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Tratamiento del Hiperadrenorticismo (Sndrome de Cushing)

Carlos Melin
Hospital Clnico Veterinario ULPGC Clnica Veterinaria Atlntico
Las Palmas de Gran Canaria, Espaa

Actualmente disponemos de varias opciones teraputicas para el hiperadrenocorticismo (sndrome de


Cushing). Para realizar la eleccin del tratamiento ms adecuado para cada paciente en particular
consideramos el estado general del paciente, las caractersticas de la opcin teraputica y el tipo de
hiperadrenocorticismo.
En general todos los pacientes con hiperadrenocorticismo necesitan tratamiento, si bien hay
situaciones en las que podemos optar por retrasar el tratamiento o por no utilizar ningn tratamiento
(animales prcticamente asintomticos o en animales con edad muy avanzada y con enfermedades
no adrenales graves).
Elegiremos entre las opciones teraputicas (Tabla 1) la que mejor se adapte a nuestro paciente y su
propietario. Un factor importante para decidir el tratamiento ms adecuado es el tipo de
hiperadrenocorticismo. Mientras que para un paciente con hiperadrenocorticismo hipofisario
generalmente se utiliza un medicamento que suprima la secrecin de cortisol, para el tratamiento del
un tumor adrenal se puede utilizar un tratamiento ms definitivo (extirpacin quirrgica o un
medicamento que tenga capacidad de destruccin del tumor adrenal) o si bien tambin se puede
optar por un tratamiento mdico conservador.
Tabla 1. Opciones de tratamiento del hiperadrenocorticismo.
Medicamentos que inhiben la sntesis de hormonas adrenales
Trilostano
Ketoconazol
Medicamentos que provocan necrosis de la corteza adrenal
Mitotano
Ocasionalmente trilostano
Medicamentos que inhiben la sntesis de ACTH
Selegilina
Cabergolina
cido Retinoico
Ciruga
Adrenalectoma
Hipofisectoma
Radioterapia
Radiacin de Cobalto

Otros factores a considerar en la eleccin del tipo de tratamiento son la eficacia, los efectos
secundarios, el estado del paciente, la disponibilidad del tratamiento, la colaboracin del propietario o
la experiencia del veterinario con el medicamento.
Actualmente la mayora de los pacientes con hiperadrenocorticismo hipofisario se tratan con trilostano,
aunque algunos veterinarios con experiencia en el uso del mitotano utilizan ste como primera opcin.
Otras opciones como la selegilina, la cabergolina o el cido retinoico no se utilizan con frecuencia por
la falta de efectividad o porque no existen an suficientes estudios que demuestren su eficacia y
seguridad. Existe tambin la posibilidad de tratamiento quirrgico (hipofisectoma) pero su
disponibilidad es muy reducida. En algunos perros, en especial en aquellos con grandes tumores
pituitarios invasivos pueden tambin beneficiarse de un tratamiento de radiacin con cobalto para
reducir el tamao del tumor y los signos neurolgicos asociados.

Independientemente del mtodo de tratamiento elegido, el hiperadrenocorticismo canino es costoso y


requiere una monitorizacin peridica de por vida y una buena colaboracin de los propietarios, si
esto es as, en la mayora de los pacientes se obtendr una respuesta es satisfactoria.

Tratamiento del hiperadrenocorticismo pituitario


Trilostano.
En los ltimos aos el trilostano se ha convertido en el tratamiento mdico ms utilizado para el
hiperadrenocorticismo hipofisario debido a que su eficacia es buena (similar a la del mitotano) pero
con menores efectos secundarios.
El trilostano es un anlogo de hormonas esteroideas que inhibe competitivamente la enzima 3 betahidroxiesteroide deshidrogenasa, lo que da lugar una disminucin de los niveles circulantes de
hormonas esteroideas adrenales y gonadales, entre ellas cortisol y aldosterona. Esta inhibicin es
reversible y alcanza su nivel mximo entre las 2 y las 6 horas despus de la administracin oral. La
duracin de la accin es variable y en la mayora de los perros el efecto empieza a desaparecer a
partir de las 8 horas de la administracin.

