Temario Completo - BQM

Tema-1.
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Montsee1503
Bioquímica Metabólica
2º Grado en Farmacia
Facultad de Farmacia
Universidad de Granada
Reservados todos los derechos.

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Giron
Tema 1: Introducción al metabolismo
Metabolismo:
El metabolismo es el conjunto de reacciones químicas que permite a los organismos la
realización de aquellos procesos que constituyen la vida, es decir, el crecimiento, el desarrollo
y la reproducción.
Se trata de la suma de cambios químicos que:
• Convierten los nutrientes en energía
• De los productos químicamente complejos presentes en las células
o Obtener energía química
o Convertir moléculas nutrientes en aquellas propias de la célula
o Polimerizar unidades monoméricas
o Sintetizar y degradar biomoléculas con funciones especializadas
Se trata de cientos de reacciones químicas organizadas en rutas metabólicas, en las que de un

sustrato obtenemos un producto mediante una serie de reacciones químicas, permitiendo que
al sintetizar un producto liberemos energía.
Los sustratos se transforman en productos a través de unas serie de intermediarios
determinados como metabolitos
Mapas metabólicos, donde se organizan todas las reacciones de todos los metabolismos.
Las macromoléculas pueden degradarse hasta sus unidades monoméricas correspondientes,

los lípidos son a única macromolécula que no se une por unidades monoméricas suele estar
constituida por glicerol o ácidos grasos.
Una vez que tenemos los monosacáridos (glucosa) obtenemos el acetil Co-A que puede
provenir de distintas moléculas, no usaremos los aminoácidos para obtener energía,
conservaremos el nitrógeno de los aminoácidos ya que 11 de los 20 aminoácidos son
esenciales y deben ser aportados.
Una vez en el ciclo de Krebs a partir del Acetil-CoA se obtienen una serie de moléculas de
forma que obtenemos ATP.
Rutas metabólicas:
Las reacciones del metabolismo son catalizadas por enzimas o ribozimas, se agrupan en las
distintas rutas metabólicas:
• Divididas en una serie de etapas
• Cada una de ellas consiste en una pequeña transformación química
• Patrones repetitivos en las rutas metabólicas
• Cada etapa esta catalizada por enzimas
• Las enzimas, según como se encuentren organizadas darán lugar al flujo metabólico, es
decir regulan la velocidad a la que se forman los productos finales.
o Separadas
o Complejos multi-enzimáticos
o Unidas a membrana
El flujo de una ruta es la velocidad a la que se forma el producto final:

• A - + -> B --> C --> D --> E --> F flujo neto con producción de F.
• A - - -> B reversible C reversible D reversible E reversible E reversible F. No hay flujo neto
hacia F, la reacción irreversible se encuentra inhibida.
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Cinética enzimática:
Cinética de Michaelis- menten: Existen moléculas que se encargan de la regulación de la
velocidad de reacción:
La complejidad del metabolismo y sus numerosas rutas metabólicas

requieren que todo el conjunto de ellas se sincronice y regule de manera que
no interfieran entre sí. La existencia de reacciones discretas implica la
presencia de una enzima específica para cada reacción metabólica. El
mecanismo más eficaz de regulación enzimático es mediante enzimas
alostéricas pero no es posible que todas las reacciones pueden estar reguladas de esta forma.
Esto se debe a que las enzimas alostéricas son poliméricas lo que aumenta su peso molecular y
la complejidad de sus sistemas de síntesis y codificación genética que se traduce en un
elevado coste de síntesis y mantenimiento. Por ello siempre hay una reacción limitada por una
enzima que suele ser la primera reacción de la secuencia.
Esto se debe a que es mucho más eficiente energéticamente regular una ruta al inicio que al
final. En muchas vías metabólicas el propio producto inhibe la acción de la enzima alostérica
que regula la primera reacción de la ruta, fenómeno conocido como feedback o
retroalimentación. Las enzimas alostéricas tienen dos tipos de receptores alostéricos:
efectores (positivos) o inhibitorios (negativos) y además presentan cooperatividad.
Con activador la velocidad de reacción aumenta considerablemente, necesitamos menos
sustrato para alcanzar la misma actividad en cambio si lo inhibimos es al contrario, estas
enzimas son enzimas alostéricas son las que se encargan de regular las rutas.

Metabolismo:
El metabolismo consiste en la suma de catabolismo y anabolismo
• Catabolismo: rutas degenerativas.
o Usualmente se obtiene energía a partir de ellas
o Son reacciones de oxidación
• Anabolismo: rutas biosintéticas
o Es necesario aportar energía para que tengan lugar ATP
o Se necesita un aporte de poder reductor
De manera que a partir de una serie de nutrientes ricos en energía, por medio del catabolismo
y reacciones de oxidación obtenemos energía en forma de ATP y en forma de oxido reducción
(NADH, NADH2) a partir de ellos obtenemos energía que almacenamos en forma de energía
química, que se utiliza para la síntesis de otras macromoléculas. NADPH aporta el poder
reductor a las reacciones anabólicas.
Rutas anabólicas: Son aquellas rutas implicadas en la biosíntesis de moléculas complejas o
componentes celulares a partir de precursores más sencillos. Divergen para sintetizar muchas
biomoléculas
Rutas catabólicas: Son aquellas rutas implicadas en la degradación de moléculas complejas a
otras más sencillas. Convergen en unos pocos productos finales
Rutas anfibólicas: Son aquellas que pueden realizar función anabólica o catabólica. Un ejemplo
de éstas es el Ciclo de Krebs.
Me han encerrado aquí ¿alguien puede leer esto?

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Fases del metabolismo:

1. Fase 1: Los macronutrientes (hidratos de carbono, proteínas y lípidos) se metabolizan a
moléculas más sencillas. Los carbohidratos se metabolizan a monosacáridos, las
proteínas a aminoácidos y los lípidos a glicerol y ácidos grasos. Esta fase no genera
energía en forma de ATP sino que son reacciones de hidrólisis.
2. Fase 2: Las biomoléculas precursoras van a dar lugar a
Acetil-CoA con una obtención de energía procedente de
una oxidación parcial. En esta fase se obtiene ATP en
pocas cantidades a partir de piruvato. La glucosa es la
fuente de energía principal y su catabolismo transcurre
por la vía glucolítica hasta piruvato, con producción de
ATP y NADH, y posteriormente el piruvato se oxida para
dar lugar a acetil-CoA. Sin embargo en algunos tejidos
como la médula renal o el músculo esquelético el
piruvato es fermentado a lactato. Esto también ocurre
en condiciones de hipoxia o de forma contínua en células
carentes de mitocondrias como son los eritrocitos.
Los ácidos grasos se utilizan con fines energéticos especialmente en el hígado y el tejido
muscular. Su degradación produce poder reductor (NADH, FADH2) y acetil-CoA. Estos
coenzimas pueden ser utilizados directamente en las cadenas de transporte electrónico.
Los aminoácidos se catalizan para producir glucosa solamente en el ayuno y cuando el
aporte proteico de la dieta es muy elevado.

3. Fase 3: Está constituida por el metabolismo oxidativo del acetil-CoA, es decir, el ciclo de
los ácidos tricarboxílicos (ciclo de Krebs), la cadena respiratoria y la fosforilación
oxidativa. En el ciclo de Krebs el acetil- CoA se oxida completamente a CO2 y se
producen moléculas de poder reductor NADH y FADH2 que son utilizadas por la cadena
respiratoria en las mitocondrias para generar ATP.
ATP:
• Es la moneda energética de las células.
• Los organismos fotótrofos transforman la energía del sol en energía química en forma de
ATP.
• En los heterótrofos, el catabolismo produce ATP, que dirige las actividades de las células,
• El ciclo del ATP transporta la energía desde la fotosíntesis o el catabolismo a lo procesos
celulares que necesitan energía.
El ciclo del ATP transporta la energía desde la luz solar hasta el organismo a través de los
organismos fotótrofos, el ATP llega en forma de nutrientes que al catabolizarlos obtendremos
energía almacenada en forma de ATP.
Oxido-reducción en el metabolismo:
• NAD+ y FAD captan los electrones liberados en el catabolismo
• El catabolismo es oxidativo - los sustratos pierden equivalentes de reducción
• El anabolismo es reductor el NADPH proporciona el poder reductor (electrones) para los
procesos anabólicos.
No solo el ATP es la molécula energética, si no que los cofactores reducidos de NAD y FAD son
potencialmente energéticos.
En el anabolismo aportamos poder reductor aportado por una forma del NAD que va a ser el
principal responsable de aportar reacciones de reducción en síntesis.
Partimos de una serie de metabolitos, que son oxidados mediante el catabolismo, el oxidante
será el cofactor NAD o FAD, ellos se reducen y el metabolito se oxida, el NADH se utiliza para el
transporte electrónico y la fosforilación oxidativa, o para reacciones de síntesis en la que
partimos de metabolitos oxidados que se reducen a través de NADPH.

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Regulación reciproca de las rutas metabólicas:
• Las rutas catabólicas y anabólicas que implican el mismo producto no son iguales
• Algunas etapas pueden ser iguales, otras deben ser diferentes para asegurarse que cada
ruta ocurra espontáneamente
• Los mecanismos de regulación permiten que una de las vías se active y la otra se inhibe.
Regulación de las rutas metabólicas:

Desde el interior celular:
o Regulación rápida
o Disponibilidad de sustrato
o Regulación alostérica
Desde el exterior de la célula:
o Organismos multicelulares
o Factores de crecimiento y hormonas

o Regulación rápida: cambios en la concentración de segundos mensajeros
o Regulación mas lenta: cambios en la concentración celular de un enzima.
La fosforilación se realiza a través de quinasas.
Los efectores alostéricos activan la enzima y se unen a sitios distintos al centro activo.
Moléculas como AMP y ADP inician procesos catabólicos , el ATP inician los procesos
anabólicos.
Mecanismos de control metabólico:

• Control de la concentración de enzima
• Control de al actividad enzimática
o Ligandos
▪ Polímeros
▪ Bajo peso molecular
• Sustratos
• Efectores alostéricos
o Modulación covalente
• Regulación hormonal
• Compartimentación
Transducción de señales y metabolismo: la insulina es la hormona anabólica por excelencia.
Añadido mecanismos de regulación enzimática:

1. Regulación isostérica: Es aquella en la que el efector interacciona directamente con el
centro activo de la enzima provocando la inhibición de su actividad. Está limitado a
procesos monoenzimáticos y el inhibidor tiene que tener un parecido con el sustrato de
la reacción.
2. Regulación alostérica: Se da en enzimas alostéricas donde no se requiere un parecido
entre la estructura del efector y la del sustrato ya que el centro regulador de las enzimas
alostéricas está en “otro sitio” y el producto final de la propia reacción puede inhibir su
actividad uniéndose a dicho centro regulador alostérico (feedback).
3. Modificación covalente reversible: La modificación más frecuente es la fosforilación ya
que los grupos fosfato, al estar cargados, provocan un cambio conformacional
importante en las enzimas que causan efectos de cambio de actividad de manera que en
unas enzimas la actividad aumenta y en otras disminuye. De estas modificaciones se
ocupan las quinasas que son enzimas que fosforilan, y las fosfatasas que defosforilan.
4. Isoenzimas: Las isoenzimas son enzimas que catalizan la misma reacción pero que son
diferentes estructuralmente.
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Por ejemplo, la lactato-deshidrogenasa (LDH) es un tetrámero cuyas subunidades varían

según el tejido, de forma que catalizan la reacción siguiente en un sentido u otro
Otro ejemplo de isoenzimas son la glucoquinasa (GK) del hígado y la hexoquinasa (HK)
son enzimas asociadas a la gulocólisis pero tienen distinta afinidad por el sustrato (en
este caso la glucosa)
5. Compartimentación celular y tisular: Algunos tejidos se especializan en algún tipo de
rutas metabólicas. Si un conjunto de enzimas lleva a cabo el mismo proceso metabólico
pero en diferentes compartimentos celulares o tejidos, los metabolitos serán iguales
pero estarán regulados de forma diferente y tendrán un destino metabólico diferente.
6. Zimógenos o proenzimas: Son enzimas que son sintetizadas en forma inactiva y que se
activan posteriormente por modificación covalente irreversible (normalmente por
proteólisis). Las coenzimas son moléculas que necesitan las enzimas para poder realizar
su función y que derivan en su mayoría de vitaminas o bien son sintetizadas por nuestro
organismo. Una coenzima puede ser un cofactor (ión metálico) o un grupo prostético
(grupo de naturaleza orgánica que se une fuertemente a la enzima)

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Tema 2: Metabolismo energético.
Ciclo del ATP:
Los organismos realizan una serie de trabajos que les permite vivir, estos trabajos o reacciones
se organizan en el ciclo el ATP
La bioquímica: estudia procesos por los cuales las células extraen, canalizan y consumen la
energía.
La bioenergética: estudia de forma cuantitativa estas transformaciones e intercambios de
energía que tienen lugar en los seres vivos.
Las reacciones bioquímicas siguen las leyes de la termodinámica:

• Principios de conservación de la energía:
o En cualquier cambio físico o químico, la cantidad total de energía en el universo
permanece constante, la energía puede ser transportada de una region a otra o

cambiar de forma, pero no puede ser creada o destruida.
• El universo siempre tiende a un aumento del desorden
o En todos los procesos naturales aumenta la entropía del universo
Bioenergética:
• Sistema: conjunto de materia que experimenta un proceso físico o químico
• Sistemas abiertos
• Funciones de estado:
o Energía libre de Gibbs: ΔG
o Entalpía: ΔH
o Entropia: ΔS
• La energía libre estándar es la variación de energía libre de una reacción a 1 atmósfera
de presión y 25 grados cuando las concentraciones de todos los sustratos como los
productos es 1M. ΔG = ΔH - TΔS
Energía libre de Gibbs: mide la espontaneidad de una reacción, depende de la estructura

química de sustratos y productos.
• Para una reacción: aA + bB >< cC + dD
• ΔG reacción: Suma de G productos - Suma de G reacctivos
• 3 casos:
o Negativa: los reactivos tienen mas energía que los productos, permiten que la
reacción ocurra de forma espontanea proceso exergónico
o Positiva: este proceso no es espontaneo necesitamos una reacción acoplada,
hablamos de endergónico
o Cero: cuando ambos tienen la misma energía, la reacción se mueve hacia un lado u
otro dependiendo de la cantidad de producto y sustrato.
Si hablamos de entalpia:
• Exotérmica cuando es negativa se libera calor,
• Endotérmica cuando necesitamos aportar calor.
Ejemplo en foto
La variación de la energía libre permite predecir la dirección de una

reacción, pero no nos indica el mecanismo molecular ni la velocidad de la
reacción.
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¿Aumenta la entropía?
• Nosotros extraemos energía del medio con el objetivo de realizar trabajos, parte de esta
energía se pierde como calor.
• Como consecuencia de la degradación de los productos obtenemos productos mas
simples de forma que aumenta la entropía, pero usamos unidades monoméricas
obtenemos moléculas mas grandes, el equilibrio entre esto indica que obtenemos mayor
cantidad de productos monoméricos, con lo cual aumenta la entropía.
Reacciones acopladas:
Cuando la espontaneidad del sistema no ocurre, los productos tienen mayor energía que los
sustratos debemos acoplar esta reacción a otra en la cual se cambia este proceso.
las variaciones de energía libre son aditivas.
Esto se consigue gracias a la actividad de las enzimas que son capaces de acoplar, mediante
una molécula intermediaria común, una reacción exergónica (libera energía) con otra
endergónica (absorbe energía), de tal manera que el resultado neto sea siempre la liberación
de energía.

El ejemplo que tenemos es la fosforilación de la glucosa en la glucolisis, con objetivo de que la
célula almacene glucosa en su interior para que no atraviese la membrana, necesitamos un
fosforo inorgánico y liberar agua pero es una reacción positiva, con lo cual debemos acoplarla
a una reaccion en la cual se libere energía libre, deben existir intermediarios comunes que
desaparecen y dan lugar a una reacción con energía libre negativa.
La transferencia de fosforilo desde el ATP también se utiliza para realizar cambios
conformacionales en proteínas mediante su fosforilación. Estos cambios conformacionales se
utilizan principalmente para modular el metabolismo en respuesta a las hormonas, para
diferentes procesos de transporte a través de la membrana. Cabe destacar que para ciertos
procesos biológicos en los cuales se da la contracción actina-miosina, no se usa la energía de
transferencia del grupo fosforilo sino la de hidrólisis del ATP.
Compuestos ricos en energía:

• Intermediarios metabólicos cuyo potencial de transferencia de energía sea igual o
inferior a -25 Kj/mol, transfieren gran cantidad de energía a otras moléculas, mediante la
rotura de un único enlace de su molécula, se denomina enlace rico en energía
• Potencial de transferencia de energía:
o Energía libre que el compuesto es capaz de ceder a otra
o Se usa como referencia la energía que libera en su hidrolisis
• La energía debe ser fácilmente transferible:
o Transferencia de un grupo del compuesto rico en energía a otra molécula.
o Liberación de energía mediante la rotura de un único enlace de su molécula:
enlace rico en energía
• Según el grupo que se transfiere: fosfato (nucleótidos), acilos (esteres de coenzima A),
metilos (S-adenosilmetionina)

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ATP: moneda energética.
se caracteriza por presentar una ribosa y 3 fosfatos unidos al carbono 5' de la ribosa.
El ATP:
• No se almacena
• Contenido en nutrientes
• Fosforilación a nivel de sustrato: Cuando un compuesto rico en energía con una variación
mayor a la del ATP permite la síntesis de una molécula de ATP, se denomina fosforilacion
a nivel de sustrato.
• Fosforilación oxidativa, la mayor forma de obtener ATP
• Creatina fosfato. Se encuentra en musculo: mediante la creatina kinasa somos capaces
de obtener ATP a partir de ADP.
Se almacena en moléculas como el glucógeno.
El ATP y transferencia de grupos fosforilo
La hidrolisis de uno de los enlaces del ATP da compuestos mas estables que el sustratos de
forma que lo productos se estabilizan.
Cuando el ATP se hidroliza da lugar aun fosfato que comparte las cargas negativas entre todos
los oxígenos de forma que se estabiliza, el ADP se ioniza y se une un magnesio estabilizándolo.
En conclusión: Se producen productos que se estabilizan por diferentes mecanismos.

El pirofosfato es hidrolizado por priofosfatasas que dan lugar a dos fosfatos
que se estabilizan por resonancia.
ATP presenta inestabilidad ya que presenta 4 cargas negativas muy cercanas.
No existe almacenamiento de ATP, se almacena en glucógeno y triglicéridos.
Fosforilacion a nivel de sustrato y creatina fosfato son formas de obtenerlo.
En caso de ATP cuando se rompe un enlace anhidro encontramos 2

productos, fosfato y ADP:
• El fosfato: la carga negativa se reparte por todos los oxígenos

• ADP unido al magnesio solo tendrá una carga negativa
• La energía de hidrolisis será -30,5
La hidrólisis del ATP para formar ADP y fosfato tiene una ΔGo’= -30,5KJ/mol de lo que se
deduce que la energía libre del ADP y el fosfato por separado es menor que la del ATP y por
tanto son más estables. Esto se explica por 3 razones principales:
• Tanto el ADP como el fosfato tienen mayor estabilización por resonancia que el ATP
• A pH fisiológico los grupos fosfato del ATP presentan 4 cargas negativas, que al estar
muy próximas producen una fuerte repulsión electrostática. Esta es menor en el ADP, al
tener menos cargas negativas.
• El agua se une más eficazmente al ADP y al fosfato que a los grupos fosfoanhídrido del
ATP, lo que trae consigo una estabilización de los productos por hidratación.
Cuando en lugar de romperse el enlace final se rompe el enlace del medio se genera AMP que
por ionización se estabiliza y el pirofosfato es hidrolizada por las pirofosfatasas, esta reacción
tendrá -60 Kj/mol, obtendremos la energía proporcional a 2 moléculas de ATP.

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Nucleótidos y metabolismo energético
• La hidrólisis de los enlaces fosfoanhidro de los nucleótidos 5'-tiofosfato proporciona
energía química para realizar trabajos
• ATP es la moneda energética en las células
• GTP es la mayor fuente de energía para la síntesis de proteínas, durante la transducción,
también esta implicado en la gluconeogénesis y ciclo de krebs
• CTP es un metabolito esencial para la síntesis de fosfolípidos
• UTP forma intermediarios activados con azúcares que serán sustratos en la biosíntesis de
carbohidratos complejos y polisacáridos, por ejemplo se une activando a la glucosa
• Los 4 NTPs y los dNTP son los sustratos para la síntesis de ácidos nucleicos
Otros compuestos ricos en energía:
• Fosfoenolpiruvato: Pasa a piruvato mediante la hidrolisis del grupo fosfato, y se

estabiliza por tautomerización.
• La fosfocreatina almacena energía de forma rápida en el musculo, cuando se hidroliza da
lugar a creatina que se estabiliza por resonancia, de forma que la carga parcial positiva
del nitrógeno se comparte.
Cuando se hidrolizan estos compuestos aportan mas energía que el ATP, con lo cual
suponen un gran almacén de energía en musculo (creatina).La enzima que cataliza la
hidrólisis de la creatinafosfato se denomina creatina kinasa
• 1,3-bisfosfoglicerato, se usa para realizar una fosforilacion a nivel de sustrato, cuando
pierde el grupo fosfato se estabiliza por resonancia
Compuestos fosforilados ricos en energía: Fosfoenolpiruvato, 1,3-Bifosfoglicerato, Creatina.
Mecanismo de acción del ATP:

El ATP proporciona generalmente energía por transferencia de grupo y no por simple hidrólisis.
La hidrólisis de ATP va a permitir un cambio conformacional, permitiendo la contracción, las
helicasas de la transcripción abren el ADN, actúan igual que la actina y la miosina.
Esteres y tioesteres: En este grupo se incluyen los derivados del coenzima A que se forman
mediante un enlace tioléster entre el sulfhidrilo del CoA y los grupos carboxílicos de los ácidos
grasos y que desempeñan un papel fundamental en su metabolismo. El principal compuesto
de este tipo es el acetil-CoA cuya ΔGo’= - 31,4kJ/mol, cercana a la del ATP.
S-adenosín metionina: Presenta un azufre con carga positiva, cede grupos metilo con gran
facilidad estabilizándose, se usa para síntesis de lípidos, poliaminas...
Reacciones de oxido-reducción:
• Reacciones de transferencia de electrones:

o Donador de electrones: reductor
o Aceptor de electrones: oxidante
• Cuatro formas de transferir los electrones
o Directamente cómo electrones
o En forma de un átomo de hidrógeno
o Como ión hidruro
o Reaccion directa con el oxígeno
• Potencial de reducción
o Tendencia de las especies químicas en una reaccion redox o de un electrodo en
una celda galvánica a adquirir electrones
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Las reacciones rédox van a aportar energía a los organismos vivos mediante oxidaciones de
sustratos, como la glucosa, que en lugar de producir calor como ocurre por ejemplo en la
combustión de leña, la energía producida no va a transformarse en calor sino en paquetes
discretos como el ATP que puedan ser utilizados posteriormente.
En los compuestos orgánicos, la reducción va ligada a los hidrógenos y la oxidación a la falta de
estos y a la presencia de grupos electronegativos. Los electrones son transferidos a coenzimas
de óxido-reducción, principalmente NAD+ y FAD que pasan a sus correspondientes formas
reducidas NADH y FADH2.
Existen compuestos con distinta afinidad por los electrones, que se mide por el potencial de
reducción estándar (Eo) en voltios. Los electrones fluyen desde compuestos con Eo’ pequeños
a otros con Eo’ más grandes. La diferencia en el potencial de reducción entre los dos
compuestos se calcula restando al valor de Eo’ del aceptor de electrones (oxidante, compuesto
que se reduce) el valor de Eo’ del dador de electrones (reductor, compuesto que se oxida).
Esta diferencia tiene que ser positiva ΔEo’ para que el proceso sea exergónico.
Nicotinadenin-dinucleotido (fosfato): NAD. Saber la formula.
La mayoría de las deshidrogenasas están ligadas a NAD o a NADP, que son

transportadores de electrones solubles,
se mueven hasta el centro activo de estas deshidrogenasas, participando en
las reacciones, el NAD crece un hidruro y se reduce.

FAD y FMN.
A diferencia del NAD o del NADP, estos coenzimas se encuentran unidos

fuertemente a los coenzimas que ayudan en este proceso,
NAD capaz de aceptar 2 electrones estos también.

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Tema 3: Fosforilacion oxidativa
Una cadena de transporte electrónico es una serie de compuestos transportadores de
electrones que van a canalizar de forma ordenada el flujo de electrones desde un compuesto
de bajo potencial de reducción hasta un compuesto de alto potencial de reducción, para que
se pueda aprovechar la energía liberada en las reacciones de óxido-reducción. En cada paso de
la cadena vamos a tener la forma reducida y oxidada del compuesto (pares rédox) en cada
etapa.
El aceptor final de electrones es el oxigeno, sintetizamos ATP a partir de ADP, la energía llega
hasta el oxigeno.
Esta es la forma de obtener energía en los organismos de tipo aerobio, se producen una serie
de reacciones de oxido reducción, van almacenando energía contenida en la glucosa, el acetil
coenzima a entra en el ciclo de Krebs, produciendo electrones que posteriormente se
utilizarán en la cadena para obtener energía.

Transferencia de electrones y fosforilación oxidativa:
NADH y FADH2 van a transportar electrones hasta el oxigeno.
Localización:
• Membrana externa: Permeable a moleculas pequeñas e iones mediante porinas
• Membrana interna: Impermeable a la mayoría de moleculas pequeñas e iones
incluye H+. Contiene:
o Cadena transportadora de electrones o respiratoria
o Translocasa de ADP-ATP
o ATP sintasa
o Otros transportadores de membrana.
• Matriz mitocondrial:
o Complejo piruvato deshidrogenasa
o Ciclo del acido cítrico
o Oxidación de ácidos grasos
o Oxidación de aminoácidos
o DNA, ribosomas, enzimas, ATP, ADP, iones, intermediarios
metabólicos solubles.
El NADH o FADH2 se producen en el interior de la mitocondria, el NADH tambien puede
producirse en el citosol pero no hay ningún transportador, necesitamos sistemas lanzadera,
para introducir el NADH o sus electrones en la mitocondria, ya que la cadena y la síntesis de
ATP se producen en el interior.
Cadena de transporte de electrones:

La cadena de transporte de electrones tendrá
4 complejos, la energía debida al transporte de
protones se almacena permitiendo que haya
un potencial químico, y eléctrico
La cadena de transporte electrónico está
organizada en cuatro complejos multiprotéicos
asociados a la membrana mitoncondrial
interna. Estos complejos tienen capacidad de
óxido-reducción y su disposición espacial
permite el paso de electrones de una forma
secuencial desde los coenzimas NADH y FADH2
hasta el oxígeno (aceptor final de electrones) y
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va a dar lugar también a H2O. Estos cuatro complejos están conectados entre sí a través de
moléculas transportadoras de electrones que tienen capacidad de desplazarse por la
membrana. Durante este transporte se obtiene una energía en forma de gradiente de H+ a
ambos lados de la membrana por la activación de bombas de protones. Esta energía se da en
forma de fuerza protomotriz que es producida por el cambio de pH y de voltaje producido en
la célula por la salida de protones de la matriz mitocondrial, y es aprovechada por otro proceso
independiente como es la fosforilación oxidativa. Para la fosforilación oxidativa, a la cadena va
a estar acoplado el complejo ATP-sintasa el cual reintroduce protones a la matriz desde el
espacio intermembrana para formar ATP a partir de ADP y fosfato.
El transporte de electrones se realiza hasta el oxigeno, cuando estos protones vuelven a través
de canales específicos concluimos con la síntesis de ATP, tanto en la fotofosforilación como la
fosforilacion oxidativa siguen los mismos mecanismos para obtener el ATP aprovechando la
fuerza electrónica para bombear protones. Tenemos 4 complejos pero solo en 3 hay bombeo
de protones, en el complejo 2 no habrá debido a que el complejo 2 aunque es una proteína de
membrana no la atraviesa totalmente, no produce el bombeo de protones, esto hace que el
succinato que es el donador, en la succinato deshidrogenasas (complejo 2) el succinato esta
unido al FADH solo bombea 6 protones, en cambio el NADH bombea 10.
Teoría quimiotáctica: por Nietzsche, demostró como se producía la síntesis de ATP en

organismos eucariotas, la fotofosforilación también se producía de esta forma.
• Aspectos mecánicos similares en fotofosforilación y fosforilacion oxidativa
• Flujo de electrones a través de una cadena de transportadores ligados a

membrana
• La energía libre derivada de este transporte de electrones se usa para bombear
protones al espacio entre las dos membranas
• La energía libre de oxidación de los combustibles se conserva en forma de
potencial electroquímico transmembrana
• El flujo transmembrana de los protones a favor de un gradiente de
concentración proporciona la energía para la síntesis de ATP.
Transportadores de electrones:
• NAD- ligadas a deshidrogenasas
• Flavoproteínas - ligadas a deshidrogenasas
• Ubiquinona
• Citocromos
• Centros ferrosulfurados: presentan un átomos de hierro unido a azufre
inorgánico o azufre que proviene de cisteínas que proviene de la propia
proteína. Estas proteínas ferro azufre transportan un electrón por átomo de
hierro.
Ubiquinona:
• Actúa como puente entre transportadores de 2 electrones y transportadores de
un electrón
• Pequeña e hidrofóbica
• Difunde libremente en la bicapa lipídica
• Lanzadera de electrones entre elementos menos móviles
• Puede tambien transportar protones.
Tiene un ciclo al que se encuentra unido a una serie de unidades de isopreno, uno de los
precursores de la síntesis de colesterol, es la molécula relativamente hidrofóbica bastante
pequeña, la importancia de esta ubiquinona es que puede actuar como puente entre
transportadores de 2 electrones y transportadores de 1 electrón lo hace de forma parecida a
Tu crush de apuntes tiene mejores apuntes que este

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FAD, da lugar a la semiquinona con 1 electrón o al la ubiquinona reducida con 2 electrones, Se

caracteriza también que al ser hidrofóbica difunde de manera libre por la membrana interna
de la mitocondria, actuando como lanzadera de electrones de elementos menos movibles, la
ubiquinona también se denomina coenzima Q.
Es una molécula muy liposoluble que se encuentra ampliamente distribuida en todos los seres
vivos, lo que le da nombre por su ubicuidad.
Se puede encontrar en tres estados de oxidación, en forma de quinona (Q), de radical
semiquinona (·Q-) y en forma de hidroquinona o ubiquinol (QH2). El radical semiquinona está
parcialmente reducido con 1 electrón que ha captado un protón y el ubiquinoles la forma
reducida con 2 electrones que ha captado dos protones.
Su papel principal es el de conectar el transporte de 2 en 2 electrones que se da en los
complejos I y II con el transporte de 1 en 1 electrón que se da en los complejos III y IV.
En la cadena de transporte electrónico será donde mayor numero de radicales libres se

producen, los radicales libres inactivan todo aquello a lo que se unen.
Citocromos:
Hierro azufre --> hierro inorgánico.
Los citocromos presentan hierro hemo, absorben la luz a determinada longitud de onda, no
saber formulas, hay 3 tipos a,b (proteínas de membrana), c (proteína móvil que permite el
transporte de electrones entre el complejo 3 y 4.

Cadena de transporte electrónico:
Si nos situamos en la matriz mitocondrial, necesitamos introducir el NADH del citosol
producido mediante la glucolisis, el NADH entra mediante sistemas lanzadera, parte de NADH
entra a través de la deshidrogenasa transportando los electrones el FAD, perdemos energía en
forma de ATP.
NADH y FADH2 que se forman en el interior de la matriz mitocondrial, en el ciclo de krebs se
sintetizan ambas, en el caso de la oxidación de ácidos grasos , se obtienen 1 NADH y FADH2.
• El FADH2, entra a la cadena de transporte mediante un camino especial, la
succinato deshidrogenasa, cuyo receptor final es la ubiquinona.
• NADH, cede sus electrones al complejo 1 acabando en la ubiquinona que
transporta los electrones al complejo 3.
Saber que todos ceden sus electrones hasta la ubiquinona en caso de FADH2 mediante un
transporte especial.
Enzimas de oxido reducción reducidos: en al glucolisis la glucosa se rompe en 2 Acetil-CoA,
funcionamos con intermediarios metabólicos de 3 carbonos.
Fosforilaciones a nivel de sustrato de la glucolisis, dependiendo del tejido entra a la matriz
mitocondrial como NADH (sin perdida de energía) o FADH
La cadena de transporte electrónico está organizada en cuatro complejos multiprotéicos
asociados a la membrana mitoncondrial interna. Estos complejos tienen capacidad de óxido-
reducción y su disposición espacial permite el paso de electrones de una forma secuencial
desde los coenzimas NADH y FADH2 hasta el oxígeno (aceptor final de electrones) y va a dar
lugar también a H2O. Estos cuatro complejos están conectados entre sí a través de moléculas
transportadoras de electrones que tienen capacidad de desplazarse por la membrana. Durante
este transporte se obtiene una energía en forma de gradiente de H+ a ambos lados de la
membrana por la activación de bombas de protones. Esta energía se da en forma de fuerza
protomotriz que es producida por el cambio de pH y de voltaje producido en la célula por la
salida de protones de la matriz mitocondrial, y es aprovechada por otro proceso independiente
como es la fosforilación oxidativa. Para la fosforilación oxidativa, a la cadena va a estar
acoplado el complejo ATP-sintasa el cual reintroduce protones a la matriz desde el espacio
intermembrana para formar ATP a partir de ADP y fosfato.

Giron
Ciclo de krebs: se forman mas moléculas de oxido reducción reducidas: 3 NADH por Acetil Co-
A, 1 FADH2, catalizado por la succinato deshidrogenasa, por lo tanto el ciclo de krebs se forma
con una serie de proteínas libres y 1 de membrana.
Complejos:
complejo 1: NADH deshidrogenasa, el mas grande, saber transportadores de dentro: clavin
mononucleotido y Fe-S
Complejo 2: succinato deshidrogenasa, Fad y Fe-S
Complejo 3
Complejo 4: citocromo oxidasa: citocromos a y b, transportador cobre.
Inhibidores de la cadena:
Rotenona: inhibe el paso desde el complejo 1, hasta la ubiquinona
Antimicina A: inhibe el paso del citocromo B al citocromo C
Cianuro o CO: Inhibe la formación de O2
Componentes de la cadena de transporte electrónico mitocondrial:

La mayoría de los componentes de la cadena son proteínas integrales de membrana que
actúan con grupos prostéticos fuertemente unidos, como:
1. Flavoproteinas que actúan con FAD.
2. Oroteínas ferrosulfuradas que lo hacen con diferentes centros hierro-azufre

(transportan 1e-).
3. Citocromos que actúan con grupos hemo.
Existen además otros dos transportadores de electrones móviles que llevan los electrones
desde unos complejos a otros, la ubiquinona o coenzima Q10, y el citocromo c (transporta 1e-
).

