Clase n°4 farmacología

. PRÁCTICO 2: FARMACOCINÉTICA .

Farmacocinética clínica y su aplicación en la terapéutica

Propiedades de los medicamentos a monitorizar

● Debe existir relación entre las concentraciones plasmáticas y el efecto farmacológico

● Margen terapéutico estrecho
● Efecto farmacológico difícil de medir
● Cinética dependiente de la dosis
● Uso de medicamentos como profilaxis
● Reacciones adversas similares a los síntomas de la enfermedad
● Cinética con variabilidad interindividual
● Cinética modulada por factores genéticos

¿En qué pacientes se deben monitorizar los fármacos?

● Neonatos y ancianos
● Embarazo
● Obesidad
● Insuficiencia renal
● Insuficiencia hepática
● Insuficiencia cardíaca
● Perfusión tisular alterada
● Pacientes UCI
● Polifarmacia
● Otros

→ Notas

● Los niveles de los fármacos se miden a nivel sanguíneo y no a nivel de los órganos que se
desea estudiar, por lo que se deben realizar aproximaciones de cuánta cantidad de fármaco
se distribuye desde la sangre a estos órganos.
● No es de utilidad saber la concentración de un fármaco si no se tiene conocimiento de cómo
interpretarla en un paciente en particular.
● Aproximadamente entre las 4 a 5 vidas medias, se observa el estado estacionario, es decir, el
estado en donde se encuentra la dosificación óptima del paciente.
● Aproximadamente entre las 4 y 7 vidas medias se genera la eliminación del fármaco
(constante de eliminación).
¿Cuándo solicitar la muestra de sangre?

1. Si se desea determinar si un fármaco es tóxico, se debe observar la concentración máxima de

éste (Cmáx)
2. Si se desea determinar si la concentración del fármaco es insuficiente, se debe observar la
concentración mínima de éste (Cmín)
3. Considerar que habitualmente la Cmáx se presenta entre 1 y 4 horas después de administrar
el medicamento (vía oral), debido a que puede tener un período de latencia y si se
administra de forma endovenosa (E.V.) también requiere un tiempo de distribución
4. Estado estacionario (respuesta terapéutica)

★ Los fármacos normalmente no se comportan de forma monocompartimental, sino

bicompartimental.

Farmacocinética de dosis múltiples

Se da cuando se administra una dosis antes de que pasen las vidas medias de eliminación, se genera
un sistema de acumulación.

Diseño de regímenes de dosificación

Se puede modificar la dosificación de un fármaco, por ejemplo, cuando se tiene una concentración
muy alta de un fármaco, se puede disminuir, la otra opción es mantener la dosificación del fármaco,
pero variar el intervalo de administración del mismo (Ej.: Dar 1g de un fármaco cada 24 horas, en vez
de cada 12 horas) u ambas opciones. Todo esto depende de las características farmacocinéticas del
fármaco y farmacodinámicas del paciente.

Farmacocinética clínica y su aplicación en la terapéutica pacientes con cirrosis hepática

Los pacientes con cirrosis hepática tienen distintas características, entre ellas:

● Biodisponibilidad aumentada, ya que tendrán una deficiencia en su metabolismo, por lo que

tendrán mayor concentración del fármaco no metabolizado.
● Clearance hepático diferente, que depende de los fármacos que poseen alta extracción
hepática (depende solo del flujo hepático), baja extracción hepática (depende el clearance
intrínseco de los hepatocitos y del fármaco libre) y extracción intermedia.
● Clearance renal y volumen de distribución, serán dependientes del grado de ascitis que
posea el paciente. Tendrá mayor volumen de distribución si posee más ascitis y esto afectará
a fármacos hidrofílicos (se disuelven mayoritariamente en medios acuosos y no lipídicos).

Fármacos que aumentan su biodisponibilidad en cirrosis

- Carvedilol
- Morfina
- Midazolam
 - Labetalol
- Mepiridina
- Nifedipina
- Propanolol
- Metoprolol
- Verapamilo

Clearance hepático va a depender del flujo que ingresa al hígado y del clearance de los
hepatocitos y del fármaco libre circulante

Razón de extracción hepática alta (>0,7)

- Carvedilol
- Alprenolol
- Doxepina
- Lidocaina
- Mepiridina
- Morfina
- Nitroglicerina
- Propranolol

Razón de extracción baja (<0,3)

- Ac. Valpróico
- Carbamazepina
- Diazepam
- Fenitoína
- Fenobarbital
- Naproxeno
- Procainamida
- Warfarina
→ Conclusión

Si se tiene un fármaco de extracción alta, es decir, pasa por el hígado y se extrae más del 70% del
fármaco (el restante 30% es efectivo), este fármaco sólo dependerá del flujo hepático, por lo que si el
flujo se ve alterado y el medicamento es de alta extracción hepática, se deberá disminuir su
dosificación, mientras que en fármacos de baja extracción hepática, es decir, se extrae menos del
30% a través del hígado, va a depender del fármaco libre y del clearance intrínseco de los
hepatocitos.

★ En caso de necrosis hepática el clearance hepático también se verá disminuido

→ Notas

★ Pacientes con arritmias cardiacas e insuficiencia cardiaca, usualmente utilizan beta

bloqueadores.
★ La población de pacientes que más utilizan beta bloqueadores son los pacientes adultos
mayores

Ejercicios/situación teórica

Ejercicio

Suponga un medicamento con E alto (extracción alta)

administrado a un paciente a través de una infusión E.V.
(endovenosa) continua y que los parámetros fisiológicos,
farmacocinéticos y el efecto son estables inicialmente. El
eje X muestra que Qh (flujo hepático) disminuye debido a
una cirrosis hepática. Asuma que los cambios en el
paciente son instantáneos.