Este medicamento se comercializa para el tratamiento del hiperadrencorticismo canino como vetoryl
en cpsulas de 30, 60 y 120 mg, si bien nuevas presentaciones (cpsulas de 10 mg) pueden estar
disponibles en el futuro. El trilostano de se puede adminiastrar cada 24 horas o cada 12 horas.
Trilostano administrado cada 24 horas. La dosificacin inicial recomendada actualmente es de 2-5
mg/kg/da, empezando en la parte baja de este rango. La dosis se adaptar posteriormente a cada
individuo en las revisiones. El protocolo de una sla toma diaria es el protocolo recomendado por el
fabricante y tiene la ventaja de que es ms cmodo para el propietario, pero tiene el inconveniente de
que entre un 10 y un 30% de los perros no tienen un buena respuesta por la duracin corta del efecto
del trilostano.
Con este protocolo esperamos una mejora de los sntomas en los primeros 10 das de tratamiento,
especialmente en la poliuria, polidipsia y nivel de actividad. Otros sntomas como la polifagia pueden
tardar ms en resolverse. Adems, los problemas dermatolgicos o la distensin abdominal
generalmente requieren de 2 a 4 meses para resolverse completamente. Algunos perros pueden
empeorar ligeramente de los signos dermatolgicos en las primeras semanas del tratamiento y que,
posteriormente, el pelo puede crecer de un color diferente, generalmente ms oscuro de la misma
forma que ocurre con el tratamiento con mitotano. En un estudio de 78 perros con
hiperadrenocorticismo hipofisario tratados con trilostano cada 24 horas se obtuvo un tiempo medio de
supervivencia de 661 das.

Imagen 1. Malts hembra con hiperadrenocorticismo hipofisario mostarndo alopecia generaliza y distensin
abdominal. Resolucin progresiva de los sntomas a los 3 y a los 9 meses de la administracin de trilostano cada
12 horas.

Monitorizacin de los pacientes que reciben trilostano cada 24 horas. Las revisiones se realizan a los
7-10 das, al mes, a los 3 meses y posteriormente cada 3 meses. Las revisiones deben incluir

evolucin clnica, hemograma y bioqumica (incluyendo electrolitos) y test de estimulacin con ACTH
(cortisol antes y 1 hora despus de la administracin de ACTH sinttica). La bioqumica es necesaria
para comprobar que una buena respuesta clnica va acompaada de una reduccin de la
concentracin de las enzimas hepticas y que la glucosa se mantiene en los niveles normales.
Tambin es de gran utilidad para evaluar una posible sobredosis de trilostano, ya que estos pacientes
suelen presentar azotemia e hiperkalemia. El test de estimulacin con ACTH debe realizarse
coincidiendo con el momento de mxima accin del trilostano por lo que debe comenzar de 2 a 4
horas despus de haber tomado la cpsula.
Ajustes en la dosis. Realizaremos ajustes en la dosis de trilostano en base a la evolucin de los
signos clnicos, los resultados de los anlisis sanguneos y los resultados del test de estimulacin con
ACTH. A la hora de hacer los ajustes en la dosis, debemos tener presente que el riesgo de
sobretratamiento (addison) es muy superior al riesgo de tratamiento insuficiente (reaparicin de
sntomas de hiperadrenocorticismo). Por este motivo, tras la primera revisin no aumentaremos la
dosis inicial para prevenir sobredosificaciones posteriores. A partir de la segunda revisin realizamos
los cambios necesarios segn las siguientes indicaciones:

Se mantendr la dosis si hay mejora clnica y la concentracin de cortisol post ACTH est
entre 2-7 ug/dl (50-200 nmol/L). Si hay mejora clnica y los niveles de cortisol estn
ligeramente elevados (7-9 ug/dl; 200-250 nmol/l), tambin se mantendr la dosis.
Se incrementar la dosis si el paciente contina con la sintomatologa de la enfermedad y la
concentracin de cortisol post ACTH es > 7 ug/dl (200 nmol/L)
Se disminuir la dosis si hay mejora de la sintomatologa relacionada con
hiperadrenocorticismo pero la concentracin de cortisol post ACTH es < 2 ug/dl (50 nmol/L)
Se cambiar a dos tomas diarias a aquellos pacientes que no presenten una buena respuesta
clnica a pesar de presentar unas concentracions de cortisol adecuadas (cortisol post ACTH
entre 2-7 ug/dl (50-200 nmol/L)