Giron
Complejo 1:
Es una enzima encargada del transporte de electrones desde el NADH de la matriz
mitocondrial hasta el coenzima Q localizado en masa lipídica de la membrana mitocondrial
interna. Por ello, recibe el nombre de NADH-CoQ óxido-reductasa o NADH deshidrogenasa.
Entre sus componentes se incluyen una flavoproteina con flavínmononucleotído (FMN) o
Dinucleótido de Flavina Adenina (FAD) y varias proteínas con centros Fe-S, que transportan un
par de electrones desde una molécula de NADH hasta una molécula de coQ que también
captará 2 protones de la matriz para convertirse en ubiquinol (QH2). Estos dos electrones que
aporta el NADH provienen de reacciones catalizadas por varias hidrogenasas localizadas en la
matriz mitocondrial como son la piruvato deshidrogenasa, la isocitrato deshidrogenasa, la α-
cetoglutarato deshidrogenasa.
Según la estequiometría y estructura de estas proteínas Fe-S van a tener un potencial de
reducción distinto que posibilita el flujo de electrones a través del complejo I.
El complejo I cataliza la reacción global:
NADH + H+ + Q + 4 H+ (m) ----> NAD+ + QH2 + 4H+ (ei)

donde “m” representa protones que son tomados de la matriz y “ei” que son translocados al
espacio intermembranoso.
Este complejo se ve inhibido por Piericidina A, rotenona y Amital (barbiturico)
Complejo 2:
Es una enzima que transporta electrones desde el succinato de la matriz mitocondrial hasta el
coQ. Recibe el nombre de succinato deshidrogenasa y es la única enzima del ciclo de los ácidos
tricarboxílicos ligada a la membrana. Está formado por varias subunidades y contiene varios
grupos prostéticos (uno de ellos es una molécula de FAD) y varios centros Fe-S que catalizan la
reacción.
Succinato + Q ---> Fumarato + QH2
El FADH2 cede sus electrones hasta la ubiquinona, hablamos de este complejo como succinato
deshidrogenasa.
En el ciclo de los acidos grasos se produce NADH y FADH2 este FADH entra a la cadena a traes
de otro complejo que acaba reduciendo a la ubiquinona.
Ubiquinona:
Es una molécula muy liposoluble que se encuentra ampliamente distribuida en todos los seres
vivos, lo que le da nombre por su ubicuidad.
Se puede encontrar en tres estados de oxidación, en forma de quinona (Q), de radical
semiquinona (·Q-) y en forma de hidroquinona o ubiquinol (QH2). El radical semiquinona está
parcialmente reducido con 1 electrón que ha captado un protón y el ubiquinoles la forma
reducida con 2 electrones que ha captado dos protones.
Su papel principal es el de conectar el transporte de 2 en 2 electrones que se da en los
complejos I y II con el transporte de 1 en 1 electrón que se da en los complejos III y IV.
• Actúa como puente entre transportadores de 2 electrones y transportadores de
un electrón
• Pequeña e hidrofóbica
• Difunde libremente en la bicapa lipídica
• Lanzadera de electrones entre elementos menos móviles
• Puede tambien transportar protones
Giron
Complejo 3:
La ubiquinona reducida cede sus electrones al complejo 3, y a un citocromo c que presenta un
átomo de hierro y solo acepta los electrones de 1 en 1, el paso de electrones desde la
ubiquinona al citocromo c de 1 en 1, a través del ciclo Q, de esta forma podemos transportar
los dos electrones que provienen del NADH o del FADH2,
Este complejo transporta electrones desde el CoQ reducido en forma de ubiquinol (QH2) hasta
el citocromo c, se llama por tanto CoQ citocromo c óxido-reductasa o simplemente citocromo
c reductasa. Se trata de un dímero con varias subunidades protéicas y que contiene un
citocromo b y un citocromo c y que por tanto, por usar citocromos, solo transfiere los
electrones de 1 en 1.
El complejo III cataliza la reacción global siguiente:
QH2 + 2 cit c (ox) + 2 H+ (m) ---> Q + 2 cit c (red) + 4H+ (ei)
Citocromo c:
Es una proteína muy soluble, de pequeño tamaño, con un grupo hemo que no puede unir
oxígeno, sino que participa en el transporte de un electrón desde el complejo III hasta el IV
gracias al grupo hemo que contiene. Se localiza en el espacio intermembranoso, en contacto
con la parte externa de la membrana mitocondrial interna y se encarga del transporte de
electrones hasta el complejo 4
La antimicina lo inhibe
La energía generada por ese transporte de electrones permite el transporte de 4H hacia el

espacio intermembrana
Complejo 4:
Transporta electrones desde el citocromo c que es oxidado para reducir al oxígeno, por lo que
se conoce como citocromo c oxidasa. Es una enzima integral de la membrana interna
constituida por 13 subunidades. Posee iones cobre y 2 citocromos a.
La reducción del oxígeno se realiza de forma muy precisa con cuatro electrones por cada
molécula de oxígeno, dando lugar a dos moléculas de agua al captar también 4 protones. Si
esta reducción del oxígeno es incompleta se generan “especies reactivas del oxígeno” (ROS),
como el superóxido, que son perjudiciales para las células por lo que se han desarrollado
mecanismos que minimizan este problema.
La reacción global catalizada por el complejo IV para la reducción de una molécula de oxígeno
es la siguiente:
4 cit c (red) + O2 + 8 H+ (m) ---> 4 cit c (ox) + 2 H2O + 4H+ (ei)
Azida sódica, cianuro, monóxido de carbono: lo inhiben
En resumen, por cada dos electrones que se transportan desde el NADH hasta reducir a media
molécula de oxígeno se bombean 10H+ desde la matriz hasta el espacio intermembranoso,
4H+ por el complejo I, otros 4 por el complejo III, y dos por el complejo IV. En el caso de que
los protones provengan del FADH2, sólo se bombean 6 protones, los correspondientes a los
complejos III y IV.
Formación de ROS y defensa mitocondrial:

En la cadena de transporte se pueden producir radicales libres en aquellos
pasos donde interactúe la ubiquinona, ya que es un transportador de 1 o 2
electrones, es decir se pueden producir en el paso del complejo 1 o 2 a la
ubiquinona o al reducir el oxigeno, se producen mas radicales cuando no hay
suficiente oxigeno, aparece el ion hidroxilo o el superóxido, que pueden
interactuar con cualquier molécula dejando de realizar sus funciones.

Giron
Los ROS son fuertemente oxidantes y provocan reacciones en cadena que generan nuevos
radicales de manera autocatalítica. Estos radicales oxidan a distintos componentes celulares
hasta llegar a los ácidos nucleicos provocando su degradación.
Ante la producción accidental de ROS, nuestro organismo dispone de diversas moléculas que
captan los ROS en sangre como son el ácido úrico, el glutation, las vitaminas C y E, y los β-
carotenos. También disponemos de enzimas como la catalasa, la superóxido dismutasa y la
glutation peroxidasa que inactivan los ROS.
• Superóxido dismutasa: 2 O2- + 2 H+ ---> O2 + H2O2
• Catalasa: 2 H2O2 ---> O2 + H2O
• Glutatión peroxidasa: 2 G-SH + H2O2 ---> G-S-S-G + 2 H2O
La producción controlada de ROS es utilizada también para diferentes procesos biológicos, por
ejemplo, los macrófagos generan radicales superóxido para destruir la materia que fagocitan.
El radical superoxido da lugar a agua oxigenada, por la glutatión peroxidasa se forma agua, se
forma el glutatión, tambien puede ser reducida por una catalasa, el glutatión es recuperado
por medio de glutatión reductasa que necesita cofactores de oxido reducción reducidos como
el NADPH, produciendo NADP.
Transporte electronico y bombeo de protones:
En la matriz al bombear protones tendremos carga negativa, en el espacio intermembrana se

acumula una carga positiva.
La cadena de transporte y la síntesis de ATP se encuentran perfectamente acopladas, la ATP
sintasas se encuentra completamente acoplada a la cadena de transporte electrónico
permitiendo la entrada de hidrogeniones a la matriz utilizando esta fuerza para la síntesis de
ATP.
Inhibidor de ATP sintasa: oligomicina.
ATP Sintasa: (esto no esta bien)

Es el proceso en el que se aprovecha la fuerza protomotriz generada
en la cadena de transporte electrónico mitocondrial para fosforilar
ADP produciendo ATP. Esta reacción está catalizada por la ATP
sintasa, un complejo protéico asociado a la membrana interna
mitocondrial.
La ATP sintasa está compuesta por dos complejos:
F0: Se trata de un tallo cilíndrico insertado en la membrana
mitocondrial interna, compuesto
por una subunidad a, 2 b y 10 c y que constituye el único canal de
protones por el que se introducen los protones desde el espacio
intermembranoso a la matriz mitocondrial, girando en sentido
contrario a las agujas del reloj.
F1: Se trata de una estructura esférica unida al complejo F0, y está
compuesta por 3 dímeros α-β, una subunidad γ, una δ y una ε.
Todas las subunidades colaboran en la síntesis de ATP pero el centro

activo parece estar situado entre las subunidades α y β. El paso de los protones por la F0
origina el giro de las subunidades c, γ, y ε mientras el resto del conjunto permanece estático. El
giro de la subunidad γ va a hacer que interaccione con los tres dímeros α-β de manera sucesiva
por lo que éstos van modificando alternativamente su conformación para la síntesis del ATP.

Giron
Mecanismo secuencial:
Las subunidades beta se encuentran diferentes estados catalíticos, si se encuentra vacía acaba
de liberar el ATP sintetizado, otra se encuentra uniendo ADP y Pi, y la otra esta acabando la
síntesis.
El paso de protones hace girar en sentido opuesto a las agujas del reloj.
La subunidad vacía capta ADP y fosforo mediante el paso de protones permite la síntesis de
ATP se liberan protones, se sintetiza ATP, vuelven a pasar protones, y se libera este ATP, en un
giro completo se sintetizan 3 moleculas de ATP, para 9 protones
ADP + Pi + H+ --> ATP + H2O
En la reacción catalizada por la ATP sintasa
intervienen los protones, por lo que una
hiperconcentración de éstos, impulsados por la
fuerza protomotriz y canalizados por la F0, dirige
la reacción en el sentido de la síntesis de ATP. Si la
concentración de protones en el espacio
intermembranoso es baja, esta reacción se
catalizaría en el sentido de la degradación del ATP
por lo que es una reacción reversible.
El mecanismo de acción de la ATP sintasa requiere
la existencia de 3 centros activos por molécula de
enzima (tres dímeros α-β) que van a tener

distintas conformaciones y que van a estar
unidos, alternativamente, al ATP o al ADP y al Pi. En la síntesis de ATP un dímero va a unir el
ADP y el Pi, mientras otro cataliza la formación del ATP cuando cambia la conformación de la
enzima por el giro originado por la fuerza protomotriz, y el otro es el que libera el ATP a la
matriz.
El paso de nuevos protones va provocando cambios conformacionales consecutivos, de
manera que en cada uno de los tres centros activos va comenzando y sucediendo de nuevo el
proceso de síntesis de ATP.
Transporte de fosfato y nucleótidos de adenina:
El ADP, entra en antiporte por una translocasa de nucleótidos de adenina, esta translocasa es
inhibida por el Atractilósido, de forma que no se sintetiza ATP, ya que no entrará ADP.
El fosfato entra en simporte con protones del espacio intermembrana, de forma que
disminuye el rendimiento de la síntesis de ATP, en este transporte para la síntesis de 1 ATP
necesitamos 4 protones. Es inhibida por las sales mercuriales.
En conclusión con NADH, podremos obtener 2,5 ATP y con el FADH 1,5. No lo he entendido
pero bueno.
Regulación de la síntesis de ATP: Necesitamos ADP y Pi, la concentración de ADP, es la principal
limitante de esta reaccion, tambien viene condicionada por la relación ATP/ADP.
Cuando el gradiente de protones alcanza un valor máximo, la energía liberada en el transporte
de electrones no es suficiente para bombear protones en contra de un gradiente tan elevado.
En estas condiciones, la CTE no funciona y con ello el flujo de electrones se detiene y el
oxígeno no se reduce para formar agua.
El control de la cadena respiratoria se realiza en función de la concentración de ADP en la
matriz mitocondrial, lo que se conoce como “control por aceptor”.
Cuando la célula necesita energía, la concentración de ADP es grande y la de ATP pequeña. En
estas condiciones el ADP de la matriz mitocondrial se une a uno de los dímeros de la F1 de la
ATP sintasa, con lo que se activa el F0 y los protones reingresan en la matriz. A su vez, esto
activa a la cadena transportadora de electrones.

Giron
Cuando la concentración de ADP es baja, no se requiere síntesis de ATP, no se activa el canal
F0 y al no reingresar los protones en la matriz, el transporte de electrones se inhibe. Es por
esto que se dice que la CTE y la fosforilación oxidativa son dos procesos independientes pero
que funcionan de manera acoplada. Cuando se detiene la CTE no se genera gradiente de
protones y no puede funcionar la ATP sintasa, y la inhibición de la ATP sintasa bloquea la CTE
por alcanzarse el gradiente de protones máximo.
Desacoplamiento de la cadena de transporte electronico:
Para que tenga lugar la síntesis de ATP y la cadena, necesitamos un donador de electrones y
los participantes en la síntesis de ATP.
Rotenona y el amobarbital: que inhiben el complejo I de la CTE
Antimicina A: inhibe el transporte electrónico a través del complejo III de la CTE
Cianuro: inhibe directamente el complejo IV/citocromo c oxidasa de la CTE

Oligomicina: inhibidor de la subunidad F0 de la ATP sintasa, bloqueamos el paso de protones,
generamos una parada en el transporte de electrones.
Si añadimos DNP (2,4-dinitrofenol) molécula hidrofóbica, capta protones del espacio
intermembrana, y los introduce al interior, de modo que disminuye la diferencia de cargas,
disipando la energía en forma de calor permitiendo el funcionamiento de la cadena, pero
inhibiendo el de la ATP sintasa, es un compuesto muy toxico que conlleva a fallos muy graves.
Ionóforos: abren poros en la membrana mitocondrial interna permitiendo el paso de protones.
en tejido adiposos.
Termogenina o proteína desacoplante que permite el paso de protones a través de ella de
forma que disipa el gradiente de protones en forma de calor manteniendo la temperatura.
Se han relacionado niveles bajos de la termogenina con la obesidad, ya que no se disipa nada
en forma de calor, todos los protones de dirigen a la síntesis de ATP.
Lanzadera del malato aspartato:
Introducimos equivalentes de reducción incorporados a

una molécula que si posee transportadores específicos.
Propio de hígado, riñón y corazón.
El NADH de las reacciones citosólicas reduce el
oxalacetato dando lugar a malato que llega a la matriz a
través de su transportador (malato alfacetoglutarato
transportador) en la matriz mitocondrial mediante
oxidación obtenemos NADH y el malato pasa a
oxalacetato, el oxalacetato por una reaccion de
transferencia de grupo amino, (recibe el grupo amino
desde el glutamato) el oxalacetato se convierte en
aspartato y el glutamato en alfacetoglutarato, el
aspartato sale a la membrana mediante el transportador glutamato aspartato y se da la
reaccion inversa de forma que podemos reintroducir NADH de nuevo.
Giron
Lanzadera del glicerol 3 fosfato:
Tendrá lugar en mitocondrias del musculo esquelético y cerebro, se

realiza la reducción del dihidroxiacetona fosfato que pasa a glicerol 3
fosfato esta reduce al FAD produciendo FADH2 (mediante la glicerol 3
fosfato deshidrogenasa mitocondrial) que entra en la cadena de
electrones, y se recupera la dihidroxiacetona fosfato.
Regulación de rutas que conducen a la síntesis de ATP:
La glucolisis tiene como función degradar glucosa con el objetivo de obtener

energía y intermediarios para construir nuevas moleculas.
Hexoquinasa y fosfofructokinasa: reguladas por moleculas que nos indican si la
carga energética es alta o baja.
Fosfofructokinasa: mucho ATP o citrato indican mucha energía en la célula, de
forma que detienen la glucolisis, si hay mucho AMP o ADP no hay energía
inician la cadena
Piruvato deshidrogenasa: regulado de forma parecida
En el ciclo de krebs se encuentra regulado por los mismo efectores

alostéricos

La cadena respiratoria y la síntesis de ATP se ven reguladas por los
sustratos.

Salto
Tema 3b: especies reactivas de oxigeno
y transporte electronico microsomal.
Transporte electronico microsomal. Citocromo P450, radicales libres y eliminación de
xenobióticos. Implicaciones en el metabolismo de fármacos
Metabolismo de xenobióticos:
Biotransformación: Transformar compuestos poco solubles en compuestos mas solubles.
• Proceso por el cual compuestos lipofílicos son transformados en mas hidrofílicos
y por tanto mas fáciles de eliminar
• Produce metabolitos a partir del compuesto inicial
Reacciones implicadas:

• Fase I: Procesos de oxidación, añadiendo grupos hidroxilo
• Fase II: Procesos de conjugación, unión mediante un enlace covalente a un
compuesto muy soluble
En algunas ocasiones los metabolitos producidos son mas reactivos que las moleculas de
origen, en ocasiones esto es favorable pero otras no lo será.
Fase I:
Procesos fundamentalmente oxidativos:
• Produce metabolitos más polares que el compuesto inicial
• Añaden grupos funcionales que permiten el procesamiento en la fase II
• Pueden conducir a la generación de compuestos tóxicos
Fase II:
Procesos fundamentalmente de conjugación con la molécula original o le metabolito de fase I.
• Acido glucurónico
• Glutatión
• Sulfatos
Los conjugados son mas solubles y usualmente menos activos y tóxicos que las moleculas no
conjugadas
El aumento de la actividad se da en la fase I
Consecuencias del metabolito de xenobióticos:

• Generación de productos inactivos
• Metabolitos activos: Similares al compuesto inicial o mas activos que el
compuesto inicial, con nuevas actividades, con elevada toxicidad.
La mayor parte de este metabolismo se da a nivel hepático
Metabolismo de fármacos (xenobióticos):

• Enzimas hepáticas microsomales (oxidación, conjugación)
• Enzimas hepáticas no microsomales (acetilación, sulfatación, GSH,
alcohol/aldehído deshidrogenasa, hidrolisis, oxido/reducción)
Enzimas microsomales implicadas:

Citocromo P450 y Flavin mono-oxigenasa.
La fase I se da a nivel de microsomas (retículo endoplásmico rugoso) mediante una cadena de
transporte electronico, cuyo componente mas importante es el citocromo P450
Salto
Sistema de transporte electronico implicado en el citocromo P450:

2 enzimas:
• Citocromo P450 reductasa: donador de NADPH (2e-) procesos
de mantenimiento de estructuras y détox, FAD (2e-), FMN
(1+1 e-)
• Citocromo P450: Aceptor de electrones (1e-), grupo hemo
La citocromo p450 reductasa capta los electrones del NADPH que el FAD
transporta hasta el FMN que los transfiere de uno en uno hacia le citocromo p450 el cual a
través del hierro del grupo hemo permite la incorporación de una molécula de oxigeno.
Citocromo P450:
• Proteína con grupo Hemo
• Codificada por gens de una superfamilia con cientos de miembros
• Está unida a la membrana del retículo endoplasmático (microsomal)
• Oxida sustratos:
o Endógenos: hormonas esteroideas, acidos grasos, prostaglandinas
o Xenobióticos: medicamentos y tóxicos
Población de Citocromo P450:

CYP: citocromo P450
• Existen al menos 11 familias de citocromo P450
3: familia genética
• Estas encimas CYP son clasificadas por homología de secuencias de

A:subfamilia genética
los genes CYP
4:genes específicos
• De acuerdo con la homología los genes son clasificados en una gran
superfamilia son divididos en:
Familias (16 en humanos) Las familias CYP1, CYP2 y CYP3 son las mas importantes en el
metabolismo de fármacos
o
o Subfamilias (29 en humanos) Por ejemplo: CYP3A. Y como hay mas
de una subfamilia, sus miembros se denominan (CYP3A4)
Cuando hablamos de medicamentos los mas importantes CYP3a, CYP2c, CYP2D6, la mayoría
proceden de ala familia 3 y 2 que no son las mas abundantes.
Variabilidad en la expresión de Citocromo P45:

La existencia de polimorfismos explican diferencias en la farmacocinética y farmacodinamia de
medicamentos:
• Especialmente si se requiere el metabolismo para la acción
• Incremento de la toxicidad
• Falta de acción farmacológica
Los citocromos P450 son inducibles (su expresión) por factores no genéticos
• Estados fisiológicos/patológicos
• Toma de medicamentos o exposición a tóxicos
• Dieta
• Tabaco/alcohol
Ejemplo: citocromo P4503A

Metaboliza: Bloqueantes de canales de calcio, benzodiacepinas, inhibidores de HIV proteasa,
inhibidores de HMG-CoA-reductasa, ciclosporina, antihistamonicos de nueva generación,
cisapride.
Se inhibe por: ketoconazol, itraconazol, fluconaazol, cimetidine, claritromicina, erytromicina,
troleandomicina, zumo de pomelo.

Salto
Se activa por: carbamazepina, rifampin, rifabutin, ritonavir, hierba de san juan
Ejemplo: Citocromo P450 CYP2D6: Ausente en un 7% de blanco y en un 1-2% de no blancos.

Hiperactivo en un 30 % de africanos del Este.
Cataliza el metabolismo de: codeina, muchos beta-bloqueantes, antidepresivos triciclicos.
Se inhibe por: Fluoxetina, Haloperidol, paroxetina, quinidina.
Radicales libres de oxigeno (ROS):

La aceptación de un electrón por el oxígeno genera: radicales superóxido, peróxido de
hidrogeno, radical hidroxilo, y con la adicción de otro oxigeno obtenemos agua.
Generados por:
• Reacciones no enzimáticas: Cu o Fe reaccion de fenton (DNA, proteínas, lípidos
insaturados, generación de malondialdehido, NO)
• Subproductos de R. enzimática: citocromo Q, citocromo P450, NADPH oxidasa
La reaccion de fenton transforma el peróxido de hidrogeno en ion hidroxilo y un átomo de
hidrogeno. Es un proceso de oxidación avanzada en el cual se producen radicales altamente
reactivos del hidroxilo (OH·). Esto se hace en condiciones de ambiente ácido y con presión y
temperatura de ambiente, usando peróxido de hidrógeno (H2O2) que esta catalizado con
metales de transición, generalmente hierro. En la cadena de electrones puede formarse ion
superóxido, suele ocurrir cuando se desacoplan la cadena y la fosforilacion oxidativa, se realiza
en los pasos en los cuales interviene la ubiquinona que emplea un electrón en la síntesis del
ion.

Oxidacion de lípidos: Daño por los radicales, afecta a las membranas biológicas, produce en
acidos grasos mono o poli insaturados ya que se produce el daño en el doble enlace, por cada
ion hidroperóxido, generamos varios lípidos peroxidados, de forma que se degradan en malón
dialdehído, un mismo radical puede afectar a varios compuestos lipídicos, afectando así la
membrana celular.
Defensa antioxidante: Superóxido dismutasa, catalasa y sistema

glutatión.
Superóxido dismutasa: enzima cuya función es la de eliminar el
ion superóxido, lo transforma en el peróxido de hidrogeno.
Catalasa: se encarga de transformar el peróxido de hidrogeno
en agua y oxígeno.
Sistema glutatión: el glutatión es un tripéptido, que puede
estar reducido u oxidado, si pasamos de la forma reducida
a la oxidada liberamos electrones de forma que evitamos
las especies reactivas de oxigeno. el glutatión lo
regeneramos mediante la glutatión reductasa que usa
NADPH, para mantener los niveles adecuados de glutatión
reducido
Antioxidantes naturales: Acido ascórbico, libera y capta

electrones de forma que elimina los radicales libres de oxigeno.

Salto
Tema 4. Ciclo del acido tricarboxílico,
acido cítrico, krebs
El ciclo de krebs tiene un papel regulador fundamental, en el convergen todas las rutas
metabólicas de nuestro organismo, tendremos nutrientes que durante el catabolismo se
produce una oxidación de los sustratos que pasan al CO2, en el caso de la glucosa mediante la
glucolisis se degrada la glucosa, se obtiene energía. En estos procesos concluimos que todos
los componentes de simplifican en un solo componente que será el Acetil-CoA, que entrara al
ciclo de krebs.
El ciclo de Krebs transforma el acetil-CoA en dos CO2 se oxida y obtenemos FADH y NADH2,
que serán usados en la cadena de transporte electrónico obteniendo ATP, a nivel del ciclo de
Krebs, se integra todo el metabolismo.

El ciclo de Krebs se denomina así por su descubridor, tambien lo podemos llamar por otros
nombres, el primer compuesto que se forma es el citrato, además tendrá 3 acidos carboxilicos,
de forma que se puede llamar ciclo de los acidos tricarboxílicos o del acido cítrico.
Es un proceso que se realiza en la matriz de la mitocondria, por lo cual se encuentra acoplado a
la cadena de fosforilacion oxidativa.
El ciclo de Krebs, ciclo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo del citrato es una ruta anfibólica que
constituye la fase III del metabolismo. En su función catabólica constituye la fase final de la
oxidación de glúcidos, lípidos y aminoácidos hasta dióxido de carbono. Algunos de sus
sustratos son utilizados como sustrato en numerosas rutas anabólicas para la síntesis de
glúcidos, lípidos, aminoácidos, nucleótidos y otros compuestos nitrogenados como el grupo
hemo.
Todas las enzimas que catalizan sus reacciones se encuentran solubilizadas en la matriz
mitocondrial con la excepción de la succinato deshidrogenasa, que se localiza en la membrana
mitocondrial interna, junto a los componentes de la CTE. Aunque el ciclo de Krebs ocurre
íntegramente las mitocondrias, algunas de las reacciones implicadas pueden darse en rutas
localizadas en otros compartimentos subcelulares donde se expresan las correspondientes
isoenzimas. Por tanto, el ciclo de Krebs funciona en todo tipo de células que posean
mitocondrias y un importante flujo de oxígeno.
Salto
Reacciones del ciclo del ácido cítrico:
Partimos de un compuesto con 4 carbonos al que le incorporamos 2 carbonos del Acetil-CoA,
de forma que obtenemos un compuesto de 6 carbonos denominado citrato, que tras una serie
de oxidaciones libera 2 carbonos que equivalen a los intrducidos y se regenera el compuesto
de partida (oxalacetato)
En la reaccion global de oxidación se liberan: 3 NADH, 1 FADH, 2CO2, 1 GTP.
Con lo cual de una molécula de glucosa obtendremos:
De un NADH obtenemos 3 ATP (mediante la fosforilacion oxidativa), vía lanzadera
malato-aspartato
FADH obtenemos 2 ATP, via lanzadera del glicerol-3-fosfato
De un GTP 1 ATP, por la nucleósido difosfokinasa
En total obtenemos 24 moleculas de ATP, ya que en la glucolisis obtenemos 2 moleculas
de Acetil-CoA.
Etapas del ciclo de Krebs:

1. La primera etapa es una etapa de condensación: El Acetil-coa con oxalacetato
(OAA) a través de la citrato sintasa da citrato. La reacción es
termodinámicamente muy estable y favorable nos compensa los bajos niveles de
OAA, es una reacción muy exergónica por la hidrólisis del enlace tioéster del
acetil-CoA. La enzima se regula principalmente por el sustrato.
La enzima tiene estructura compleja que puede estar en dos conformaciones. Es
esteroespecifico, solo se forma un solo isómero. Es una reacción IRREVERSIBLE.

Salto
2. La segunda etapa es una isomerización de la molécula anterior: El citrato sufre

una isomerización en dos etapas hasta isocitrato, catalizada por la aconitasa.
Primero se deshidrata que da lugar al intermediario cis-aconitato que se vuelve a
hidratar sobre el doble enlace para dar lugar al isocitrato.
La enzima que se usa es la aconitasa. La reacción es reversible, y de hecho es
más favorable en el sentido del citrato que en el del isocitrato. El enzima
contiene en su centro activo átomos de hierro, que es lo que le permite hidratar
y deshidratar.
El isocitrato nos va a permitir originar una descarboxilación oxidativa que nos va
a permitir un rendimiento energético muy favorable para el ciclo de Krebs.
3. Tercera etapa: 1ª Descarboxilación oxidativa: catalizada por isocitrato
deshidrogenasa. Tiene como estabilizador el manganeso, por eso es
dependiente a ella. La isocitrato deshidrogenasa va a oxidar, en dos etapas, el
isocitrato hasta α-cetoglutarato (α-KG). En primer lugar el NAD+ se va a reducir a
NADH captando dos electrones y un protón del isocitrato, formándose
oxalsuccinato de forma transitoria. En segundo lugar, el oxalsuccinato va a
descarboxilarse, siendo catalizada la reacción por la isocitrato deshidrogenasa
esta vez usando como cofactor un ión Mn2+, dando lugar al α-KG.
4. Cuarta etapa: 2ª descarboxilación oxidativa: Lo lleva a cabo la alfa cetoglutarato

deshidrogenasa. Es un complejo que permite: una descarboxilación oxidativa, se
pierde una molécula de co2 y a continuación se produce una reducción, y se
incorpora coenzima A, formando el succinil COA (tioester rico en energía), que es
un compuesto rico en energía Por lo que esta reacción es muy favorable
energéticamente. Esta formado por varias subunidades que son iguales que el
complejo de la piruvato deshidrogenasa.
El alfa cetoglutarato por la alfacetoglutarato deshidrogenasa, va a dar succinil
coa.
Hasta aquí se han obtenido dos moléculas de NADH.
5. Quinta etapa: Fosforilación a nivel de sustrato: es un proceso que se da en el
catabolismo para obtener energía. Hay dos tipos: fosforilación oxidativa, y otro
tipo que es fosforilación a nivel de sustrato. El succinil coA que es un compuesto
rico en energía, la molécula tiene que tener cierto grado de inestabilidad. SI es
mucho no nos sirve para almacenar energía. La mayoría de moléculas se
estabilizan por resonancia. Los derivados de coa, es menos estable porque le
cuesta mas mantener la forma resonante. Por eso el azufre es menos estable
que el éster
Catalizada por la succinil-coA sintetasa, va a convertir el succinil-coA a succinato.
La hidrolisis del sustrato proporciona energía para que se forme. La reacción es
reverisble. La fosforilación a nivel de sustrato se hace en tres etapas. Nos origina
un GTP
La energía de hidrólisis del enlace tioéster presente en el succinil-CoA va a ser
utilizada por la succinil-CoA sintasa para fosforilar a un nucleósido difosfato (el
ADP y el GDP son interconvertibles por acción de la enzima nucleósido
difosfokinasa) y formar succinato.
Esta es la única fosforilación a nivel de sustrato que ocurre en el ciclo de Krebs.

Salto
6. Sexta etapa: Deshidrogenación: Oxidación
Succinato deshidrogenasa, es un enzima que pasa succinato a fumarato. El FAD
pasa a FADH2. La enzima esta anclada en la membrana mitocondrial interna.
La succinato además de formar parte del ciclo de Krebs forma parte del
complejo dos de la cadena de transporte de electrones. No hay que transportar
FADH2 a la cadena de transporte electrónico si no que entra directamente
porque lo que transporta los electrones no esta ligado a los niveles de oxido-
reducción.
Es catalizada por la succinato deshidrogenasa (única enzima de membrana del
ciclo) donde el succinato se va a oxidar a fumarato. Esto se debe a que los dos
grupos metileno del succinato son idóneos para la acción de deshidrogenasas
que van a formar un doble enlace extrayendo dos protones y dos electrones. Los
dos electrones extraidos al succinato van a pasar directamente a la CTE y los
protones van a reducir al coenzima FAD.

7. Séptima etapa: La fumarasa cataliza la adición estereoespecífica de agua al
doble enlace formando L-malato.
8. Octava etapa: Oxido reducción realizada por la malato deshidrogenasa, la L-
malato va a dar piruvato. La oxidación de malato a oxalacetato, catalizada por la
malato deshidrogenasa, reduciendo una nueva molécula de NAD+ a NADH.
Esta reacción es muy endergónica (ΔGo’ >0) por lo que el equilibrio está
desplazado hacia la formación de malato, lo que mantiene muy baja la
concentración mitocondrial de OAA.
En resumen, en una vuelta del ciclo de Krebs, se produce una oxidación equivalente al grupo
acetilo del acetil-CoA, generándose 2 moléculas de CO2. Es importante señalar que el carbono
que entra en el ciclo no es el que sale en forma de CO2. Parte de la energía de las reacciones
de oxidación se utiliza para reducir 3 moléculas de NAD+ a NADH y una de FAD a FADH2,
además de una molécula de ADP que es fosforilada a ATP.
Palabrejas:
Una ruta anfibólica es aquella que se emplea en procesos tanto anabólicos como catabólicos.
La anaplerosis es un conjunto de reacciones en los que intermediarios metabólicos entran en
el ciclo de Krebs. En musculo, la anaplerosis aumenta el rendimiento del ciclo de krebs durante
el ejercicio
La cataplerosis es lo opuesto un conjunto de procesos en los que intermediarios salen del ciclo
de Krebs y entran en el citosol.
Reacciones anapleróticas del ciclo de krebs
3 reacciones:
• La primera es cataliza por la enzima piruvato carboxilasa, esta transforma el
piruvato en oxalacetato. Esta enzima incorpora CO2, usa ATP que se hidroliza y a
cambio conseguimos el oxalacetato. Tiene como grupo prostético una vitamina,
la Biotina.
Sustrato limitante: OXALACETATO
Curiosidad: a partir de piruvato se forma Acetil-CoA por la piruvato deshidrogenasa.
Salto
• Otra reacción para aumentar la cantidad de oxalacetato es por el enzima

fosfoenolpiruvato carboxilasa (PEP), produce la transformación de
fosfoenolpiruvato (compuesto rico en E, que se produce en glucolisis) con la
salida de un P y la entrada de un CO2 a oxalacetato, es decir, se produce una
carboxilación. NO HACE FALTA ATP.
• La última reacción es pasar piruvato a malato por el enzima málico. Como

sabemos el malato es el antecedente al oxalacetato, que por una oxidación se
forma el oxalacetato. El enzima málico es clave para transformar glúcidos en
lípidos, en triglicéridos, ya que el exceso de azúcar en la dieta, por glucolisis van
a llegar a piruvato y a partir de aquí por el enzima málico pasa a malato y a
oxalacetato.
SHUNT DEL GABA → (atajo del ácido gamma amino butírico) El ciclo de Krebs puede sufrir
modificaciones, estas son dependientes en muchas ocasiones de tejido. Una de las
modificaciones más típicas es el Shunt del GABA. El gaba es neurotransmisor, y el ciclo en
neuronas tiene una adaptación que es el Shunt del GABA que sirve para sintetizar acido
gamma amino butírico. A partir del alfa cetoglutarato establece una vía alternativa.
De otra forma: Es una de las variantes (ciclos vicarios) del ciclo de Krebs que ocurren en
células específicas. En el caso del γ-aminobutirato (GABA) se realiza en las neuronas y su

función es la síntesis de neurotransmisores como el glutamato y el propio GABA. El α-KG se
desvía del ciclo de Krebs por transaminación
dependiente de PLP y se convierte en glutamato, un
aminoácido con propiedades neurotransmisoras y es
exportado al citosol. Entonces la glutamato
carboxilasa lo va a convertir en GABA que es un
potente neurotransmisor que actua sobre neuronas
GABA-érgicas y cuya deficiencia se relaciona con la
epilepsia. La GABA se regula siendo recaptada por la
mitocondria y convertida a succinato que se va a
incorporar de nuevo al ciclo de Krebs.
Regulación del ciclo:

El ciclo de Krebs se regula mediante disponibilidad de sustrato y
por regulación alostérica, sin regulación por modificación
covalente de las enzimas del ciclo. El flujo global a través del ciclo
está directamente relacionado con la CTE y la fosforilación
oxidativa.
Mayoritariamente, el ciclo de Krebs se regula por la citrato
sintasa y, en mayor medida, por las dos enzimas que catalizan las
dos descarboxilaciones oxidativas (isocitrato deshidrogenasa y la
α- KG deshidrogenasa). En el caso del músculo esquelético,
también por el Ca2+.
Se regula fundamentalmente por los niveles de ATP y NADH. El ciclo sirve para obtener E
mayoritariamente, y esta E en nuestro organismo se mide en ATP (como principal compuesto
rico en E) y NADH (como compuesto capaz de transferir electrones a la CTE y formar ATP) Si la
célula tiene niveles de ATP y NADH altos, no tiene que funcionar el ciclo.