● QH = Disminuye, debido a que el caso clínico plantea, que éste se ve disminuido en el

paciente.
● Cl int = Se mantiene constante, ya que en el caso clínico no se plantean cambios en este
parámetro.
● fL = Se mantiene constante, ya que en el caso clínico no se plantean cambios en este
parámetro.
● Cl h= Disminuye, ya que depende del flujo hepático (QH) en este caso clínico.
● Vd = Se mantiene constante, ya que es directamente proporcional al fL y éste último se
mantiene constante.
● T1/2 = Aumenta, debido a que es inversamente proporcional al clearance hepático y éste
último disminuye. Además, el volumen de distribución se mantiene constante. (Fórmula:
T1/2 = Vd * K/Clh)
● Css = Aumenta, debido a que es inversamente proporcional al clearance hepático y éste
último disminuye. (Fórmula: Css = R0/Clh)
 ● Cssu = Aumenta, debido a que es directamente proporcional a Css y ésta aumenta. Además,
el fármaco libre (fL) se mantiene constante. (Fórmula: Cssu = fL * Css [fL * C total])
● Efecto = Aumenta, ya que depende directamente de la Cssu y ésta aumenta.

★ Conclusión
Se debería ajustar la dosis, en este caso, disminuirla, debido a que el efecto del fármaco es
mayor. Además, al ser un medicamento de alta extracción, debería ser extraído en gran
cantidad a través del hígado (en un 70%), sin embargo el paciente posee una cirrosis
hepática, por lo que esta función se encuentra alterada y la dosis debe disminuirse por su
mayor efecto.

→ Nota importante
★ El clearance intrínseco (Cl int) debe tomarse en cuenta en el cálculo de vida media (T1/2),
cuando se tiene un fármaco de extracción baja, mientras que en un fármaco que posee
extracción alta, se debe utilizar el clearance hepático (Clh).

Casos clínicos

Caso clínico 1

¿Qué ocurre si el paciente además de tener cirrosis hepática, posee falla renal?
R: El paciente al tener falla renal, tendrá dificultades para eliminar el fármaco, por lo que la
concentración de éste en el organismo, aumentará aún más, si se considera el daño hepático, por lo
que la dosis de fármaco debería ser menor aún.

Caso clínico 2

¿Qué ocurre si el paciente no posee cirrosis hepática?

R: Al no poseer problemas hepáticos el efecto del fármaco se mantiene, por lo que no es necesario
ajustar la dosis, ya que el paciente se encuentra con funciones normales.
Caso clínico 3

¿Qué ocurre en caso de una paciente joven con antecedentes de arritmias cardiacas (por ello está
en tratamiento con beta bloqueador), que tuvo un accidente, se encuentra politraumatizada, con
necrosis hepatocelular (por laceración en hígado y por ello tiene menos hepatocitos) y por ello en
estado hipercinético (su riñón está filtrando más) y que se le administró un fármaco de extracción
alta?
R: Al administrarse el fármaco su efecto se mantiene, ya que el hígado está funcionando, a pesar de
la laceración que posee. En el caso del riñón, existirá mayor eliminación de fármaco, ya que la
paciente se encuentra en estado hipercinético, por lo que la concentración de fármaco disminuye,
por lo que finalmente se debe aumentar la dosis, ya que existe una alta tasa de eliminación de
fármaco, por parte del riñón. Luego a medida que la paciente se estabilice y salga del estado
hipercinético se debe ir disminuyendo la dosificación del fármaco.

La descripción del paciente debe ser por sistemas , respiratorio , hemodinámico ,inflamatorio,
infeccioso etc

La presentación de paciente debe ser más estructurada y después dar las características particulares

Presentación de caso clínico

- Adulto mayor que llega a urgencias por un accidente , paciente presenta taquipnea y
palpitaciones aceleradas, con falla orgánica en hígado y riñones, utiliza beta bloqueadores,
tiene presencia de hemorragias.
- El paciente usa betabloqueadores ya que tiene una insuficiencia cardiaca.
Respuesta

- En el hígado no tenemos problemas con la dosificación

- Los riñones tienen problemas para eliminar el fármaco , por ende se debería disminuir la
dosis.

Farmacocinética clínica y su aplicación en la terapéutica / fórmulas clínicas generales / C. lineal

- T1/2= (Vd*0,693)/Cl
- T1/2= (Ln*2)/Ke
- Cl fármaco: Vd* K el
- C= dosis/ Vd
- dosis de carga= C*Vd , importante saber
- la digoxina se ocupa para tratar la insuficiencia y
la frecuencia cardíaca anormal
- DM= (CxSS*Cl*Tau)/f
- CxSS= Ro / Cl total
- k el = ( Ln Cmax - In Cmin)/ t2-t1

-
 - En estas fórmulas hay que tener cuidado con el peso que se va utilizar

Ejercicios

EJERCICIO 1: Paciente de 56 años de edad con 80 kg , ingresa al hospital con fibrilación auricular ,
usted necesita colocar una dosis de carga por vía oral de digoxina de modo de alcanzar
concentraciones plasmáticas de 2,0 ng/ml

Un paciente que tenga problemas renales va a tener 50 horas de vida media

-
Debemos llegar a 2 nanogramos por ml , es la dosis deseada , el margen terapéutico de la digoxina es
muy estrecho , si nos pasamos podemos tener intoxicación digitálica.

No nos debemos pasar porque 2,0 es el máximo de margen terapéutico.