Despus de cada cambio de dosis se recomienda reevaluar al paciente en 2-4 semanas y, una vez
alcanzado un buen control de la enfermedad se debe reevaluar cada 3 meses durante toda la vida.
Trilostano administrado cada 12 horas. La principal ventaja de este protocolo es su eficacia en la
prctica totalidad de los pacientes, aunque tiene otras ventajas como que la dosis diaria total es
menor y el tiempo de supervivencia es ligeramente superior en comparacin con el protocolo de una
administracin diaria. Este protocolo de administracin cada 12 horas tiene el inconveniente de que
requiere mayor dedicacin por parte del propietario, ya que tiene que medicar dos veces al da.
Las variaciones de la concentracin de cortisol con el protocolo de administracin del trilostano cada
12 horas son menores y esto puede ser til no slo para el control del hiperadrenocorticismo, sino
tambin para obtener una mejor regulacin en pacientes que tambin presenten diabetes mellitus.
Por otro lado, utilizando este protocolo el grado de supresin de cortisol es menor y se requiere una
menor dosis total diaria de trilostano para el control del hiperadrenocorticismo, por lo que puede
resultar ms econmico para el propietario.
La dosis inicial recomendada es tambin de 2-5 mg/kg/da, pero dividida en dos tomas y empezando
por la parte baja de este rango, es decir, 1 mg/kg/12h. Nuevos estudios con dosis bajas de trilostano
(1-3 mg/kg/da dividida en dos tomas) han demostrado una eficacia similar a la obtenida a dosis
mayores. Si se comienza con dosis muy bajas, es ms probable que la dosis final al alcanzar un buen
control de la enfermedad sea ms baja que si se comenzamos con una dosis ms altas.
No se han encontrado diferencias estadsticamente significativas en los estudios que han comparado
la supervivencia media de los dos protocolos de tratamiento con trilostano y los dos protocolos de
tratamiento con mitotano, Sin embargo, la mayor supervivencia se obtuvo en perros tratados con
trilostano cada 12 horas y fue de 930 das.
Monitorizacin de los pacientes que reciben trilostano cada 12 horas. Realizaremos revisiones a los
7-10 das, al mes, a los 3 meses y posteriormente cada 3 meses. Estas revisiones deben incluir
evolucin clnica, hemograma y bioqumica (incluyendo electrolitos) y test de estimulacin con ACTH
(cortisol antes y 1 hora despus de la administracin de ACTH sinttica). El test de estimulacin con