Salto
El ATP y NADH son inhibidores del ciclo.

Si tengo ADP y NAD la carga energética de la célula es baja y se activa.
La regulación se hace por regulación alostérica. Todas las enzimas irreversibles en el ciclo
tienen estructura cuaternaria: citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y alfacetoglutarato
deshidrogenasa, y se regulan alostericamente por los niveles de ATP y NADH, además tienen
una regulación adicional que son los niveles de sustrato. El sustrato esencial es el oxalacetato.
Esto es en la mayoría de tejidos.
Hay otra regulación que es por Ca (calcio). El Ca en el músculo se libera cuando llega un
impulso nervioso que favorece la contracción muscular. Si estamos contrayendo necesitamos
energía, por lo que el Ca es un activador del ciclo de Krebs en el músculo.
Lo comentado es la visión general.
Ahora entramos en algunos detalles de las enzimas irreversibles:
• La citrato sintasa: Inicia el ciclo, necesita que haya suficiente sustrato.
o ATP y NADH son inhibidores alostéricos.
o ADP: la activa
o El succinil-CoA acaba produciendo FADH2, por lo que si hay mucho
succinil-CoA hay mucha carga energética en la célula y por tanto
no es necesario que la citrato sintasa siga activa.

• Isocitrato deshidrogenasa:
o ADP activa la enzima porque significa que tenemos poco ATP.
o Es inhibida por NADH y ATP.
• Alfa-ketoglutarato deshidrogenasa:
o Inhibida por succinil CoA, NADH y ATP.
El efector alostérico normalmente es el NADH y ATP (regulación por retroalimentación) porque
el producto final inhibe a la ruta.
Segunda forma de regulación del ciclo → por disponibilidad de sustrato:
El sustrato por el que empezamos es el oxalacetato, si no tenemos oxalacetato no puede
condensar con el acetil-CoA, entonces se para, la solución es rellenar anapleróticamente.
La concentración de NADH mitocondrial es también muy importante como reguladora. Si la
concentración de NADH baja, la actividad de la malato deshidrogenasa va a aumentar para
reducir NAD+ a NADH dando como producto OAA que va a hacer que aumente la actividad de
la citrato sintasa y la α-KG deshidrogenasa, y con ello la velocidad del ciclo. Si por el contrario
la concentración de NADH aumenta, se impide la formación de OAA y además, el NADH actúa
como inhibidor alostérico de la citrato sintasa, de la isocitrato deshidrogenasa y la α-KG
deshidrogenasa y la velocidad del ciclo se reduce.
Las concentraciones altas de succinil-CoA van a inhibir a la α-KG deshidrogenasa (inhibición por
producto) y también a la citrato sintasa (que también se inhibe por su producto el citrato).
En el músculo, durante el ejercicio se libera gran cantidad de Ca2+ en el sarcoplasma para
producir contracciones. Este Ca2+ va a ser captado por las mitocondrias y va a incrementar la
velocidad de las dos descarboxilaciones oxidativas con el fin de acelerar la producción de ATP
en las células del músculo.

Salto
Tema 5: Transporte celular de la
glucosa:
Nuestro metabolismo esta adaptado a lo que hacíamos anteriormente, es decir comer de todo
en todo momento, estamos adaptados para un aporte de nutrientes discontinuo, de forma
que se adapta para transformar los carbohidratos en grasa cuando hay un exceso de
carbohidratos, esta situación conlleva a distintos problemas como obesidad y diabetes, catch-
up grow (cuando hay una dieta débil, se da un enlentecimiento en el crecimiento del niño, que
recupera peso como grasa en lugar de masa muscular)
Los efectos que los carbohidratos producen serán, cambios en las secreciones hormonales (a
corto plazo), tambien podrán provocar cambios ne la expresion de ciertos genes (a largo plazo)

generando modificaciones en el metabolismo.
No todos los carbohidratos son potencialmente malos, los peores son los azucares pero no
todos son iguales, dependen de su composición y de su grado de digestión y paso a sangre, se
pueden medir mediante el índice glucémico en sangre tras 2 horas de comer, el efecto
negativo de los carbohidratos solo se da con aquellos cuyo índice glucémico es muy elevado,
El organismo actua como respuesta a la insulina degradando la glucosa, pero en personas
obesas este proceso está inhibido.
Órganos envueltos:
• Hígado: Regula la cantidad de glucosa y otros productos energéticos que llega a
los tejidos.
• Musculo: Es el principal consumidor de glucosa
• Tejido adiposo: Es el principal reservorio de energía.
Transportadores de glucosa:
La glucosa es una molecula polar soluble en agua que no atraviesa la membrana, para ser
captada por las celulas debe entrar por una serie de transportadores:
• Los mas importantes son los GLUT que son transportadores de membrana
• Los SGLT que estan asociados a sodio, son importantes en intestino.
El transporte de glucosa mediante los GLUT en musculo funciona a favor de gradiente, es decir
debe haber mas glucosa en sangre que en musculo.
La familia GLUT es la mas relevante:
Salto
• Destacamos GLUT4 que se encuentra en musculo y tejido adiposo el cual es muy

especifico para la glucosa, su presencia en la membrana plasmática es inducido
por la insulina, (problema en diabéticos).
• GLUT 1: se encuentra en todos los tejidos tendrá menos afinidad que el GLT 4 se
encarga de la entrada basal de glucosa por las celulas, es una capacidad muy
inferior a la de GLUT 4.
• GLUT2 en higado y páncreas, donde regula la secrecion de insulina en sangre y
en higado se encarga de la retirada del exceso de glucosa en sangre, provocando
acumulo de acidos grasos en higado.
La familia SGLT, cotransporta glucosa con intercambio de sodio. En diabetes insípida fallan los
transportadores SGLT2 el riñon no reabsorbe glucosa y esta sale por la orina
GLUT4: es el mas importante se encuentra en los tejidos que mas captan glucosa de nuestro
organismo, el receptor se almacena en retículo endoplasmático, cuando la insulina activa este
receptor, viajan en endosomas hacia la membrana de la célula.
En diabéticos al no producir insulina la expresion del gen de GLUT 4 disminuye, y ademas no es
capaz de transportarlo a la membrana plasmática

Destinos de la glucosa:
Todas las moleculas que entran en el organismo se transforma en piruvato o acetil coenzima a.
La glucosa puede proceder de dieta, de almacenes (glucógeno). Una vez la glucosa entra en la
célula se transforma en glucosa 6 fosfato, que podra almacenarse, degradarse en la glucolisis,
o usarse en la ruta de las pentosas fosfato.
La transferencia del grupo fosforilo desde el ATP a la glucosa para la formación de glucosa 6-
fosfato es la primera reacción enzimática que sufre la glucosa tras su captación celular. El gasto
energético en la reacción de la hexokinasa está justificado porque:
• La glucosa-6P queda retenida en el interior celular, ya que las cargas negativas
del grupo fosfato impiden que sea reconocida por el transportador GLUT y
tampoco puede atravesar la membrana por difusión simple y no puede volver al
torrente sanguíneo.
• La concentración intracelular de glucosa desciende por lo que puede seguir
captándose glucosa a favor de gradiente.
La glucosa-6P es el primer intermediario de la glucosa a partir del cual va a pasar a todos sus
destinos metabólicos incluida la glucólisis.

Salto
Tema 6: Glucolisis
La glucólisis es el proceso oxidativo por el que la glucosa, molécula de 6 carbonos, se rompe en
dos moléculas de piruvato, de 3 carbonos. Es una ruta metabólica íntegramente citosólica y es
la ruta más importante de prácticamente todos los organismos vivos.
La glucólisis tiene dos objetivos fundamentales:
• Producir ATP por fosforilación a nivel de sustrato utilizando la energía liberada
por la oxidación de la glucosa hasta las 2 moléculas de piruvato.
• El piruvato y otros productos de la glucólisis son útiles para numerosas vías
anabólicas y hacen de punto de convergencia entre la glucolisis y otras rutas
metabólicas, como la de las pentosas fosfato.
Se puede llamar tambien via de Embden-meyerhof:

• Tiene lugar en todos los organismo.

• La primera etapa es la fosforilacion de la
glucosa: es decir, se activa, incorporando un
grupo fosfato.
• A partir de esta activación se realizan 10
etapas iguales en todas las celulas
• Tendremos dos grandes fases:
o En la primera de ellas se gasta
energía para transformarla en 2
moleculas
o En la siguiente fase hasta
piruvato se obtiene mas ATP
• En general obtenernos piruvato, ATP, y NADH
• El piruvato puede tener varios destinos
Etapas de la glucolisis
• Fase 1: Partimos de la glucosa, a la cual le

incorporamos un fosfato en el grupo 6
mediante una hexoquinasa, por una isomerasa
la transformamos en fructosa, se vuelve a
fosforilar obteniendo fructosa 1,6-
bifosfoquinasa, la primera y la ultima reaccion
son irreversibles ya que consumen energía en
cambio la isomerasa si que lo será.
La fructosa 1,6-bifosfato es simétrica con lo cual
podemos obtener 2 moleculas simétricas de 3
carbonos
Fase 1 (paso 2): se generan 2 moleculas que pueden interconvertirse entre si, mediante
la triosa fosfato isomerasa.
• Fase 2: se llevan a cabo 2 fosforilaciones a nivel de sustrato y se genera 1

molecula de NADH.
Destinos de la glucosa: Se transforma en piruvato mediante la glucolisis. En condiciones
aeróbicas se realiza el ciclo de krebs, en condiciones anaeróbicas (eritrocitos, y musculo) se
realiza la fermentación de lactosa, tambien se puede dar la fermentación alcohólica en
levaduras y bacterias en ausencia de oxigeno.
Salto
Etapas de la glucolisis:
Fase 1:
• Hexoquinasa: Glucosa que entra a traves de
transportadores GLUT es transformada a glucosa6P,
una molecula de ATP cede su grupo fosfato
mediante una hexoquinasa que se ayuda de un
átomo de Mg2+, para formar glucosa 6 fosfato, la
glucokinasa es la hexoquinasa que se encuentra en
higado son isoenzimas. La glucokinasa tiene un
abaja afinidad por la glucosa de forma que en
higado si no hay niveles altos no se fosforila es decir
saldrá de higado hacia el resto del organismo.
*Añadido*
Las hexokinasas son enzimas que fosforilan monosacáridos como la glucosa o la fructosa con la
finalidad de que adquieran polaridad y no sean capaces de atravesar la membrana plasmática
y salgan de la célula. Existen 4 tipos de isoenzimas de la hexokinasa con diferentes constantes
cinéticas y distribución en el organismo:
• HK-I: Se expresa prácticamente en todos los tejidos pero es la forma
predominante en sistema nervioso central y eritrocitos.
• HK-II: Se expresa en músculo y tejido adiposo.
• HK-III: Predomina en los riñones y en el sistema nervioso central.

• HK-IV o glucokinasa: Es más pequeña que las otras tres y es exclusivamente
hepática.
Las hexokinasas I, II y III presentan una fuerte inhibición alostérica por su producto, la glucosa
6- fosfato (Glucosa-6P). Su cinética se ajusta al modelo de Michaelis-Menten y tienen una Km
muy baja para la glucosa (del orden de 1mM).
La hexokinasa IV o glucokinasa no se inhibe por la glucosa-6P, presenta una cinética sigmoidal
y una Km del orden de 10 mM.
El glucógeno muscular se degrada dando lugar a glucosas fosforiladas que no salen al torrente
circulatorio porque las células musculares no tienen fosfatasas que defosforilen las glucosas. El
hígado va a tener todos los tipos de hexokinasas.
• Fosfoglucosa isomerasa: transforma la glucosa 6 en una fructosa 6fosfato. Es una

reaccion irreversible.
• Fosfofructoquinasa- 1: fructosa 6 fosfato a fructosa 1,6-bifosfato, es una enzima

alosterica, es decir es el princiapl punto regulador de la ruta es la primera
reacccion irreversible especifica de la glucolisis. En esta reacción ocurre una
segunda transferencia de fosforilo a la posición 1 de la fructosa-6P desde una
segunda molécula de ATP-Mg2+ produciendo fructosa 1,6-bisfosfato (Fru-1,6BP).
La PFK-1 es una enzima fuerte regulada a distintos niveles, respondiendo de forma
alostérica a las variaciones en la carga energética y la concentración de citrato, siendo
por tanto un sensor de la concentración de metabolitos intermediarios en el citosol. Esta
enzima va a dirigir realmente el destino de la glucosa en el metabolismo y es un punto
de control muy importante.
• Aldolasa: Es reversible, rompe en dos moleculas simétricas mediante una

condensación aldólica que da lugar a dos triosas fosfato dihidroxiacetona fosfato
y gliceraldehído 3 fosfato.
• Triosa fosfato isomerasa: transforma las dos moleculas anteriores que se pueden
interconvertir entre ellas.

Salto
Fase2:
• Gliceraldehído 3P deshidrogenasa:
Partimos del gliceraldehido3 fosfato
que es oxidado a 1,3 BPglicerato, que
es catalizada por la gliceraldehído 3P
deshidrogenasa, que siempre se
expresa a los mismos niveles en todas
las celulas de nuestro organismo, la
reaccion que e cataliza es la
incorporacion de una molecula de p
inorgánico mediante el paso de nad a
NADH cataliza la formacion de 1,3
bifosfoglicerato.
Esta enzima se regula mediante la cantidad de
nad en la célula. Esta reaccion esta cerca del
equilibrio, pero el 1,3 bifosfoglicerato continua
la ruta
• Fosfoglicerato kinasa: Primera fosforilacion a nivel de sustrato, 1,3

bifosfoglicerato muy rico en energía, el fosfato que teníamos en el carbono 1, se
transfiere al ADP, formando ATP y 3 fosfoglicerato. La energía libre de esta
reaccion es muy negativa con lo cual no será reversible. El potencial de
transferencia de grupo fosfato del 1,3-BPG es superior al del ATP, por lo que la
energía puede utilizarse para transferir el fosfato hasta el ADP formándose 3-
fosfoglicerato (3-PG) a partir del 1,3- BPG, en la reacción catalizada por la
fosfoglicerato kinasa.
• Fosfoglicerato mutasa: Fosfoglicerato a 2 fosfoglicerato mediante la

fosfoglicerato mutasa, es una reaccion reversible, la enzima presenta 2 histidinas
que permiten el intercambio de posiciones, el intermediario es el 2,3
bifosfoglicerato (principal regulador alostérico de la hemoglobina por su afinidad
por el oxigeno, la disminuye).
Este 2,3-BPG va a ser muy importante para regular alostéricamente la afinidad de la
hemoglobina por el oxígeno dentro de los eritrocitos.
• Enolasa: Deshidratación, se elimina una molecula de agua creando un doble

enlace pasamos de 2 fosfoglicerato a fosfoenolpiruvato (rico en energía), es
catalizada por una enolasa, reversible
• Piruvato quinasa: la ultima enzima de la ruta glucolítica, el grupo fosfato es

transportado a una molecula de ADP formando ATP y piruvato, esta enzima es
un punto muy importante y se pueden diferenciar gran cantidad de isoenzimas
en distintos tejidos.
La transferencia del fosforilo desde el PEP hasta el ADP catalizada por la piruvato kinasa
constituye la segunda fosforilación a nivel de sustrato y es la última reacción de la ruta
glucolítica.
La reacción ocurre a través del intermediario enolpiruvato que se tautomeriza
rápidamente a su forma estable de piruvato.

Salto
Balance energético:
Por cada molécula de glucosa se han gastado 2 ATP y se han obtenido dos moléculas de 3-PGA
que al convertirse en 2 moléculas de piruvato, producen en total la fosforilación de 4 ADP
hasta 4 ATP y la reducción de 2 NAD+ hasta 2 NADH.
Positron emission tomography (PET): las celulas tumorales crecen de forma desregulada, muy
rápidamente, realizando la glucolisis anaerobia, su metabolismo es únicamente de glucosa, la
forma de detectar su un tejido es tumoral es detectando la glucosa modificada con isotopo 18
flúor que los PET son capaces de detectar en los tejidos afectados que retienen la glucosa.
Regulacion: Fosfofructoquinasa: la regulacion mas importante, Piruvato quinasa, Hexoquinasa

• Fosfofructoquinasa: enzima con estructura 4 se regula mediante una modificacion
covalente por fosforilacion/desfosforilación y alosterica.
Activadores alostéricos: AMP (los niveles de ATP son muy bajos tiene poca carga
energetica) y fructosa 2,6BP (no confundir con fructosa 1,6BP)
Inhibidores alostéricos: ATP y citrato (la carga energetica es muy alta los intermediarios

del ciclo de krebs se acumulan)
Fosfofructo kinasa 2, transforma la fructosa 6 fosfato en fructosa 2,6BP, existen varias
isoenzimas, esta es la hepática, hay un dominio kinasa que produce la 2,6BP pero si esta
activo le dominio fosfatasa elimina el fosfato, en un musculo la cantidad de 2,6BP
depende de la region reguladora de la enzima, que se regulan por fosforilacion, es una
modificacion covalente. Podemos tener niveles en sangre altos de glucagón o insulina.
Una protein kinasa fosforila el dominio regulador activando la funcion fosfatasa
degradando la 2,6BP inhibiendo la glucolisis es tose da en situaciones de ayuno para
reservar la glucosa para otros tejidos,
La fructosa 6 p activa la fosfoprotein fosfatasa la cual desfosorila el dominio regulador
activando el dominio kinasa activando la glucolisis. ESTO CAE SEGURO
Mejor explicado:
Ésta es una enzima bifuncional (enzima “tándem”) porque presenta dos dominios activos
cada uno con actividades enzimáticas distintas y controlados por un dominio regulador.
El dominio con actividad fosfofructokinasa-2 (PFK-2) cataliza la transferencia del grupo
fosforilo desde el ATP al grupo hidroxilo del carbono 2 de la fructosa-6P. El dominio con
actividad fructosa 2,6-bisfosfatasa (Fru-2,6BPasa) cataliza la hidrólisis del éster fosfato de
la posición 2, regenerando la fructosa-6P.
La activación o inactivación de estos dominios va a venir determinado de si el dominio
regulador está fosforilado o no. El dominio regulador tiene un extremo amino de una
cadena polipeptídica con un residuo de serina que es sustrato para la fosforilación por la
proteína kinasa dependiente de AMP cíclico (PKA). Cuando el dominio regulador está
desfosforilado, la proteína va a tener una conformación en la cual su dominio kinasa va a
ser el más activo y la concentración de Fru-2,6BP va aumentar.
En condiciones de abundancia de glucosa, la insulina va a mantener desfosforilado el
dominio regulador de la PFK-2 por lo que predomina la actividad PFK-2 y la
concentración de Fru-2,6BP va a aumentar
y se va a activar la PFK-1 y va a funcionar la
glucolisis. En ausencia o escasez de glucosa,
la liberación de glucagón va a activar a la
PKA que va a fosforilar el dominio
regulador y va a predominar la actividad
Fru-2,6BPasa por lo que la concentración
de Fru-2,6BP va a disminuir , la PFK-1 va a
inhibirse y la glucólisis se va a detener.
Salto
• Hexoquinasa (tejidos periféricos):

2 grandes tipos de regulacion, se inhibe por glucosa 6P es decir su producto, en higado
no se inhibe por estos nieles lo que permite que se atrape en higado y acabe formando
hidrogeno,
La expresion de la glucokinasa responde a los niveles de insulina, bajos niveles de
insulina baja glucokinasa.
• El ultimo punto de control es la piruvato kinasa, se regula en hígados por

modificacion covalente
Fosforilada es menos activa disminuye la actividad de la glucolisis y al contrario
Los niveles altos de glucosa hacen que la enzima se desfosforile si los niveles son bajos la
fosforilan mediante la secrecion de glucagón
En musculo predomina una regulación alosterica: ATP alto, acido graso elevado, alanina
inhiben alostericamente esta enzima, y el principal efector alostérico positivo es la
fructosa 1,6BP, ya ha pasado el principal punto de regulacion.
Mejor explicado:
Cuando el páncreas libera insulina, ésta activa la proteína fosfatasa que mantiene
desfosforilada a la piruvato kinasa. En estado desfosforilado la enzima es más activa y es
activada alostéricamente por la Fru-1,6BP produciéndose la segunda fosforilación a nivel
de sustrato de la glucólisis con producción de ATP en la que el PEP pasa a piruvato. Al
consumirse el PEP, se van a favorecer todas las reacciones intermedias de la glucólisis. La
forma desfosforilada es sensible a la carga nergética

por lo que el ATP la va a inhibir, y además la alanina también va a inhibirla porque se
puede interconvertir a piruvato (por acción de la alanina aminotransferasa), que es el
producto de la reacción.
Cuando los niveles de glucosa son bajos, el páncreas libera glucagón que va a activar a la
PKA que va a fosforilar a la piruvato kinasa cuya forma fosforilada es poco activa e
insensible a efectores alostéricos.
ChREBP: se activan en respuesta a carbohidratos, activan la glucolisis para transformarse en

piruvato y sintetizar acidos grasoso ,e tejido adiposo aumentan la masa adiposa y en higado se
acumulan produciendo un higado grasos resistente a la insulina,
Destinos del piruvato: con oxigeno ciclo de krebs, ausencia de oxigeno recuperar nad
mediante fermentaciones lácticas.

Salto
Fermentaciones:
En algunas células que no poseen mitocondrias, como los eritrocitos, o algunos tejidos en
situaciones de hipoxia, como el músculo esquelético cuando se realiza un ejercicio extenuante,
no puede funcionar la CTE, por lo que muy rápidamente todo el NAD+ pasa a NADH debido al
funcionamiento de la glucólisis. Esta situación detendría la ruta glucolítica en la reacción
catalizada por la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, ya que no dispondría del NAD+
necesario.
En estas condiciones, muchas células pueden subsistir con la energía aportada por la glucólisis
en reacciones de fosforilación a nivel de sustrato, siempre que se regenere el NAD+ para que la
ruta pueda producirse mientras sea necesaria. Para recuperar este NAD+ se van a oxidar
compuestos en ausencia de oxígeno (ya que no tienen mitocondrias) mediante procesos que
llamamos fermentaciones. Para que tenga
lugar una fermentación se requiere un aceptor alternativo de electrones, cuya forma reducida
es el producto final de la fermentación y es el que se acumula.
Un ejemplo es la fermentación láctica en la cual, el piruvato se reduce a lactato por la lactato

deshidrogenasa (LDH), de manera que se regenera el NAD+, la gliceraldehído 3-fosfato
deshidrogenasa puede seguir funcionando y se sigue produciendo la fosforilación de 2 ADP por
cada molécula de glucosa oxidada. El lactato procedente de estas fermentaciones que se da
durante el ejercicio muscular anaerobio y en el metabolismo de los eritrocitos, se libera en
sangre y es utilizado por otros tejidos como el músculo cardíaco y el hígado.
En el músculo cardíaco, el lactato se transforma nuevamente en piruvato y es utilizado para

obtener energía a través de su conversión en acetil-CoA y posterior entrada al ciclo de Krebs.
En el hígado, el lactato también va a oxidarse a piruvato y va a poder seguir dos caminos: se
degrada por vía oxidativa o se transforma en glucosa por la gluconeogénesis.
Estas distintas conversiones se explican porque existen distintas isoformas de la lactato

deshidrogenasa (LDH) en cada tejido. Esta enzima es un tetrámero compuesto por dos tipos de
subunidades, las H (“heart”, del corazón) u las M (“muscle”, del músculo). La combinación de
estas subunidades va a dar lugar a 5 isoenzimas. La M4 es la del músculo esquelético y cataliza
la conversión de piruvato a lactato, mientras que la H4 de las células cardíacas cataliza la
conversión de lactato a piruvato.
En levaduras se produce la fermentación alcohólica, de interés industrial (producción de pan,
vino y cerveza).

Salto
Lanzadera malato aspartato:
Es una lanzadera dependiente de las concentraciones de NAD+ y NADH mitocondriales en la
cual intervienen la malato deshidrogenasa, la aspartato aminotransferasa y 2 translocasas de
la membrana interna mitocondrial.
Mecanismo:
1) Una isoenzima de la malato deshidrogenasa reduce una molécula de OAA hasta malato en el
citosol con NADH generado en la glucólisis.
2) El malato entra en la mitocondria por antiporte con una molécula de α-KG mediante un
transportador específico.
3) Otra isoenzima mitocondrial de la malato DH reduce una molécula de NAD+ hasta NADH y el
malato es oxidado de vuelta a OAA. El NADH ya puede ceder electrones a la CTE.
4) Para exportar el OAA de nuevo al citosol y cerrar el ciclo, el OAA necesita sufrir una
transaminación con glutamato que produce aspartato y α-KG (reacción catalizada por la
aspartato aminotransferasa).
5) El aspartato mitocondrial producido puede intercambiarse directamente con glutamato

citosólico mediante un intercambiador de la membrana. El α-KG sale al citosol por antiporte
con malato y sufre una transaminación con el aspartato que ha salido produciendo OAA y
glutamato, cerrando así el ciclo.
El resultado neto de la lanzadera es que se convierte un NADH citosólico en NADH

mitocondrial, por tanto, no se desperdicia energía y se forman 2,5 ATP pero tiene el
incoveniente de que es dependiente de las concentraciones de NAD+ y NADH mitocondriales.
Lanzadera del glicerol 3P:
La dihidroxiacetona fosfato (DHAP) puede reducirse en el citosol hasta glicerol-

3-fosfato por la enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, utilizando el NADH
generado en la glucólisis.
En la monocapa externa de la membrana mitocondrial interna se localiza una
flavoproteína que utiliza FAD como grupo prostético y es una isoenzima de la
glicerol-3-fosfato deshidrogenasa. El glicerol-3-fosfato va a atravesar la
membrana mitocondrial externa y va oxidarse a DHAP transfiriendo dos
electrones al FAD de la flavoproteína. EL DHAP va a volver al citosol para
repetir el ciclo y el FADH2 producido en esta transferencia va a transferir los
electrones al CoQ continuando la CTE. Es una lanzadera IRREVERSIBLE.
Resultado neto: Por cada molécula de NADH citosólico (2,5 ATP), se reduce
una de FAD mitocondrial (1,5 ATP) por lo que se desperdicia el equivalente a 1 ATP pero tiene
como ventaja que es independiente de la concentración de NAD+ y NADH mitocondrial.
Salto
Tema 7: Vias metabólicas del piruvato
(Hasta las pentosas fosfato no pude ir a clase)
El piruvato se forma mayoritariamente en el citosol a partir de:
1. La glucólisis
2. a oxidación de metabolitos (como el glicerol-3P proveniente del catabolismo de
triglicéridos) que confluyen en la vía glucolítica.
3. Lactato proveniente de las fermentaciones, el cual es oxidado hasta piruvato,
reacción catalizada por la LDH.
4. Malato que es oxidado a piruvato, reacción catalizada por la enzima málica.
En el citosol de las células de los mamíferos, el piruvato tiene 3 principales destinos
metabólicos:
1. Fermentación a lactato catalizada por la lactato deshidrogenasa.
2. Carboxilación hasta malato, reacción catalizada por la enzima málica que utiliza

como coenzima NADP+/NADPH. Esta enzima es muy importante ya que en
sentido de producción de malato, el malato va a migrar a la matriz mitocondrial
donde va a ser oxidado a oxalacetato que va a realizar anaplerosis del ciclo de
Krebs. En el sentido de producción de piruvato va a ser utilizada para fines
biosintéticos ya que se produce NADPH necesario para la vía de las pentosas
fosfato y para una lanzadera de transporte de acetil-CoA fuera de la mitocondria
para la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol.
3. Transaminación a alanina: Las reacciones de transaminación son catalizadas por
las transaminasas o aminotransferasas y son reacciones bisustrato en las que se
transfiere un grupo amino desde un aminoácido a un cetoácido, mediante la
utilización de piridoxal fosfato (PLP) como coenzima. Esta reacción de
transaminación a alanina es concretamente catalizada por la alanina
aminotransferasa (ALT) o glutamato-piruvato transaminasa (GPT) que es
citosólica y esencial en el metabolismo de los aminoácidos, y cumple una función
crítica en el transporte de nitrógeno (NH3 + tóxico) entre el hígado y el músculo
esquelético.
Otro ejemplo de transaminasa importante es la aspartato aminotransferasa (AST) o Glutamato
oxalacetato transaminasa (GOT) que se encuentra en el citosol y en la matriz mitocondrial.
Transporte de piruvato a la matriz mitocondrial:

El transporte de piruvato desde el citosol hasta la matriz mitocondrial se lleva a cabo por unas
proteínas llamadas porinas que se encuentran en la membrana mitocondrial externa y que
constituyen canales no selectivos a través de los cuales pueden pasar numerosos metabolitos
mediante difusión. Sin embargo, para atravesar la membrana mitocondrial interna el piruvato
debe usar un transportador más selectivo ya que tiene lugar en simporte con un protón
aprovechando la fuerza protomotriz generada por la CTE.
Salto
Piruvato deshidrogenasa:
Esta reacción IRREVERSIBLE es catalizada por el complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) que
va a pasar el piruvato a acetil-CoA en 5 etapas. El complejo PDH es un complejo multiprotéico
formado por la asociación de 3 enzimas distintas:
• Piruvato deshidrogenasa (E1)
• Dihidrolipoil transacetilasa (E2)
• Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3)
La E2 constituye el núcleo del complejo y ocupa una posición central entre la E1 y E3. Cada
molécula de E2 tiene unido covalentemente mediante un enlace amido con un resto de lisina,
una molécula de ácido lipoico formando una lipoil-lisina que actúa como coenzima a modo de
“brazo flexible”.
El ácido lipoico (ácido 2,6-ditiooctanoico) tiene una fracción con dos grupos tiol que le va a
permitir actuar como un coenzima de óxido-reducción en el complejo y además el lipoato
puede actuar como transportador de grupos acetilo. El brazo flexible de lipoil-lisina va a
permitir que los grupos tiol lleguen a los centros activos de E1 y E3.
La E1 contiene otro coenzima, pirofosfato de tiamina (TPP), que participa en la reacción de
descarboxilación (debido a que puede generar un carbanión que realiza un ataque nucleofílico
sobre el piruvato), y la E3 tiene unida covalentemente una molécula de FAD que participa en la
reacción de óxidoreducción.
Etapas:

En el complejo PDH participan 5 coenzimas: el CoA-SH y el
NAD+ (coenzimas estequiométricos disueltos en la matriz)
y 3 coenzimas catalíticos: TPP (Pirofosfato de tiamina,
vitamina B1), la lipoil-lisina (lipoamida) y el FAD.
• Etapa 1: Participa el coenzima A (CoA-SH) y
también el coenzima TPP y consiste en la
descarboxilación del piruvato catalizada por
la E1. El TPP va a formar un carbanión al que
va a unirse el piruvato formando hidroxietil-
TPP o “acetaldehído activo”.
• Etapa 2: El hidroxietil-TPP transfiere el grupo
hidroxietil que se oxida a acetilo y se une al
resto de lisina de la lipoamida que actúa como brazo flexible de la E2. La energía
de la oxidación se aprovecha para reducir la lipoamida creando un enlace
tioéster rico en energía.
• Etapa 3: El acetilo es transferido al coenzima A en una reacción catalizada
también por el dominio transacetilasa de la E2 formándose acetil-CoA que se
libera a la matriz mitocondrial.
• Etapa 4 (reconstitución de la lipoamida): El FAD de la E3 se reduce a FADH2
oxidando la lipoamida y volviéndola a su estado oxidado (ácido dihidrolipoico
oxidado a ácido lipoico).
• Etapa 5: El FADH2 reduce al NAD+ regenerando el FAD de la E3 y formando
NADH que es el otro producto del a reacción de descarboxilación.

