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EURabiertoRdover porMedicinaical yFarmacollógicocienciaencias
Una breve introducción a la farmacocinética.
R. URSO, P. BLARDI*, G. GIORGI
Dipartimento di Farmacologia “Giorgio Segre”, Universidad de Siena (Italia)
*
Centro de Farmacología Clínica, Departamento de Medicina Interna, Universidad de Siena (Italia)
Abstracto. –La farmacocinética se propone para
estudiar la absorción, la distribución, las
biotransformaciones y la eliminación de fármacos en
el hombre y los animales.
Un solo perfil cinético puede ser bien
resumido por Cmáximo, Tmáximo, t2y AUC y, teniendo
más de un perfil, al menos 8 parámetros, la
media y la desviación estándar de estos
parámetros, bien pueden resumir la cinética del
fármaco en toda la población.
Se puede obtener una descripción más cuidadosa de
los datos interpolando y extrapolando las
concentraciones de fármaco con algunas funciones
matemáticas. Estas funciones pueden usarse para
reducir todos los datos en un pequeño conjunto de
parámetros, o para verificar si las hipótesis
incorporadas en las funciones son confirmadas por las
observaciones. En el primer caso, podemos decir que la
tarea es obtener una simulación de los datos, en el
segundo, obtener un modelo.
Las funciones utilizadas para interpolar y reducir los datos
farmacocinéticos son las funciones multiexponenciales y los
modelos de referencia son los modelos compartimentales
cuyas soluciones son solo las funciones multiexponenciales.
Usando modelos, se pueden definir nuevos parámetros
farmacocinéticos significativos que se pueden usar para
encontrar relaciones entre el perfil cinético del fármaco y el
proceso fisiológico que impulsa la absorción, distribución y
eliminación del fármaco. Por ejemplo, los modelos
compartimentales permiten definir fácilmente el aclaramiento
que depende del proceso de eliminación del fármaco, o el
volumen de distribución que depende de la distribución del
fármaco en los tejidos. Los modelos también proporcionan una
manera fácil de obtener una estimación de la absorción del
fármaco después de la administración extravascular del
fármaco (biodisponibilidad).
La construcción de modelos es un proceso
complejo de varios pasos en el que, experimento a
experimento y simulación a simulación, se prueban
y refutan nuevas hipótesis a través de una
interacción continua entre el experimentador y la
computadora.
Palabras clave:
Modelos farmacocinéticos, funciones
multiexponenciales, AUC, vida media, volumen de
distribución, aclaramiento, biodisponibilidad.
2002; 6: 33-44
Introducción
Se propone la farmacocinética para estudiar la
absorción, la distribución, las biotrasformaciones y
la eliminación de fármacos en el hombre y los
animales.1. La absorción y la distribución indican el
paso de las moléculas del fármaco desde el sitio de
administración a la sangre y el paso de las
moléculas del fármaco desde la sangre a los tejidos,
respectivamente. La eliminación del fármaco puede
ocurrir por biotransformación y por el paso de
moléculas desde la sangre al exterior del cuerpo a
través de la orina, la bilis u otras vías. La Figura 1
muestra dos representaciones gráficas de estos
procesos.
Midiendo las cantidades o las concentraciones de
fármacos en sangre, orina u otros fluidos o tejidos en
diferentes momentos después de la administración, se
puede obtener mucha información sobre la absorción
del fármaco y sobre el paso de las moléculas del
fármaco entre la sangre y los tejidos y finalmente
sobre la eliminación del fármaco. La figura 2 muestra
los resultados de un experimento farmacocinético
hipotético. Observe que la escala de la gráfica no es
homogénea, porque la droga en la orina y en el sitio
de absorción son cantidades, mientras que las otras
curvas representan concentraciones de droga.
La farmacocinética es importante porque:
a.Los estudios realizados en animales de
laboratorio pueden dar indicaciones útiles
para la investigación y el desarrollo de
fármacos. Por ejemplo, moléculas menos
potentes in vitro pueden resultar más eficaces
in vivo debido a su cinética favorable (mayor
absorción, mejor distribución, etc.).
b.La farmacocinética apoya los estudios de
toxicología preclínica en animales
(toxicocinética) porque los niveles del fármaco
en plasma o tejidos suelen ser más predictivos
que la dosis para extrapolar la toxicidad.
33
 R. Urso, P. Blardi, G. Giorgi