Al hacer el ejercicio de dosis de carga nos da :

- La farmacia solo tiene comprimidos de 0,5 mg por lo que la dosis se carga serian 3
comprimidos
- no debemos dar 4 dosis ya que estaríamos muy al límite de intoxicación, debido que paso la
cantidad mínima tóxica
- Si diéramos 4 dosis al hacer el cálculo nos daría 3 nanogramos y estaríamos ya muy pasados
del margen terapéutico, de esta manera el paciente tendría una intoxicación digitálica.
- siempre las dosis se aproxima hacia la cantidad inferior.
 - Daríamos solo 3 comprimidos (nunca partir los comprimidos si no redondear la dosificación)
- 3 x 0.5 = 1.5
- y si ponemos 1.5= x*600 → x = 0,002 mg → 2000 ng

Siempre cuando se tengan drogas con estrecho margen terapéutico, se va a redondear hacia abajo.

- Si los comprimidos son de 0,5 mg, no se deben partir hasta obtener 1,7 mg, sino que se
redondea hacia abajo (3 comprimidos de 0,5 = 1.5)

Dosis de carga: Existen medicamentos que tienen dosis de carga, esto es para alcanzar más rápido la
concentración efectiva.

➔ Gráfico de concentración v/s tiempo: se administra un

medicamento, el cual tiene que pasar 3 vidas medias para que se
mantenga en un estado estacionario.
➔ Al principio del gráfico se muestra el medicamento muy bajo, por lo
tanto el medicamento tiene efectos, sin embargo, no son los efectos
óptimos como los son cuando está en estado estacionario.
➔ Cuando necesitamos que un medicamento tenga un efecto óptimo de inmediato, se le da la
dosis de carga, esto es para que se llegue rápidamente al efecto óptimo estacionario y luego
seguir con la dosis de mantención.

¿ Cuál sería la dosis de mantención ?

Dosis de mantención = dosis diaria.

● Acá se debe escoger algo similar a la vida media (T1/2) entre 20-50.
● Como el paciente tiene 56 años y no tiene otra enfermedad, se asume que se le administra
cada 24 horas el comprimido (1 vez al día). → dosificación corresponde a 0.5 mg (1
comprimido cada 24 horas)
● Esto es exceptuando en UCI, ya que ahí son intervalos distintos (ej: 6-12-24-48 hrs)
● En este caso se necesita una dosis de carga para que el paciente rápidamente esté en rango
terapéutico.
● Es por eso que la dosis de mantención es más baja, ya que no se requiere una concentración
tan alta, para que después solo se mantenga en el estado estacionario.

➔ DM: dosis de mantención → 548 ucg.

 ➔ CxSS o Cee promedio: Concentración promedio en estado estacionario (se quiere llegar a la
concentración de 1,25 ucg/L)
➢ Si un paciente tiene problemas renales y la Cee promedio se saca con la máxima (en
este caso 2,0), puede provocar efectos adversos en el paciente, ya que puede ser que
en la concentración plasmática real del paciente se pase de esa máxima.
➢ En el caso de que sea un paciente lábil (poco estable), es recomendado acercarse a la
cifra mínima (en este caso 0,5), ya que si el paciente presenta fallo renal o hepático,
puede presentar una intoxicación digitálica.
➢ En este caso el paciente está estable así que el promedio sería de 1,25.
➔ Cl t: Clearance total del paciente (0,16 L/h/kg) → acá se debe multiplicar por los Kg del
paciente por lo que quedaría en → 0,16 * 80 = 12,8 L/h
➔ Tau: Intervalo de tiempo, en el cual se va administrar el medicamento. (cada 24 horas)
➔ F: teniendo un biodisponibilidad oral (absorción) del 70% → 0,7

Como es digoxina, posee un estrecho margen terapéutico, por lo que se ajusta a la baja 0,5 mg (1
comprimido cada 24 horas)

EJERCICIO 2: Calcular la dosis de mantención de gentamicina para un paciente de 70 Kg de modo de

alcanzar concentraciones al estado de equilibrio de 2 ug/ml como mínimo y 10 ug/ml como máximo.
La dosis se administra por una infusión intermitente de 1,0 hr.

● Gentamicina: antimicrobiano, aminoglucósido → Se ocupa a nivel cardiovascular, en caso de

que haya una infección en las válvulas.

➔ Vd: volumen de distribución

➔ T ½: tiempo de vida media

¿En qué rango podría estar el paciente?

➔ Paciente adulto mayor, sin problemas renales, por lo que se considera que no se debería
llegar a la máxima.
➔ “Pueden buscar en internet → cada cuantas horas se da el fármaco”
➔ Infusión Intermitente: esto hace referencia a que se le está administrando en 1,0 hr un suero
junto al medicamento.

​La dosis de mantención es igual a la concentración promedio en estado estacionario, por el

clearence, por el intervalo de tiempo, partido por el “f” que en este caso es 1 porque es por
administración parenteral. Entonces tenemos que la concentración promedio en estado estacionario
que nosotros queremos tener si es que el equilibrio es entre 2 y 10, podemos decir que no puede
estar cerca de 10, ya que la gentamicina es un fármaco nefrotóxico y el paciente tiene 70 años por lo
que no queremos llegar a este fármaco. La infección es un poco más grave porque llega a las válvulas.
Entonces el rango podría ser 7 por ejemplo.

DM = 7 x 70 x 0,08 x 8 / 1
DM = 313,6ucg

7 = CxSS
70 x 0,08 = CI
8 = Tau
1= f

Fórmulas clínicas específicas

Hay farmacocinéticas específicas para distintos medicamentos, en este caso veremos un ejemplo con
Vancomicina. Este es un antimicrobiano que actúa en la pared celular de las bacterias y se encarga de
evitar que se forme la pared (mecanismo de acción). Actúa frente a bacterias gram + especialmente
las multirresistentes como Staphylococcus y Enterococcus, sin embargo, su tarea más destacable es
en Staphylococcus meticilina resistentes que afectan a nuestra población a nivel mundial.