Salto
La descarboxilación oxidativa del piruvato muy regulada por varios mecanismos:

1. Modificación covalente: La forma inactiva de la PDH es la forma fosforilada (la va
a fosforilar la piruvato deshidrogenasa kinasa) y la forma activa va a ser la forma
desfosforilada (la va a desfosforilar la piruvato deshidrogenasa fosfatasa) van a
activar o inactivar la PDH mediante fosforilación/desfosforilación. Altas
concentraciones de NADH, acetil-CoA y ATP (carga energética alta) van a
favorecer la actividad de la PDHkinasa ya que no hay necesidad de degradar
glucosa para obtener energía.
2. Inhibición por producto: Cuando la concentración de acetil-CoA o NADH es alta,
el complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) se inhibe por su propio producto en
los sitios de unión para los sustratos de la E2 y E3 de la PDH.
3. Niveles de Ca2+ intracelular: El Ca2+ va a activar a la PDH-fosfatasa en células
musculares y hepatocitos cuando su concentración incremente por las
contracciones musculares durante el ejercicio de manera que va a
desfosforilarse la PDH y se va a producir el acetil-CoA y el NADH necesario para
obtener energía para la actividad física.
4. Glucemia: Cuando la glucemia es alta, se libera insulina que va a activar a la PDH-
fosfatasa que va a activar al PDH por desfosforilación para producir acetil-CoA
que va a ser utilizado para la síntesis de ácidos grasos.
Regulacion del complejo piruvato deshidrogenasa resumencillo:

• Protein fosfatasa fosforila y activa la enzima, la protein kinasa fosforila e

inactiva, piruvato y nadh activan la kinasa, los compuestos pobres en energía lo
inactivan
En musculo tendremos la hexokinasa, la fosfokinasa, el complejo de la piruvato

deshidrogenasa en la mitocondria y el acetil coa entra al ciclo de Krebs.
La piruvato deshodrogenasa se controla mediante la piruvato deshidrogenasa kinasa que la

inhibe, si la deshidrogenasa esta inactiva se consumen trigliceridos en musculo.
A niveles bajos de insulina se bloquea la piruvato deshidrogenasa disminuyendo el consumo de
glucosa.

Salto
Ruta de las pentosas fosfato:
Importancia: Proporciona NADPH para biosíntesis, produce ribosa-5-P
(síntesis de acidos nucleicos), fundamental para evitar la destruccion
de las membranas de los eritrocitos
Citosol: completamente en el citosol, acoplada a la glucolisis
Relevante en higado (NADPH y Cit P450) y tejido adiposo
Eritrocitos y glándulas mamarias durante lactación: mantenimiento las
membranas sin oxidar mediante glutation reducido y sirve para
sintetizar lactosa
Dos etapas: Generación oxidativa e NADPH, interconversion no
oxidativa de los azucares
Vias que necesitan NADPH:

• Sintesis de : acidos grasos, colesterol, neurotransmisores, nucleótidos
• Mantenimiento de las membranas
• Detoxificación reduccion glutation oxidado y citocromo p450 oxidas.
Ruta pentosas fosfato:

• Etapa 1: síntesis de NADPH: oxidativa
• Etapa 2: interconversion de azucares que acaban con ribosas 5 P
Es una vía que funciona a gran velocidad y que es muy importante en los eritrocitos, en tejidos
y órganos en los que se realiza la lipogénesis (hígado y tejido adiposo) y en células de intensa
proliferación celular (como las células hematopoyéticas o los enterocitos). Los eritrocitos, al
estar en continua exposición al oxígeno, retrasan su oxidación mediante el glutation reducido
que actúa como antioxidante, el cual van a reponer mediante esta vía.
Todas las enzimas de esta ruta se encuentran en el citosol y tienen numerosas conexiones con
la ruta glucolítica. Se le llama también ciclo de las pentosas fosfato porque, aunque no sea
realmente un ciclo, el sustrato inicial y el producto final es el mismo: la glucosa-6-fosfato.
Funcioes:
Salto
Etapas:
Etapa oxidativa de la via: Se inicia a partir de glucosa 6-P, es una encrucijada metabólica, a
partir de la cual podemos hacer varias cosas glucolisis, ruta de las pentosas fosfato, síntesis de
glucógeno en higado musculo y riñon. Esta etapa es irreversible.
• Primera reaccion: desde la glucosa 6P pasamos a 6 fosfogluconolactona:
catalizada por la glucosa 6 P deshidrogenasa, es la primera reaccion que produce
NADPH.
• La lactonasa hidroliza la lactona (éster cíclico) y se produce la incorporacion de
una molecula de agua que da 6 fosfogluconato
• Descarboxilación oxidativa a traves de la 6 fosfogliconato deshidrogenasa
que va a oxidar el carbono 3 del 6-fosfo-gluconato hasta cetona y se va a formar

ribulosa-5-P con salida de una molécula de CO2 proveniente del grupo carboxilo.
• La fsofopentosa isomerasa interconvierte la ribosa 5P en enediol y en D-ribulosa
5-P.
Etapa no oxidativa de la via:
Desde la ribosa 5 fosfato la incorporo en acidos nucleicos o la introduzco en el metabolismo

mediante su transformación en compuestos de 3 o 6 carbonos. Para ello 2 moleculas de 5
carbonos se transforma en una de 7 y una de 3, estas se transforman en una de 6 y una de 4,
hasta obtener moleculas de 3 o 6 carbonos que pueden entrar al metabolismo. Esto se realiza
mediante las transketolasa y la transaldolasa.
La tranketolasa transfiere un grupo de 2 carbonos del extremo
La trans aldolasa transfiere grupos de 3 carbonos combinado estas trasferencias transformo en
moleculas de 3 y 6.
De otra forma: Las 6 moléculas de ribulosa-5P entrarían en la segunda fase no oxidativa. 2 de

estas moléculas pueden isomerizarse a su aldosa ribosa-5-P por acción de la fosfopentosa
isomerasa. Las otras 4 van a ser transformadas en un epímero (la xilulosa-5-fosfato) por la
ribulosa-5-fosfato epimerasa.

Salto
A partir de esta situación, se van a dar 3 tipos de reacciones de transferencia de carbonos para
que todas las pentosas fosfato se conviertan en intermediarios de la ruta glucolítica. Hay 2
enzimas que participan en estas transferencias, la transcetolasa y la transaldolasa.
La transcetolasa es una enzima dependiente de TPP que transfiere 2 carbonos de la xilulosa-5-
fosfato a una aldosa receptora dando lugar a una molécula de gliceraldehído-3-P (3 carbonos)
y a una heptosa (7 carbonos). La transaldolasa transfiere 3 carbonos desde una heptosa al
gliceraldehído-3-P dando lugar a fructosa-6-P.
Con la actividad combinada de estas dos enzimas las 6 pentosas-fosfato acabarán formando 4
moléculas de fructosa-6-P y 2 de gliceraldehído-3-P.
En resumen, si se parte de 6 moléculas de glucosa-6-P, cada una va a ser oxidada y
descarboxilada produciéndose 1 pentosa-fosfato, 1 CO2 y 2 NADPH. Las 6 pentosas-fosfato se
reorganizan para regenerar finalmente 5 moléculas de glucosa-6-P, lo que equivale a decir que
una molécula de glucosa-6-P ha sido oxidada completamente a 6 moléculas de CO2 y la
energía liberada ha sido aprovechada para reducir 12 moléculas de NADP+ a NADPH.
La regulación de la vía de las pentosas fosfato está condicionada básicamente por la necesidad
de NADPH y ribosa en los distintos tejidos para fines biosintéticos y se ejerce sobre la primera
reacción de la fase oxidativa (la catalizada por la glucosa-6-P deshidrogenasa).
Modalidades de la via de las pentosas fosfato:

• Modo 2: necesito NADPH y ribosa 5P, solo hago la etapa de oxidacion
• Modo 1: solo necesito ribosa 5P, hago la interconversion de azucares

obteniendo ribosas 5P, hago parte de la glucolisis y a partir de moleculas de 3C
obtengo Ribosa 5P haciendo la interconversion al contrario.
• Modo 3: en un eritrocito solo busco el NADPH, hago la etapa oxidativa e
interconversion de azucares para sintetizar de nuevo glucosa 6P
• Modo 4: necesitamos poder reductor y energía: hacemos etapa de
interconversion y oxidacion obteniendo desde los componentes de 3 carbonos
piruvato obteniendo 2 ATP

Tema 8: Gluconeogénesis
Consiste en sintetizar glucosa a partir de precursores no glucídicos, mas sencillos, como el
piruvato, se realiza en situaciones de ayuno, ya que hay ciertos tejidos que solo funcionan con
glucosa.
Gluconeogenesis: higado el mas importante, corteza renal que contribuye a un 20%.
La ruta gluconeogenica es opuesta a la glucolisis, tenemos en cuenta varias ideas, en la
glucolisis ciertas etapas irreversibles, en las cuales debemos usar enzimas alternativas.
La gluconeogenesis las primeras etapas se da en la mitocondria y las ultimas en el reticulo

endoplásmico.
Los principales sustratos gluconeogénicos son: el lactato (procedente de las fermentaciones de
la glucosa en músculo, eritrocitos, etc.), alanina (procedente de la proteólisis
muscular),glutamina, glicerol (procedente de la degradación de triglicéridos del tejido adiposo)
y los intermediarios del acido cítrico. La gluconeogénesis es estimulada por hormonas como

glucocorticoides, glucagón y adrenalina, e inhibida por la insulina.
El precursor principal será el piruvato.
El acetil CoA no es un sustrato gluconeogenico, aminoacidos cetogénicos y acidos grasos
tampoco lo son.
A partir de lo que comemos se almacena glucógeno que dura unas 24 horas, la glucosa dura
unas 4 horas a partir de esta hora el higado realiza glucogenólisis que nos permite estar asta
40 días sin comer.
Ciclo de lactato o de cori: en higado pasa a piruvato, algunos aminoacidos a traves del ciclo de
krebs forman oxalacetato.
Lactato en musculo, en condiciones de anaerobiosis regenera el NAD, este lactato pasa por
sangre hacia el higado y en situacion de reposo a traves de al lacticodeshidrogenasa pasa a
piruvato permitiéndose generar glucosa
Etapas gluconeogenesis a partir del piruvato:

• Piruvato carboxilasa: El piruvato debemos activarlo convirtiéndolo en
oxalacetato.
El piruvato se convierte en oxalacetato en la mitocondria, los sustratos son ATP y
bicarbonato. Para funcionar esta enzima requiere tener biotina que es una vitamina (Vit.
H). Acetil-CoA es un activador alosterico.
Regulación: cuando el ATP o el acetil-CoA estan en alta concentracion, el piruvato entra
en la gluconeogenesis
La reaccion se cataliza por la molecula de biotina que se une a una molecula de lisina que
transporta el bicarbonato de un lugar a otro formando un enlace covalente con el
piruvato dando lugar a oxalacetato.
Esta enzima utiliza biotina como coenzima. La enzima es un tetrámero de subunidades
idénticas. Cada subunidad presenta tres dominios fundamentales:
a. Dominio del extremo amino: Encargado de la unión al ATP.
b. Dominio central: Encargado de la unión del piruvato y de catalizar una
reacción de transcarboxilación.
c. Dominio del extremo carboxilo: Tiene unido una moécula de biotina
covalentemente a un resto de lisina actuando todo como un brazo flexible
que comunica los otros dos dominios.
Fases de la Carboxilación:
a. El CO2 es captado por la enzima en forma de bicarbonato que va a ser
fosforilado hidrolizando 1 ATP en el dominio amino formandose como
resultado carboxi-fosfato.
b. El brazo flexible de biotinil-lisina va a unir el carboxi-fosfato formándose
carboxibiotina.
c. El dominio central une piruvato en su centro activo y se produce la
transcarboxilación desde la carboxibiotina hasta el piruvato formandose el
oxalacetato.
La carboxilación del piruvato está regulada por la concentración de acetil-CoA de forma
que si la concentración es baja es porque se está consumiendo en el ciclo de Krebs y la
piruvato carboxilasa se encontrará inactiva. Al contrario, si la concentración de acetil-
CoA es alta, la piruvato carboxilasa se va a activar para pasar el acetil-CoA a oxalacetato
que va a ingresar en el ciclo de Krebs con el fin de su reposición.
La piruvato carboxilasa ees mitocondrial, el piruvato se sintetiza en el citosol debe
introducirse en la mitocondria, el resto de gluconeogenesis es citosolico, el oxalacetato
debe salir para ello se transforma en malato, mediante la lanzadera del malato.
• Fosfoenolpiruvato carboxikinasa: e oxalacetato se convierte en

fosfoenolpiruvato, la energía necesaria proviene de un GTP, la descarboxilación
esta favorecida, su localización puede ser citosólica y mitocondrial. Libera una
molecula de CO2 (la que hemos introducido antes).

Se regula fundamentalmente a nivel de síntesis, las situaciones que favorecen la
gluconeogenesis favorecen su síntesis, en diabetes se encuentra aumentada.
El co2 solo activa al piruvato de forma temporal.
Un poco de información de interés: no se si la veremos despues

Los dos principales sustratos gluconeogénicos son la alanina y el lactato. La alanina es
convertida en piruvato por la alanina aminotransferasa (ALT) sin afectar el cociente
[NAD+]/[NADH] en el citosol, mientras que el lactato es oxidado a piruvato por la lactato
deshidrogenasa que reduce NAD+ a NADH.
En cualquiera de los dos casos, el piruvato entra en la mitocondria por su transportador
específico y es carboxilado por la piruvato carboxilasa hasta OAA. Sin embargo, la salida del
OAA de la mitocondria depende de cual si el sustrato gluconeogénico es la alanina o el lactato.
Cuando el sustrato gluconeogénico es la alanina, su conversión a piruvato no produce 1 NADH
por lo que, una vez dentro de la mitocondria, su transporte desde la mitocondria hasta el
citosol debe hacerlo. Esto se va a conseguir utilizando la lanzadera aspartato-malato por la
cual, la malato deshidrogenasa va a reducir el oxalacetato a malato, reacción que está
favorecida por las altas concentraciones de NADH en la matriz mitocondrial. Una vez el malato
llega al citosol, va a ser oxidado de vuelta a OAA con producción de un NADH citosólico que va
a estar disponible para la GA-3-P deshidrogenasa que va a reducir el 1,3- BPG a GA-3-P
(sentido gluconeogénico), que va a dar lugar posteriormente a glucosa.
Cuando el sustrato gluconeogénico es el lactato, con la energía producida en su oxidación a
piruvato se reduce una molécula de NAD+ a NADH que va a ser utilizada directamente en la
reacción catalizada por la GA-3-P deshidrogenasa. En la matriz mitocondrial, el OAA producido
por la piruvato carboxilasa puede transaminarse hasta aspartato, salir al citosol y volver a
transaminarse hasta OAA y por la acción de la PEPCK citosólica seguir la ruta gluconeogénica.
También puede pasar que actúe la PEPCKm mitocondrial descarboxilando el OAA a PEP y éste
sea transportado directamente al citosol y se incorpore a la ruta gluconeogénica.

• Fructosa 1,6BPasa: Hidroliza fructosa 1.6p a fructosa 6 P, esta
termodinámicamente favorecida. Regulacion alosterica:
Activada por el citrato
Fructosa 2,6Bifosfato y el AMP la inactivan
Mas info:
El aporte energético necesario para que funcione la reacción catalizada por la
fosfofructokinasa-1 (PFK-1) en sentido gluconeogénico es evitado por la actuación de
una enzima diferente: la fructosa 1,6-bisfosfatasa. Esta enzima cataliza la hidrólisis del
enlace éster del fosfato en el carbono 1 produciéndose fructosa-6-P y fosfato. La
fructosa 1,6- bisfosfatasa está sujeta a un estricto control alostérico y hormonal, de
forma complementaria con la PFK-1 que es la principal reguladora de la glucólisis.
En cuanto al control alostérico, cuando la carga energética es elevada, va a funcionar la
gluconeogénesis por lo que la PFK-1 es inhibida alostéricamente por ATP. Cuando es
baja, va a funcionar la glucólisis por lo que el AMP activa la PFK-1 e inhibe a la fructosa
1,6-bisfosfatasa. La concentración de citrato (que refleja la disponibilidad de sustratos
biosintéticos) inhibe a la PFK-1 y activa a la fructosa 1,6-
bisfosfatasa. Finalmente el regulador más importante es la fructosa 2,6-bisfosfato que es
sintetizado y degradado por la PFK-2 (enzima tándem con actividades fosfofructokinasa-
2 y fructosa 2,6-bisfosfatasa) de forma que la fructosa-2,6BP va a ser un fuerte efector
alostérico de la PFK-1 y un fuerte inhibidor alostérico de la fructosa-1,6BPasa. En
ausencia de fructosa-2,6BP la actividad de la fructosa 1,6-bisfosfatasa es muy activa pero
a altas concentraciones su actividad disminuye

drásticamente.
La regulación hormonal va a actuar sobre la PFK-2 de forma que la insulina va a activar el
dominio que realiza síntesis de fructosa-2,6-BP (dominio fosfofructokinasa-2) y el
glucagón va activar el dominio que degrada la fructosa-2,6BP (dominio fructosa-2,6-
bisfosfatasa).
• Glucosa 6 fosfatasa: al glucosa 6 fosfato se transforma en glucosa, se encuentra

en el reticulo endoplasmatico de higado y riñon . En músculos y cerebro no son
capaces de sintetizar glucosa, de esta forma la glucosa sale de estos tejidos hacia
otros.
Mas info:
Es la última reacción de la gluconeogénesis y la más utilizada. Es una reacción catalizada
por la glucosa-6-fosfatasa que desfosforila la glucosa-6P a glucosa con salida de Pi y H20.
Esta enzima se encuentra en la membrana del retículo endoplasmático de hepatocitos y
células de la corteza renal. La glucosa-6-P es introducida en el lumen del retículo
endoplasmático al ser captada por un transportador T1 y una vez desfosforilada por la
glucosa-6-fosfatasa la glucosa es devuelta al citosol por un transportador T2 y el fosfato
por un T3. El resultado neto del funcionamiento de las hexokinasas y la glucosa-6Pasa
sería la hidrólisis de 1 ATP. Este sería un ciclo fútil ya que a simple vista puede parecer
inútil pero tiene la importante función de permitir al hígado exportar glucosa al resto de
tejidos del organismo y a veces se utiliza para producir calor o para eliminar glucosa en
exceso.
La corteza renal sintetiza glucosa solo en condiciones de ayuno prolongado.
Los sustratos: glicerol en higado se transforma en dihidroxiacetona fosfato hace la ruta

glucolítica hacia glucosa, esta reaccion es mediante la glicerol kinasa (no hay en los adipocitos)
en los tejidos grasos solo se produce glicerofosfato a partir de glucosa.

Regulacion reciproca de la glucolisis y gluconeogenesis:
• Control reciproco con la glucolisis
• Si la glucolisis se activa, la gluconeogenesis sebe desconectarse
• Si el estado energetico de la célula es alto, la glucolisis se desconecta y piruvato,
etc. Seran usados para sintetizar y almacenar glucosa
• Si el estado energetico de la célula es bajo, la glucosa sebe degradarse
rápidamente para proporcionar energía
• Las etapas reguladas son las mismas que estan reguladas en la dirección
contrario: control alosterico y a nivel de sustrato
• 6fosfatasa se regula a nivel de sustrato no alostericamente
• El destino del piruvato depende de la concentracion de acetil coa
• Fructosas 1,6 bpasa es inhibida por amp y fructosa 26bisP y activada por citrato.

La fructosa 26bp se sintetiza por una enzima fosfofructokinasa 2 con dos dominios, un dominio
kinasa y un dominio fosfatasa.
El dominio kinasa fosforila la fructosa en el lugar 2, y el dominio fosfatasa que elimina el
fosfato.
Si esta activo el dominio fosfatasa se activa gluconeogenesis y al contrario.

Metabolismo del glucógeno:
El glucogeno hepático sirve para el mantenimiento de los niveles de glucosa para el resto del
organismo.
En musculo esquelético el glucógeno solo sirve para estas celulas únicamente.
El proceso de la síntesis de glucógeno se denomina glucogenosintesis y su degradacion
fosforolisis o degradacion.
El glucogeno es una molecula que une glucosas por enlaces alfa 1,6 que permite hacer
ramificaciones y alfa 1,4 que prolongan la rama, los extremos seran reductores, será mas fácil
alargarla y degradarla.
El glucogeno crece alrededor de un núcleo que es la glicogenia a la que se une la primera
glucosa de forma covalente, y a partir de la cual se sintetiza el glucogeno.
Estructura:
El glucógeno es un polisacárido constituido por cadenas lineales de entre 12 y 14 moléculas de
glucosa unidas mediante enlace glucosídico α-1,4. En cada cadena lineal hay 2 ramificaciones

que se producen por enlaces α-1,6 y que son idénticas a la primera, ramificaciones que
también van a tener 2 ramificaciones y así sucesivamente. De esta manera, se van a formar
gránulos de gran peso molecular donde cada molécula de glucógeno va a tener una proteína
llamada glucogenina que va a constituir el núcleo y que tiene un residuo de tirosina unido al
carbono 1 de una molécula glucosa terminal de una cadena.
En cada molécula de glucógeno, todos los extremos reductores (carbonos 1) de las glucosas
van a estar unidos por enlaces glucosídicos a otras glucosas excepto el de la primera glucosa
que está unido a la glucogenina. Mientras que el carbono 1 esté participando en enlace
glucosídico no tiene propiedad reductora. Por el contrario, todas las moléculas de glucosa del
final de cada cadena tienen un grupo hidroxilo libre en el carbono 4, carbono que va a ser el
sustrato para las enzimas de síntesis y degradación del glucógeno. Aproximadamente de cada
10 glucosas, 1 suele ser de participando en enlace glucosídico no tiene propiedad reductora.
Por el contrario, todas las moléculas de glucosa del final de cada cadena tienen un grupo
hidroxilo libre en el carbono 4, carbono que va a ser el sustrato para las enzimas de síntesis y
degradación del glucógeno. Aproximadamente de cada 10 glucosas, 1 suele ser de ramificación
y 9 son lineales. La síntesis y degradación del glucógeno se va a realizar a partir de los
extremos no reductores (carbonos 1).
Degradacion de glucogeno: fosforolisis

Rotura de un grupo fosforolitico por la adición de un grupo fosfato, una vez producimos el
corte obtenemos una molecula de glucosa 1 fosfato, que es una forma activa de glucosa, esta
reaccion esta catalizada por la glucogeno fosforilasa. Grupo prostético es el piridoxal fosfato,
que rompe los enlaces hasta llegar a cuatro azucares desde el punto de ramificacion.
La glucogeno fosforilasa es capaz de producir moleculas de 1, fosfato hasta que se queda a
cuatro de un punto de ramificacion.
Actuan dos enzimas que estan en la misma proteina, la enzima desramificante, transporta 3
azucares de una rama a otra y con una actividad glucosidasa alfa 1,6 libera la glucosa restante
de la ramificacion de forma que la fosforilasa puede seguir activando, esta enzima libera
glucosa tal cual.
La fosfoglucomutasa transforma la glucosa 1 fosfato en glucosa 6 fosfato, la serina transfiere
un glucofosfato formando glucosa 1,6 bifosfato que transfiere el fosfato ala serina
recuperándola y tendremos glucosa 6 fosfato.
De otra forma:
La degradación del glucógeno se conoce también como glucogenolisis y ocurre a gran
velocidad porque varias moléculas de enzima se unen simultáneamente a los gránulos de
glucógeno para su rotura por reacciones de fosforólisis catalizadas por la glucógeno fosforilasa.
El fosfato ataca el enlace α-1,4 de la última glucosa de la cadena lineal liberándose glucosa-1-P
y de esta forma, las cadenas se van acortando. En tejido muscular, la fosfoglucomutasa puede
convertir la glucosa-1-P en glucosa-6-P y puede seguir la vía glucolítica pero nunca va a pasar al
torrente sanguíneo al no tener enzima glucosa-6-fosfatasa. En el hígado, puede seguir la vía
glucolítica o, al disponer de glucosa-6-fosfatasa, ser exportada al torrente sanguíneo, y de ahí a
los demás tejidos.
Cuando en una cadena quedan 4 residuos de glucosa hasta el punto de ramificación, se da un
impedimento estérico que va a impedir la acción de la glucógeno fosforilasa. Entonces va a
actuar la enzima desramificante transfiriendo un bloque de 3 residuos de glucosa a un
hidroxilo 4 cercano (actividad transferasa) e hidroliza el enlace glucosídico α-1,6 (actividad α-
1,6-glucosidasa) de la última glucosa produciéndose una molécula de glucosa libre que puede
pasar al torrente sanguíneo o bien ser fosforilada.
Regulacion glucogenofosforilasa: Enzima con estructura cuaternaria.

En forma relajada es activa, en estado tenso será inactiva, El intercambio de estos estados
depende de la fosforilacion de los restos de fosfoserina, si esta fosforilada se encuantra
relajada y activa. La insulina (glucosa alta) insulina alta desfosforilada encima teniendo una
forma inactiva de forma que permite la síntesis de glucogeno.

Glucagón y señales de estrés activan la ruta fosforilasa kinasa que pasan la fosforilasa a estado
activo,
En higado la fosforilasa kinasa para estar completamente activa debe haber calcio y debe estar
fosforilada.
En musculo predomina la liberacion de calcio par activarla parcialmente en higado la
fosforilasa kinasa.
Mas info: Es una enzima sometida a regulación hormonal mediante fosforilación y
desfosforilación reversible, catalizadas por la fosforilasa kinasa y por la proteína fosfatasa (PP1)
respectivamente. La forma fosforilada es la más activa y va a recibir el nombre de fosforilasa a
y la desfosforilada se llama fosforilasa b (completamente inactiva en el hígado). También va a
estar regulada por efectores alostéricos de manera que el AMP es efector de la forma activa y
el ATP y la glucosa-6-P son efectores de la forma inactiva.
Glucógeno fosforilasa kinasa: Es la enzima que fosforila a la fosforilasa b convirtiéndola en su

forma activa la fosforilasa a. Es un tetrámero formado por 4 subunidades distintas y que se
repite 4 veces (αβγδ)4. Esta enzima es parcialmente activada por el glucagón (que se une a un
receptor acoplado a proteína G que activa a la PKA que activa a esta glucógeno fosforilasa
kinasa) o por Ca2+ (que se une a la subunidad δ que es la calmodulina). Una vez activada
parcialmente por glucagón o Ca2+, puede ser activada de nuevo de la misma manera pasando
a la forma totalmente activa.
Regulación hormonal de la degradación del glucógeno: El glucagón actúa a nivel de hígado y

tejido adiposo. La adrenalina actúa en el hígado (uniéndose a receptores α-adrenérgicos donde
se libera Ca2+ en el retículo endoplasmático activando la glucógeno fosforilasa kinasa) y en
músculo (uniéndose a receptores β-adrenérgicos donde se activa la PKA que también activa la
glucógeno fosforilasa kinasa). La insulina y la glucosa van a activar la proteína kinasa 1 (PP1)
que desfosforila la glucógeno fosforilasa kinasa, por lo que la glucógeno fosforilasa va a pasar a
fosforilasa b (inactiva) y la degradación de glucógeno se detiene.

Sintesis de glucogeno:
La glucógeno sintasa es la enzima encargada de sintetizar el glucógeno. Se sintetiza en el
hígado tras las comidas cuando entra glucosa en grandes cantidades a través de la vena porta.
En el músculo también se sintetiza durante la recuperación muscular siempre que no haya
hipoglucemia a consecuencia del ayuno.
La síntesis de una nueva molécula de glucógeno comienza con la actividad glucosil-transferasa
de la glucogenina y una primera molécula activada de UDP-glucosa. Esta UDP-glucosa es
atacada por la glucogenina mediante ataque nucleofílico quedando la glucosa unida a un resto
hidroxilo de la glucogenina. Entonces la actividad glucosil-transferasa va a alargar la cadena
hasta formar un polímero lineal de 8 unidades de glucosa que va a actuar como cebador para
la glucógeno sintasa y la enzima ramificante.
La glucógeno sintasa entonces va a catalizar la transferencia una unidad de glucosa desde una
molécula de UDP-glucosa al hidroxilo 4 de la cadena cebadora y va a seguir uniendo glucosas.
A medida que crece el polímero y se llega a 14 residuos de glucosa, la enzima ramificante crea
un nuevo punto de ramificación en un residuo de la zona central de la cadena. Para ello rompe
un enlace α-1,4 de la cadena y transfiere un bloque de 7 residuos de glucosa desde un extremo
hasta la zona central de la cadena. Este proceso de crecimiento y ramificación hace que cada
cadena lineal tenga unos 14 residuos de glucosa y 2 ramificaciones.
Regulacion:
Glucógeno sintasa: La glucógeno sintasa también va a ser regulada mediante fosforilación y
desfosforilación teniendo una forma inactiva y otra activa. Al contrario que la glucógeno

fosforilasa, la forma fosforilada es la forma inactiva (glucógeno sintasa b) y la desfosforilada es
la forma activa (glucógeno sintasa a). La fosforilasa b se activa alostéricamente por altas
concentraciones de glucosa-6-P.
Por otra parte, la glucógeno sintasa puede ser fosforilada en varios residuos de serina por lo
que puede ser inactivada por fosforilación mediante la acción de varias kinasas como la PKA o
la glucógeno sintasa kinasa 3 (GSK3). Debido a esto, la forma inactiva va a ser la predominante
salvo en el caso de que los niveles de glucosa-6-P sean altos, que entonces será activa
mediante alosterismo, actuando la glucosa-6- P como efector alostérico. También va a ser
activa cuando los niveles de insulina sean altos y los de glucagón bajos ya que se activa la
proteína kinasa B que inactiva la GSK3 y se activa la PP-1, y al ser bajos los niveles de glucagón
no se activa la PKA que fosforila la glucógeno sintasa y así permanece activa.
Regulacion metabólica:
En celulas hepaticas: el higado se encarga de regular la glucosa sanguínea, el páncreas secreta
glucagón que activa adenilato ciclasa AMP cíclico y protein kinasa A, que fosforila a la piruvato
kinasa cuando se fosforila se inactiva y la ruta glucolitica se bloquea. Y se favorece la
degradacion de glucogeno
En un diabético se encuentra activada gluconeogenesis y la degradacion de glucogeno.
Cuando en higado hay niveles altos de glucosa hay secrecion de insulina que activa a la protein
fosfatasa a1, que desfosforila enzimas, y rompe amp cíclico, la protein kinasa no es activa. A
consecuencia sea que la fosfofructo kinasa 2 será activa aumentando os niveles de la fructosa
2,6 bp. LA insulina activa la glucolisis inhibiendo gluconeogenesis
La glucogeno sintasa desfosforilada es muy activa, se sintetiza glucogeno.

Metabolismo de otros azucares:
Sacarosa: glucosa y fructosa, mediante la sacaridasa
Lactosa: galactosa y glucosa, la lactasa se encarga de degradarla
Metabolismo de la fructosa: se transporta y se cataliza por la fructokinasa que sin regulacion

fosforila la fructosa a fructosa 1 fosfato, se rompe mediante una aldolasa (fructosa 1 fosfato
aldolasa o aldolasa b) obteniendo gliceraldehido y DHAP el gliceraldehido mediante una triosa
fosfato pasa a gliceraldehido 3P, entra a la glucolisis de froma directa por pasos no regulados.
La fructokinasa solo esta en higado tiene una alta afinidad par la fructosa si metabolismo es el
punto de control de la glucolisis
Se usa la aldolasa b obteniendo menos atp.
El gliceraldehido se usa para la síntesis de los trigliceridos provocando higado graso
Mas info: La fructosa es absorbida por los transportadores GLUT-5 de los enterocitos y pasa al
hígado vía vena porta donde es fosforilada por la fructokinasa dando lugar a fructosa-1-P.
En el hígado la fructosa-1-P va a sufrir una reacción de ruptura formando 2 triosas: DHAP y
gliceraldehido (GA), catalizada por la aldolasa B. El GA ser fosforilado por la triosa kinasa,
pasando a GA-3-P. El DHAP puede ser convertido en GA por la triosa fosfato isomerasa y así
pasar al metabolismo de la glucosa.
En tejidos extrahepáticos (cuando se administra por vía parenteral) la fructosa-6-P va a ser
fosforilada por hexokinasas de tipo I, II y III a fructosa-6-P y va a volver a ser fosforilada de
nuevo hasta fructosa- 1,6-BP que va a entrar al ciclo de las pentosas
fosfato.

Si existe deficiencia de fructokinasa se da una fructosemia. La fructosa en exceso llega al riñón
siendo excretada en la orina, trastorno conocido como fructosuria esencial. Sin embargo, la
deficiencia en aldolasa B da lugar a la intolerancia a la fructosa por la cual la fructosa-1-P va a
acumularse sin poder metabolizarse en el hígado agotando las reservas de fosfato del hígado y
causando hipoglucemia.

Metabolismo de la galactosa: a nivel intestinal se rompe pro al lactasa, la galactosa mediante
la galactokinasa produce galactosa 1P, debe transformarse en glucosa 1P esto se realiza: la
galactosa 1p y la udp glucosa se intercambian produciendo glucosa 1 P y udp glucosa, la
glucosa 1P puede entrar como glucogeno higado o con la fosfoglucomutasa pasamos a glucosa
6 P y haceos glucolisis. La udp galactosa mediante una epimerasa la transformamos en udp
glucosa.
Sintesis de leche (lactosa)

A partir de la glucosa 1P se forma galactosa udp, primero de activa la glucosa 1 p en udp
glucosa que se transforma a udp galactosa que se une a glucosa y se produce lactosa, la
prolactina activa la lactosa sintasa
Mas info:
Este metabolismo es muy importante, sobre todo en recién nacidos, porque el principal
glúcido de la leche es la lactosa, un disacárido de glucosa y galactosa unidas por enlace β-1,4.