ACTH se puede realizar en la momento de mxima accin del trilostano (de 2-4 h post trilostano) o en
el ltimo tercio del intervalo entre dos dosis de trilostano, es decir entre 8-12 horas despus de la
toma. Si lo realizamos en el momento de mxima accin nuestro valor objetivo de cortisol post ACTH
ser de 2-7 ug/dl, mientras que si lo hacemos en el ltimo tercio nuestro valor objetivo ser de 2-10
ug/dl.
Ajustes en la dosis. Para ajustar la dosis de trilostano consideramos la evolucin de los signos
clnicos, los resultados de los anlisis sanguneos y los resultados del test de estimulacin con ACTH,
de forma similar a los ajustes del protocolo de administracin de trilostano una vez al da. A la hora de
hacer estos ajustes, no debemos olvidar que nuestro objetivo es controlar los signos de Cushing y, al
mismo tiempo, evitar los signos hipocortisolismo. Despus de cada cambio de dosis se recomienda
reevaluar al paciente en 2-4 semanas y, una vez alcanzado un buen control de la enfermedad se
debe reevaluar cada 3 meses.
La dosis ideal para un paciente determinado puede permanecer estable o variar en el transcurso del
tiempo. En muchos perros, despus de meses o aos de tratamiento, la dosis necesaria para
mantener un buen control de la enfermedad se van reduciendo.
Monitorizacin con cortisol basal (sin test de estimulacin con ACTH). El cortisol basal se puede
usar como alternativa para la monitorizacin de la enfermedad cuando no se dispone de ACTH
interpretndolo junto a la respuesta clnica.
Uno de los principales objetivos de la monitorizacin de la enfermedad de Cushing es la deteccin y
prevencin del hipocortisolismo por sobredosificacin con trilostano. Un cortisol basal medido a las 46 horas despus de la toma de trilostano se puede utilizar para descartar sobredosificacin si la
concentracin es >1.5 ug/dl. Si el cortisol basal es inferior a 1.5 ug/dl, se recomienda disminuir la
dosis de trilostano si el animal est bien clnicamente o interrumpir temporalmente la administracin
de trilostano si el animal presenta signos de hipocortisolemia (prdida de apetito, vmitos o debilidad)
y si vuelve a presentar signos de hiperadrenocorticismo reanudar el tratamiento a una dosis ms baja.
Una concentracin basal de cortisol entre 1.5-3.0 se considera adecuada y no se modificar la dosis
si la respuesta clnica es buena. Si el cortisol est en este rango pero el animal contina presentando
signos de Cushing, es conveniente aumentar la frecuencia de administracin de trilostano de 1 a 2
veces al da.
Cuando el cortisol basal es superior a 1.5 ug/dl, existe una gran superposicin entre aniamles con
buen control y animales con una dosis insuficiente. La mayora (90%) de los perros con un cortisol
basal de 1.5-3.0 tienen un buen control de la enfermedad segn los resultados del test de
estimulacin con ACTH. Sin embargo, si el cortisol basal est entre 3.0-7.0 es difcil diferenciar entre
buen control y dosis insuficiente porque hay mucha superposicin entre los grupos.
Por tanto, el cortisol basal es til para descartar sobredosificacin de trilostano, pero no es eficaz para
diferenciar entre dosis suficiente y dosis insuficiente, en la mayora de los casos, para esto es
necesario hacer un test de estimulacin con ACTH.
Monitorizacin ecogrfica. No es necesario realizar ecografas como parte de la monitorizacin
rutinaria de pacientes con hiperadrenocorticismo hipofisario tratados con trilostano. Sin embargo, si
realizamos una ecografa de las adrenales en uno de estos perros debemos tener en cuenta que,
debido a que el trilostano slo produce un bloqueo enzimtico, las glndulas adrenales no se
destruyen ni disminuyen de tamao, sino que su tamao tiende a aumentar ligeramente ya que la
reduccin de los niveles de cortisol estimula la secrecin de ACTH y, por tanto, el crecimiento de la
corteza adrenal. El grosor de las glndulas adrenales suele aumentar un 18-25% mientras que
tambin se pueden apreciar una mayor heterogenicidad de las glndulas.
Efectos Secundarios. Una de las principales ventajas del tratamiento con trilostano es que provoca
menos efectos secundarios gastrointestinales que el mitotano. An as, debemos tener presente que
pueden aparecer signos como depresin, anorexia, vmitos, diarrea y prdida de peso si provocamos
una disminucin excesiva de los niveles de cortisol y aldosterona por sobredosificacin de trilostano.
Este riesgo de hipocortisolismo resalta la importancia de realizar las revisiones indicadas durante el
tratamiento con trilostano (cada 3 meses durante toda la vida), incluso cuando el animal se encuentra

clnicamente bien, ya que la sintomatologa asociada a la hipocortisolemia es muy variable entre


diferentes perros y, en algunos pacientes, puede permanecer prcticamente asintomticos.
Se han descrito casos de hipocortisolismo prolongado, de meses de duracin, durante el tratamiento
con trilostano y esto puede ocurrir como consecuencia de una necrosis de la corteza adrenal (Imagen
2). En algunos hay que ir reduciendo progresivamente la dosis hasta interrumpirla definitivamente por
unos niveles bajos o indetectables de cortisol antes y despus de ACTH. Una vez interrumpido el
tratamiento estos perros pueden permanecer sin sntomas de hiperadrenocorticismo durante meses o
incluso de forma permanente. Un estudio reciente ha demostrado que 5 de 7 perros tratados con
trilostano presentaban lesiones histolgicas compatibles con necrosis de la corteza adrenal afectando
principalmente a la zona fascicular y reticular, donde se producen los glucocorticoides, aunque
tambin puede afectar a la zona glomerular donde se producen los mineralocorticoides. Dos de estos
7 perros presentaban necrosis severas que podan explicar un hipocortisolismo y 3 de ellos
presentaban adems hemorragias en la corteza adrenal.
El trilostano disminuye la concentracin de cortisol y, como consecuencia de esto, eleva de forma
transitoria los niveles de ACTH. En roedores, se ha demostrado que la necrosis adrenal ocurre en
animales expuestos a altas concentraciones de ACTH y no en aquellos expuestos a altas
concentraciones de trilostano, por lo que es posible que tambin en perros, la necrosis adrenal
provocada por el trilostano est relacionada con el incremento de ACTH que provoca el trilostano,
ms que con una toxicidad directa de este medicamento.