Uno de los valores específicos por los cuales se mide el fármaco es el área bajo la curva (AUC). Por
ejemplo, si tenemos un gráfico de concentración versus tiempo, en este caso en específico el área
bajo la curva tiene que ser >400.

NOTA
➔ Algunos medicamentos funcionan con su concentración máxima, es decir, mientras más al
máximo yo llegue, mejor es.
➔ Hay otros que dicen que mientras más tiempo estén colocados los antimicrobianos mejor es.
➔ Otros que dicen que mientras mayor sea el área bajo la curva (concentración y tiempo) es
mejor.

¿Cómo se calcula el AUC?

Con la dosis en mg administradas en 24 hrs, dividido por el clearence del fármaco.

La concentración máxima (1ra fórmula imagen) también hay que verla para evitar tener efectos
tóxicos del medicamento debido a que es nefrotóxico y la concentración mínima (2da fórmula
imagen) para evitar efectos subterapeúticos de que este fármaco posterior a que esté bajo la
concentración inhibitoria mínima o CIM (a la cual se inhibe el crecimiento de microorganismos).

Siempre tiene que dar >400 en Vancomicina para

tener un buen efecto farmacológico.

Para que pueda matar a las bacterias si tenemos dosificaciones muy altas, al ser un fármaco
nefrotóxico podemos generar efectos de esta índole. Por otro lado, si tenemos dosificaciones muy
bajas (inferiores por mucho a la CIM) vemos que acá no inhibirá el crecimiento de bacterias. En
resumen, no se puede ni bajar ni subir en exceso.

t : Tiempo de infusión, cuánto tiempo está el medicamento con suero de manera endovenosa en el
paciente
Ke : Constante de eliminación

Para calcular el clearance CI de Vancomicina hay que calcular el de Creatinina puesto que es el
70-80% de éste. Además se le resta 15 ml / min si la albúmina es menor a 3.

El volumen de distribución de la Vancomicina es 0,57 L/kg si es que el clearance de Creatinina es

>60ml/min y es de 0,83 L/kg si el CICr es >60 ml /min.
Niveles valle / niveles bajos, Es el nivel más bajo observado antes de la siguiente administración del
fármaco. Si tenemos el valle muy bajo (en la CIM por ejemplo), vamos a generar una resistencia al
medicamento. Por el contrario, si el nivel valle está muy alto, tendremos efectos tóxicos también.

Vancomicina

→ Baja absorción por vía oral, sólo se ocupa para tratar Clostridium difficile de esta manera.
→ Distribución amplia en tejidos y líquidos corporales
→ Buena distribución sólo si hay inflamación en los meninges
→ Su unión a proteínas es más o menos de un 50%
→ Su vida media varía según la edad del paciente
→ Su eliminación por vía endovenosa es por la orina (en un 80/90%) y por vía oral es por las heces
→ Tiempo de vida media variable según rango etario: Adultos 5-11 hrs, neonatos 2 hrs, niños hasta 4
años 4 hrs.
→ En insuficiencia renal (etapas avanzadas) 200-250 hr

Ejercicio

MTA es paciente de sexo femenino, de 50 años de edad y con un peso de 60 Kg. Es internada por una
osteomielitis (infección ósea), y los médicos tratantes han determinado que el mejor antibiótico en
este caso es la Vancomicina, dado los exámenes de sensibilidad de antibióticos del microorganismo
involucrado (MRSA - Staphylococcus aureus meticilino resistente) y en su propia experiencia clínica
para estos casos. La paciente tiene una función hepática normal, una PCR de 80 ug/dL, se encuentra
febril y con leucocitosis.

Las condiciones generales del paciente son malas, se siente muy mal, dolor de cabeza, intranquilo. Su
creatinina es de 1,8 ug/ml y tiene una hipoalbuminemia de 2,5 mg/dL. El laboratorio clínico informa
una CIM de 1,0 ug/ml. La paciente recibió una dosis de 1g/12 horas, administrada a través de
infusión E.V. de una hora, a las 7 am y a las 19 pm.
 a. Con la información disponible, determine si el tratamiento dado al paciente con vancomicina
es efectivo (antes de conocer las mediciones de niveles plasmáticos). Justifique su respuesta
y utilice parámetros PK/PD.

Hay que ver si la dosificación del paciente es efectiva. ¿Cómo se sabe si es efectivo? → Se debe ver
el área bajo la curva partido por la concentración inhibitoria mínima (1). Se tiene que saber que el
parámetro PK/PD era el área bajo la curva sobre la CIM y debía ser mayor a 400.

- Concentración inhibitoria mínima = 1

- Área bajo la curva = medición de la dosis en mg en 24 horas [2 gr para esta paciente, uno en
la mañana y otro en la tarde], partido por el Clearance del fármaco [dato que debe ser
buscado]

Para el clearance del fármaco sabemos que es entre un 70 a un 80% del clearance de
creatinina, por lo que se debe sacar primeramente el clearance de creatinina.

Resolución del ejercicio:

(140 − 50 𝑎ñ𝑜𝑠) 𝑥 60 𝐾𝑔 𝑥 0,85

𝐶𝑙𝐶𝑟 𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛 = 72 𝑥 1,8 (𝐶𝑟 𝑠é𝑟𝑖𝑐𝑎)
𝐶𝑙𝐶𝑟 𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛 = 35, 4
R: Peso real
 ➔ 140- edad del paciente (50) x 0,85 x 60kg/ 72 x 1.8 = 35.4 → se utiliza peso real
● Tenemos el clearence de creatinina
➔ albúmina del paciente es menor a 3 por lo que tenemos que restar 15 ml/min = 20,4
● clearence de vancomicina entre el 70 al 85% del clearence de creatinina = 75%
➔ Entonces debemos calcular el 75% de 20,4 = 15.3
● como esta en Ml/min debemos pasarlo por factor de conversión a (L/h) : 0,06
➔ 15.3 x 0,06= 0,9 L/h
¿El tratamiento es o no efectivo? para esto el área bajo la curva debe ser mayor a 400
● Área bajo la curva: dosis en miligramos en 24 horas / Cl del fármaco
➔ AUC: 2000 mg/ 0,9 L/h =2222
➔ AUC: 2222/ 1 (CIM) = 2222 → es mayor a 400 por lo que es efectivo

¿Es efectivo pero es seguro?