Droga
ser
pulmones
absorbido

corazón

Droga en
Droga en
Venoso tejidos
Arterial sangre
tejidos
sangre
sangre

riñones

hígado intestino

Droga Metabolitos
excretado

Figura 1.Absorción y disposición de fármacos (es decir, distribución y eliminación).A,Representación gráfica de la circulación
sanguínea: la sangre arterial es bombeada por el corazón a través de todos los tejidos y tras el paso por los órganos la sangre
venosa llega a los pulmones. Todos los órganos, excepto los pulmones, están en paralelo porque están perfundidos por una
fracción de la sangre total en cada pasaje, mientras que los pulmones están en serie con los otros órganos porque toda la sangre
llega a los pulmones en cada pasaje. Algunos órganos tienen una flecha hacia el exterior del cuerpo que representa la eliminación
del fármaco. Por ejemplo, el hígado puede producir metabolitos de fármacos que, a su vez, entran en la circulación sistémica.
Tenga en cuenta que el corazón se representa solo por la función mecánica asociada con él, y no como un tejido perfundido.B,
Bloques que representan la absorción, distribución y eliminación del fármaco.

droga para ser

absorbido

Metabolito en sangre

Fármaco excretado

droga en sangre

Horas

Figura 2.Observaciones recopiladas durante un experimento farmacocinético hipotético: la unidad de medida del eje y puede no ser
homogénea porque el fármaco a absorber y el fármaco excretado son cantidades de fármaco, mientras que el metabolito y el fármaco en
sangre son concentraciones.