Imagen 2. Disminucin del grosor de la corteza adrenal


en un yorkshire terrier con hiperadrenocorticismo
hipofisario que desarroll una crisis addisoniana tras 8
meses de tratamiento con trilostano. La histopatologa
confirm una necrosis de la corteza adrenal.

A diferencia con mitotano, no se han descrito casos de toxicidad heptica grave ni de efectos
secundarios neurolgicos asociados con trilostano.
Mitotano.
El mitotano (op-DDD) acta produciendo una necrosis selectiva de la zona fascicular y la zona
reticular de la corteza adrenal que conlleva una reduccin de la capacidad de produccin de cortisol.
Es un tratamiento efectivo para controlar la hipercortisolemia y existen dos protocolos de tratamiento:
uno para obtener una necrosis selectiva o parcial de la corteza adrenal y otro para conseguir una
necrosis no selectiva o completa de la corteza adrenal con la finalidad de convertir el
hiperadrenocorticismo en hipoadrenocorticismo.
El protocolo de necrosis selectiva. Es el protocolo ms utilizado y consta de dos fases: la fase de
induccin y la fase de mantenimiento. La dosis inicial de mitotano en la fase induccin es de 30 a 50
mg/kg/da divididos en dos tomas diarias durante 7 a 10 das. Es recomendable administrarlo con la
comida porque la grasa del alimento favorece su absorcin intestinal. La fase de induccin termina a
los 10 das de comenzar el tratamiento o termina antes en el momento en que disminuye el apetito