● iniciado ya el tratamiento y estando en estado estacionario, se envían 3 muestras
plasmáticas de vancomicina

Resultados en la tabla:

A qué corresponden las muestras:

● la infusión del paciente duró 1 hora
● la primera muestra corresponde a una sacada al momento de terminar la infusión → por
esto tiene una concentración tan alta
 ● la muestra de las 9 am corresponde a redistribución tisular → asumiendo que sigue el
modelo monocompartimental debería distribuirse de manera uniforme
● concentración valle (antes de la siguiente dosis) : las concentraciones valle mayores a 20
pueden causar nefrotoxicidad → por lo que este fármaco no es seguro

¿Qué hacemos ? podemos bajar la dosis o alargar el intervalo

● en el caso que debamos calcular la dosis antes de poner el medicamento:

● Calcular la dosis de carga de vancomicina

● Considerar la concentración plasmática: 35 ug/ml → es igual a miligramos/litro
● Debemos usar la fórmula de dosis de carga = concentración x volumen de distribución
➔ Primero para eliminar los kilos: Vd x peso del paciente : 0,83 L/K x 60 K = 49,8
➔ Entonces vd= 35ug/ml x 49,8 L = 1743 ug
● Dosis de carga: 1743 mg
● Las ampollas de vancomicina son de 1 g o de 500 g. por lo que es ideal que siempre se den
múltiplos de 250 ya que es más fácil.
● Por lo que se debe dar una dosificación de 1750 mg a este paciente.

El síndrome de hombre rojo consiste en un síndrome en donde se libera histamina producto de la

administración de vancomicina. Por lo tanto para evitar este síndrome, que se produce
mayoritariamente por la velocidad de infusión del medicamento, no debe ser infundido a una
velocidad mayor a 500 mg por hora, por ende se debe administrar en 3 a 4 horas dependiendo de la
estabilidad del fármaco.
 ● El logaritmo natural de 2 (Ln 2) es 0, 693
● Hay que sacar la constante de eliminación para obtener la vida media

● Hay que colocar la concentración más baja caso es 22 (Cmin) y la primera concentración
distribuida que en este caso sería 35 (C inicial) ya que la primera concentración es la que no
se ha distribuido.
● El 9,8 horas corresponde al tiempo entre el primero y el último nivel obtenido (18.50 pm - 8
am)
● Se aplica logaritmo natural (In) para sacar la constante de eliminación del Supra índice
● La concentración mínima o ovalle o final, es la concentración previa la siguiente dosificación
= 22
● Concentración inicial post distribución= 35

22= 35*e -ke* 9,8h

22/35= 0,63
Nos queda 0,63 = e -kel*9,8h (Se debe aplicar el logaritmo natural para eliminar e)
In (22/35) =e-ke*9,8h
-0,464= -ke*9,8h
-0,464/9,8=-ke
-0,047=-ke
0,047 h-1=ke
 T1/2 = 0,693/Ke
T1/2 = 0,693/0,047 h-1
T1/2= 14,6 hrs

La vida media de este fármaco es 14,6 horas sin embargo es solamente de este paciente ya que
se utilizó las concentraciones plasmáticas de él.

El paciente está eliminado mucho fármaco

¿Por qué no se calculó la vida media con volumen de distribución y clearance?

0.83 (vd) * 60 kg = 49.8

Clearence = 0,9
T1/2= Ln2 * Vd/clearance
T1/2 =0,693 *49,8/0,9= 38,346

Los pacientes no necesariamente se comporta igual que el modelo estándar (T1/2= Ln2 *
Vd/clearance), ya que cada uno tiene su propia concentración plasmática por ende por eso se utilizó
la fórmula con la Ke.

En este caso si se hubiera utilizado la fórmula estándar tendríamos que el fármaco se elimina a la
mitad en 38,3 hrs, sin embargo al realizar la fórmula con los datos propios del paciente obtenemos
que él lo está eliminando mucho más rápido (14 hrs)

La concentración que tenemos del paciente no es tan alta. Por eso cuando calculamos la constante
de eliminación (Ke), es decir, cuánto elimina el paciente propiamente tal con sus propios niveles (no
un análisis de población, sino lo que le pasa a él particularmente, lo que a él sacaron de la sangre,
cómo se distribuyó el fármaco en ese paciente), se observa que la vida media (T 1/2) es menor, el
fármaco dura menos en la sangre a que si lo calculáramos con el volumen de distribución (Vd) y el
clearence, que son datos establecidos y que vimos solamente a través del peso del paciente.

Entonces, al sacar datos del propio paciente, como por ej. sus concentraciones plasmáticas, vemos
que la Ke de ese paciente en particular no es la misma que la literatura, se comporta diferente. De
ahí la importancia en saber calcularlo, ya que al recibir los exámenes de concentraciones, no
necesariamente se tendrá que calcular con el Vd y el clearance, sino que se tendrá que calcular con
lo que afecta particularmente a ese paciente.

