Domperidona

Antagonista dopaminrgico subtipo D2 en el cerebro y en el sistema nervioso perifrico, incluyendo el tracto gastrointestinal. Se relaciona estructuralmente a las butirofenonas. Su efecto ms notable en el tracto gastrointestinal es el antagonismo de la apomorfina y la dopamina en la funcin del tracto gastrointestinal.

 El estimulo de los receptores dopaminrgicos inhibe la motilidad gstrica. Esto produce gran variedad de efectos como gases post prandiales y dolor, saciedad temprana y nausea y vmitos. A diferencia de la metoclopramida la cual tiene efecto tanto central como perifrico, la domperidona no produce efectos centrales debido a que no atraviesa la barrera hematoenceflica.

 Dependiendo de la va de administracin, ya sea intramuscular o va oral, los niveles plasmticos pico ocurren entre 10 y 30 minutos despus de administrada. Los niveles plasmticos pico despus de la administracin rectal se obtienen en 1 a 2 horas. La biodisponibilidad es alta despus de la administracin intramuscular (90%) y mucho menor despus de la administracin oral (13-17%). Esto es resultado de la absorcin incompleta y un efecto de primer paso con la administracin oral. La biodisponibilidad del medicamento va oral esta disminuida al incrementar el pH del estomago con anticidos.

 Se une a las protenas plasmticas y se metaboliza rpidamente a metabolitos inactivos a nivel heptico. Despus de la administracin oral el 32% de la droga se excreta por la orina. El 66% de la droga se encuentra en las heces despus de la administracin oral y la vida media promedio es de 7.5 horas en pacientes sanos. En pacientes con disfuncin renal severa la vida media se incrementa a 20 horas. El 92% de la droga se une a las protenas plasmticas.

 La domperidona incrementa la contractibilidad esofgica, aumenta las contracciones antro duodenales, aumenta el peristaltismo pilrico y acelera el vaciamiento gstrico. Los primeros estudios demostraron que el medicamento incrementa el vaciamiento gstrico tanto de lquidos como de slidos tanto en pacientes sanos como en pacientes con dispepsia. A pesar de su poca penetracin a nivel central es un potente antiemtico porque posee actividad sobre la zona de gatillo localizada en el cuarto ventrculo. Se diferencia de los otros agentes proquinticos porque no posee actividad colinrgica y su accin no es inhibida por la atropina.

Gastroparesia y gastropata diabtica

La incidencia de sntomas gastrointestinales en pacientes diabticos va desde 10% hasta un 76%. Sntomas: nausea, vmitos, pesadez postprandial, saciedad precoz y dolor abdominal. Aproximadamente 1 de cada 3 pacientes diabticos tienen esta condicin sin causa aparente. Los agentes proquinticos son frecuentemente utilizados para tratar la gastroparesia, por dar alivio sintomtico en la gran mayora de los pacientes.

 La etiologa de los sntomas parece ser multifactorial: alteraciones en la actividad elctrica del estomago, relajacin alterada del fundus gstrico y redistribucin de los alimentos en el antro distendido, perdida de la coordinacin antro-duodenal y espasmo pilrico. Los efectos de la hiperglucemia sobre la funcin neuromuscular gstrica indican que las elevacin aguda de la glicemia (>200 mg/dl) pueden inducir cambios agudos en el ritmo elctrico de el estomago lo cual produce nausea y tambin se inhibe la funcin motora antral y duodenal. La gastropata diabtica presenta sntomas intermitentes y crnicos que pueden interferir con el control de la glicemia por afectar la absorcin de nutrientes lo cual puede producir hper o hipo glicemia.

 Actualmente la metoclopramida es el nico proquintico aprobado por la FDA en los Estados Unidos. Su utilidad clnica se reduce debido a sus efectos adversos los cuales ocurren en el 40% de los pacientes. Cerca del 20% de los pacientes que reciben metoclopramida experimentan efectos centrales como mareos, fatiga, falta de sueo, debilidad. Cerca del 10 a 20% de los pacientes tienen reacciones extra piramidales. Pueden presentarse adems disquinesia y depresin.