del animal o aparecen efectos secundarios a la medicacin. Aproximadamente un 25% de los perros
tratados puede tener uno o ms de los siguientes efectos secundarios: letargia, vmitos, anorexia,
debilidad, diarrea o ataxia, si bien en la mayora de los casos son leves y pueden estar relacionados
con un descenso rpido de los niveles de cortisol. Si ocurren estos efectos secundarios, adems de
interrumpir el mitotano, administraremos un glucocorticoide hasta que el perro pueda ser evaluado.
Evaluamos la efectividad del tratamiento mediante el test de estimulacin con ACTH y nuestro
objetivo es obtener unos valores de cortisol antes y despus de ACTH dentro del valor basal normal
de cortisol (1-5 g/dl). No debemos confundir este valor objetivo con el rango de referencia de perros
normales que usamos cuando utilizamos el test de estimulacin con ACTH para el diagnstico de
hiperadrenocorticismo (cortisol post ACTH= 5-18 g/dl)
Si los niveles de cortisol antes y despus de la administracin de ACTH caen por debajo del rango
normal (<1 g/dl) se debe interrumpir el tratamiento el mitotano y administrar glucocorticoides
(prednisona 0,2-0,5 mg/kg/da) que se irn reduciendo de forma progresiva durante varias semanas
hasta parar el tratamiento y evaluar nuevamente con un test de estimulacin con ACTH para valorar
la recuperacin de la corteza adrenal. Si al final de la fase de induccin las concentraciones de
cortisol antes y despus de la administracin de ACTH estn por encima del rango normal basal
(cortisol >5 ug/dl) debe continuarse con el tratamiento diario de mitotane y repetirse el test de
estimulacin con ACTH en intervalos de 5 a 10 das hasta que las concentraciones de cortisol srico
vuelvan a situarse dentro del rango normal basal.
Una vez se obtienen concentraciones normales de cortisol en el test de estimulacin con ACTH, se
contina con una dosis de mantenimiento de 30 a 50 mg/kg semanalmente divididos en 2 o 3 tomas.
Si se producen efectos secundarios adversos durante la terapia de mantenimiento, al igual que en la
fase de induccin, el mitotano se debe interrumpir y debe administrarse un glucocorticoide.
Aproximadamente un 5% de los perros desarrollan hipoadrenocorticismo iatrognico con alteraciones
electrolticas (hiponatremia e hipekalemia). Estos perros generalmente requieren una administracin
de mineralocorticoides de por vida (fludrocortisona acetato o desoxicorticosterona pivalato).
Aunque en la mayora de los casos se logra un buen control inicial del hiperadrenocorticismo con
mitotano, a largo plazo suelen aparecer recadas de la enfermedad. Aproximadamente un 50% de los
perros tratados con mitotano, recaen en el transcurso del primer ao de tratamiento. Para efectuar un
control continuo y prevenir recadas durante el tratamiento, el test de estimulacin con ACTH debe
repetirse al mes y a los 3 meses de iniciar el tratamiento de mantenimiento y posteriormente cada 6
meses. Si las concentraciones de cortisol antes y despus de la administracin de ACTH estn
aumentadas de forma leve (5-10 g/dl) se incrementa la dosis de mantenimiento un 25-50%; mientras
que si estn muy aumentadas (>10 g/dl) es necesario comenzar con un nuevo periodo de induccin
y, posteriormente, incrementar la dosis de mantenimiento.
El protocolo de destruccin completa de la corteza adrenal consiste en administrar una dosis de 5075 mg/da durante 25 das para lograr la destruccin completa de la corteza adrenal. A partir del
tercer da de tratamiento se administra un tratamiento de glucocorticoide (prednisona 0,4 mg/kg/d
durante 3 semanas y posteriormente 0,2 mg/kg/d posteriormente) y mineralocorticoide
(fludrocortisona 0,01 mg/kg). Los efectos secundarios de este protocolo son similares a los que
aparecen con el protocolo anterior de destruccin selectiva. Se recomienda un test de estimulacin
con ACTH cada 3-6 meses para detectar una posible recuperacin de la corteza adrenal. Este
protocolo de tratamiento puede resultar ms econmico que el mantenimiento a largo plazo con
mitotano del protocolo anterior. Sin embargo, tiene el inconveniente que supone la necesidad de
administrar diariamente glucocorticoide y mineralocorticoide, por tanto solo debe utilizarse con
propietarios comprometidos.
L-deprenil (selegilina). Aproximadamente en un 30% de los perros con hiperadrenocorticismo
hipofisario, el origen de la enfermedad es una secrecin excesiva de ACTH en la parte intermedia de
la hipfisis. El origen de este problema puede estar asociado a un dficit de dopamina. El L-deprenil
es un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa B, que restablece los niveles centrales de
dopamina y esto puede resultar en una normalizacin de la liberacin de ACTH y en la resolucin del
hiperadrenocorticismo. Los primeros estudios en perros con hiperadrenocorticismo hipofisario
anunciaban una respuesta clnica favorable en ms del 80% de los perros tratados. Sin embargo,
hemos de tener en cuenta que la mayora de los perros tienen una mejora clnica parcial relacionada