En este caso, si lo hiciéramos con Vd y clearance, nos saldría una vida media (T 1/2) de unas 30 y algo
horas. O sea, cada 30 y algo horas el fármaco disminuye a la mitad. Pero si lo sacáramos con los datos
propios del paciente, sabríamos que solo 14,6 horas necesitaría el paciente para que el fármaco
disminuya a la mitad, y no 30 y algo horas (lo que significa que el paciente está eliminando harto
fármaco).
* Se debe tener este pensamiento: si tenemos datos de concentraciones, no podemos calcular con
volúmenes de distribución y con clearance propiamente tal, ya que el paciente puede tener una
eliminación diferente del estándar poblacional.

Pregunta: ¿Por qué no siempre se calcula con esta fórmula?

R: Porque no siempre se tendrán los niveles plasmáticos del paciente, no con todos los fármacos. A
priori, lo calculamos como un poblacional, pero no necesariamente se tienen esos datos. Por eso en
algunos medicamentos se pueden sacar niveles, sobretodo en este, en donde se necesita que el
fármaco ingrese al hueso.

Si lo viéramos con Vd y clearance, probablemente disminuiríamios mucho la dosis, porque

pensaríamos que es una dosis muy alta. Sin embargo, si lo hacemos por la Ke, vemos que el paciente
está eliminando más fármaco, y por tanto no debiésemos bajar tanto la dosis.

En este caso podemos calcular la dosificación que queremos tener de mantención. Y ¿cómo
calculamos la concentración que queremos obtener de mantención? Utilizando la fórmula de
concentración máxima.

Farmacocinética clínica y su aplicación en la terapeúticas / fórmulas clínicas específicas

Si utilizamos la fórmula de concentración máxima, que es a la cual queremos llegar en este caso, para
calcular la concentración de dosis de carga calculamos con 35. Pero si nos dijera que la infección está
en el hueso y que necesitamos que la dosificación ingrese más y el paciente está eliminado más,
vamos a calcularla a 45 (porque tiene que estar hasta 50). Queremos que llegue hasta 45 porque el
paciente está eliminando harto.

Pongamos 45 como Concentración máxima en estado estacionario (Cmax ss).

Pregunta: ¿Entonces eso depende del paciente?

R: Va a depender del paciente. Por eso se debe ocupar el criterio clínico en cada paciente. En este
caso, el paciente tenía problemas renales y todo, pero aún así estaba eliminando harto fármaco.

Entonces, dejemos mejor en 40 la Cmax ss. Hasta ahí queremos que llegue el paciente
medianamente.

Dijimos que el paciente tenía un área bajo la curva muy alta (AUC) y que la vida media del fármaco
eran 14 horas. Me dijeron que podíamos disminuir la dosis o modificar el intervalo. Acá podemos
hacer una cosa por vez, pero tenemos que tener claro que la concentración mínima (Cmin ss) tiene
que estar entre 15 a 20, y que la concentración máxima (Cmax ss) no debe exceder los 50.

Si quisiéramos sacar la dosis para saber si ajustamos la dosis y no el intervalo, podemos seguir
dejando el intervalo. En este caso, por ej., un intervalo de cada 12 horas y ver cuánto será la dosis. O
si no quisiéramos modificar la dosis (es decir, dejar un gramo), pero no sabemos en cuánto tiempo va
a tener que ser el fármaco, dejamos el intervalo como incógnita.

Entonces:

- Si queremos dejar la dosificación como incógnita:

Cmax ss = (Dosis/ 1 hora) * (1 -e0,047 * 1 hora)

------------------------------------------
0,83 * 0,047 * (1 -e0,047 * 12 horas)

● El tiempo de infusión es 1 hora que dejamos infundido, porque no es la dosis de carga, sino que
de mantención.
● Si queremos tener la dosis como incógnita, el intervalo lo tenemos que colocar. En este caso será
de cada 12 horas.
● Sabemos en este caso que la vida media es de 14 horas; o sea, podemos dejar el fármaco cada 12
horas o cada 24 horas. Si lo dejamos cada 24 horas, depende mucho de la dosificación que le
dejemos. Si le dejáramos cada 24 horas, lo pondríamos en la fórmula como T, y nos saldría 1 dosis
cada 24 horas.

- Si queremos dejar el intervalo como incógnita (si quisiéramos solo modificar eso):

● Ponemos la dosificación y dejamos el intervalo (T) como incógnita.

A priori, en un paciente con estas características, podríamos decir que el paciente podría tener 1,250
g o 1,500 g cada 24 horas o 750 g cada 12 horas.
Después tenemos que ver al paciente como tal, a este paciente con estas características. Le
pondremos una dosis de carga pero tenemos que tener un área bajo la curva grande (AUC); lo que
significa que no sólo tiene que ser alta la concentración, sino que también el tiempo.

En este caso, es preferible en este tipo de pacientes con problema renal (creatinina de 1.8) dejar que
se pueda disminuir la concentración de fármaco y no pincharlo tanto. Eso se puede hacer
administrándolo 1 vez al día, pero eso solo luego de ver cuál dosificación es mejor para el paciente ->
aplicar criterio clínico.

La idea es siempre ajustar el fármaco a lo que mejor pueda recibir nuestro paciente.

Ahora tenemos otro tipo de cinética:

Farmacocinética no lineal (o de Michaelis-Menten/Michaeliana)

Es diferente a la cinética lineal, en donde a medida que doy mayor dosificación tengo mayor
concentración. En la cinética no lineal, a pequeños cambios en la dosificación puedo obtener grandes
cambios en la concentración.