 Se estima que el 80% de pacientes con gastroparesia requerirn terapia a largo plazo con agentes proquinticos y antiemticos y que el 20% requerirn periodos de soporte nutricional. La domperidona es efectiva en el tratamiento de sntomas gastrointestinales moderados a severos independientemente de la condicin de vaciamiento gstrico. La literatura indica que la domperidona es un agente til para mejorar los sntomas producidos por anomalas neuromusculares o elctricas en pacientes con gastropata diabtica. La eficacia a largo plazo de la domperidona no se ha establecido, pero no existe evidencia hasta el momento de que la mejora clnica disminuya con el uso prolongado de la droga.

Efectos adversos
Puede producir arritmias cardiacas despus de la administracin endovenosa de altas dosis, por lo que esta va de administracin ya no es utilizada. Tiene propiedades electro fisiolgicas similares a los anti arrtmicos clase III y puede prolongar el intervalo QT y predisponer a arritmias ventriculares. Un intervalo QT > 450 ms en hombres y de 470 Ms en mujeres en un electrocardiograma de base o la presencia de hipokalemia sostenida contraindica el uso de la domperidona. Tiene poca penetracin al sistema nervioso central, se presentan pocos efectos extra piramidales los cuales incluyen dolor de cabeza, boca seca, diarrea y ansiedad. Puede elevar las concentraciones de prolactina por lo que puede inducir endurecimiento en la regin mamaria, galactorrea y alteraciones en la menstruacin (amenorrea). Se puede ver, en raras ocasiones, ginecomastia en hombres.

Interacciones
Alfuzosin: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk C: Monitor therapy Artemether: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk X: Avoid combination Chloroquine: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk C: Monitor therapy Ciprofloxacin: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk C: Monitor therapy Ciprofloxacin (Systemic): May enhance the QTcprolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk C: Monitor therapy

 Conivaptan: May increase the serum concentration of CYP3A4 Substrates. Risk X: Avoid combination CYP3A4 Inhibitors (Moderate): May decrease the metabolism of CYP3A4 Substrates. Risk C: Monitor therapy CYP3A4 Inhibitors (Strong): May decrease the metabolism of CYP3A4 Substrates. Risk D: Consider therapy modification Dronedarone: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTcprolonging effect of Dronedarone. Risk X: Avoid combination Gadobutrol: May enhance the QTc-prolonging effect of QTcProlonging Agents. Risk D: Consider therapy modification Indacaterol: May enhance the QTc-prolonging effect of QTcProlonging Agents. Risk C: Monitor therapy Ketoconazole: May enhance the QTc-prolonging effect of Domperidone. Ketoconazole may increase the serum concentration of Domperidone. Risk X: Avoid combination

 Lumefantrine: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk X: Avoid combination Nilotinib: May enhance the QTc-prolonging effect of QTcProlonging Agents. Risk X: Avoid combination Pimozide: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTcprolonging effect of Pimozide. Risk X: Avoid combination QTc-Prolonging Agents: May enhance the adverse/toxic effect of other QTc-Prolonging Agents. Their effects can be additive, causing life-threatening ventricular arrhythmias. Risk D: Consider therapy modification QUEtiapine: May enhance the QTc-prolonging effect of QTcProlonging Agents. Risk X: Avoid combination QuiNINE: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTcprolonging effect of QuiNINE. QuiNINE may enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk X: Avoid combination

 Tetrabenazine: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTcprolonging effect of Tetrabenazine. Risk X: Avoid combination Thioridazine: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTcprolonging effect of Thioridazine. Risk X: Avoid combination Tocilizumab: May decrease the serum concentration of CYP3A4 Substrates. Risk C: Monitor therapy Toremifene: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTcprolonging effect of Toremifene. The risk for potentially dangerous arrhythmias may be increased. Risk X: Avoid combination Vandetanib: QTc-Prolonging Agents may enhance the arrhythmogenic effect of Vandetanib. Risk X: Avoid combination Vemurafenib: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTcprolonging effect of Vemurafenib. Risk X: Avoid combination Ziprasidone: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTcprolonging effect of Ziprasidone. The risk of a severe arrhythmia may be increased. Risk X: Avoid combination

Review article: clinical implications of enteric and central D2 receptor blockade by antidopaminergic gastrointestinal prokinetics