con los altos niveles circulantes de anfetamina derivados de la metabolizacin del L-deprenil.
Estudios posteriores independienes han demostrado que la eficacia en la reduccin del cortisol y en
la resolucin completa de los signos clnicos est en torno al 20%. Su principal ventaja es que su
toxicidad es muy baja.
Cabergolina. La cabergolina puede actuar sobre la hipfisis reduciendo la liberacin de ACTH. En un
estudio con 40 perros con hiperadrenocorticismo hipofisario se utiliz una dosis de cabergolina de
0.07mg/kg/semana durante 4 aos. En el 42% de los perros se logro una disminucin de la
concentracin de ACTH, del ratio urinario cortisol:creatinina y del tamao del tumor. En la actualidad
es el nico estudio publicado acerca de la cabergolina para el tratamiento del hiperadrenocorticismo
canino
cido Retinoico. Un estudio reciente ha evaluado la capacidad del cido retinoico para disminuir la
secrecin de ACTH en perros con hiperadrenocorticismo hipofisario. Se evaluaron 22 perros tratados
con cido retinoico y se demostr una mejora clnica en todos los pacientes, as como una reduccin
de la concentracin de ACTH, del ratio urinario cortisol: creatinina y del tamao del adenoma
hipofisario. No se observaron efectos secundarios. An son necesarios ms estudios clnicos en
perros, pero el cido retinoico podra convertirse en una buena opcin de tratamiento pare el cushing
canino.
Ketoconazol. El ketoconazol es un fungicida que tambin inhibe un determinado nmero de sistemas
enzimticos en la glndula adrenal, llevando a una reduccin en la biosntesis de cortisol. La dosis
inicial es de 5 mg/kg cada 12 horas durante 7 das, si no aparecen efectos secundarios se aumenta la
dosis a 10 mg/kg cada 12 horas durante dos semanas. El objetivo del tratamiento es conseguir un
hipoadrenocorticismo subclnico, en el que las concentraciones de cortisol antes y despus de la
administracin de ACTH estn dentro del rango normal de cortisol basal (1-5 /dl o 25-150 nmol/L). Si
se advierte una respuesta exagerada al ACTH, puede incrementarse la dosis de ketoconazol hasta 15
mg/kg administrados dos veces al da.
A pesar de estos resultados inicialmente prometedores, la eficacia del ketoconazol a largo plazo no
ha sido corroborada por estudios posteriores y la mayora de los animales inicialmente tratados con
ketoconazol fueron tratados al final con mitotano. La experiencia clnica ha demostrado que los
resultados de este tratamiento a largo plazo no son satisfactorios, por lo que menos del 2% de los
veterinarios optan por el ketoconazol como tratamiento del hiperadrencorticismo. Los efectos
secundarios ms comunes del ketoconazol son sntomas gastrointestinales (vmitos, diarrea,
anorexia) que pueden verse como un resultado directo del medicamento o asociado a la
hipocortisolemia.
Radioterapia. La terapia de radiacin puede se til en aquellos casos de hiperadrenocorticismo
causado por un macroadenoma pituitario, especialmente en los que presentan sintomatologa
neurolgica. La radiacin de Cobalto 60, es el tratamiento de radioterapia de eleccin para los
tumores pituitarios. En general, la dosis total de radiacin es repartida en fracciones durante 4 a 6
semanas. La respuesta al tratamiento puede ser rpida o puede tarde semanas. Los perro con signos
neurolgicos leves y tumores ms pequeos (<2,0 cm) tienen mejor pronstico que los perros con
dficits neurolgicos severos y tumores grandes (>2,5 cm). En la mayora de los casos la radiacin
tiene un efecto mnimo sobre la capacidad de secrecin del tumor, por lo que los animales continan
necesitando un tratamiento mdico para el hiperadrenocorticismo.
Tratamiento quirrgico. El hiperadrenocorticismo pituitario puede ser tratado mediante
hipofisectoma. Con este tratamiento se obtiene una respuesta favorable en ms del 85% de los
casos. Las complicaciones asociadas a este tratamiento son hipernatremia transitoria, disminucin
transitoria de la produccin de lgrimas, diabetes inspida e hipotiroidismo. Aparecen recidivas en
aproximadamente un 15% de los perros tratados. En la actualidad su disponibilidad es limitada.

Tratamiento del hiperadrenocorticismo adrenal


La adrenalectoma puede ser un tratamiento curativo y por tanto es considerado como el tratamiento
de eleccin, sin embargo, la mortalidad perioperatoria de esta ciruga es alta (16-25%) y muchos
propietarios optan por un tratamiento mdico para no asumir este riesgo. Tambin se recomienda
tratamiento mdico en tumores adrenales con meststasis o localmente muy invasivos.