En esta cinética tendremos distintos valores, dentro de los cuales tendremos distintos nombres:

Km Constante de Michaelis

Vm Velocidad máxima del proceso (en el

que se está absorbiendo el fármaco)

Cl Clearance (no constante)

T1/2 Vida media (no constante)

* Ya no tendremos constante de eliminación, sino que ahora

tendremos la Constante de Michaelis, la que corresponde a la
velocidad máxima de absorción partido por 2.
* El Cl y la T 1/2 NO son constantes, ya que dependen de la
concentración, de la Km y la Vm.
* Si es importante conocer la Km y Vm, que permanecen
constantes.
* El Cl ahora va a estar en función de la Vm y la Km + la
concentración.
* La T1/2 va a ser 0.693. Recordemos que en la cinética
lineal era Vd/Cl. Como el Cl cambia, si lo reemplazo, el Cl
es Vm/Km+C.
* Si comparamos con la cinética lineal, no es mucho lo
que cambia, pero sí son todas en función de Km y Vm.

Recordar:
- Cl: clearance
- T1/2: vida media
- Dm: Dosis de mantención
- Css: Concentración promedio en estado estacionario

Farmacocinética No Lineal / Fenitoína

● F1: 1
● Factor sal (sal sódica)= 0.92
● UPP= 90% adultos, 85% niños. 80% neonatos
● t/2= 10-40h depende de la concentración
● Vd= 0,7 L/K (adultos)
● Vmax= 7mg/K/día (promedio) (9mg/K/día niños de 7 a 16 años) debe dar entre: 100-1000
mg/día)
● Km= 4mg/L (promedio) (entre 1-15mg/L)
● Excreción renal <5%
● Razón de extracción hepática <0,3
● Metabolismo CYP2C9 metabolitos inactivos
CYP2C19 menor cantidad

→ Puede que el laboratorio nos de la fenitoína libre como rango, este rango debe correlacionarse
con el porcentaje de albúmina del pcte, ya que a veces es peor.
→ Así como también cuando la fenitoína está administrada con otros anticonvulsivantes como el
ácido valproico que es altamente desplazante, por lo tanto la concentración de fenitoína va a ser
diferente.

Concentración y efecto

10-20 f.unido = efecto terapéutico = 1-2 µg/ml fármaco libre

>15= depresión SNC, fatiga somnolencia
>20= nistagmo
>30= dificultad para hablar, falta de coordinación
>40= confusión, letargia, coma
 >50= coma, convulsiones
Concentración obtenida del lab= C total= C f libre + C f unido

Ecuación de Sheiner Tozer

● Debemos relacionar la concentración total observada con el nivel de albúmina en particular

● Uso conjunto de fenitoína más ácido valpróico. Ácido valproico desplaza la fenitoína de los
sitios de unión a la albúmina.
● UPP de Ac. Valpróico= 80-90%

Ejemplos:

Ejemplo 1: Un paciente alcanza Cp,ss de 5 ug/ml, sin embargo alcanza resultados clínicos adecuados,
a qué se puede deber?, suponga que fL es 0,2.
● rango terapéutico entre 10 y 20 de fenitoína total
● si solo vemos el resultado del lab pensaríamos que se debe aumentar la dosificación, pero
vemos al pcte y tiene resultados clínicos adecuados (no más convulsiones, ni otros
antecedentes).
● El fármaco libre hace efecto no él unido
● El pcte se encuentra en rango terapéutico del fármaco libre

Ejemplo 2: Un paciente alcanza concentraciones plasmáticas de 15 ug/ml, es decir dentro del rango
terapéutico (entre 10 y 20) y se observa un efecto Farmacológico tóxico, a qué se puede deber?,
suponga que fL es 0,2.

● el pcte está teniendo efectos tóxicos, por lo que hay que disminuir su dosificación

Ejercicio 1:

PD es un paciente epiléptico que está siendo tratado con fenitoína. Presenta una albúmina de 2,2
g/dL y tiene un ClCr de 90 mL/min. Se mide una CT de fenitoína dando como resultado 7,5 ug/ml,
determine la C de fenitoína libre en este paciente, suponga que la medición de albúmina fue
realizada a 37°C. El paciente aún así presenta somnolencia (efecto adverso de la fenitoína) ¿qué
hacemos en este caso?
● está bajo el rango: 7,5 ya que debería estar entre 10 y 20
● albúmina baja: mas fármaco libre
● el pcte tiene somnolencia
● debemos calcular el fármaco libre ya que es el que está haciendo efecto
● la fenitoína se une en un 90% a proteínas
● a pesar de que sea un resultado bajo el rango terapéutico, es posible que el pcte tenga
efecto terapéutico, ya que su fármaco libre o esté en rango o es mayor.
● el fármaco libre corresponde al 10% del fármaco unido, ya que el 90% se une a proteínas

→ El pcte está en rango terapéutico,

→ Como el pcte presenta somnolencia, podemos volver esto a nuestro favor, vamos a hacer que la
administración (100mg cada h) sea 100mg en la mañana y 200mg en la noche, entonces esa
somnolencia la vamos a tener durante la noche → no se debe modificar la dosis, sino el momento
de la administración.

Ejercicio 2:

JP es un paciente epiléptico tratado con fenitoína, tiene una albúmina de 2,2 ug/ml y un Cl creatinina
10 ml/minuto (bajo, ya que el rango normal es 122-123). Se miden las CT de fenitoína dando como
resultado 7,5 ug/ml. Determine la C de fenitoína libre en este paciente.

concentración normal unida = 7,5 _ = 23,4

de fenitoína total normalizada 0,1 x 2,2 + 0,1

fenitoina libre= 10% de 23,4

fenitoina libre = 23,4

● 23,4 en un rango de 1 a 2, se pasa por lo que hay que disminuir la dosificación, si dejamos
esa dosificación el cte puede tener efectos tóxicos.
Ejercicio 3:

GS es un paciente epileptico, está siendo tratado con fenitoína (PHT) y ácido valproico (VPA). Tiene
una albuminemia de 4,2 g/ dL y una CLcreatinina de 90 ml/min. Se midieron las concentraciones de
fenitoína y ácido valproico dando como resultados 7,5 y 100 ug/ml, respectivamente. Estime la C de
fenitoína libre en este paciente:

En este caso solo hay que cambiarle los valores de ácido valproico y de fenitoína para ver si se tiene
que ajustar la dosis, recordando siempre el RANGO TERAPÉUTICO.