La glucosa y la galactosa son epímeros (difieren en la configuración del carbono 4) por lo que la
galactosa puede ser activada a UDPgalactosa e interconvertirse en glucosa mediante una
reacción de isomerización catalizada por la UDPgalactosa 4-epimerasa. De esta manera, la
fructosa-1-P es convertida a glucosa-1-P que puede incorporarse a las vías metabólicas de la
glucosa.
Hay individuos que padecen un síndrome conocido como intolerancia a la lactosa causado por
un déficit en la enzima lactasa. Al no ser digerida la lactosa, ésta llega al intestino grueso
donde es fermentada por microorganismos anaerobios produciéndose ácido láctico y gases
metano e hidrógeno. La lactosa junto a los productos de su fermentación van a generar una
presión ósmotica atrayendo agua hacia el intestino que va a provocar procesos diarreicos que
a veces pueden ser graves.
Existe una enfermedad genética grave denominada galactosemia que se produce por
deficiencia en la enzima galactosa 1-fosfatouridilil-transferasa. La galactosa no puede ser
metabolizada en el hígado por lo que los niveles de galactosa en sangre aumentan mucho. Esta
galactosa puede ser reducida a galactitol (por la aldosa reductasa) que cuando se acumula en
el cristalino causa cataratas. Además, la UDP-galactosa es importante en el desarrollo neuronal
por lo que esta enfermedad suele cursar con retraso mental.
Síntesis de la lactosa en la glándula mamaria: La lactasa es sintetizada por la lactosa sintasa
que utiliza UDP-galactosa para formar un enlace β-1,4 con una molécula de glucosa, formando
lactosa. La lactasa sintasa es activada en respuesta a la hormona
prolactina.
Tema 9: transporte de lipidos
Generalidades:
Los acidos grasoso proceden de las grasas consumidas en la dieta, movilización desde los
trigliceridos almacenados en el tejido adiposo, síntesis hepatica de trigliceridos a partir del
exceso de carbohidratos.
Los triacilgliceroles:
• Cubren mas del 50% de las necesidades energéticas del higado, corazón, musculo
esquelético en reposo
• Son casi la única fuente energetica de animales en hibernación y aves migratorias
• Almacenados en las semillas de plantas son la fuente de energía durante la
germinación
Los acidos grasos libres se transportan por la albumina, o en micelas denominadas
lipoproteinas

La digestion de los triacilgliceroles en la dieta:
1. Las sales biliares emulsionan a las grasas de la dieta en el intestino delgado, formando
micelas mixtas
2. Las lipasas del intestino degradan lso triacilglicéridos
3. Los acidos grasos y otros, se degradan en el intestino y son absorbidos por la mucosa
del intestino una vez allí se convierten en triacilglicéridos
4. Estos triacilglicéridos se incorporan unto con el colesterol y otras apoproteínas en los
quilomicrones
5. Los quilomicrones se transportan a traves del sistema linfático y la sangre a los tejidos,
principalmente a higado
6. La lipoprotein lipasa se activa por la apoC2 en los capilares y convierte los
triacilgliceroles en acidos grasoso y glicerol
7. Los acidos grasos son capaces de entrar a las celulas
8. En las celulas los acidos grasos se reesterifican o son usados como moneda energetica.
Hidrolisis y transporte de los trigliceridos en la dieta:
En el lumen intestinal mediante las lipasas se transformen el acidos grasos y

monoacilgliceroles que son absorbidos y recompuestos en trigliceridos, los trigliceridos con
otros lipidos y proteínas forman lso quilomicrones que se transportan mediante el sistema
linfático. La lipasa actua mediante la incorporacion de agua.
Estructura de las lipoproteínas:
Son estructuras de fosfolípidos agrupados en forma de esfera, como una monocapa en la cual
orientan la cabeza hidrofílica hacia afuera y las cadenas de acidos grasos hacia el nucleo
hidrofóbico, en esta capa tambien encontraremos apoproteínas y colesterol libre con el grupo
hidroxilo hacia el exterior. Los trigliceridos y el colesterol esterificado se encuentran en el
nucleo de la proteina.
Apoproteínas: Son las proteínas específicas de las lipoproteínas y se sitúan la monocapa
superficial de forma que van a tener los aminoácidos más polares hacia el exterior y la parte
apolar hacia el interior de la lipoproteína. Hay distintos tipos de apoproteínas, ApoA-I, ApoA-II,
Apo B-48 (en quilomicrones), Apo B- 100 (en el LDL), Apo C, Apo E, etc…
Tipos de lipoproteínas:
Según su densidad, viene determinada por la proporcion proteina/lípido. Las proteinas aportan
densidad.
• Quilomicrones (QM): Son las lipoproteínas de menor densidad y mayor tamaño y
transportan los triglicéridos exógenos (dietarios). No estan presentes en ayunas ya que
solo las encontramos tras el consumo de grasas.
• VLDL (Very Low Density Lipoproteins): Densidad muy baja y tamaño menor que los QM.
Son sintetizados en el hígado y transportan también triglicéridos pero endógenos.
• IDL (Intermedium Density Lipoproteins): Densidad intermedia, de tamaño menor que las
VLDL.
• LDL (Low Density Lipoproteins): Densidad muy baja, de menor tamaño que las IDL.
Transportan colesterol.
• HDL (High Density Lipoproteins): Son las de más alta densidad y las de menor tamaño.
Transportan colesterol.
Apoproteínas:
Tienen funcion estructural, actuan como ligandos enzimáticos modificando la actividad o son
reconocidos pro receptores celulares.
• A: Se asocia con las HDL, su funcion es activar la LCAT (lecitina colesterol acil
transferasa), interaccionando con el transportador ABC
• ApoB48: Se asocia con quilomicrones. Su funcion es estructural y de transporte
• ApoB100: Se asocia con VLDL, IDL y LDL. Su funcion es ser receptor de LDL y

estructural.
• CII: Se asocia a quilomicrones, VLDL, HDL. Su funcion es activar la lipoproteína lipasa
• E: Se asocia a quilomicrones, VLDL y HDL. Su funcion es el aclaramiento de IDL y
quilomicrones remanentes.
Apo B48 y Apo B100: estan relacionadas ya que se codifican con el mismo gen, la APO b48 es al
apoB100 truncada por la mitad que pierde le extremo carboxilo, pero no se sintetiza a partir
de ella no será reconocida por los mismos receptores que reconocen ApoB100 o ApoE. Apo
B100 en higado y Apo B48 en intestino.
Otras apoproteínas importantes con función activadora sobre enzimas, son la apoA-I que
activa a la lecitina colesterol acil transferasa (LCAT), y la apoC-II que es activadora de la
lipoprotein lipasa (LPL) en el endotelio, la lipasa sensible a hormonas y la lipasa hepática
(implicada en el metabolismo de las HDL).
Las lipoproteínas sintetizadas en el hígado (VLDL y derivadas) llevan una molécula de apoB-100
y las sintetizadas en el intestino (excepto la HDL) llevan dos moléculas de apoB-48.
Por último, determinadas apoproteínas como la apoB-100, apoE y apoA-I, pueden ser
reconocidas por receptores celulares contribuyendo a la internalización de las lipoproteínas
que las contienen.
Enzimas que intervienen en el metabolismo de las lipoproteínas:
Lipoproteín lipasa: Se sintetiza en gran cantidad de tejidos, principalmente en tejido adiposo y

muscular. Una vez sintetizada es glicosilada en reticulo y transportada a capilares vecinos
alcanzando el torrente circulatorio donde se ancla a celulas endoteliales.
Actua uniéndose a una lipoproteína que contenga ApoC2 de funcion activadora (Quilomicrones
y VLDL) hidrolizando a la lipoproteína y trigliceridos de froma que obtenemos glicerol (viaja al
higado) y acidos grasos que se internalizan por el tejido vecino. La LPL de tejido adiposo se
induce por la insulina de forma que aumenta tras la ingesta y actua sobre los quilomicrones.
Los quilomicrones pueden formal HDL que en sangre pueden volver a sintetizar quilomicrones
o pasa a quilomicrones remanentes que deben ser eliminados por el higado

LCAT: lecitina colesterol acil transferasa: Es sintetizada en el hígado y se libera al plasma. Se
une a las apoA-I de las lipoproteínas circulantes con lo que se activa y cataliza la transferencia
de un grupo acilo (el de la posición 2 desde un glicerofosfolípido (habitualmente lecitina) hacia
el colesterol libre transformándolo en lisolecitina. Esta lecitina y el colesterol proceden de la
superficie de lipoproteínas ricas en triglicéridos o de membranas celulares en contacto con el
plasma sanguíneo. La lisolecitina resultante es soluble en agua, por lo que queda en el plasma.
El colesterol esterificado es insoluble y menos polar por lo que puede migrar al núcleo
hidrofóbico de las HDL y éste aumenta su tamaño.
Lipasa Hepática: Esta enzima se encuentra en las células endoteliales hepáticas y puede actuar
como la lipoproteína lipasa (LPL) sobre partículas ricas en TG, especialmente sobre las IDL.
Además de hidrolizar triacilgliceroles tiene actividad fosfolipasa lo que le permite participar en
la metabolización hepática de las HDL.
CEPT (Proteina transferidora de ésteres de colesterol): Cataliza la transferencia de ésteres de

colesterol desde una HDL2 (que tiene un contenido muy elevado en colesterol esterificado)
hasta otras lipoproteínas. La transferencia se produce de la siguiente manera: Una HDL2 con
alto contenido en colesterol esterificado transfiere colesterol esterificado a otras lipoproteínas
ricas en TG de tipo VLDL, LDL e IDL y éstas le transfieren TG a las HDL2. Esta reacción no
cambia el tamaño del núcleo.
Receptores de lipoproteínas:

Receptores Apo E/B-100: Son receptores regulables por colesterol, para las LDL (reconocen la
apoE y la apoB-100), y se localizan en el hígado y muchos tejidos periféricos, en
microcavidades recubiertas por clatrinas. La transferencia de triacilglicéridos se da cuando los
niveles intracelulares de ésteres de colesterol son bajos. La LDL se une a su receptor y ambos
se endocitan en una vesícula que luego se fusiona con un lisosoma y se va a liberar el núcleo
de la LDL dando lugar a aminoácidos y colesterol. El receptor también va a ser degradado. El
colesterol internalizado va a tener 3 posibles destinos:
• Síntesis de más receptores Apo E/B-100 para LDL.
• Síntesis de acilcolesteroles catalizada por la ACAT (acil-CoA colesterol aciltransferasa).
• Síntesis de colesterol esterificado por acción de la LCAT.
Además, el colesterol liberado se va a fijar en las membranas intracelulares,
fundamentalmente del RE y un aumento de la concentración de colesterol va a producir dos
importantes efectos en la regulación:
• Se inhibe la actividad de la HMGCoA reductasa, disminuyendo la síntesis de colesterol
en la célula.
• Se inhibe la síntesis de nuevos receptores limitándose la entrada de más lipoproteínas
cargadas de colesterol. Esta es la razón por la que estos receptores son regulables.
Receptores E: Son receptores no regulables que se encuentran fundamentalmente en el

hígado y reconocen solamente a las apoE, apoproteínas que se encuentran en los
quilomicrones tras ser parcialmente deslipidados en su paso por los capilares de los tejidos y
también en VLDL e IDL. Al no ser regulables, las lipoproteínas ricas en apoE pueden ser
captadas por el hígado sin limitación alguna.
Receptores “scavenger” (basureros): Son receptores no regulables que están en los

macrófagos que internalizan lipoproteínas oxidadas de los tejidos. Estos receptores no
reconocen a las apoproteínas normales sino que reconocen y captan lipoproteínas extrañas
como las LDL modificadas. Estas lipoproteínas van a ser transformadas en colesterol y los

macrófagos se convierten en células espumosas al saturarse de colesteroles que luego se lisan
vertiendo los lípidos en su entorno, hecho que es origen de la aterosclerosis.
Receptores de HDL: Se encuentran principalmente en hígado y tejidos esteroidogénicos

(corteza adrenal, ovarios, etc…). Reconocen a la apoA-I (muy abundante en las HDL). A
diferencia de los casos anteriores, el reconocimiento de las HDL por estos receptores no
supone la captación celular de la lipoproteína sino únicamente la internalización del colesterol,
que es utilizado para la síntesis de ácidos biliares en el hígado y hormonas esteroideas en
glándulas endocrinas.
Transformación lipoproteínas en la lipolisis:

La actividad de la LPL sobre QM y VLDL hace que disminuya la cantidad de triglicéridos en estas
partículas, lo que se traduce en una importante disminución de tamaño. Como consecuencia
de esto, sobran elementos superficiales y la cubierta se arruga. Estos elementos sobrantes
(fosfolípidos, colesterol libre y algunas apoproteínas) se transfieren a otras lipoproteínas,

generalmente las HDL3 o bien nuevas HDL “nacientes”.
Cuando se incorporan a una HDL3 (muy pequeñas), ésta se convierte en una HDL2, de mayor
tamaño. Esto ocurre porque el colesterol libre, de naturaleza anfipática puede ser esterificado
por acción de la LCAT (activada por la apoA-I de la HDL) a colesterol esterificado, que es
liposuble, y ser internalizado en el núcleo de la HDL por lo que el tamaño de ésta aumenta.
Posteriormente la CETP (Proteína transportadora de ésteres de colesterol) transfiere ésteres
de colesterol desde las HDL2 hasta lipoproteínas que contienen ApoB-100 (VLDL, IDL y LDL),
mientras que estas últimas ceden triglicéridos a las HDL2. Este proceso contribuye al
enriquecimiento de las LDL en colesterol.
Metabolismo lipoproteínas:
Quilomicrones: Los quilomicrones se forman en las células de la mucosa duodenal
constituyendo formas inmaduras a partir de triglicéridos, fosfolípidos y colesterol exógenos
procedentes de la dieta. Estas formas inmaduras contienen apoproteínas apoA-I, apoA-II,
apoA-IV y apoB-48 (esta última con función estructural solo por no tener sitios de unión a
receptores) que, una vez han sido vertidos a la linfa y han pasado a la sangre, van a sufrir una
maduración por intercambio de estas apoproteínas con otras de unas HDL.
Estas HDL reciben apoA y los QM adquieren apoC y apoE. Una de las apoC adquiridas, la apoC-
II (efector positivo de la LPL) va a facilitar la utilización tisular de los triglicéridos, mientras que
la apoE va a permitir que las partículas resultantes de la lipolisis sean reconocidas y captadas
por el tejido hepático.
Los quilomicrones enriquecidos con apoC y apoE ( maduros ) sufren la acción de la LPL sobre
sus triglicéridos en los capilares vecinos al tejido adiposo. Los ácidos grasos resultantes de esta
acción son captados por los adipocitos que los van a utilizar para volver a sintetizar triglicéridos
para su almacenamiento mientras que el glicerol quedará en el plasma sanguíneo y será
metabolizado finalmente en el hígado.
El proceso lipolítico avanza mientras que los quilomicrones conservan apoC-II pero cuando
éstos llegan a un tamaño mínimo transfieren apoC-II y otros componentes superficiales a las
HDL y la lipólisis se detiene.
Las partículas residuales de estos quilomicrones se denominan “remanentes de los
quilomicrones” y conservan apoB-48 y son ricos en apoE. Los remanentes son captados
prácticamente en su totalidad por el hígado ya que los receptores E no son regulables por el
colesterol, sin embargo si el aporte de colesterol resultante es alto, se suprime la síntesis
hepática del colesterol.
Todos estos acontecimientos ocurren en minutos por lo que los quilomicrones solo se
encuentran en el plasma inmediatamente después de comer y nunca en ayunas, excepto en
algunas patologías que sí se pueden encontrar en ayunas.
VLDL: Las VLDL se sintetizan en hígado en su forma inmadura que contiene 1 molécula de
ApoB-100 y luego sufren una maduración en el plasma sanguíneo por la cual una HDL le añade
apoC y apoE , que son susceptibles a la acción de la lipoproteína lipasa (LPL). Las VLDL se
sintetizan en dos períodos distintos:
• En periodo postprandial , el colesterol, los fosfolípidos y los triacilglicéridos pueden
proceder de la dieta (a través de los remanentes de los quilomicrones) o de la síntesis
hepática a partir de azúcares y aminoácidos absorbidos.
• En los periodos interdigestivos y durante el ayuno , los componentes lipídicos de las
VLDL se forman fundamentalmente a partir de los ácidos grasos liberados por el tejido
adiposo, procedentes de los triglicéridos almacenados.
La hidrólisis de los triglicéridos transportados por las VLDL transcurre como en los
quilomicrones.
Las principales enzimas ligadas a la digestión de lípidos de la dieta son la lipasa pancreática,
lipoproteína lipasa en los capilares del endotelio intestinal, y la lipasa sensible a hormonas que
se encuentra en el tejido adiposo.
Durante el periodo postprandial, la lipólisis se realiza sobre todo en los capilares vecinos al
tejido adiposo, gracias a la actividad aumentada de la LPL inducida por los niveles altos de
insulina en sangre. En los periodos interdigestivos y durante el ayuno , cuando las
concentraciones plasmáticas de insulina disminuyen, la cantidad de LPL desciende en el tejido
adiposo y la actuación de la misma sobre las VLDL se da en mayor proporción en los capilares
vecinos al tejido muscular.
Los remanentes de las VLDL son las IDL (Lipoproteinas de Densidad Intermedia). Estas

partículas contienen apoB-100 y apoE, lo que les permite ser reconocidas por los receptores E
y E/B-100. Algunas de estas IDL van a ser captadas por los receptores hepáticos y consumidas
por el hígado, y otras van ser transformadas en LDL (transformación en la que interviene la
lipasa hepática).
La vida media de las VLDL es de muchas horas, de manera que se encuentran en el plasma en
ayunas y la de las IDL es de muy corta duración ya que son consumidas rápidamente por el
hígado o se convierten en LDL.
LDL: Las LDL resultantes de la transformación de los remanentes de las VLDL son partículas con
poco contenido en triacilgliceroles, muy enriquecidas en colesterol esterificado y que solo
conservan apoB-100. Este alto contenido en colesterol esterificado se debe a que las LDL reciben
colesterol esterificado de las HDL2.
Las LDL son las lipoproteínas con vida media más larga (entre 2 y 4 días). La mayor parte de las
LDL son recapturadas por el hígado a través de los receptores E/B-100 hepáticos y el resto son
captadas por los tejidos periféricos tras ser reconocidos también por este tipo de receptores.
En todos estos casos, la captación de LDL está regulada según las necesidades tisulares de
colesterol debido al carácter regulable de estos receptores.
Como las LDL permanecen mucho tiempo circulando, pueden oxidarse dando lugar a las LDL
oxidadas que son captadas por los macrófagos a través de receptores “scavenger” no
regulables por lo que pueden captar y cargar colesterol hasta saturarse y formar células
espumosas que son aterogénicas. La captación de colesterol por los macrófagos es tanto
mayor cuanto más elevadas son las concentraciones plasmáticas de LDL.

HDL: Las HDL se forman el hígado y en el intestino. Su apoproteína característica es la apoA-I
aunque las HDL de origen hepático suelen llevar también apoA-II, apoC y apoE.
Muchas de las partículas iniciales (HDL nacientes) son pobres en lípidos y tienen una estructura
discoidal (una pequeña bicapa de fosfolípidos central rodeada de apoproteínas). Estas HDL
nacientes discoidales se transforman en HDL3 esféricas y aumentan su tamaño por la
captación de fosfolípidos y colesterol a partir de las lipoproteínas ricas en triacilgliceroles (QM
y VLDL) o de los tejidos y su transformación en colesterol esterificado por acción de la LCAT. A
medida que las HDL3 van aumentando de tamaño mediante captación de colesterol y
fosfolípidos pasan a HDL2 (las de mayor tamaño). Una vez formada una HDL2 va a actuar la
proteína transferidora de colesterol esterificado (CETP) que va a intercambiar el colesterol
esterificado por triacilgliceroles de manera que la HDL2 va enriqueciéndose progresivamente
en triacilgliceroles mientras que otras lipoproteínas como las LDL van enriqueciéndose en
colesterol esterificado.
Las HDL2 ricas en triglicéridos son un buen sustrato para la lipasa hepática que hidroliza los TG
y los fosfolípidos superficiales favoreciendo la cesión de colesterol, glicerol, ácidos grasos y
lisolecitina a los hepatocitos. De esta forma, las HDL2 disminuyen su tamaño y vuelven a
originar HDL3 o incluso HDL similares a las nacientes.
Vias del metabolismo lipidico:

La vía exógena del metabolismo lipídico es básicamente el metabolismo de los quilomicrones.
Se inicia con los lípidos dietarios (exógenos) y es mediada por la apoproteína apoB-48 que se
ensambla con los lípidos dietarios para formar quilomicrones lo que posibilita el transporte de

los lípidos por vía sanguínea hasta los tejidos y el hígado.
La vía endógena del metabolismo lipídico se ocupa de la distribución de los lípidos endógenos
desde el hígado hasta el resto de tejidos y es mediada principalmente por la apoproteína apoB-
100 y en menor medida por la apoC y apoE.
Transporte de colesterol:
La mayoría de los tejidos sintetizan colesterol, especialmente la mucosa intestinal y el hígado,
pero los tejidos periféricos también utilizan el colesterol exportado por el hígado en las VLDL y
que les llega como LDL. Aunque gran parte de las LDL e IDL son recaptadas por el hígado, se da
un transporte neto de colesterol desde el hígado a los tejidos periféricos.
Existe también un transporte de colesterol por medio de las HDL desde los tejidos periféricos
al hígado. Estos tejidos tienen capacidad de exportar colesterol mediante unos
transportadores de la membrana plasmática llamados ABC (ATP BInding Cassette). Estos
transportadores ABC son dependientes de ATP y están involucrados en la eliminación de
sustancias de tipo hidrofóbico entre las que se incluyen muchos medicamentos y xenobióticos.
Mutaciones en estos transportadores ABC son responsables de muchas enfermedades
descritas.
El transporte de colesterol desde los tejidos hasta el hígado explica parcialmente el carácter
antiaterogénico de las HDL ya que éstas pueden captar colesterol de otras lipoproteínas pero
también de las membranas celulares. Las partículas más eficientes en la captación del
colesterol tisular son las HDL nacientes, formadas mayoritariamente por apoA-I ya que esta
apoproteína activa la LCAT sobre el colesterol que forma parte de las membranas celulares y lo
esterifica y lo capta pasando a formar parte del núcleo de la HDL.
Una vez en las HDL, este colesterol puede acceder al hígado por varias vías:
1. El colesterol esterificado se transfiere a otras lipoproteínas mediante la CETP en
intercambio con TG. De esta forma, el colesterol vuelve al hígado cuando capta IDL o
LDL.
2. El colesterol no esterificado superficial es transferido al hígado cuando la lipasa
hepática actúa sobre las HDL2 enriquecidas en TG.

3. El colesterol esterificado puede ser captado por el hígado a través de los receptores de
HDL (que también existen en los demás tejidos esteroidogenicos)
4. Algunas HDL se pueden enriquecer en apoE por la aportación de otras lipoproteínas y
podrían ser captadas por los receptores apoE o apoE/B-100 hepáticos.
La única forma de eliminación de colesterol por el organismo se produce por su
transformación en sales biliares y su excreción por vía biliar y posteriormente por las heces
aunque una parte de estas sales biliares es recaptada por la llamada “circulación
enterohepática”.
Lipoproteinas aterogenicas:
Las alteraciones en las concentraciones de lípidos sanguíneos están implicadas en diversos
procesos patológicos, entre los que destaca la aterosclerosis. La lipoproteína aterogénica más
frecuente es la LDL, muy rica en colesterol y que explica la relación entre la
hipercolesterolemia y la aterosclerosis. Esta LDL en altas concentraciones puede sufrir
modificaciones químicas como la oxidación y ser captada por los macrófagos en el foco

ateromatoso, originando células espumosas características de estas lesiones. La causa más
frecuente del aumento de LDL es la disminución del número de receptores, ya sea por factores
genéticos o por una dieta rica en grasas saturadas.
La oxidación de las LDL se debe a los niveles de radicales libre en sangre y en el foco
ateromatoso, y por ello es recomendable incluir antioxidantes en la dieta (vitaminas C y E,
beta-carotenos, etc…)
Al contrario que las LDL, las HDL tienen carácter antiaterogénico que se explica porque realizan
el transporte de colesterol desde el foco ateromatoso hasta el hígado. Como ambas, LDL y
HDL, son lipoproteínas ricas en colesterol, niveles no demasiado altos de colesterol pueden
deberse tanto a un exceso de LDL como de HDL. Por eso, lo que verdaderamente indica riesgo
aterogénico es una relación HDL/LDL baja.
Existe una lipoproteína especial llamada “lipoproteína a” (Lp(a)) está muy relacionada con la
aterogénesis ya que se une covalentemente a la apoB-100 de las LDL y dificulta la captación
intracelular de estas LDL. Además, esta lipoproteína a está compuesta por fosfolípidos
oxidados que tienen una alta afinidad por la capa íntima arterial por lo que se depositan en
estas zonas desarrollando procesos inflamatorios que son núcleo central de los focos
ateromatosos.
Tema 9B y 12: Triacilgliceroles
Sintesis de trigliceridos:
La biosíntesis de triglicéridos sigue un esquema

general que varía un poco según el tejido.
En la mucosa intestinal, se parte de los 2
monoglicéridos absorbidos, a los que se adicionan
los ácidos grasos correspondientes activados como
acil-CoA. Los triglicéridos resintetizados se liberan
a la linfa como componentes de los quilomicrones.
TG (lipasa pancreática) → 2 MG + AG || TG
(enterocito) → QM
En el hígado, se sintetizan a partir de glicerol-3-P y
de 2 moléculas de acil- CoA. Este glicerol-3- fosfato

es producto de la fosforilación directa del glicerol
procedente de la propia hidrólisis de triglicéridos
en el tejido adiposo que son hidrolizados a glicerol
y ácidos grasos. Este glicerol va a pasar al torrente
sanguíneo y, una vez en el hígado, es fosforilado
por la glicerol kinasa hepática a glicerol-3-P. Una
vez sintetizados los triglicéridos son exportados al
plasma como lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL), o bien, en situaciones patológicas como la
esteatosis hepática, se almacenan en el hígado.
Para que los ácidos grasos se puedan incorporar a los TG necesitan ser activados en forma de
acil-CoA por acción de las acil-CoA sintetasas.
En el tejido adiposo, se sintetizan también a partir de glicerol-3-fosfato y de 2 moléculas de
acil-CoA pero el glicerol-3-fosfato procede del DHAP resultante de la glucólisis ya que la
actividad de la glicerol kinasa en este tejido es muy baja. El DHAP es reducido a glicerol-3-
fosfato por acción de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa usando NADH como coenzima. En
este tejido, los triglicéridos se almacenan como tales aunque se recambian mucho porque la
lipólisis es muy activa. Cabe destacar que el ácido fosfatídico es el precursor de la vía de
biosíntesis de fosfolípidos.
El almacenamiento de los triglicéridos se realiza en forma de cuerpos lipídicos, de estructura
similar a las lipoproteínas pero que interaccionan con varias proteínas como las perilipinas que
impiden el acceso de otras proteínas a la gota lipídica.
Degradacion de trigliceridos:
La hidrólisis de los TG se lleva a cabo en el tejido adiposo y va a estar regulada por la actividad
de la lipasa sensible a hormonas que, a partir de cascadas de señalización iniciada por la unión
de hormonas, va a hacer que esta triacilglicerol lipasa esté en conformación fosforilada o
desfosforilada. El mecanismo de la lipasa sensible a hormonas implica la producción de AMPc y
la activación del a proteína kinasa A (PKA).
La insulina es antilipolítica ya que activa a la fosfodiesterasa que reduce la concentración de
AMPc y se frene la actividad de la PKA que fosforila la lipasa a la forma activa por lo que la
insulina es una hormona antilipolítica.
El glucagón, ACTH, GH, glucocorticoides y la tiroxina hacen lo contrario, promoverán un
aumento de la concentración de AMPc que favorecerá a su vez la forma activa (fosforilada) de
la lipasa sensible a hormonas.
Entre los sustratos de la PKA se encuentran las perilipinas y la lipasa sensible a hormonas.
Cuando fosforila la perilipina, ésta cambia de conformación en la superficie del cuerpo lipídico
lo que permite el acceso de la lipasa activada por fosforilación.
Hay fármacos que son agentes antilipoliantes como el ácido nicotínico que inhibe
directamente a la lipasa sensible a hormonas frenando su actividad e impidiendo la liberación
de ácidos grasos al plasma. La cafeína es un inhibidor de la fosfodiesterasa que mantiene altas
las concentraciones de AMPc produciéndose la liberación de ácidos grasos al plasma y que nos
otorga el estado de vigilia característico de la cafeína.
Funciones endocrinas del tejido adiposo:
Además de ser un almacén energético, el tejido adiposo cumple otras funciones fisiológicas
como es el control del peso corporal.
El almacenamiento de grasa en el organismo es consecuencia del balance entre los nutrientes
consumidos y los utilizados. Cuando hay una ingesta excesiva de macronutrientes, se produce
una respuesta hormonal para reducir el apetito y para utilizar el exceso de nutrientes. En el
caso contrario, cuando hay un déficit de macronutrientes, la respuesta fisiológica consiste en
una disminución del metabolismo basal tratando de ahorrar energía.
Todas las señales que permiten alcanzar un balance adecuado entre ingesta y gasto energético
son neuroendocrinas y están mediada por neuronas efectoras estimuladoras de la lipólisis
(orexigénicas) y neuronas efectoras inhibidoras (anorexigénicas). Estas neuronas son
estimuladas por otras neuronas que reciben señales del hipotálamo. El hipotálamo recibe
señales hormonales endocrinas principalmente del intestino grueso, del estómago, tejido

adiposo y páncreas.
• El intestino grueso libera PYY36 que es un péptido rico en tirosina que va a causar
efecto de saciedad inhibiendo las neuronas estimuladoras del apetito (orexigénicas).
• La grelina es una hormona liberada por las células de la mucosa gástrica que disminuye
el metabolismo y produce un aumento del apetito cuando el estómago está vacío.
• El tejido adiposo va a secretar leptina que es una hormona proteica y una señal para el
hipotálamo de que existe abundancia de nutrientes.
• La insulina secretada por el páncreas va a activar a las neuronas anorexigénicas
indicando que hay nutrientes suficientes.
Además, los dos tipos de neuronas, orexigénicas y anorexigénicas se inhiben mutuamente
completando la regulación nerviosa del hambre y del metabolismo energético.
Leptina:
La leptina es una hormona proteica que se produce en el tejido adiposo en proporción a la
masa total del tejido, es decir, a más tejido adiposo más liberación de leptina a la sangre. La
leptina actúa en el hipotálamo y desencadena señales nerviosas para disminuir el apetito y
aumentar el metabolismo basal. Además, los receptores de la leptina desencadenan señales
que establecen conexiones con la vía de señalización de la insulina.
Los efectos de incremento del metabolismo basal de la leptina se explican por un incremento
de la degradación de ácidos grasos por las mitocondrias del tejido adiposo blanco, así como la
inducción del gen de la proteína desacoplante UCP, que estimula el consumo de nutrientes sin
aprovechamiento de la energía, que se disipa en forma de calor por lo que aumenta la
termogénesis. Además, aumenta el ritmo cardíaco y la presión arterial.
Otras:
Además de la leptina, el tejido adiposo sintetiza la adiponectina y la resistina. Los receptores
de la adiponectina están presentes en hígado y músculo y activan la AMP kinasa, con la
consiguiente estimulación de la degradación de glucosa y ácidos grasos. La resistina recibe este
nombre porque parece estar ligada a la diabetes de tipo II induciendo resistencia a la insulina.

Fosfolipidos:
Hay lípidos complejos que forman parte de las membranas biológicas como es el caso de los
fosfolípidos que son los más importantes, estos forman parte de la membrana de las neuronas,
luego una mala síntesis de estos produce problemas neurológicos.
Hay dos tipos de fosfolípidos:
• Glicerofosfolípidos: derivan del glicerol.
• Esfingolípidos: derivan de la esfingosina.
La presencia de fosfolípidos en la membrana es importante. Si están formados por AG
saturados, aportan rigidez a la membrana, cuanto más rígida peor. Si están formados por AG
insaturados serán mucho más fluidas.
Sintesis de glicerofosfolipidos:
Los glicerofosfolípidos derivan del ácido fosfatídico. Están
formados por la unión mediante enlace fosfodiéster de una
molécula de diacilglicerol a otra molécula con un grupo hidroxilo,
que formará la cabeza polar, junto con el grupo fosfato.
Hay 2 estrategias biosintéticas:
• Activación del hidroxilo del DAG en forma de CDP-
diacilglicerol para su unión a un grupo hidroxilo de la
cabeza polar.
• Activación de la cabeza polar con CDP para la unión al
1,2-diacilglicerol. (La cabeza polar va a determinar la

parte que va a estar orientada hacia el exterior de la
bicapa lipídica).
La activación de la colina, en forma de CDP-colina, permite la
utilización de esta molécula cuando es aportada por los
alimentos y su recuperación tras la remodelación de fosfolípidos.
La síntesis de colina exige la donación de tres grupos metilo
desde la S-adenosilmetionina (SAM, compuesto rico en energía y
con un alto potencial de transferencia de grupos metilo), por lo que la vía de recuperación es
importante como ahorro de energía.
Otros glicerofosfolípidos, como las cardiolipinas , formadas por la unión de dos moléculas de
ácido fosfatídico a través de un puente de glicerol o fosfatidil-inositol, se sintetizan a partir de
CDP-diacilglicerol que se une a una molécula de fosfatidil-glicerol o de inositol,
respectivamente, con liberación de CMP (no importante).
Degradacion de glicerofosfolipidos:
Cuando los fosfolípidos se degradan liberan AG. Se libera ácido araquidónico proveniente de la
hidrólisis en posición 2 de los fosfolípidos, ya que en ella esta este ácido.
Las enzimas que hidrolizan los diferentes enlaces de los glicerofosfolípidos se denominan
fosfolipasas A1, A2, C y D, dependiendo del enlace éster que rompan.
Hay varios puntos de ataque sobre el fosfolípido:
• Si es sobre el primer AG del fosfolípido actúa la fosfolipasa A1 .
• Si es sobre el segundo AG actúa la fosfolipasa A2 .
• Si es sobre el grupo Fosfato del fosfolípido, actúan las fosfolipasas C o D .
La fosfolipasa A2 interviene en la digestión de los fosfolípidos y en su degradación en los
tejidos. La A2 tisular participa en la síntesis de eicosanoides. Se trata de una enzima muy
sensible a la regulación, siendo característica su inhibición por la lipomodulina o macrocortina ,
una proteína hipotalámica.
La fosfolipasa C es muy importante en las cascadas de señalización de membrana al actuar
sobre el PIP2, liberando IP3 y DAG.

Sintesis de esfingolípidos:
Los esfingolípidos constituyen la otra gran familia de lípidos de membrana,
de especial importancia en las membranas de las células nerviosas, siendo
las principales representantes de las esfingomielinas, los cerebrósidos y los
gangliósidos .
La primera etapa consiste en la condensación del palmitil-CoA y la serina
para formar 3-cetoesfinganina, con el concurso del piridoxal-fosfato y la
enzima serina-palmitil-transferasa o 3- cetoesfinganina sintasa. La 3-
cetoesfinganina es reducida con NADPH para formar la esfinganina
(dihidroesfingosina) por la enzima 3-cetoesfinganina reductasa .
Se produce la transferencia de un resto acilo de un acil-CoA al grupo amino
de la esfinganina originándose la dihidroceramida , gracias a la enzima
dihidroesfingosina-N-acil-transferasa .
Por último , la dihidroceramida reductasa cataliza la formación de la
ceramida (N-acil-esfingosina) mediante un proceso oxidativo catalizado por

oxidasas de función mixta con la participación de coenzimas reducidos y
citocromos.
Los cerebrósidos se originan a partir de la ceramida mediante la
incorporación de UDP de galactosa o glucosa. La esfingomielina se forma a
partir de la ceramida en una reacción de transferencia de fosfo-colina con la
fosfatidil colina. Los gangliósidos requieren la incorporación de la ceramida a
UDP-derivados y es incorporado también el ácido siálico, esta reacción tiene
lugar en el Aparato de Golgi.
Degradacion de esfingolípidos:
La degradación se produce en los lisosomas por acción de una serie de
enzimas hidrolíticas específicas.
Existen varias enfermedades neurológicas debidas al fallo en alguna
de las enzimas encargadas de la degradación de los gangliósidos . En
estos casos, se produce la acumulación en la célula nerviosa del
sustrato correspondiente. Estas enfermedades se conocen como
esfingolipidosis o enfermedades de almacenamiento de lípidos.
Algunas enfermedades raras son consecuencia de la deficiencia de
lisosomas por lo que se pueden acumular estos compuestos y causar
problemas de tipo mental.
Tema 10: Oxidacion de acidos grasos
La oxidacion de acidos grasos se lleva a cabo en higado, miocardio y musculo esquelético.
Existen acidos grasos monoinsaturados y saturados.
En la célula la oxidacion se lleva a cabo en la matriz mitocondrial, sucede en 3 etapas:
1. Activacion del ácido graso en el citosol

2. Transporte del acido graso al interior de la mitocondria
3. Oxidacion del Acil-CoA en la matriz mitocondrial
El problema es que la membrana interna de la mitocondria es impermeable a los AG , por lo

que existen lanzaderas (carnitina) cuyo objetivo es la entrada a la mitocondria de los AG. Antes
de la entrada de los AG a la mitocondria, tienen que activarse por adenilación .