Adrenalectoma. La adrenalectoma es el tratamiento de eleccin para perros con adenoma o


carcinoma adrenal de pequeo tamao, ya que si se realiza con xito puede conseguirse la curacin
completa.
Mitotano. El mitotano se utiliza en el tratamiento de la neoplasia adrenocortical como un agente
quimioterpico con la finalidad de destruir todo tejido tumoral adrenal. El objetivo de este tratamiento
es la disminucin del las concentraciones sricas de cortisol antes y despus de la administracin de
ACTH hasta niveles bajos o indetectables (<1.0 ug/dl). Para alcanzar este objetivo, pueden ser
necesarias dosis altas por lo que generalmente seguimos el protocolo de destruccin no selectiva
anteriormente descrito en el tratamiento del hiperadrenocorticismo hipofisario.
En algunos animales aparece toxicidad al medicamento. El tratamiento con mitotano est indicado
antes de la ciruga cuando hay evidencia de metstasis, si el tumor no es extrable o si el dueo
rechaza el tratamiento quirrgico. Inicialmente, el mitotano se administra a diario, mientras que el
tratamiento de mantenimiento comenzar cuando el cortisol descienda hasta niveles bajos.
En los pacientes que no toleren el protocolo de destruccin no selectiva, se les puede cambiar al
protocolo de destruccin selectiva, si bien para neoplasias adrenales se recomiendan dosis ms altas
que para el hiperadrenocorticismo hipofiario (50-75 mg/kg/da durante 10-14 das. Tambin la dosis
de mantenimiento puede ser muy superior a utilizada perros con hiperadrenocorticimso hipofisario,
hasta 100 y 200 mg/kg a la semana.
La dosis diaria se divide en dos tomas y tambin se administra prednisona a una dosis de
mantenimiento (0.2 mg/kg/da). El test de estimulacin con ACTH se debe repetir entre 1 y 2 meses
despus de iniciar la terapia de mantenimiento, para asegurarnos que la concentracin de cortisol
srico permanece suprimida en los niveles deseados. Si las concentraciones de cortisol antes y tras
la administracin de ACTH permanecen en los niveles bajos en esta primera evaluacin, se
mantendr la dosis hasta ahora utilizada. Si, por otra parte, las concentraciones de cortisol se han
incrementado hasta situarse dentro del rango normal (1.4 g/dl o 25-125 nmol/L), la dosis de
mantenimiento se incrementar un 50%. Si las concentraciones han aumentado por encima del rango
normal, se reanuda el tratamiento diario de mitotano (50-100 mg/kg/da) hasta que los niveles de
cortisol se encuentren de nuevo por debajo de los niveles normales; la dosis de mantenimiento,
entonces, se incrementa en un 50%. Ocasionalmente, se necesitan dosis de mantenimiento de 300400 mg/kg. Los ajustes de la dosis se basarn en tests de estimulacin con ACTH peridicos,
realizados a intervalos de entre 3 y 6 meses.
Los efectos secundarios del tratamiento con mitotano incluyen anorexia, debilidad, letargia y vmitos.
Tambin se han descrito otros efectos secundario como hepatotoxicidad grave o signos neurolgicos.
Estas reacciones adversas, normalmente resultan del efecto txico directo de las altas dosis de
mitotano y no suelen ser debidas a bajas concentraciones de cortisol. Cuando estos efectos
secundarios ocurren, la administracin de mitotano se interrumpe y se contina el tratamiento de
prednisona hasta que el animal es evaluado. En este momento se realizar un test de estimulacin
con ACTH. Si las concentraciones electrolticas son normales, pero el cortisol es indetectable o bajo,
la dosis diaria de prednisona se incrementa a 0.4 mg/kg/da, para excluir la deficiencia de cortisol
como causa de estos efectos adversos. Si los signos reaparecen cuando se establece nuevamente el
tratamiento con mitotano, a pesar del incremento del tratamiento con glucocorticoide, se deduce que
son consecuencia directa de la administracin del mitotano.
Trilostano. El trilostano es tambin efectivo en la resolucin de los signos clnicos relacionados con
la hipercortisolemia crnica. Sin embargo, hemos de considerar que el trilostano no interfiere sobre la
evolucin de la neoplasia adrenal debido a que acta mediante un bloqueo enzimtico, por lo que el
pronstico de los perros con hiperadrenocorticismo adrenal contina estando en funcin de la
malignidad, del grado de invasin local y de la presencia de metstasis de la neoplasia adrenal. El
mitotano, debido a su capacidad de destruir el tejido adrenal, es el tratamiento mdico de eleccin en
los casos de hiperadrenocorticismo de origen adrenal. La supervivencia de los perros con Cushing
adrenal tratados con trilostano (17.7 meses) es similar a la de perros tratados con mitotano (15.4
meses).

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