntesis y Bioevaluación Antidiabética in combo de benciliden-1,3
tiazolidin-2,4-dionas y derivados del Ácido Fenilpropanoico". Tesis de Doctorado, Facultad de
Farmacia, UAEM, 2018.

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