Cuando el aporte de AG al hígado es muy grande se sintetizan los cuerpos cetónicos .
Activacion de acidos grasos:
La metabolización de los ácidos grasos exige su previa activación con el coenzima A. La

reacción necesita energía que es aportada por ATP , se lleva a cabo en el espacio citosólico y es
gracias a la acción catalítica de las enzimas Acil-CoA sintetasas , estas enzimas se encuentran
en el RE y en la mb mitocondrial externa. En la reaccion se produce un intermediario llamado
acil-adenilato por trasferencia de AMP desde una molecula de ATP. El pirofosfato originado es
hidrolizado por una pirofosfatasa. El resultado final es la formacion de un enlace tioester rico
en energia, gracias a la rotura de dos enlaces del ATP.
El ácido graso se activa por adenilación, en la reacción se produce como intermedio un acil-
adenilato y gracias a la Acil-CoA sintetasa se forma el éster con el CoA-SH y forma el Acil CoA .
Se necesitan 2 ATP y se liberan 2 Pi. Esta reacción es irreversible.
Entrada en la mitocondria:
Una vez el ácido graso está activado en forma de Acil-CoA , es transportado hacia el
interior de la mitocondria, si es de cadena corta y media pueden entrar como tales
en la mitocondria , pero si es de cadena larga no pueden atravesar la membrana
interna mitocondrial, entonces serán transportados mediante la lanzadera de
Carnitina .
El Acil-CoA se une a la Carnitina, la cual está en la membrana mitocondrial externa y
cuando se unen, se forma la Acil-carnitina mediante la enzima Carnitina aciltransferasa i ,
liberando CoA-SH . No consume energía.
• El Acil-carnitina para al espacio intermembrana y se encuentra con la membrana
mitocondrial interna, en la que hay un transportador específico para la Acil-carnitina y
por ello no hay problemas en llegar a la matriz mitocondrial.
• Una vez la Acil-carnitina está en la matriz actúa con la enzima Carnitina aciltransferasa
II que rompe la Acil-carnitina en carnitina y grupo acilo . A continuación transfiere el
grupo acilo a un AGL y se forma un Acil-CoA (que es otro ácido graso activado que ya
se encuentra en la matriz mitocondrial). La carnitina vuelve por el transportador
específico al espacio intermembrana .
En el balance total no se gasta CoA-SH ya que en el citosol se libera CoA-SH el cual se gasta en
la matriz mitocondrial para formar el Acil-CoA.
La carnitina no es un compuesto esencial, se puede sintetizar en el organismo a partir de lisina
y metionina por una serie de reacciones en las que interviene el ácido ascórbico . En
determinadas circunstancias patológicas o de esfuerzo, un aporte suplementario de carnitina
permite una mayor velocidad de entrada de estos ácidos grasos en la mitocondria , lo que
puede ser importante para algunos tejidos que necesitan mucha energía, como el músculo
cardiaco.
Una vez el Acil-CoA está en la matriz mitocondrial , se da la B-oxidación , que consiste en quitar
carbonos de 2 en 2 hasta que se haya roto por completo el AG .
La oxidación de un AG produce muchos Acetil CoA (formado por 2 carbonos), el cual conecta
con el ciclo de krebs porque ya estamos en la matriz mitocondrial.
Si es un ácido graso de 10 C → se liberan 5 Acetil CoA, haciendo el ciclo 4 veces, porque la
última ruptura da 2 Acetil-CoA , en vez de 1 ya que en realidad da un compuesto de 4 C pero se
rompe en 2 Acetil-CoA.
En este proceso se genera NADH y FADH2 además de Acetil-CoA , el cual se introduce en el
Ciclo de Krebs, dónde generará otra vez FADH2 y NADH , lo que se traduce en formación de
ATP .
Beta oxidacion:

Los Acil-CoA se degradan en la matriz mitocondrial
por la B-oxidación , que está constituida por etapas
que se repiten cíclicamente . En cada etapa se
libera acetil-CoA y equivalentes de reducción
(FADH2 y NADH).
Las distintas etapas son: deshidrogenación,
hidratación, deshidrogenación y tiolisis (ruptura).
En total actúan 4 enzimas: Acil-CoA
deshidrogenasa, Enoil-CoA hidratasa, Hidroxiacil-
CoA-deshidrogenasa y Tiolasa. Tras este proceso el
AG queda con 2 carbonos menos y así
sucesivamente hasta que todo el AG se convierta
en Acetil CoA.
Deshidrogenación: Formacion de un doble enlace

carbonos 2 y 3:
El carbono que actúa está en posición B. Este
carbono sufre una deshidrogenación en dónde se
formará un doble enlace trans, de forma que los 2
H+ que sobran por haber un doble enlace, pasan al
FAD y se forma FADH2 , que pasa a la CTE a nivel
del Co-Q.
Esta reacción es catalizada por la Acil-CoA
deshidrogenasa , dónde Acil-CoA pasa a Trans-Enoil
CoA.
Hay 4 tipos de esta enzima, de cadena media, corta
y larga. La muerte súbita en recién nacidos se debe
a esta enzima.

Hidratación: Formación de un derivado hidroxilado
Se adiciona H2O y se rompe el doble enlace y se coloca un -OH mediante el complejo
enzimático Enoil-CoA hidratasa que está formado por:
• Enoil-CoA Hidratasa
• Hidroxiacil-CoA DH
• Tiolasa
Localizadas en la membrana interna de la mitocondria. Esta reacción es análoga con la
catalizada por la fumarasa en el ciclo de Krebs .
Trans-Enoil CoA → 3-Hidroxiacil CoA.
Deshidrogenación: Oxidacion del hidroxilo a ceto.
Mediante esta reacción la enzima B-hidroxiacil-CoA Deshidrogenasa cataliza el paso de:
3-Hidroxiacil CoA → 3-Ceto Acil CoA
Se forma una cetona y los 2 H+ que se desprenden son captados por un NAD+ el cual pasa a
ser NADH y se dirigirá a la CTE .
Reacción análoga a la catalizada por la Malato DH en el ciclo de krebs.
Tiolisis: Ruptura del enlace

Se da una separación de la cadena original del AG en forma de Acetil-CoA actuando la Tiolasa y
el resto de la cadena forma un Acil-CoA con 2 C menos. en una reaccion de tiolisis en la que
interviene el coenzima A y que esta catalizada por la acil-Coa acetiltransferasa o tiolasa. Los
productos de la reaccion son el acetil-Coa y un acil-Coa con dos átomos de carbonos menos

que el acil-coa inicial. El acetil-coa es un metabolizado por el ciclo de krebs y el acil-coa sufre
una nueva B-oxidacion.
El proceso se va repitiendo de manera que en cada ciclo de reacciones

se produce FADH2, NADH y acetil- CoA. Por ejemplo, cuando el acil-
CoA de partida sea el butiril-CoA, los productos finales seran 2
moleculas de acetil-CoA. En el caso de un ácido graso de numero par
de carbonos, el proceso global originara un numero de moleculas de
acetil-CoA igual a la mitad del número de átomos de carbono del ácido
original, mediante la repetición del ciclo oxidativo n-1 veces. El ácido
palmítico (16 átomos de carbono) producirá 8 acetil-CoA, que
ingresaran en el ciclo de Krebs. Para ello sufrirá 7 etapas de β-
oxidacion que originaran 7 FADH2 y 7 NADH, que se incorporarán a la
cadena respiratoria.
La β-oxidacion produce una gran cantidad de energía y como se realiza
todo el proceso en la matriz mitocondrial, por lo que el NADH y el FADH2 producidos pueden
ceder directamente los electrones a la cadena respiratoria.

Este proceso solo se da cuando los AG son saturados y de número par , pero en el organismo
hay también otros tipos de AG que no tienen estas condiciones así que la célula ha
desarrollado una serie de cambios en la ruta anterior para poder obtener energía usando otros
tipos de AG.
• Si los AG son poliinsaturados → La B-oxidación se da de forma normal hasta que el
mecanismo se topa con la insaturación del AG, de modo que cuando se llega a la
insaturación, no se da la primera reacción; la deshidrogenación .
Actúa una isomerasa (que convierte el doble enlace cis en trans) y una reductasa
moviendo el doble enlace, por lo que se ahorra el paso de formar el doble enlace y
como consecuencia no se forma FADH2 . Este AG contará con 2 ATP menos .
De otra forma: Los ácidos grasos insaturados exigen la intervencion de enzimas
adicionales en su proceso degradativo. Asi, la utilizacion energetica del acido oleico,
necesita una isomerasa que convierta el doble enlace cis en posicion Δ9 en un doble
enlace trans cuando el acortamiento de la cadena por la β-oxidacion se acerca a dicho
enlace. Tras sufrir 3 ciclos oxidativos, el acil-CoA acortado resultante, de 12 carbonos,

tiene un doble enlace cis entre los carbonos tres y cuatro.
Entonces, la acil-CoA deshidrogenasa no puede actuar para crear otro doble enlace
entre las posiciones Δ2 y Δ3. La Δ3,Δ2-enoil-CoA isomerasa resuelve el problema,
originando el Δ2-transenoil- CoA, que es sustrato adecuado para la siguiente etapa
enzimatica.
Cada doble enlace existente en un acido graso supone la desaparicion de una etapa
oxidativa ligada a la formacion de FADH2 y por lo tanto el rendimiento energetico es
ligeramente inferior al del correspondiente acido graso saturado. Ademas para el caso
de algunos dobles enlaces de acidos grasos poliinsaturados se requiere la oxidacion de
una molecula de NADPH y la actuacion de otra enzima: la 2,4-dienoil-CoA reductasa.
• Si los AG son impares → la B-oxidación se da de forma normal hasta que en la última
vuelta el mecanismo se enfrenta a una molécula de 5C no de 4C .
Tras darse las 4 reacciones se genera 1 Acetil-CoA (2C) que se va al ciclo de krebs y 1
Propionil CoA (3C), que entra en una ruta enzimática diferente, con objetivo de formar
Succinil CoA , el cual se conecta en el ciclo de krebs, a mitad del ciclo formando solo 1
FADH, 1 GTP y 1 NADH .
o La primera reacción que sufre el Propionil CoA es el paso a Metil-malonil CoA ,
mediante una carboxilación , actuando la Propionil-CoA carboxilasa , la cual
como cualquier carboxilasa necesita Biotina y 1 ATP .
o De Metil-malonil CoA → Succinil CoA actúa la Malonil-CoA mutasa , que
requiere a la Vitamina B12 ( Cobalamina ).
Este AG contará con 3 ATP menos .
• Si los AG son de cadena muy larga → suelen comenzar su metabolización en los
peroxisomas . La diferencia principal radica en que el FADH2 producido en la etapa
catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa no se utiliza en la cadena respiratoria y por
tanto no produce ATP. En cambio, el FADH2 reacciona directamente con el oxígeno
produciendo agua oxigenada , que es convertida a agua por la catalasa . La oxidación
peroxisomal se termina cuando se forman intermediarios de 8 o 6 carbonos. Estos son
transferidos a la mitocondria a través de su unión con la carnitina, donde termina su
degradación hasta acetil-CoA.
Regulacion de la degradacion de ácidos grasos:
La degradación de los ácidos grasos de cadena larga requiere su entrada en la mitocondria que
es la etapa regulada.
Cuando la ingesta energética es alta , en el hígado y en el tejido adiposo se procede a la
síntesis de ácidos grasos. En esta situación se activa la enzima denominada Acetil-CoA
carboxilasa , con gran producción de malonil-CoA. Este metabolito tiene un importante papel
regulador en la biosíntesis de ácidos grasos, pero además inhibe la degradación de los mismos
porque inhibe a la enzima carnitina Acil transferasa I . De esta manera se impide la confluencia
de los dos procesos metabólicos contrapuestos.
Metabolismo compuestos cetónicos:
Se conoce con el nombre de compuestos o cuerpos cetónicos al conjunto formado por
acetoacetato, β-hidroxibutirato y acetona . Los cuerpos cetónicos fueron descubiertos en la
orina de diabéticos. Los cuerpos cetónicos se sintetizan a partir de 2 Acetil-CoA .
El acetoacetato y el β-hidroxibutirato están relacionados metabólicamente entre sí por una
reacción de oxido-reducción catalizada por la B-Hidroxibutirato deshidrogenasa , estos
compuestos son transportados por sangre desde diferentes tejidos al hígado donde se
reconvierten en Acetil-CoA y entra en el ciclo de krebs.
La acetona es producida en menor cantidad y se forma del acetoacetato por descarboxilación
espontánea y se elimina por vía respiratoria debido a su volatilidad. La acetona es la
responsable del olor característico del aliento tras periodos de ayuno prolongados o en
diabéticos no controlados.

El cerebro se alimenta normalmente de glucosa, pero en una situación de ayuno prolongado
puede aceptar CC como sustrato.
Cetogenesis:
Los compuestos cetónicos se forman cuando la cantidad de acetil-CoA originado
en la β-oxidación es muy considerable y supera la capacidad del ciclo Krebs para
metabolizarlo. En estas condiciones se invierte la reacción de tiolisis (última
reacción de la β-oxidación que da lugar a 2 moléculas de acetil- CoA) y se forman
los cuerpos cetónicos a partir del acetil-CoA.
• 2 moléculas de acetil-CoA se condensan mediante una Tiolasa para
formar acetoacetil-CoA , liberando CoA . Se trata de la inversión de la
reacción final de la β- oxidación catalizada por la tiolasa. El sentido
contrario se explica por el acúmulo de acetil-CoA.
• El Acetil-CoA se vuelve a condensar con una molécula de Acetil-CoA
produciendo B-Hidroxi-B-Metilglutaril-CoA (HMG CoA) mediante la HMG-
CoA sintasa . produciendo acetil-CoA
• El HMG-CoA se rompe por la acción de la HMG-CoA liasa produciendo
Acetoacetato y Acetil-CoA .
o El Acetoacetato puede ser reducido y producir B-hidroxibutirato donde se una
NADH , que pasa a NAD+, reacción catalizada por la B-hidroxibutirato DH .
o La Acetona se forma en pequeñas cantidades a partir de Acetoacetato, que
puede ser descarboxilado espontáneamente o por acción de la Acetoacetato
Descarboxilasa .
En el proceso se gastan 3 Acetil-CoA pero como se libera un Acetil-CoA por la HMG-CoA, el
balance total es de 2 Acetil-CoA.

Regulacion de la cetogenesis
La cetogénesis ha evolucionado como una adaptación fisiológica al ayuno . En esta condición

hay que preservar el consumo de glucosa para que pueda ser utilizada por las células y tejidos
que la necesitan indispensablemente. Los transportadores GLUT4 de tejido adiposo y músculo
son internalizados por lo que no se puede captar glucosa. El cerebro también se adapta y baja
su consumo de glucosa hasta un 20% del consumo en situaciones de alimentación.
Los cuerpos cetónicos constituyen el combustible alternativo para el metabolismo energético
de estos tejidos y órganos . En una situación de ayuno , la liberación de glucagón por el
páncreas va a producir la activación de la PKA en todos los tejidos con receptores, entre ellos
el tejido adiposo, que liberará grandes cantidades de ácidos grasos al plasma por la activación
de la triacilglicerol lipasa sensible a hormonas . Los ácidos grasos circulantes ligados a
albúmina sólo son captados por el hígado ya que otros tejidos los captan fundamentalmente
desde los triacilglicéridos transportados por las lipoproteínas plasmáticas.
En el hígado , los ácidos grasos son degradados masivamente por β-oxidación hasta acetil-coa,
produciéndose la reducción de grandes cantidades de FAD y NAD+ hasta FADH2 y NADH,
respectivamente. En una situación carencial como el ayuno , el hígado tiene una carga
energética muy alta y está pletórico de reservas .
El ciclo de krebs está completamente inhibido así como la glucólisis . El acetil-CoA que se
acumula, aparte de activar a la piruvato carboxilasa para la formación de OAA con fines
gluconeogénicos, es convertido en cuerpos cetónicos y exportado como combustible para
otros tejidos. Recuérdese que en estas condiciones, además, la reacción catalizada por la

malato deshidrogenasa mitocondrial está totalmente desplazada hacia la formación de malato,
por la elevada concentración de NADH, lo que contribuye a la inhibición total del ciclo de Krebs
en el hígado.
La insulina liberada tras una comida revierte todos estos efectos, además de que se produce la
activación de la fosfodiesterasa del AMP cíclico y la consiguiente inactivación de la PKA.
Durante la diabetes no controlada, con falta de insulina, se produce una situación metabólica
equivalente al ayuno, con degradación de triacilgliceroles en el tejido adiposo y cetogénesis
hepática.
Utilización de lso compuestos cetónicos

Los cuerpos cetónicos, β-hidroxibutirato y acetoacetato, pueden ser utilizados por los tejidos
extrahepáticos, sobre todo por el músculo esquelético, el miocardio y la corteza renal. En
condiciones de ayuno prolongado, pueden ser consumidos incluso en el sistema nervioso.
El β-hidroxibutirato pasa a acetoacetato en estos tejidos por la actividad de la β -
hidroxibutirato deshidrogenasa. La utilización del acetoacetato se realiza mediante su
conversión en acetoacetil-coa y posterior rotura tiolítica de este compuesto en dos moléculas
de acetil-CoA . El acetoacetato se transforma en acetoacetil-CoA por una reacción de
transferencia del coenzima A partir del succinil-CoA. Los cuerpos cetónicos constituyen una
alternativa energética a la glucosa, ya que no se pueden utilizar ácidos grasos plasmáticos,
porque en estas circunstancias no hay quilomicrones, ni el hígado exporta triacilgliceroles.
Su papel fisiológico es todavía más evidente durante el ayuno prolongado, su utilización
alternativa a la glucosa por el sistema nervioso. en estas condiciones supone un importante
ahorro de proteínas tisulares, ya que la glucosa proviene de los aminoácidos musculares. Vale
la pena destacar que el cerebro utiliza también de manera notable los compuestos cetónicos
durante el periodo neonatal.

Cetosis:
El consumo de los compuestos cetónicos por los tejidos extrahepáticos es proporcional a su
concentración plasmática.
Cuando su producción es demasiado grande , se acumulan en sangre y se excretan por la orina.
Los cuerpos cetónicos circulantes son ácidos, por lo que su aumento en plasma puede originar
acidosis metabólica .
La cetosis es característica de la diabetes descompensada, del ayuno prolongado, de las
situaciones de estrés severo y de las dietas sin hidratos de carbono. En todas estas
circunstancias existen niveles muy bajos de insulina o resistencia a la misma y no se utiliza la
glucosa en el hígado. En el caso de las dietas sin hidratos de carbono, utilizadas en los
regímenes de adelgazamiento, los ácidos grasos liberados del tejido adiposo se eliminan
finalmente como cuerpos cetónicos por la orina, lo que constituye una pérdida neta de
energía.
Tema 11: Biosintesis de acidos grasos
La biosíntesis y degradación de los AG transcurren por vías diferentes y tienen lugar en
distintas partes de la célula. En la biosíntesis interviene Malonil-CoA (3C) , que no aparece en la
degradación.
Diferencias entre degradación y biosíntesis :
La degradación se produce en la matriz mitocondrial y la biosíntesis en el citoplasma , produce
un problema que es que la mayor parte de Acetil-CoA está en la matriz, entonces debemos
transportarlo a la matriz gracias a la lanzadera del citrato.
En la degradación se van quitando C y en la biosíntesis se van incorporando.
En la degradación se generan NADH y FADH2 , en la biosíntesis se necesita NADPH procedente
la mitad de la ruta de las Pentosas Fosfato y la otra mitad del paso Malato → Piruvato por la
enzima málica, que produce NADPH en el citosol.

En la biosíntesis se necesita una proteína transportadora de grupos acilo para aumentar el
tamaño de los ácidos.
Biosíntesis de los acidos grasos:

El sustrato para la síntesis de AG es siempre Acetil-CoA que es convertido finalmente a un
ácido graso de 16 C, el palmitato , que este puede ser convertido en ácidos grasos de cadena
más larga mediante proceso de elongación que puede ocurrir en mitocondria y en el RE . Los
procesos de desaturación ocurren en el RE .
Sintesis de acido palmítico:

Ocurre por condensación y posterior reducción de 8 unidades dicarbonadas de acetilo, en un
proceso cíclico, para dar lugar al ácido palmítico.
Para la condensación , el acetilo tiene que estar en su forma activada (acetil-CoA) y además se
requiere energía adicional que se consigue carboxilando el acetil-CoA hasta malonil-CoA.
Posteriormente, se van adicionando cíclicamente unidades de 2C a la cadena en crecimiento,
para lo que se aprovecha la energía liberada en la descarboxilación del malonil-CoA.
Esta estrategia permite además la regulación de la síntesis que viene determinada por la
disponibilidad citosólica de malonil-CoA para la condensación. El mantenimiento de un enlace
tioéster a lo largo de todo el proceso es fundamental. Esto se consigue con la unión de la
cadena en crecimiento a una proteína transportadora de grupos acilo (ACP) , que tiene unida
covalentemente una unidad de fosfopanteteína que es equivalente a la fosfopanteteína del
coenzima A.
El proceso de síntesis de ácido palmítico se puede dividir en tres fases, en primer lugar , el
acetil-CoA generado en la matriz mitocondrial, tiene que exportarse al citosol. En el citosol , es
carboxilado a Malonil-CoA por la Acetil-CoA carboxilasa y finalmente la ácido graso sintasa
transforma el Malonil-CoA en ácido palmítico.
1) Exportación de acetil-CoA al citosol :

El acetil-CoA generado en la matriz mitocondrial, derivado de la oxidación de la
glucosa y de los aminoácidos, tiene que ser exportado al citosol . Para este
transporte, las plantas y microorganismos usan la carnitina, en mamíferos se utiliza
la lanzadera del citrato .
La lanzadera del citrato transporta Acetil-CoA desde la matriz mitocondrial hasta el
citoplasma. El Acetil-CoA mitocondrial reacciona con OAA para formar Citrato en el
ciclo de Krebs por la citrato sintasa . A continuación el citrato para al citosol
mediante el transportador de citrato y una vez allí, se da la ruptura por medio de la
citrato liasa generando Acetil-CoA y OAA donde se necesitará ATP.
El OAA debe volver a la matriz mitocondrial y para ellos la malato deshidrogenasa
lo transforma en malato ya que el OAA en su forma no puede. La mayor parte del
malato citosólico se utiliza para generar NADPH mediante la enzima málica ,
produciendo Piruvato .
El piruvato se transporta a la mitocondria utilizando su transportador específico
para dar nuevamente OAA, mediante la Piruvato Carboxilasa .
El ciclo da lugar al gasto de 2 ATP por cada Acetil-CoA que participe en la síntesis de

AG.
2) Carboxilación del acetil-CoA

Una vez en el citosol, el acetil-CoA sufre una carboxilación hasta malonil-CoA en
una reacción que requiere biotina y ATP y que está catalizada por la acetil-CoA
carboxilasa . Diferencia entre Acetil CoA y Malonil CoA es el grupo COO- .
El mecanismo es que la biotina con presencia de ATP, une el grupo COO- con el
Acetil CoA , gracias a la Acetil CoA carboxilasa . Síntesis de Malonil CoA conlleva un
gasto de ATP.
La acetil-CoA carboxilasa es la enzima reguladora de la biosíntesis de ácidos grasos
y es una enzima de gran tamaño molecular, con 3 dominios , que puede polimerizarse
formando grandes fibras.
Su actividad es regulada alostéricamente, hormonal, por aumento en la síntesis y por
fosforilación-desfosforilación .
La Acetil-CoA carboxilasa actúa en forma polimérica . Cuando el monómero está fosforilado
por la PK no se podrá unir a otros para formar el polímero activo. La Proteína fosfatasa
desfosforila el monómero para que se pueda polimerizar y se active la enzima.
• Si estamos en ayuno degradamos TG y se libera Glucagón , que inhibe a la Proteína
Fosfatasa, quedando la enzima inactiva para que no se formen AG.
• La insulina activa a la Proteína Fosfatasa y por tanto también a la enzima.
• Altas concentraciones de Citrato en el citosol activan a la Acetil-CoA carboxilasa
porque favorece la polimerización de la enzima y activa la síntesis de AG.
• Altas concentraciones de Acil CoA facilitan la despolarización de la Acetil-CoA
carboxilasa y se inhibe la síntesis de AG.
• Alto AMP activa a la PK y se inactiva la enzima.
Además, tanto la insulina como el glucagón ejercen un control sobre la proteína fosfatasa que
desfosforila a la acetil-CoA carboxilasa de manera que la insulina promoverá la activación de la
fosfatasa que va a desfosforilar a la forma monomérica inactiva pudiendo ésta pasar a la forma
polimérica activa , mientras que el glucagón inhibe su activación .

3) Síntesis de palmitato:
Se produce por acción de la ácido graso sintasa , una enzima multifuncional con 7 actividades
enzimáticas distintas y 1 subunidad transportadora de acilos . Su forma activa es un dímero y
transforma el malonil-CoA en ácido palmítico.
Cada monómero tiene las 7 actividades enzimáticas
organizadas en 3 dominios:
• Dominio de condensación :
o β-cetoacil-ACP-sintasa : Posee un resto de
cisteína que es crucial en el proceso
biosintético.
o Malonil-CoA transacilasa.
o Acetil-CoA transacilasa.
• Dominio de reducción :
o β-hidroxiacil-ACP deshidratasa.
o Enoil-ACP reductasa.
o β-cetoacil-ACP reductasa.
o Unidad ACP : Tiene un resto de
fosfopanteteína idéntico al del CoA-SH que
funciona a modo de brazo flexible que
puede moverse para transferir el producto de cada centro activo enzimático al
siguiente centro activo que va a usarlo como sustrato.
• Dominio de tiolisis: Contiene la actividad enzimática palmitil-tioesterasa.
La síntesis se realiza simultáneamente en cada uno de los dos monómeros de forma activa y el
proceso detallado se comenta a continuación.

1. Condensación:
Se une el acetilo del Acetil-CoA con el malonilo
del Malonil-CoA gracias a la AGS,
desprendiendo CO2 que se usó anteriormente
para formar el Malonil-CoA, y se forma
acetoacetil . Por la enzima condensante .
Previamente, el Acetil-CoA , transfiere su resto
acetilo (gracias a la Acetil-CoA transacilasa ) al
sulfhidrilo (SH) de la enzima β -cetoacil-ACP-
sintasa. Y una molécula de malonil-CoA
transfiere su resto malonilo (gracias a la
Malonil-CoA transacilasa ) al grupo SH de la
fosfopanteteína de la ACP, catalizado por la
malonil-CoA-ACP transacilasa .
El acetoacetil siempre está sobre la proteína
portadora de grupos Acilo (ACP), el acetoacetil
se va a mover ahora al dominio de reducción,
estas etapas de reducción son idénticas a la
reversión de la B-oxidación y para que el
proceso sea ΔG< 0, se emplean dos moléculas
de NADPH que es el reductor más potente .

2. Reducción del grupo Carbonilo:
En lugar de la cetona (C=O) tiene que haber un -CH2, entonces se reduce el carbonilo gracias al
NADPH y se forma un grupo -OH y un NADP+. β-cetoacil-ACP reductasa.
3. Deshidratación:
Se forma un doble enlace entre el C2 y C3 para después eliminarse. Para ello se pierde agua
mediante deshidratación. β-hidroxiacil-ACP deshidratasa .
4. Reducción del doble enlace:

El siguiente paso es la eliminación del doble enlace , que se hace gracias a otro NADPH. Con
esto obtenemos el Ácido butírico (4C) . Enoil-ACP reductasa .
Estas 4 reacciones se repetirán las veces necesarias con la finalidad de que se obtenga el AG
deseado, como máximo uno de 16 C (ácido palmítico) . El ácido palmítico es el producto
principal de la AGS en los animales además de ser el precursor de los AG de cadena larga.
A partir de aquí el proceso es cíclico y la elongación continúa hasta que se forma el palmitil-
ACP . Para ello, la palmitil tiosterasa del dominio de tiolisis va midiendo la cadena en
crecimiento y cuando ésta tiene 16 carbonos (palmitil-ACP) provoca la hidrólisis del tioéster
quedando libre el palmitato.
Para sintetizar ácido palmítico (16 C) se necesitan 7 Malonil-CoA y no 8 porque ya
tenemos al inicio un Acetil-CoA.
Para sintetizar 7 moléculas de Malonil-CoA se necesitan 7 Acetil-CoA y se gastan 7 ATP.
Necesitamos 14 NADPH + H .
Balance final → 8 Acetil-CoA, 7 Malonil-CoA, 14 NADPH y 7 ATP.
Resumen de esta etapa :
1. El acetoacetato se encuentra unido a la ACP (acetoacetil-ACP)
2. El acetoacetil-ACP es reducido a un hidroxiacil-ACP por la cetoacil ACP reductasa .
3. Se deshidrata produciéndose enoil-ACP.
4. El doble enlace se reduce por una enoil ACP reductasa formándose butiril-ACP.

5. El residuo de butirilo es transferido desde el grupo SH de la ACP hasta el grupo SH de la
β-cetoacil-ACP sintasa .
6. Un nuevo malonil-CoA se incorpora al grupo SH del ACP y la β -cetoacil-ACP sintasa va
a transferir el butirilo antes unido al carbono 2 del malonil-ACP formándose un β-
cetoacil-ACP de 6 carbonos que será reducido en un nuevo ciclo .

Regulación de la síntesis de ácidos grasos:
La enzima clave es la Acetil-CoA carboxilasa , la cual se inactiva alostéricamente por Glucagón y
también por es inhibida debido al Palmitil-CoA (ya que este es una señal de que se están
sintetizando ácidos grasos a gran velocidad, entonces inhibe su propia síntesis).
El Citrato es un activador alostérico .
El malonil-CoA es un fuerte inhibidor alostérico de la carnitina aciltransferasa-I por lo que
cierra la entrada de los acil-CoA a la mitocondria para evitar la beta-oxidación de los ácidos
grasos recién sintetizados.
De manera general, la insulina favorece la forma no fosforilada activa , mientras que el
glucagón y la adrenalina favorecen la forma fosforilada inactiva .
Elongación y desaturación de los ácidos grasos
La síntesis de ácidos grasos termina con la formación de ácido palmítico (16:0) . Los demás
ácidos grasos saturados de mayor longitud de cadena y los insaturados se originan a partir del
palmítico por procesos de elongación y desaturación en diferentes compartimentos
citoplasmáticos.
1. Elongación: El alargamiento de cadena se realiza de forma básicamente análoga a la síntesis

citosólica, aunque existen algunas diferencias:
• Se utiliza NADPH como poder reductor pero los restos acilados están unidos al
coenzima A en vez de a la ACP.
• Los sistemas enzimáticos correspondientes tienen una actividad constante y no están
sometidos a regulación .
La actuación de estas elongasas sobre el ácido palmítico origina el esteárico (18:0) y
homólogos superiores menos abundantes (20:0, 22:0 y 24:0).
Para elongar el AG se utilizan las mitocondrias y el RE, la única diferencia es que en el RE se
introducen dobles enlaces y se forman AG insaturados largos gracias a la enzima desaturasa,
mientras que en la mitocondria se forman AG saturados más largos que el palmitato gracias a
las elongasas.
2. Desaturación: Se produce por la acción de desaturasas acopladas a cadenas de transporte

electrónico del R.E que incluyen enzimas, flavoproteínas y citocromos , y se necesita oxígeno y
poder reductor en forma de NADPH .

En la membrana del RE el NADPH → NADP+ porque cede los e- al FAD transformándolo en
FADH2, este cede los e- a la citocromo b5 reductasa, que le da los e- a la desaturasa y se
introduce un doble enlace en el AG saturados, proporcionando uno monoinsaturado.
Las desaturasas introducen el doble enlace en posiciones específicas y están sometidas a una
regulación muy compleja . Constituyen un punto crucial en la biosíntesis de los ácidos grasos
insaturados.
La Δ 9 -desaturasa está distribuida ampliamente en los seres vivos y es responsable de la
formación del ácido palmitoleico (16:1 n-7) a partir del palmítico , y del ácido oleico (18:1 n-9)
a partir del esteárico.
En la insaturación posterior de estos ácidos se produce una curiosa divergencia : las células
vegetales introducen los nuevos dobles enlaces desde el centro de la molécula hace el extremo
no carboxílico (metílico) mientras que las células animales lo hacen hacia el extremo
carboxílico.
Este proceso diferencial establece dos hechos fundamentales para la nutrición humana:
• Los ácidos linoleico y alfa-linoléico desempeñan funciones importantes en el
organismo humano. Como los animales no pueden introducir dobles enlaces hacia el
extremo no carboxílico del ácido oleico, estos ácidos grasos tienen carácter esencial .
• A partir de los ácidos linoleico y alfa-linoléico , mediante la actuación conjunta de
desaturasas y elongasas los animales pueden sintetizar otros ácidos grasos
poliinsaturados de cadena larga .

Solo somos capaces de hacer insaturaciones hasta el C9 , por lo tanto para obtener AG de
insaturaciones superiores debemos de consumirlos, por eso se llaman ácidos grasos
esenciales.
Debido a que las reacciones de elongación y desaturación en animales ocurren siempre en la
zona del extremo carboxilo, el extremo n terminal permanece invariable, por lo que los
derivados de un ácido graso, por ejemplo el linoleico que es n-6, seguirán siendo n-6. De aquí
deriva la necesidad de nombrar los ácidos grasos de acuerdo con la posición del primer doble
enlace contando desde el extremo n-terminal.
El α-linolénico, da origen a la serie n-3 y los ácidos grasos no esenciales oleico y palmitoleico
originan respectivamente las series n-9 y n-7 .