Ejercicios que probablemente salgan en la prueba

GG es un paciente de 50 años de edad, 75 Kg, presenta convulsiones parciales que requieren una
terapia con fenitoína sódica (F= 1, S= 0.92). El paciente tiene una Clcreatinina de 110 ml/min y una
función hepática normal. Sugiera una dosis de mantención para alcanzar una Css de 12 ug/ml. Vmax
en este paciente es 7 mg/kg/día (paciente no obeso con función renal y hepática normal) y Km es 4
mg/L.

Bonus

A la urgencia del hospital de ovalle ingresa un paciente de 20 años, 70 Kilos, 1.75 m de estatura,
proveniente de una colisión automovilística,el cual se encuentra grave con criterios de ingreso a UPC,
el paciente cursa con una infección por neumonía aspirativa, se decide colocar el antibiótico
ceftriaxona dosis de 2g cada 24 horas.

Teniendo los parámetros farmacocinéticos- farmacodinámicos del fármaco:

- volumen de distribución: 5.78 L - 13.5 L

- Vida media: 6-9 horas
- unión a proteínas: 90%
- CIM: 2
¿Está de acuerdo con el tratamiento?, sugeriría un cambio de dosis o de intervalo, justifique la
respuesta.

¿Cómo va a ser el paciente? si dice 20 años y accidente automovilístico?, ¿cómo van a estar sus
órganos?
R: HIPERCINÉTICOS, ya que sus órganos van a estar funcionando a la “velocidad de la luz”.

Antecedentes a tener en cuenta:

- La dosificación de ceftriaxona, que es un antibiótico betalactámico, que también actúa
dentro de la pared es para este paciente máximo 2 gramos al día.
- La indicación puede ser 1 g/12 horas o 2g /24 horas.

Profe: Acá la idea es pensar, el Vd de un paciente con estas características, ¿Cuál sería, el más bajo o
el más alto?
R: ya que el paciente está shockeado e ingresa a la urgencia hay que perfundirlo, por lo tanto el Vd
debería ser más alto, por tanto, vamos a escoger el de 13.5 L.

Profe: ¿la vida media de los fármacos, va a ser más alta o más baja?
R: Va a ser más baja ya que esta hipercinético, por eso vamos a escoger el de 6 horas.

Profe: ¿Cuánto es la concentración del fármaco?

→ 2g / 13.5 L = 2000 mg/ 13.5 L = 148 (este valor lo vamos a tener el

momento inicial o el momento 0, en este momento vamos a tener toda la
concentración disponible).

- a las 6 horas es la vida media, es decir a las 6 horas la vida se reduce a la mitad, entonces si
teníamos 148, a las 6 horas vamos a tener 74. A las 6 horas siguientes, ósea a las 12 horas
vamos a tener 37, a las 18 horas vamos a tener 18.5, a las 24 horas vamos a tener 9.25. Estos
valores corresponden al total de la concentración. ¿Y qué es lo que está haciendo efecto? el
10%, porque el otro 90% está unido a proteínas.
- entonces si es el 10%, vamos a tener que al tiempo cero no es 148, va a ser de 14,8.

Profe: ¿qué pasa cuando un fármaco está por debajo de la concentración inhibitoria mínima?
R: No tiene efecto terapéutico, va a tener efectos subterpeuticos, es decir, puede generar el aumento
de bacterias resistentes. En este caso nosotros tenemos 14.8 y vamos a ir disminuyendo.

profe: Como la CIM es de 2, ¿hasta qué hora nos sirve el medicamento?

R→ Hasta 12 horas después
profe: por lo tanto, ¿es efectiva la administración de 2g cada 24 horas?
R→ NO es efectiva LA CONCENTRACIÓN, por lo que no estamos de acuerdo con el tratamiento.

profe: ¿Y qué pasaría si administramos 1g cada 12 horas?

→ 1000 mg / 13.5 L = 74 (eso va a ser la concentración en el tiempo 0, pero como es solo el 10%, va
a ser solo 7,4, a las 6 horas vamos a tener la mitad de eso, es decir, 3.7, en 12 horas vamos a tener
1.85)

NOTA: Esto es solo el 10% de la concentración, es la que hace efecto.

Siempre la vida media va a ser la mitad del valor, en este caso va a disminuir a la mitad cada 6
horas.

Sin embargo, vamos a administrar otro gramo cada 12 horas , por lo tanto “le vamos a enchufar 1
gramo al paciente”.

A las 12 horas el medicamento ya no sería efectivo porque la concentración inhibitoria mínima (CIM)
es 2, por lo tanto no podemos estar bajo 2. Sin embargo, dijimos que la administración no iba a ser 2
gramos cada 24 horas, si no que iba a ser 1g / 12 horas, entonces a las 12 horas, cuando la
concentración llega a no ser efectiva, le vamos a aplicar otro gramo. Por lo tanto, ¿Cómo sería la
dosificación?

Recuerden que:
- la dosificación de la ceftriaxona puede ser 2 gramos cada 24 horas o 1 gramo cada 12 horas

Por lo tanto, de acuerdo a lo que vimos, ¿estamos de acuerdo con la administración de 2g cada 24
horas para este paciente?
R: NO, tendría que ser 1g /12 horas para que cumpla con ser mayor que la CIM y poder tener
eficiencia contra la infección.

OJO: en la prueba puede salir uno muy similar pero al cambiar las condiciones del paciente, es muy
probable que los valores que escogimos también cambien.