Es importante saber que cada elongasa o desaturasa puede actuar indistintamente sobre
ácidos grasos de cualquiera de las series en las etapas correspondientes, produciéndose
competencia entre unas series y otras.
Las desaturasas y elongasas especialmente la Δ 6 -desaturasa , muestran mayor afinidad por
los ácidos grasos más saturados (serie n-3). Sin embargo, una mayor cantidad de los derivados
n-6 ingeridos en la dieta, contrarrestan esta afinidad. Así si se consume mucho linoleico (n-6) y
poco alfa-linolénico (n-3), la vía prioritaria de actuación de elongasas y desaturasas será la
serie n-6.
Como los mamíferos no disponemos de desaturasas que introducen dobles enlaces en
posiciones 12 y 15 , los ácidos grasos deben ser degradados para poder utilizarlos y así ir
introduciendo enlaces en otras posiciones.
Es importante saber que los ácidos grasos insaturados que sintetizan los organismos vivos
tienen configuración cis .
Metabolismo de los eicosanoides:

Los eicosanoides constituyen una familia de compuestos con gran actividad biológica que
actúan como señales autocrinas o paracrinas. Son derivados de los ácidos grasos
poliinsaturados de 20 carbonos (prefijo eico=20).
Existen 3 series derivadas de los eicosanoides:
• 20:3 omega 6 → Derivan del Eicosatrienoico (SERIE 1)
• 20:4 omega 6 → Derivan del Araquidónico (SERIE 2)
• 20:5 omega 3 → Derivan del Eicosapentenoico (SERIE 3)
Los ácidos grasos precursores de los eicosanoides se encuentran constituyendo los fosfolípidos
de membrana , generalmente fosfatidil-colina, fosfatidil-etanolamina y fosfatidil-inositol (todos
estos suelen estar en posición 2 del glicerol). La liberación de la fosfatidil-colina y de la
fosfatidil-etanolamina está catalizada por la fosfolipasa A2 y para el fosfatidil inositol , está
catalizada por la fosfolipasa C y una diglicérido lipasa .
Por tanto, las proporciones relativas de las diferentes series de eicosanoides en el organismo
van a depender de los ácidos grasos que tomemos en la dieta . Por ejemplo, los vegetales son
ricos en linoleico (18:2 n-6) por lo que se van a producir eicosanoides de la serie 2 derivados
del araquidónico. Si llevamos una alimentación a base de algas y animales acuáticos, estos
contienen abundante linolénico (18:3 n-3) por lo que van a producirse eicosanoides de la serie
3, derivados del eicosapentaenoico.
Vía de la ciclooxigenasa
Los eicosanoides formados por esta vía se llaman genéricamente prostanoides o

prostaglandinas causantes de un cuadro inflamatorio, aunque algunas reciben nombres
concretos como tromboxanos o prostaciclinas.
La síntesis general de las prostaglandinas comienza de la siguiente manera:

1. Se forma un anillo ciclopentano , reacción catalizada por la ciclooxigenasa (COX), al
establecer un enlace entre el C8 y C12 del ácido graso poliinsaturado, se pierden los
dobles enlaces en las posiciones 8 y 11 .
2. Los carbonos 1 a 7 forman una cola y los carbonos 13 al 20 forman otra cola
hidrocarbonada.
Cada prostaglandina tendrá de uno a tres dobles enlaces dependiendo del ácido graso del que
se origine. Así se formarán las series 1, 2 y 3. Los derivados del 20:3 n-6 , sólo tendrán un doble
enlace, los del 20:4 n-6 tendrán dos dobles enlaces y los del 20:5 n-3 tendrán 3 y los del 20:3 n-
3 tendrán 3.

Nota: la gran mayoría de las prostaglandinas que se sintetizan se nombran con las letras
mayúsculas PG, seguida de una tercera letra, que indica los sustituyentes de la molécula y de
un subíndice que indica la serie o lo que es lo mismo, el ácido graso del que proceden.
La ciclooxigenasa , está localizada en el retículo endoplásmico y cataliza la reacción indicada en
la siguiente reacción:

Es una reacción dependiente de oxígeno y ocurre en dos etapas
1. Con 2 moléculas de 02 se forma el ciclopentano y se genera un endoperóxido en el
carbono 15 (-OOH)
2. En la segunda etapa el endoperóxido es eliminado por la actividad peroxidasa de la
COX .
Existen dos isoformas COX-1 y COX-2.

La liberación de estas moléculas que causan inflamación puede ser inhibida por aspirina. La
COX-1 es la responsable de alteraciones y problemas gástricos y la COX-2 tiene actividad
inflamatoria, de manera que induciendo una u otra se bloquea una u otra cosa. La COX recoge
el grupo acetilo de la aspirina y la bloquea, por lo tanto no se formarán las prostaglandinas ,
causantes del cuadro inflamatorio. Los agentes antiinflamatorios como ibuprofeno o
paracetamol solo actúan en la COX-2 .
Algunos ejemplos de tromboxanos y prostaglandinas son:
• PGI2 : Prostaciclina con efecto vasodilatador en el endotelio vascular.
• TXA2 : Tromboxano con función de agregante plaquetario sintetizado por las
plaquetas, gracias a que tienen actividad tromboxano sintasa.
• TXA3 : Se sintetiza a partir de una prostaglandina de tipo 3, y va a tener una función
diferente al tromboxano ya que es un cardioprotector frente a trombos.
Vía de la lipoxigenasa
La acción de la 5-lipoxigenasa sobre los ácidos grasos poliinsaturados produce 5-
hidroperóxidos, que son precursores de los leucotrienos (LT), que deben su nombre a que
sintetizados en los leucocitos y por tener 3 dobles enlaces conjugados. Van a estar implicados
en varios procesos respiratorios, inflamatorios y quimiotácticos.
Los leucotrienos se nombran con las siglas LT seguidas de una letra que indica la estructura
química de la molécula según los diferentes sustituyentes y seguido del subíndice 3, 4 o 5,
dependiendo del ácido graso del que se originen.
Por ejemplo, los LTC se conjugan con glutatión por el grupo sulfhidrilo de la cisteína. La
liberación por hidrólisis de glutámico da lugar a un leucotrieno LTD. Una posterior hidrólisis de
una glicocola dará lugar a uno LTE.
La vía de la 12-lipoxigenasa forma otros eicosanoides lineales llamados lipoxinas, que también
actúan como mediadores de inflamación.

Tema 13: Metabolismo del colesterol
El colesterol es una molécula de gran importancia biológica para los animales ya que forma parte
de sus membranas y es el precursor de las hormonas esteroideas, de la vitamina D y de los ácidos
biliares. Además, está implicado en el proceso aterogénico.
Se sintetiza a partir del isopreno, que es una molécula que se utiliza como sillar de construcción de
los isoprenoides, entre los que se encuentran los terpenos y sus derivados.
Sintesis de colesterol:
El colesterol se puede sintetizar en muchos tejidos del organismo humano aunque se forma sobre
todo en el hígado y la mucosa intestinal (renovación intensa de células de la mucosa).
Los demás tejidos utilizan el colesterol proveniente del hígado, que les llega de las LDL, el cual, una

vez captado, suprime la síntesis tisular.
Todos sus carbonos derivan del acetil-CoA (compuesto que se sintetiza a partir de otros nutrientes
y se utiliza para la síntesis de isopreno, 5C). 6 moléculas de isopreno se van a condensar formando
el escualeno (molécula lineal de 30 carbonos) que va a iniciarse por epoxidación
y tras varios cambios de migración y pérdida de carbonos, va a ciclarse para dar
lugar al colesterol (27C).
El proceso de biosíntesis se puede estudiar en varias etapas:
El mevalonato debe convertirse a isoprenos activos:

Las dos primeras etapas de la biosíntesis del colesterol, catalizadas por la tiolasa
y la hidroximetilglutaril-CoA sintasa, son químicamente idénticas a las reacciones
iniciales de la cetogénesis desde el acetil-CoA hasta el hidroximetil-glutaril-CoA
(HMG-CoA), con la diferencia fundamental de que la cetogénesis se produce
en la matriz mitocondrial, mientras que estas enzimas se localizan en el citosol.
El HMG-CoA formado es el sustrato de la HMG-CoA reductasa, la enzima
reguladora más importante de la ruta. El HMG-CoA se reduce con NADPH,
formándose el mevalonato.
La HMG-CoA reductasa se encuentra localizada en el retículo endoplásmico,

con una parte de la molécula proteica en el exterior de la membrana, hacia el
citosol, donde se encuentra el centro activo.
El mevalonato sufre ahora dos fosforilaciones sucesivas catalizadas por las
correspondientes kinasas. Finalmente, el pirofosfo-mevalonato es
descarboxilado y deshidratado en una reacción catalizada por la pirofosfo-
mevalonato descarboxilasa dependiente de ATP. Se llega así a la formación
del isopentenil-pirofosfato, llamado también isopreno activo.
Se descarboxila y se le une una molecula de ATP al grupo hidroxilo de

beta, perdemos CO2 y fosforo inorgánico, obtenemos dos compuestos
que se isomerizan entre si y seran isoprenos activos,
Formacion del escualeno:
Necesitamos 6 isoprenos activados, en las que condensamos

cabeza con cola.
La condensación se cataliza por la prenil transferasa transferimos
isopreno, obtenemos una molecula de 10 carbonos con un
pirofosfato en cabeza, (aroma de los geranios) otra union cabeza
cola obteniendo una molecula de 15 carbonos (farnesil
pirofosfato)NO SABER FORMULAS SI MECANISMO)
sI SABER NOMBRES Y ENZIMAS.
Dos moleculas de farnesil pirofosfato se unen cabeza con cabeza

mediante el escualeno sintasa, dando es escualeno.
Sintesis de colesterol:
El escualeno mediante la escualeno sintasa se forma, debe unirse
un hidroxilo al escualeno mediante la escualeno monooxigenasa,
es una oxidasa de accion mixta que usa NADPH, obtenemos
colesterol.
La síntesis del colesterol consume mucha energía no se realiza si

la molecula recibe suficiente colesterol del exterior.
El colesterol en las celulas se esterifica con un acido graso
convenientemente activado por su union a acil co a.
La encima será: acil co a colesterol acil transferasa: ACAT,
convierte colesterol en esteres del colesterol, mas hidrofóbico y
que viaja en nucleo de las lipoproteínas.
La entrada de colesterol al interior de las celulas, mediante las DL,

que llegan a la membrana de las celulas es reconocida pro
receptores de apo b 100 se endocita, se parte este endosoma, los
receptores escapan y se reciclan llegando a la superficie, por otro
lado la particula entra se fusiona con lisosomas y se degrada de
forma completa, tendremos aminoacidos, acidos graso y esteres del
colesterol que se dirigen a las diferentes membrana as satisfaciendo
sus necesidades en colesterol, si la célula obtiene gran cantidad de
colesterol no lo sintetiza de novo.
EL receptor de als LDL se sintetiza en reticulo y se transporta en
vesículas de golgi hacia la membrana, durante este proceso estas proteinas adquieren glúcidos
y se convierten en glicoproteínas, IMPORTANTE.
Regulacion de la síntesis de colesterol:

Se regual a diferentes niveles, los srbp se sintetizan de forma mas grande y cuando actuan
como factores de transcripcion se rompen por la acion de proteasas, SREBP unido a la
membrana del reticulo, la scap con actividad proteasa junto al SREBP, si la célula debe
sintetizar colesterol, es decir no hay colesterol, la scap produce 2 cortes, el dominio
aminoterminal del srebp se transporta al nucleo activando los genes diana implicados en
sintesis de colesterol y lipidos,

La hmg co a reductasa regula la síntesis de
colesterol a partir de acetil co A, cuanod hay
colesterol intracelular inhibe la síntesis de
receptores para la Opo b100, da lugar a que
no entre mas colesterol de la LDL, este
colesterol activa la formacion de esteres de
colesterol, activando a la acilcolesterol acil
trnasfereasa, tambien actua inhibiendo la hmg
co A reductasa, regulacion por producto final,
no lo hace de forma directa lo hará mediante
un intermediario, no esteroide, (mevalonato
hasta escualeno) este intermediario,
disminuye la traducción de RNA y
aumentando la proteólisis, por otro lado contribuye a la proteólisis de la HMGco A reductasa,
inhibe la transcripcion del gen de la HMG coa reductasas,
Repetimos: el colesterol de fuera disminuye la síntesis de novo de colesterol mediante:

inhibicion de gen de HMG o A Reductasa, aumentando la degradacion de la proteina existente,
favoreciendo su esterificación (del colesterol), inhibiendo la sintessi de recetor de nuevo.
El colesterol interacciona con un intermediario no esteroide que inhibe la traducción de rna ya

formado y facilitando la proteólisis de una proteina,
Regulación hormonal: insulina activa HMG coA reductasa y glucagón lo inhibe,
De otra forma:
El proceso de formación está muy regulado, no existe ningún problema de precursores. El
acetil-CoA se puede originar a partir de azúcares, ácidos grasos y algunos aminoácidos. La
síntesis de colesterol debe estar ajustada al tipo de dieta ya que los depósitos de colesterol
deben estar reducidos al mínimo.
Como se ha visto en algunas de las reacciones de la ruta de biosíntesis, se requieren grandes
cantidades de energía, tanto en forma de ATP como de poder reductor en forma de NADPH, de
manera que la biosíntesis de colesterol va a depender también del estado energético.
La regulación se produce fundamentalmente sobre la actividad y cantidad de la primera
enzima específica del proceso, que es la HMG-CoA reductasa, una proteína integral de
membrana con un dominio citosólico expuesto a la acción de reguladores del citosol y un
dominio transmembrana que también puede ser objeto de regulación. La regulación es muy
compleja ya que aparecen reacciones de fosforilación-desfosforilación ligadas a AMP y a AMP
cíclico, procesos de inducción enzimática, efectos sobre la traducción de los RNA mensajeros y,
asimismo, sobre la velocidad de degradación.
Se pueden destacar dos aspectos de esta regulación:
a) La HMG-CoA reductasa puede fosforilarse, pasando a forma inactiva. LA enzima responsable
de esta fosforilación se denomina HMG-CoA reductasa kinasa y se estimula por AMP. Esta
enzima pertenece al complejo enzimático AMPK (proteína kinasa activada por AMP) que es
considerado como el regulador global del metabolismo energético. El estado de fosforilación
de la HMG-CoA reductasa también es controlado por glucagón e insulina a través de la PKA y
de proteínas fosfatasas.
b) La síntesis de la HMG-CoA reductasa es inhibida por el colesterol, producto final de la vía
metabólica. El colesterol contenido en el retículo endoplásmico impide la liberación de una
proteína denominada SREBP (proteína que se une al elemento de respuesta a esteroles), que
actúa como factor de transcripción sobre el elemento regulador del promotor del gen que
codifica a la enzima, produciendo su inducción. Los niveles elevados de colesterol intracelular

mantienen a SREBP retenida en el retículo endoplásmico formando un complejo con la
proteína SCAP (proteína activadora del corte de SREBP). Pero cuando los niveles de colesterol
descienden, los cambios conformacionales en la membrana hacen que el complejo migre al
Aparato de Golgi, donde la acción consecutiva de dos proteasas libera en el citosol al
fragmento activo de SREBP, que puede migrar al núcleo y producir la inducción del gen de la
HMG-CoA reductasa, con el consiguiente incremento en la velocidad de síntesis intracelular de
colesterol.
Interrelaciones tisulares. Colesterol plasmatico:

El mecanismo de inhibición que acabamos de describir funciona tanto en el hígado como en
los demás tejidos e interviene decisivamente en la regulación de la colesterolemia, junto al
efecto negativo del propio colesterol sobre la síntesis de los receptores de las LDL. En la
siguiente figura se resumen los principales aspectos del metabolismo y del transporte del
colesterol entre los tejidos.
Dentro de la complejidad de estos procesos, se pueden señalar los siguientes puntos:

a) El colesterol hepático procede del aportado por los alimentos, que llega con los
remanentes de los quilomicrones; de la síntesis endógena, a partir del Acetil-CoA
originado de azúcares, aminoácidos, y ácidos grasos; y del colesterol captado de
las diversas lipoproteínas circulantes.
b) El hígado exporta colesterol fundamentalmente por las VLDL. El colesterol de las
VLDL llega a los tejidos periféricos como LDL, aunque gran parte del mismo vuelve
al hígado como IDL y LDL.
c) El colesterol de los tejidos va al hígado en las HDL.
d) La excreción de colesterol se realiza por vía biliar, como tal colesterol o mediante
su conversión en ácidos biliares.
En la especie humana, la ingesta de colesterol no influye mucho sobre su concentración
plasmática porque al aumentar su aporte se produce la inhibición de su síntesis hepática y una
mayor excreción biliar. Sin embargo, cuando el consumo de colesterol es excesivo, se pueden
superar estos mecanismos de regulación en los individuos genéticamente predispuestos (es
decir, aquellos que tienen alterado alguno de dichos mecanismos), aumentando, por tanto la
colesterolemia.
El factor nutricional que más influye en el aumento de la cantidad de LDL es la grasa saturada,
probablemente porque afecta de forma negativa a los receptores hepáticos de estas
lipoproteínas.
Sintesis de sales biliares:

Taurina hasta glicólico o se une taurina para dar taurocolico, las sales biliares seran glicólico o
taurocolico tendrán mas carga y mas hidroxilos. Saber nombres no he puesto todos.
Además de cumplir función estructural, el colesterol es precursor de los ácidos biliares, las
hormonas esteroídicas y la vitamina D.
Los ácidos biliares constituyen una vía de eliminación de colesterol, a la vez que tienen una gran
importancia en la digestión de los lípidos, ya que son moléculas anfipáticas que emulsionan las
grasas y posiblitan que sean atacadas por las lipasas intestinales. Las hormonas esteroídicas son
fundamentales ya que, a través de sus receptores, pueden modificar la expresión génica
modulando así muchos procesos fisiológicos y metabólicos. Participan en el control del
metabolismo glucídico y proteico, en el control de la reabsorción renal de sodio, potasio y agua, y
son además responsables en parte de la diferenciación sexual y de las funciones reproductoras. La
vitamina D participa en el control de la absorción y almacenamiento de calcio.
Los ácidos biliares se original del colesterol por medio de una serie de reacciones que recortan la
cadena lateral e introducen grupos hidroxilo. El proceso se da en el hígado y se regula por la
inhibición que ejercen los productos finales sobre la enzima 7-alfa-hidroxilasa. Una vez formados
los ácidos biliares cólico y quenodesoxicólico (ácidos biliares
primarios), se produce su conjugación con glicina o taurina.
Los ácidos biliares primarios sufren modificaciones químicas, una vez
que alcanzan el intestino, por la actividad de enzimas de origen
microbiano. Se forman así compuestos con menos grupos hidroxilo
(ácidos biliares secundarios), principalmente los ácidos desoxicólico y
litocólico, que vuelven al hígado mediante la circulación
enterohepática.
Una porción menor de ácidos biliares llegan al intestino grueso. Allí se
forman nuevos ácidos biliares secundarios por la actividad de la
microbiota del colon. Estos ácidos biliares también son reabsorbidos y
conducidos al hígado, donde se vuelven a hidroxilar y conjugar antes
de su excreción biliar. Finalmente, una parte muy pequeña de ácidos
biliares secundarios son excretados por las heces.
Los ácidos biliares se encuentran en forma aniónica, dado el carácter
alcalino del medio biliar, por lo que se les denomina más propiamente
sales biliares. Además de sus funciones emulsionantes, como ya se ha
considerado, los ácidos biliares constituyen la vía principal de eliminación del colesterol.
Hormonas esteroidicas:
A partir de colesterol se pueden obtener todas las hormonas esteroídicas, a partir de
colesterol mediante la progesterona podemos sintetizar todas las hormonas esteroídicas:

Glucocorticoides, cortisol, respuestas alergicas
Mineral corticoides, corticosterona y aldosterona, regulan sodio cloruro y bicarbonato
Testosterona: estradiol, hormonas sexuales femeninas y masculinas.
Sintesisi de hormonas esteroídicas: participan unas monooxigenasasa (aumentan los grupos

hidroxilos) participan usando e citocromo p450, el nadph actua como donador de electrones,
obtenemos dihidroxil colesterol.
Habrá una serie de oxidasas, que cuando una persona tiene deficiencia, tendra alteraciones en
las hormonas.
Todas las hormonas esteroídicas derivan metabólicamente del colesterol y mantienen su

estructura de 4 anillos. Todas las hormonas son muy semejantes químicamente a pesar de la
diversidad de funciones que realizan. La principal diferencia entre ellas se encuentra en el

número de carbonos, que primariamente viene influenciado por el acortamiento de la cadena
lateral del colesterol. La acción de diferentes hidroxilasas que introducen restos hidroxilos en
las posiciones 11, 17 y 21 marcan también otra importante diferencia. Los estrógenos son las
hormonas más diferenciadas, ya que son las únicas donde se ha eliminado el carbono 19 y en
las que el anillo A es aromático.
Cada tipo de hormona se sintetiza en una glándula especializada. Los corticoides, tanto los
glucocorticoides como los mineralcorticoides, se sintetizan en la corteza suprarrenal, los
andrógenos en los testículos mientras que los progestágenos y los estrógenos son sintetizados
en los ovarios y en el cuerpo lúteo, así como en la placenta durante el embarazo. La síntesis de
estas hormonas está bajo control neuroendocrino, siendo la hormona hipofisaria
adrenocorticotropa (ACTH) el principal estímulo para su formación.
La ACTH estimula la acción de la adrenoxina, una hidroxilasa dependiente de citocromo P450 y
de NADPH, que introduce dos hidroxilos en los carbonos 20 y 22, respectivamente, lo que
posibilita la acción de una demolasa que rompe la cadena lateral, produciendo la
pregnenolona. La pregnolona sufre entonces un reordenamiento en el anillo A y produce
progesterona, el principal progestágeno. En muchos tejidos, la hormona es liberada, pero en
otros es un paso obligado para la síntesis de sus hormonas específicas ya que todas tienen
como intermediario la progesterona.
En la corteza suprarrenal, sobre la progesterona actúa la 21-
hidroxilasa, encaminando la síntesis a la formación de
corticoides, que continúa con nuevas oxidaciones, en el
carbono 11, obteniéndose la corticosterona, y en el carbono

18, con formación de un aldehído, la aldosterona, la cual debe
su nombre a esa característica química.
La acción de la 21-hidroxilasa impide la hidroxilación en el
carbono 17. No obstante, hay glucocorticoides, como el
cortisol, con un hidroxilo en la posición 17 porque la
hidroxilación en 17 sucede previamente a la actuación de la
21-hidroxilasa. Este hecho tiene cierta transcendencia, porque
hay mujeres que sufren deficiencias genéticas en la 21-
hidroxilasa padeciendo, por tanto, un déficit de corticoides.
Para compensarlo se produce más ACTH por el hipotálamo y la
consecuencia es una hidroxilación excesiva de derivados 17-
hidroxilados, que como veremos a continuación, son los
precursores de los andrógenos, por lo que se produce
virilización.
En las glándulas sexuales actúa sobre la progesterona a la 17-
hidroxilasa llevando a la producción de diferentes andrógenos,
como la testosterona. En las glándulas sexuales femeninas
además se produce la síntesis de estrógenos a partir de los
andrógenos. La reacción característica es la pérdida del carbono 19, que se oxida
completamente hasta CO2, y la posterior acción de una aromatasa que produce la oxidación
del anillo A convirtiéndolo en aromático. La función de los estrógenos como reguladores del
ciclo menstrual ha hecho que se diseñen diversos derivados de síntesis, que son utilizados para
la regularización del ciclo menstrual y como anticonceptivos.

Sintesisi de vitamina D, por accion de la luz ultravioleta da la previtamina
d3, y calcitriol y por hidroxilaciones el calcitriol.
La vitamina D3 (calciferol) considerada también hormona se origina a

partir del colesterol por la acción de la radiación ultravioleta sobre uno de
sus derivados circulantes, el 7-dehidrocolesterol. Posteriormente, tras
sufrir una hidroxilación en el hígado y otra en el riñón, se origina el
calcitriol, su forma con actividad biológica.
Vitaminas liposolubles no las pide, todas se caracterizan por un ciclo mas
o menos grande y presentan una serie de repeticiones que son unidades
de isopreno. Se estudian en el metabolismo de colesterol.
Derivados del isopreno activo: colesterol, y transportadores,

dolicoles, plantas clorofila y caucho, vitaminas…
El isopentenil-pirofosfato, junto a su isómero el dimetil-alil-pirofosfato,

constituyen que se ha denominado el “isopreno activo”. Dos
hidrocarburos pequeños, de sólo cinco carbonos, en un estado
altamente energético que permite su fácil polimerización. El isopreno
activo es precursor de una enorme variedad de moléculas de naturaleza
lipídica, llamadas genéricamente terpenos o isoprenoides. El colesterol
y sus derivados son sólo algunos representantes de la familia de los
terpenos.
La polimerización de varias unidades de isopreno da lugar a:
- Monoterpenos: 2 x 5C = 10C
- Sexquiterpenos: 3 x 5C= 15C
- Diterpenos: 4 x 5C = 20C
- Triterpenos: 6 x 5C = 30C
- Tetraterpenos: 8 x 5C = 40C
- Politerpenos: >40C
Algunas proteínas utilizan terpenos de 15 a 20 carbonos para su anclaje a las membranas
biológicas, como es el caso de la proteína de señalización Ras. El colesterol y otros esteroles
derivan de los triterpenos.
Tetraterpenos característicos son los carotenoides y terpenos mayores, llamados politerpenos.
Existen por ejemplo en la cadena isoprenoide de la ubiquinona, también llamada coenzima Q10 por
tener 10 unidades de isopreno, que es un transportador de electrones liposoluble en la cadena de
transporte electrónica mitocondrial. Terpenos de gran tamaño se encuentran en las gomas y en el
látex. Otros derivados isoprenoides importantes son el fitol, componente de la clorofila, y el dolicol,
que interviene en el transporte de las proteínas de secreción y membrana.
Proteina ras: g monomerica, mediante unidades de isopreno, farnesil geranil, mediante

prenilacion permitiendo que se anclen a la membrana,
Hasta aquí examen
Tema 14: Metabolismo nitrogenado
Digestion y absorcion:
Debemos tener en cuenta que el grupo amino de los aminoacidos es esencial para las
moleculas que tengan un nitrógeno.
Los aminoacidos se usan para la síntesis de proteinas, estos aminoacidos no se usan de froma
catabólica, para preservarlos para su uso energetico, las proteinas tiene una vida media
concreta y se degrada, todas las proteinas se encuentran en un recambio proteico.
Ayuno, diabetes, provocan catabolismo proteico.
Las proteinas se ingieren en diferentes nutrientes y realizan varios pasos hasta ser absorbidas,
las proteinas que hidrolizan enlaces peptídicos son los zimógenos, Se sintetizan de froma
activa y presentan funcion hidrolítica frente a ciertos estimulos.
EL ph bajo del estómago, cuando llega comida rica en proteinas el estomago secreta

pepsinogeno (pepsina) y gastrina con clorhídrico.
La pepsina degrada las proteinas y peptidos de gran tamaño.
En el intestino el ph es neutro, las celulas pancreáticas secretan una proteina secretina qe
ayuda a la secrecion de bicarbonato y normaliza el ph.
Los tripsinógenos y quimiotripsinógeno continúan degradando los peptidos, en el intestino
hasta oligopéptidos y aminoacidos que pueden entrar en las celulas intestinales, donde hay un
gran recambio de aminoacidos, que pasan a sangre.
Aminoacidos:
Los aminoacidos llegan a higado, permitiendo:
• La síntesis de aminoacidos no esenciales,
• Formación de otros compuestos nitrogenados,
• Sintesis de peptidos y proteinas,
• Utilizacion energetica y gluconeogénica, solo en exceso
Aminograma y proteinograma: a pesar de la presencia de patologías, no varia mucho en
nuestra sangre, el proteinograma si varia y puede usar se como diagnostico para
enfermedades
Sintesisi de proteinas y otros compuestos nitrogenados en otros tejidos: en musculo hay
síntesis proteica.
Catabolismo de aminoacidos:
Recambio proteico, dieta rica en proteinas, inanición o diabetes.
La cantidad de proteinas de un organismo se basa en el recambio proteico, solo en casos en los
que la dieta sea rica en proteinas podremos despreciar el grupo amino, en situaciones de
diabetes el metabolismo proteico de encuantra alterado.
El glutamato es la forma de reserva de nuestro organismo, nos permite su conservación ya que
alfa cetoglutarato y glutamato estan conectados.
Glutamina permite el transporte de 2 aminos,

Si la cantida de amino es suficiente se elimina por urea.
Reacciones generales:
• Desaminación: uso catabólico de los aminoacidos
• Aminación: síntesis de aminoacidos no esenciales
• Transaminacion: Etapas degradativas, síntesis de aminoacidos no esenciales
• Descarboxilación: síntesis de aminas biogenas
Glutamato deshidrogenasa: Mitocondria de higado.
Permite convertir el glutamato en su alfa cetoacido, se oxida cediendo sus hidrógenos al NAD,
o NADP.
Es importante saber los alfa aminoacidos.
Obtendremos alfa aminoacidos y grupos amonio, los grupos amonio también pueden provenir
de bacterias intestinales. el amonio se transforma en urea para ser excretado
Es una enzima con 6 subunidades y una serie de efectores alostericos, gtp la inhibe y el ADP la
activa.
Una vez que tenemos el glutamato, con el grupo amonio mediante la glutamina sintetasa
(necesitamos atp), obtenemos glutamina que transporta el ion amonio.
Glutamina sintetasa y glutaminasa: no me he enterado. Se trata de

una enzima que cataliza la formacion de glutamina que se trata del
sistema e transporte de amonio esta reaccion se produce mediante el
consumo de una molecula de ATP. Une un grupo amonio a un
glutamato.
La glutaminasa degrada a molecula de glutamina para formar
glutamato consumiendo 1 molecula de agua y liberando el ion amonio
que se excreta por la urea
En situacion catabólica se produce una cetosis, este metabolismo
puede evitarla.

Transaminasas o aminotransferasa:
Catalizan aminotransferencia de grupos aminos, encontramos el par alfacetoglutarato-
glutamato, el alfa cetoglutarato adquiere el amino, pasa a glutmato y un alfa cetoacido,
Las aminotransferasas tienen un cofactor, piridoxal fosfato.
Lisina y treonina no siguen esta reaccion.
LA reaccion de transaminacion,
El glutamato pasa a alfacetoglutarato: primero por una oxidacion obtenemos un amino unido
por un doble enlace, a continuacion este doble enlace se hidroliza perdiendo el grupo amino,
podemos ir en dirección opuesta..

Transaminasa y glutamato deshidrogenasas se encuentran unidas:
Alanina y alfacetoglutarato: obtendremos piruvato y glutamato
El glutamato con NADP y agua obtenemos alfacetoglutarato
Si juntamos ambas reacciones conseguimos la transformación de alanina en piruvato y el resto
siguen reacciones cíclicas.
Las aminotransferasas participan en la sintesi y degradacion de aminoacidos conjuntamente
con glutamato deshidrogenasa.
Las transaminasa son marcadores de lesiones cardiacas y hepaticas.
Glutamato a alfacetoglutarato con oxalacetato da como aminoacido el aspartato. Mitocondrias

y citosol
A glutamato piruvato transaminasa: para el glutamato y el piruvato a alfacetoglutarato y
alanina. Solo en citosol.
La relacion entre ellas suele ser mayor a 1, cuando existe un problema la GOT que esta en
mitocondria sale a sangre y se invierte la relacion indicando una lesion hepatica o cardiaca.
Piridoxal fosfato es el coenzima de las reacciones (PLP),
Actua uniendose al un resto de lisina de las transaminasas, cuando el aminoacido llega se une
mediante un enlace al piridoxal fosfato, la transaminacion se da ne el centro activo pero
usando al piridoxal fosfato.

Mecanismo de trnasaminacion:
L-aminoacido oxidasa: es una reaccion de desaminación, tiene lugar en higado y riñon, usa
FMN, que lo pasa a FMNH2, en peroxisomas interviene como detoxificación.
Tema 15: catabolismo de aminoacidos:
Aminoacidos útiles apra la síntesis de moleculas ricas en energía,
Catabolismo de aminoacidos: Es mas o menos igual que la mayoria de los organismos, las
rutas que convergen son comunes, varia dependiendo de los organismos la eliminacion del
grupo amonio, seres humanos como urea.
El grupo amonio e toxico para algunos tejidos como cellas del cerebro debe transportarse en
froma de glutamina,
Los esqueletos carbonados entran al ciclo de krebs, si algunos tienen un intermediario
podremos obtener glucosa a partir de ellos
Ciclo de la urea Y del acido citrico permanecen conectados por el
En rosa aminoacidos gluconeogénico

En azul, aquellos que obtienen acetil co a, son cetogenicos, se transforman en cuerpos
cetonicos
No saberlos todos, alanina por transaminacion da piruvato, asparragina y aspartato
oxalacetato, glutamato y glutamina la alfa cetoglutarato se puede obtener glucosa

Isoleucina y leucina son cetogenicos,
Metabolismo de aminoacidos y vitamina b12

Metionina y isoleucina obtienen en su catabolismo propinil coA
La valina da Alfa metilamlonil que se interconvietre con el 1 metilmalonil coA que mediante
una mutasa da succinil coA entrando al ciclo de krebs.
Enfermedades relacionadas con el catabolismo de aminoacidos:

Bases moleculares:
albinismo deficit en la síntesis de melanina a partir de tirosina, 3 de cada 100000.
Jarabe de arce problema e la degradacion de aminoacidos, recién nacido con vomitos

convulsiones retraso y muerte prematura.

Catabolismo de aminoacidos y transporte
El grupo amino es transferido a alfacetoglutarato dando glutamato, que puede formarse a
partir de glutamina, por glutamato deshidrogenasa obtenemos el grupo amino y en higado
sintetizamos urea, en musculo se forma piruvato y lactato que por trnasaminacion da alanina
que en higado cede grupo amino a alfacetoglutarato y da glutmato y piruvato,
El piruvato sintetizará glucosa en higado que será consumida por el musuclo.
Catabolismo de aminoacidos y transporte de amonio
Excreción de amonio: en pájaros y reptiles se excreta como acido urico.
Ciclo de la urea: La urea permite excretar dos grupos amino, el carbamoil fosfato junto con
ornitina da el primer producto del ciclo de la urea formando citrulina que sale al citosol donde
capta el segundo nitrogeno del aspartato y se forma el arginina succinato que son la perdida
de fumarato se forma arginina desde la arginina se sintetiza urea y se regenera la ornitina.
Reaccion general: grupo amino de la glutamato deshidrogenasa, bicarbonato y aspartato se
consumen 3 ATP y obtenemos urea y fumarato (conexión con ciclo de krebs)

El ion amonio puede proceder de la glutamina, por accion de al glutaminasa, o por una
transaminacion por ejemplo de la alanina de musculo por la accion del alfacetoglutarato que
pasa a glutamato, el glutamato por la glutamato deshidrogenasa da amonio. El glutamato
puede intervenir en la formacion de aspartato formando el 2 grupo amino de este proceso.
A aprtir de amoniaco bicarbonato y atp obtenemos el compuesto que alimenta el ciclo, es un
compuesto rico en energía, bicarbonato procede de respiración se forma en la matriz,

sintetizamos carbamoil fosfato la enzima ser carbamoil fosfato sintetasa 1, el carbamoil fosfato
tiene grupo amino, carbono de bicarbonato y fosfato del ATP. El carbamoil fosfato se condensa
con ornitina dando citrulina que saldrá a l citosol y tendra lugar el resto de reacciones del ciclo.
Sintesisi de carbamoil fosfato: Carbamoil fosfato sintetasa 1, regulacion del ciclo de la urea,
bicarbonato y atp se unen dando carboxifosfato al que se une el nitrogeno dando carbamato,
mediante la union de otro fosfato se forma el carbamoil fosfato.
Sintesis de citrulina no necesita aporte de energía, el carbamoil fosfato se une al grupo amino
terminal de la ornitina (ornitina es similar estructura de lisina) la ornitina reacciona con el
carbamoil fosfato se pierde un fosfato pero se produce la union en el grupo amino y el fosfato,
el grpo amino reacciona con el ceto del carbamoil fosfato, la enzima se denomina ornitina
trans carbamoilasa.

La citrulina sale al citosol, la citrulina reacciona con aspartato, a través del nitrogeno al

carbono a traves del grupo amino, esta molecula se rompe, como fumarato y arginina,
mediante una hidratacion obtenemos urea y recuperamos la ornitina,
Argininosuccinato sintetasa: la citrulina se activa por union a un AMP, el aspartato reacciona

con el carbono terminal del la citrulina AMP y se forma arginino succinato
Mediante la arginino succinasa se libera arginina y fumarato, se elimina el esqueleto
carbonado que lo libera en forma de fumarato, quedando en la molecula 1 carbono unido a
dos aminos,
Mediante la arginasa se hidroliza la molecula obteniendo ornitina y urea.

Unión ciclo de al urea y Krebs:
Hay intermediarios comunes, el ciclo de krebs, el aspartato procede de una tranasaminacion
del oxalacetato, el aspartato aporta su nitrogeno dando arginina succinato que cuando se
hidroliza produce fumarato que puede entrar como fumarato o como malato, de forma que
tenemos el esqueleto carbonado que permite la alimentacion del ciclo.

Regulación del ciclo de la urea:
La carbamoil fosfato sintetasa 1, se activa alostericamente por el Nacetil glutamato, que se
forma a aprtir de acetil coA y glutamato, mediante la Nacetil glutamato sintetasa que se activa
por la arginina, activando el ciclo.
Tema 16: Vias de formacion de
aminoácidos
Un montón de enfermedades genéticas estan basadas en la ausencia de
enzimas integradas en estas vias
Fijación del nitrogeno, la realizan algunas bacterias a partir de amonio, son
pocas estas bacterias, podemos captar nitrogeno atmosférico y transformarlo
en amonio que puede pasar a nitrato y nitrito.
En ingerimos estos compuestos con amonio que son esenciales para nosotros.
Las bacterias anamox: oxidan amoniaco de forma anaerobia para fijar el
nitrógeno.
Las bacterias anamox realizan las conversiones de forma anaerobia.

Aminoacidos no esenciales 11, somos capaces de sintetizar el esqueleto no
carbonado, al obtenerlos a partir de los esenciales.
Biosintesis de aminoacidos: añadimos un grupo amino a un esqueleto

carbonado,
A partir de los intermediarios de glucólisis y ciclo de Krebs podemso sintetizar
distintos aminoacidos.
Familias de aminoacidos:
Oxalacetato por transaminacion obtenemos aspartato, desde el cual podemso obtener

asparragina, metionina, lisina, no podemos sintetizar treonina, pero con la treonina de la dieta
podemos obtener iso leucina,
Oxalacetato aspartato asparragina

Piruvato alanina
No podemos sintetizar histidina
Podemos sintetizar tirosina a partir de penil trirosina,
Saber diapo de familias biosinteticas de aminoacidos
La esfingosina a partir de aminoacidos,
A partir de aminoacidos podemos obtener:

• Aminoacidos no proteicos ornitina, 7 amino butirato
• Aminoacidos modificados: hidroxiprolina, metil-lisina, carboxiglutamato
• Aminas biogenas: histamina, serotonina, dopamina
• Acido nicotínico: a partir de triptófano
• Aminoalcoholes: etanolamina, colina
• Esfingosina: palmitil coA y serina
• Aminoazucares: glucosamina
• Carnitina: metionina y lisina
• Conjugados de acidos biliares: glicocola y taurina
• Creatina: arginina y glicocola
• Hormonas tiroideas: tirosina
• Melaninas: tirosina
• Oxido nítrico
• Poliaminas
• Porfirinas
• Purinas y pirimidinas
Sintesis de dopamina y adrenalina: Desde el aminoacido completo de tirosina mediante una

hidroxilasas obtenemos dopa y mediante una descarboxilasa obtendremos la dopamina, la
produccion de dopamina baja, se relaciona con parkinson.
Si juegas con fuego, te fuegas

Descarboxilación de aminoacidos: marcada por el piridoxal fosfato, en caso de al histidina
tenemos la histamina, que participa en alergias, es vasodilatador y estimula la secrecion acida
por el estomago.

A partir de glutamato por descarboxilación obtenemos el gaba que se relaciona con procesos
epilépticos

Serotonina a partir de triptófano, mediante una hidroxilasa y descarboxilasa, es un
neurotransmisor relacionado con nuestro estado de animo
Creatinina: es la base para obtener energía de forma rapida, denominado fosfo creatina,
Se obtiene a partir de creatina: que necesita s adenosín metionina es una metil tranferasa.
La creatinina es el producto de eliminacion de creatina nos indica insuficiencia renal cuando
aumenta en sangre.

Oxido nitrico vaso dilatador, que se obtienen a partir de arginina,
Sintesis de glutation ya vista: se froma por 3 aminoácidos, s sintetiza en dos pasos,
condensación glutamato y cisteína, dando compuestos,
Sintesis de poliaminas: en bacterias, se unen mediante grupos amino que bloquean lso grupos
acidos del dna y permiten el empaquetamiento, un aumento de su síntesis relacionados ocn la
proliferacion celular.
SABER EXISTEN AMINOACIDOS ESENCIALES Y NO ESENCIALES, somos capaces de sintetizar los
no esenciales, unos a partir de otros, la mayoria no ocurre en el organismo, saber familia
biosinteticas, saber la lista, las síntesis saber las funciones de cada aminoacido.
RECORDAR descarboxilaciones cofactor piridoxal fosfato
Sintesis de glutation, poliaminas,
TEMA 16 BIS: metabolismo de fragmentos monocarbonados.

Tienen estados de oxidacion menores que el carboxilo.
El carboxilo se añade con cofactores como la biotina y se elimina mediante TPP y Piridoxal
fosfato
EL etilo: Sadenosimmetionina, tetrahidrofóolico,vitamina b12
El metileno: tetrahidrofolico
Formilo: tetrahidrofolico

Acido folico (esencial): del que obtenemos el tetrahidrofolico es esencial, lo absorbemos como
acido folico oxidado y para dar funcion debe reducirse a acido tetrahidrofolico, mediante 2
reducciones con la dihidrofolato reductasa con presencia de nadh.
EL aporte de acido folico es esencial y un extra aporte de este acido es necesario en
embarazadas, N5 y N10 son los transportadores. Metilo formilo y metileno
Metabolismo de tetrahidrofolico, la conversión de serina en glicocola permite obtener N5N10
metilentetrahidrofolato necesario para obtener timina a partir del uracilo.
Por otro la do si este compuesto se reduce obtenemos el n5 metil tetrahidrofolico que
regenera la sadenosisn metionina cuando transporta los grupos metilo,
N10 tetrahidrofolico síntesis de purinas, histidinas y formilmetionina que es el primer
aminoacido en procariotas

Sintesis de dTMP:
Dihidrofolato reductasa da hidrofolato podemos actuar a varios niveles el FdUMP es un
analogo estructural del uracilo que metilado bloquea a la timidilato sintasa Metrotexato es un
antitumoral
Trimetoprina se le añaden sulfonamidas, que son análogos del para amino benzoico que hace
falta para sintetizar el folico,
Fluoruracilo para cancer capta el grupo metileno y se transforma en fluortimina (se une al
adn) deteniendo la replicación.
Sulfonamidas como antibacterianos:
Eliminan bacterias porque se colocan en el sitio del aba obteniendo folico no funcional
S adenosín metionina:
Se añade la adenosina a una metionina, sirven para liberar un metil
cuando sea necesario, se usa en sintesisi de neurotransmisores,
Sintesis de fosfolipidos,
Cuando cede el grupo metilo se forma el s-adenosilhomocisteina,
que se rompe en homocisteina que a partir del n metil
tetrahidofolico se transforma en metionina que en presencia de2
atp regenera la sadenosilmetionina.
EL metilo que capta es el n5 del tetrahidrofolico.

LA regeneracion necesita aporte de folico y de vitamina b12 ya que es el intermediario que
transfiere el grupo metilo.
Homocisteína: Cuando la sadenosilmetionina cede el grupo metilo.
• Factor de riesgo en la ateroesclerosis, su grpo SH libre modifica lipoproteinas y
colageno que se acumula en la placa
• Protrombotica aumenta la síntesis de colageno y disminuye la disponibilidad de
oxido nitrico
• Acumulo por defectos en las enzimas encargadas de su metabolismo
• Dieta rica en vitamina b12.
• A partir de los 20 años se acumula ldl en las arterias, habrá problema cuando la
luz del vaso sea un 50%

Tema 17 : Metabolismo del grupo
hemo:
Importancia: cantidad, es muy importante, forma parte de la hemoglobina y de otras
reacciones
Biosintesis:
• Ruta: localizacion celular
• Regulacion: Retro - inhibicion y alosterismo
Degradacion:
• Oxidacion
• Conjugación y eliminacion
Patologías asociadas:

• Biosintesis: porfirias y envenenamientos
• Degradacion: ictericias
Biosintesis: tiene algunas etapas en la mitocondria, la principal la mas regulada se encuentra

allí, los productos salen al citosol donde se forma el anillo y vuelve a la mitocondria donde se
introduce hierro por una ferro quelatasa sintetizando el grupo hemo
La primera ruta sufre retro inhibición por su producto el grupo hemo,
Los precursores son: glicocola, succinil CoA y hierro.

Toda la ruta hasta el anillo de protoporfirina 9, se puede realizar sin problema, la
incorporacion de hierro es complicada debido a que si absorcion lo es.
Sintesis del acido delta aminolevulinico. (ALA)
Mediante la enzima deltaaminolevulinicosintasa o ALA sintasa. Esta enzima es al clave en la
biosintesis del grupo hemo, se regula positivamente por EPO (síntesis renal), si hay mucha epo
el porcentaje de globulos rojos es elevado, libera coenzima y co2. no requiere atp, el succinil
coA es un compuesto rico en energía
Porfobilinogeno sintasa, en el citosol

A partir del ala, lo cicla dando un anillo pirrolico, con distintos grupos
sustituyentes.
La enzima tiene vida media larga
El anillo del grupo hemo es la protoporfirina 9, es la mas abundante, pero es
posible sintetizar otras protoporfirinas (de la 1 a la 9) dependen de la posicion
que se combinen para sintetizar el porfobilinogeno.
Biosintesis del anillo porfirinico:

Mediante una serie de reacciones de condensacion y modificaciones de los
grupos funcionales externos sintetizamos als distintas familias de
protoporfirinas, finalmente mediante la ferroquelatasa se incorpora el ion
hierro.
NO SABER FORMULAS DE PRECURSORES DEL ANILLO SI LA DEL GRUPO HEMO

Condensacion: uroporfirinogeno sintasa: una serie de anillos lineales
Uroporfirinogeno 3 cosintasa: se cicla
Uroporfirinogeno 3 descaroxilasa: modificamos cadenas larterales
Sintesisi del grupo hemo: mediante una oxidasa y la ferroquelatasa.

Porfirias:
Fallo de las enzimas dan distintas enfermedades, entre ellas anemia.

Si no somos capaces de sintetizar grupo hemo la ALA sintasa estara muy activa tendremos
altas cantidades de intermediarios
Porfirias:
Eritropoyeticas
Porfiria eritropoyetica congenita :
• Síntoma cutáneos y encías
• Vampiros y hombres lobo
Uroporfirinogeno 3 cosintasa
Sintomas:
• Acumulacion en la piel de intermediarios
• Fotosensibilización
• Encías retraídas y sangrantes
Hepaticas:
Porfiria intermitente aguda: el rey sargento George IV
Disminucion urporfirinogeno sintasa
Sintomas : acúmulos hepáticos, dolores agudos, mal carácter locura
PBG sintasa disminuida: enzima muy sensible a plomo, vida media larga, sintomas en brotes
(movilización desde el hueso
Determinacion en orina de: ALA y PBG
Degradacion grupo hemo:

En bazo en sistema reticulo endotelial, recuperamos el hierro
del grupo hemo, la estructura se degrada.

Se rompe el anillo dando biliberdina muy poco soluble (verde),
se degrada a bilirrubina (roja), favorecido por la luz solar, la
bilirrubina se metaboliza en sangre hasta el higado,
En higado se une a acido glucurónico formando la
diglicurunato de bilirrubina que se excreta por urobilinoides
en heces.

Ictericia, acumulacion de bilirrubina
Obstructivas: piedras en la vesícula biliar, se cumula bilirrubina conjugada

Extrahepáticas: producimos mas de la que nuestro higado procesa, acumulacion de bilirrubina
albumina o bilirrubina libre
Hepaticas:
Degradacion del grupo hemo fase 2:

• Procesos fundamentalmente de conjugación con la molecula original o el
metabolito de fase 1: Acido glucurónico, glutation, sulfatos
• Jugados son mas solubles y usualmente menos activos y tóxicos que las
moleculas no conjugadas

Tema 18: nucleotidos
Nucleotidos: unidades monoméricas de los acidos nucleicos, participan en el metabolismo
energetico ATP y GTP. Son los mediadores fisiologicos ADP, cAMP, cGMP, GTP.
Coenzimas: NAD, Coenzima A, SAM.
Intermediarios activados: UD-glucosa, CDP-diacilglicerol
Efectores alostericos
Biosintesis de nucleotidos:
Casi todos los organismos sintetizan purinas y pirimidinas de novo
La biosintesis es igual o muy parecida en todos los organismos
Muchos organismos usan la via de recuperacion de purinas y pirimidinas procedentes de la
dieta y rutas degradativas
A excepción de ATP, la cantidad de nucleotidos es muy pequeña

La degradacion de la ribosa genera energía, sin embargo, la de los
anillos de purina y pirimidina no
Las rutas de de sintesis de nucleotidos son dianas moleculares en
las estrategias anticancer y antibacterianas.
Para sintetizar purinas de novo nos vamos a higado y a la mucosa

intestinal.
Un nitrogeno que proviene de aspartato, 2 nitrógenos de la
glutamina, los carbonos proceden de la glicocola, co2 y del
formiato.
Biosintesis de novo
Saber las dos primeras reacciones, sobre ellas cae la regulacion de la biosintesis de purinas.
Saber formulas
La primera reaccion es la activacion de al ribosa 5 fosfato que procede de lal ruta de las
pentosas fosfato, se forforila en el carbono 1, Fosforibosilpirofofato sintetasa, se forma r
fosforibosil 1 pirofosfato, se consume atp y se libera amp
La segunda reaccion se consume glutamina que pasa a glutmato, no necesita gasto energetico
ya que el compuesto es rico en energía el enlace con el nitrógeno (amida)para de alfa a beta.
Se adicionan los distintos componentes,
A partir de inosina (anillo de la purina) sintetizamos gmp o amp
Para la sintesisi de amp se usa gtp, para síntesis de gmp usamos atp
El aspartato cede su nitrogeno y se una al anillo, mediante la adenosuccinato sintetasa que usa
el GTP, mediante una liasa se libera fumarato y de sintetiza AMP
Mediante una deshidrogenasa oxidamos el inosinato usando NAD, se forma el xantilato que
mediante la glutamina y ATP se une el grupo amino para sintetizar GMP
Regulacion de la síntesis de purinas:

LA concentracion de adp intracelular actua como sensor para la ruta de sintesi, inhibe
alostericamente a la primera enzima que activa la ribosa, la cantidad de adp regula la cantidad
de nucleotidos.
Sintesis de purinas, incorporacion del nitrogeno, inhibido alostericamente por IMP, GMP y
AMP los tres productos de ls ruta.
Un exceso de GMP inhibe su síntesis, un exceso de amp inhibe su síntesis.

Sintesis de nucleosidos, mediante unas kinasaspermiten apsra de GMP a GDP por ejemplo.
Degradacion de purinas: el RNA mensajero se degrada en sus nucleotidos correspondientes
mediante las nucleotidasa se pierden el grupo fosfato se convierten en nucleósidos que
mediante nucleosidasa pierden la ribosa 1P y la base libre la base libre puede recuperarse o
degradarse, se recupera.
La via de recuperación supone un 90% de la recuperacion que sucede en la degradacion de
nucleotidos,
Las bases libres se unen al fosforibosil pirofosfato, obteniendo imp, hipoxantina guanina
fosforibosil transferasa
En caso de adenina se denomina adenina fosforribosisl trnasferasa.
La ruta de la degradacion forma acido urico:

Mediante una nucleotidasa y nucleosidasa da guanina que mediante una desaminasa se da
xantina mediante una oxidasa se produce acido urico, el acido urico precipita ya que es menos
soluble, esto produce tofos (gota).
Es el producto de excrecion tanto en primates aves y otros animales.

Lo mas importante de las purinas es su degradacion, y su recuperacion.
Hiperuricemia: deficit parcial de hipoxantina guanina fosforribsil transferasa: GOTA
Biosintesis de pirimidinas:
Lo primero será el paso de aspartato en carbamoil aspartato mediante la union de un grupo
carbamoil mediante la aspartato transcarbamoilasa.
El carbamoil procede de la glutamina mediante la carbamoil fosfato sintetasa 2 (citosólica)
Sobre estas dos enzimas actua la regulacion.
El orotato se condensa con el fosforibosilpirofosfato dando el primer nucleotido. EL orotato se
usa en leches infantiles.
Uridilato (UMP) mediante quelasas asa a UTP, u despues a GTP.
Desde la aspartato sintetizamos el UMP, que se fosforila 2 veces dando UTP,

Importante saber el paso de UTP a CTP.

Sintesis de desoxiribonucleotidos:
Necesotamos NAD, que mediante la ribonucleótido reductasa cataliza la elmininacion del
grupo hidroxilo dando el desoxirribonucleótido,
El NADPH mediante una cadena de transportee electronico, consigue que la ribonucleótido
reductasa convieta el ribonucleótido fosfato en desaxiribonucleosido
Los desoxirribonucleoidos se sintetizan por la ribonucleótido redutasa y la nucleósido difosfato
kinasa formando los desoxiribonucleosidos,
Una desaminasa pasa de dCTP a d UTP,
Mediante la thymidilato syntasa sintetizamos dTMP. Saber el sigient eesquema

Ribonucleotido reductasa, muy bien regulada, de ella depende la cantidad de
desoxirribonucleotids, que deben sintetizarse en una cantidad equimolecular,
Es un tetraedro con dos subunidades idénticas R1 y R2.
R1 aporta los grupos SH para la reduccion, regula no solo la actividad si no tambien la
especificidad de sustrato,
La actividad de la enzima se regula:
Union de efectores alostericos: ATP activa la fromacion de desoxirribonucleosidos por la

ribonucleósido reductasa. Esta regulacion se lleva a cabo en el sitio regulador primario
dATP: en grades cantidades inhibe la formaciond e dexsoxirribonucleotidos apra todas las
rutas, en el sitio de regulacion primario.

Saber la regulacion primaria, saber que existe sitio regualdor
secundario que modifica su actividad por los productos. No hace falta
saber la regulacion del sitio secundario.
Sintesis de dTMP: se sintetiza a aprtir de dUMP, para la sintesis de

timina necesitamos la primidilato sintasa que usa el dUMP como
sustrato. En esta reaccion tendra lugar una oxidacion, el
tetrahidrofolico aporta el grupo amino,
El dihidrog¡folato se recupera mediante el paso de seria a glicocola.

El paso del síntesis de timina es un proceso sobre el que podemos
actuar farmacéuticamente, se encuentra muy activo en celulas
tumorales.
EL fluoruracilo bloquea la timidlato sintasa, o podemos actuar sobre la recuperacion mediante

el metotrexato, aminoprterin y trimetoprim.
Catabolismo de pirimidinas:
Los anillos se convierten en compuestos que se incorporan a distintas rutas o son excretados
19.INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO
01. PRINCIPALES ÓRGANOS Y TEJIDOS EN EL CUERPO HUMANO
El funcionamiento metabólico de cada tipo celular está dirigido al mantenimiento de

la célula, pero está supeditado a las necesidades del organismo completo. Todas las
células del organismo realizan las vías metabólicas centrales, pero existen
particularidades, como que los eritrocitos no realizan metabolismo oxidativo porque
carecen de núcleo y mitocondrias, o las células de la médula renal y de las estructuras
oculares transparentes, que tienen un metabolismo anaerobio porque contienen muy
pocas mitocondrias.
01.01. HÍGADO

El hígado presenta dos grandes tipos de
funciones:
- Reguladoras. Por:
 Metabolismo Glucídico. El hígado se
encarga de la regulación de la
glucemia, por su capacidad de
almacenar glucógeno y la
gluconeogénesis. La glucólisis
hepática se encarga de suministrar
precursores biosintéticos, aunque
algunos de sus intermediarios se usan
para la formación de aminoazúcares y
de aminoácidos.
 Metabolismo Lipídico. Los triacilgliceroles se pueden sintetizar a partir de

lípidos de la dieta. Su exportación a la circulación sistémica como VLDL
sirve para transportar colesterol y fosfolípidos a tejidos periféricos. Se
sintetizan ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, además de
compuestos cetónicos y ácidos biliares.
 Metabolismo de Compuestos Nitrogenados. Cataboliza los aminoácidso en

exceso, sintetiza las proteínas plasmáticas, transforma el NH3 en urea y
degrada los nucleótidos. Sirve de diagnóstico en casos de insuficiencia
hepática.
- Destoxificante. Por el metabolismo de xenobióticos y excreción de productos

de desecho. Se metabolizan la mayor parte de sustancias extrañas al organismo,
como los fármacos, destacando los fenómenos oxidativos y los sistemas de
conjugación. También se excretan los productos finales de la degradación de
sustancias endógenas como esteroides y la bilirrubina.
01.02. PÁNCREAS
El páncreas participa en la digestión de los alimentos en su papel de glándula exocrina.

Vierte el jugo pancreático en el duodeno, neutralizando el bolo digestivo. El jugo
pancreático tiene enzimas tanto hidrolíticas como proteolíticas.
También tiene actividad endocrina, ya que sintetiza y libera insulina y glucagón, entre
otras hormonas, al torrente circulatorio.
01.03. INTESTINO
La mucosa intestinal tiene numerosas invaginaciones y crestas, lo que aumenta su

superficie de absorción. Estas secretan numerosas enzimas peptidasas, nucleotidasas
y fosfatasas que favorecen así su absorción. Los nutrientes se procesan en los
enterocitos y se segregan a la sangre o a la linfa. Los vasos sanguíneos conectan con la
vena porta determinando que el hígado sea el primer órgano en procesar los nutrientes
hidrosolubles recién absorbidos. Los nutrientes lipídicos se organizan en quilomicrones
y se exportan a la linfa, que acabaran por distribuirse por todo el organismo. Se
segregan hormonas peptídicas que participan en la regulación del ciclo ayuno-
alimentación y cooperan en el control nervioso de la saciedad.

01.04. MÚSCULO
La función muscular exige una gran cantidad de energía. Los requerimientos

energéticos durante los períodos de reposo o de ejercicio moderado se satisfacen con
la oxidación de ácidos grasos o cuerpos cetónicos. Los esfuerzos bruscos y prolongados
requieren el metabolismo anaerobio de la glucosa. Las células musculares son capaces
de almacenar glucógeno y creatina fosfato.
El músculo cardíaco siempre mantiene activo el metabolismo oxidativo, por lo que
dispone de gran cantidad de mitocondrias. Usa glucosa, ácidos grasos, cuerpos
cetónicos e, incluso, lactato. La falta de oxígeno en este tejido origina problemas
metabólicos agudos o su necrosis.
01.05. TEJIDO ADIPOSO
La función más característica de este tejido es almacenar triacilgliceroles y liberar los

ácidos grasos a la circulación. Los ácidos grasos necesarios para la síntesis de
triacilgliceroles proceden de las lipoproteínas circulantes (quilomicrones y VLDL), el
glicerol fosfato procede de la glucólisis o de la glicerogénesis, a partir de piruvato.
01.06. SISTEMA NERVIOSO
El cerebro depende de la glucosa como combustible, ya que las neuronas no pueden

oxidar ácidos grasos. La glucosa se usa de forma aerobia y solo puede sustituirse por
cuerpos cetónicos en el período neonatal y durante el ayuno prolongado. La
hipoglucemia es causa de trastornos neurológicos importantes.

02. CICLO AYUNO-ALIMENTACIÓN
La regulación del ciclo ayuno y alimentación es la principal adaptación metabólica. El

intercambio continuo con el entorno requiere que los organismos dispongan de
almacenes de compuestos que puedan ser usados en los periodos entre comidas y
adaptaciones en el metabolismo, pudiendo variar en situaciones postprandiales o tras
largos periodos de ayuno. La flexibilidad metabólica es la capacidad de respuesta a
situaciones cambiantes.
02.01. METABOLISMO EN ESTADO DE BUENA ALIMENTACIÓN
Tras la ingestión se realiza la digestión,

absorbiéndose los nutrientes por los
enterocitos, reestructurando estos
nutrientes. Los nutrientes salen del
enterocitos salen del enterocito
siguiendo dos vías distintas en función
de su solubilidad:
- Compuestos Hidrosolubles. Por
la sangre, a través de la vena

porta.
- Compuestos Liposolubles. Por la
linfa.
La concentración de glucosa en la vena
porta alcanza concentraciones muy
superiores a la basal, aunque este
estado de hiperglucemia no puede ser duradero
para evitar alteraciones mayores. La liberación de
insulina por las células β del páncreas desencadena
respuestas generales tendentes a incrementar la
captación de glucosa por todos los tejidos,
principalmente cerebro, músculo y adiposo.
Los enfermos de diabetes pueden bien no sintetizar
insulina (tipo I) o que la respuesta a la hormona
está alterada, creando resistencia a la misma (tipo
II). En ambos tipos, la hiperglucemia se mantiene
en el tiempo, padeciendo alteraciones que son
perjudiciales mantenidas en el tiempo. Se
caracteriza, además de por la hiperglucemia, por
acidosis, lo que se manifestará mediante
deshidratación e hiperventilación.
El cerebro y los eritrocitos dependen también de
esta glucosa sanguínea. Otros tejidos almacenan la
glucosa en forma de glucógeno, sobre todo el
hígado y el músculo esquelético. El almacén de
glucógeno está limitado por el gran volumen que

ocupa. Puede provocar enfermedades como la hepatomegalia debido al exceso de
volumen de glucógeno.
No existen almacenes de bases nitrogenadas, por lo que o se utilizan en vías de
recuperación de bases o, si están en exceso, se eliminan. Tampoco se pueden
almacenar los aminoácidos, útiles para cubrir necesidades biosintéticas celulares, y su
exceso se metaboliza para producir energía o convertido en lípidos como corresponde
a esta situación lipogénica.
02.02. METABOLISMO EN ESTADO DE AYUNO
La liberación de glucagón por las células α-pancreáticas durante el ayuno es

responsable del estado lipolítico que determina que se disponga de las reservas
energéticas para mantener un metabolismo activo en todas las células.
En las primeras horas de ayuno, el cerebro

se alimenta casi exclusivamente de la
glucosa procedente del glucógeno
hepático. Se limita la lipogénesis y los
aminoácidos disponibles, que son pocos, se
dirigen hacia la gluconeogénesis. Destacan
el Ciclo de Cori y el ciclo de la glucosa-
alanina. La cantidad de glicerol es muy
pequeña en relación a la de los ácidos
grasos. El lactato que se transforma en la
gluconeogénesis en el hígado procede del
metabolismo tisular de la glucosa, por lo
que no implica un aporte neto a la
producción de glucosa. Los aminoácidos
procedentes de la degradación de
proteínas son los que contribuyen a la
gluconeogénesis y al mantenimiento de la
glucemia.
El organismo no tiene proteínas de reserva, por lo que esta adaptación al ayuno implica
serios cambios metabólicos, como el sacrificio de enzimas digestivas, proteínas
hepáticas, como la albúmina, proteínas musculares contráctiles y la mioglobina.
Cuando se acaban las reservas de glucógeno hepático, comienza el ayuno tardío, donde
el suministro de glucosa es dependiente absoluto de la gluconeogénesis hepática,
aunque también participa la gluconeogénesis renal asociada a la amoniogénesis,
necesaria para eliminar el exceso de nitrógeno y para controlar la acidosis metabólica.
Comienza la adaptación general a otros combustibles energéticos distintos a la glucosa,
como triacilgliceroles, cuya degradación libera ácidos grasos. El incremento del
consumo hepático de ácidos grasos tiene como consecuencias:
- Aumento del cociente NADH/NAD+. Esto inhibe a la piruvato deshidrogenasa y
el ciclo de Krebs, mientras que la cadena transportadora de electrones y la
fosforilación oxidativa serán muy activas, implicando una alta carga energética.
- Acúmulo de Acetil-CoA. El Acetil-CoA procede de la β-oxidación de ácidos
grasos. Su acúmulo activa la piruvato carboxilasa y, por ello, la
gluconeogénesis. Con el ciclo de Krebs inhibido, la Acetil-CoA se destina a la
síntesis de cuerpos cetónicos, los cuales se exportan y sustituyen a la glucosa
como combustible energético.
La exportación masiva de cuerpos cetónicos por el hígado puede llevar a una acidosis
metabólica, aumentando la tasa de gluconeogénesis renal. De esta forma, se mantiene
la glucemia a la vez que se normalizan las concentraciones elevadas de amoniaco.
La eliminación de aminoácidos musculares es muy activa en los primeros días de ayuno.
También disminuye la concentración de hormonas tiroideas, afectando al metabolismo
basal y al ahorro de energía.
03. MECANISMOS DE ADAPTACIÓN METABÓLICA
El glucagón se libera por las células α-pancreáticas en respuesta a la hipoglucemia,

promoviendo la degradación del glucógeno y la gluconeogénesis y, sobre el tejido
adiposo, activando a la lipasa sensible a hormonas, con la consiguiente degradación de
triacilgliceroles. La adrenalina se libera durante hipoglucemias muy marcadas y actúa
sobre el tejido adiposo, estimulando fuertemente la lipólisis y, sobre el músculo,
activando la degradación del glucógeno. Los glucocorticoides actúan a nivel muscular

estimulando la proteólisis y la salida de aminoácidos al plasma. En el hígado, favorecen
el uso de estos aminoácidos por gluconeogénesis.
La insulina se libera por las células β-pancreáticas en respuestas a diversos estímulos
como la hiperglucemia. Favorece la metabolización de la glucosa por la vía glucolítica
y la vía lipogénica, estimula la síntesis de glucógeno y frena la gluconeogénesis y la
cetogénesis. Sobre el tejido adiposo actúa favoreciendo la captación de glucosa y la
lipogénesis, inhibiendo la hidrólisis de los triacilgliceroles. En el músculo, favorece la
entrada de glucosa y la síntesis de glucógeno. Activa la captación de aminoácidos,
inhibiendo la proteólisis. Todos estos efectos son anabólicos.
Todas las acciones hormonales sobre el metabolismo se basan en:
- Disponibilidad de sustrato.
- Alosterismo.
- Modulación covalente reversible de
enzimas.
- Modulación de la expresión génica.
En presencia de insulina, el metabolismo de
la glucosa sigue varias rutas.
Principalmente, se produce la glucólisis y el
piruvato producido se descarboxila
oxidativamente en la mitocondria. El
Acetil-CoA resultante sale al citosol por la
lanzadera del citrato y es convertido en
ácidos grasos. La glucosa se metaboliza
activamente por el ciclo de las pentosas
fosfato, lo que garantiza la producción de
la concentración de NADPH. La abundancia
de glucosa permite su almacenamiento en

forma de glucógeno. La ruta de biosíntesis de colesterol funcionará más o menos en
función de la cantidad de colesterol procedente de la dieta.
Las rutas con sentido contrario a estas están inhibidas, es decir, la gluconeogénesis, la
degradación de glucógeno y la degradación mitocondrial de ácidos grasos. Todas las
enzimas que se regulan por fosforilación/desfosforilación mediante la PKA y la proteína
fosfatasa 1 están desfosforiladas, lo que implica que están activadas, a excepción de
la glucógeno fosforilasa, que estaría inactiva. Además, la enzima bifuncional PFK-
2/FBPasa-2 siempre es activa, pero que en estado desfosforilado predomina la
actividad kinasa. La inducción de la expresión de varios genes importantes garantiza
la concentración óptima de las enzimas.
En situación de ayuno, destaca la
concentración de glucagón. La
regulación del destino del piruvato
dentro de la mitocondria viene
determinada por el incremento de la
concentración de Acetil-CoA debido a la
degradación de la gran cantidad de
ácidos grasos que llegan al hígado
procedentes de la activada lipólisis en el
tejido adiposo.

El Acetil-CoA inhibe a la piruvato
deshidrogenasa, PDH, activando a la
piruvato carboxilasa. La fosforilación de
la deshidrogenasa catalizada por la PDH
kinasa termina de impedir la
descarboxilación oxidativa del piruvato.
La oxidación de los lípidos y la de los
aminoácidos cetogénicos está
encaminada a la producción y exportación de cuerpos cetónicos, mientras que el
glicerol procedente de los triacilgliceroles y el esqueleto carbonado de los aminoácidos
gluconeogénicos se dirige a la síntesis de glucosa. La glucosa sintetizada y la obtenida
por degradación del glucógeno almacenado es exportada para el mantenimiento de la
glucemia.
Las enzimas de las rutas pasan a estar fosforiladas y, por ello, inactivas, induciéndose
la expresión de las enzimas necesarias para determinar los nuevos flujos metabólicos.


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