34
 Una breve introducción a la farmacocinética.
datos al hombre. La toxicocinética también es
importante para:
– verificar que los animales tengan niveles
medibles de fármaco en plasma y que
estos niveles sean proporcionales a la
dosis administrada,
– estimar el área bajo la curva y la
concentración máxima del fármaco en
plasma, ya que estos parámetros
pueden utilizarse para representar la
exposición del organismo al fármaco,
– evidenciar diferencias en la
farmacocinética entre los distintos
grupos de tratamiento, los días de
tratamiento y otros factores,
– estimar la variabilidad entre animales e
identificar casos con niveles anormales
del fármaco.
C.El conocimiento de la cinética y de los efectos
(farmacodinamia) de los fármacos en el
hombre es necesario para un uso correcto de
los fármacos en terapia (elección de la mejor
vía de administración, elección del mejor
régimen posológico, individualización de
dosis).
Además, como la relación entre los niveles de
fármaco y los efectos es muy a menudo
independiente de la formulación, las formulaciones
que producen niveles de fármaco superponibles
pueden considerarse intercambiables y esta es la
base del concepto de bioequivalencia.
Planificación y presentación de los
resultados de un estudio farmacocinético
El diseño experimental depende estrechamente
del propósito del investigador. Por ejemplo, se
pueden planificar algunos estudios para obtener
estimaciones precisas de parámetros particulares
(la tasa o el grado de absorción del fármaco), o para
obtener información sobre la variabilidad de los
parámetros farmacocinéticos en la población
(cinética de la población), por lo que los protocolos
experimentales pueden variar. importantemente.
De todos modos, para planificar un experimento
farmacocinético, las siguientes condiciones deben
estar bien definidas: vía de administración del
fármaco, régimen de dosis, tejidos a muestrear,
tiempos de muestreo, método analítico, la especie
animal o, en entornos clínicos, los criterios de
inclusión y exclusión. de los sujetos
Toda esta información y los propósitos del
experimentador siempre deben darse al
presentar el diseño o discutir un estudio
farmacocinético.
Además, dado que en muchos protocolos los
tiempos de muestreo son iguales para todos los
sujetos o animales bajo investigación, es una
buena práctica al comienzo del análisis de datos
trazar no solo las observaciones relativas a cada
sujeto, sino también la media (y desviación
estándar) concentraciones en la población en
cada momento.
Graficar y enumerar los datos puede ser un
gran trabajo porque el tamaño de los datos
adquiridos durante un estudio farmacocinético
suele ser enorme. Como ejemplo, en un estudio
típico de bioequivalencia en el hombre,
generalmente hay no menos de 12 muestras de
plasma en al menos 18 sujetos tratados con dos
formulaciones del mismo fármaco. La
consecuencia es que no menos de 12×18×2 = Se
producen 432 conjuntos de datos (tiempo,
concentración plasmática). El número de datos
aumenta si también se han muestreado otros
distritos (orina por ejemplo), o si también se han
medido los niveles de algún metabolito.
Por esta razón, es muy útil para la
evaluación y la comunicación sintetizar
todos estos datos sin perder información
relevante, y se pueden definir los siguientes
parámetros farmacocinéticos:
– concentraciones máximas (Cmáximo)
- hora pico (Tmáximo)
- vida media terminal (t2)
- área bajo la curva (AUC)
Cuando también se toman muestras de orina,
también se deben calcular las cantidades de
fármaco excretadas sin cambios o el porcentaje de
la dosis excretada en la orina. Nótese que las
concentraciones de fármaco en orina rara vez son
de interés en farmacocinética, incluso si esto es lo
que se mide directamente, pero las cantidades de
fármaco permiten hacer un balance de masas
obteniendo la fracción de la dosis excretada. La
cantidad de fármaco se puede calcular a partir de
las concentraciones que tienen los volúmenes, por
lo tanto, cuando se toman muestras de orina, es
importante registrar también los volúmenes
excretados durante el experimento.
Un solo perfil cinético puede ser bien
resumido por Cmáximo, Tmáximo, t2y AUC y,
teniendo más de un perfil, 8 parámetros en
35
 R. Urso, P. Blardi, G. Giorgi
al menos, la media y la desviación estándar de
estos parámetros, bien pueden resumir la
cinética del fármaco en toda la población.
A continuación se presenta una breve descripción de
estos parámetros.
Tmáximoy Cmáximo
La hora pico (Tmáximo) y la concentración
máxima (Cmáximo) puede obtenerse directamente
de las observaciones experimentales de cada
sujeto (ver Figura 3).
Después de un bolo intravenoso, estos dos
parámetros dependen estrechamente del protocolo
experimental porque las concentraciones siempre
disminuyen después de la dosis. Por otra parte, el
tiempo pico corresponde al tiempo de infusión si el
fármaco se infunde por vía intravenosa a una
velocidad constante.
Después de la administración oral, la Cmax y
la Tmax dependen de la extensión y la tasa de
absorción del fármaco y del perfil de disposición
del fármaco, por lo que pueden caracterizar las
propiedades de diferentes formulaciones en el
mismo sujeto.2.
Vida media de funciones monoexponenciales
La vida media terminal (t2) esun parámetro utilizado
para describir el decaimiento de la concentración del
fármaco en la fase terminal, es decir, cuando la gráfica
semilogarítmica de las concentraciones observadas
frente al tiempo parece lineal. Este parámetro se
deriva de una propiedad matemática de las funciones
monoexponenciales y su significado se muestra en la
Figura 4.
Cmáximo
ug/ml
Tmáximo
Figura 3.Obtener la estimación de Cmáximo(concentración pico) y Tmax (tiempo pico) de los datos observados. (Cmáximo= 35 µg/ml y T
= 4 horas).
máximo
36
Se puede observar que la curva monoexponencial
reduce a la mitad su valor después de un intervalo de
tiempo fijo, independientemente del tiempo de inicio.
Graficando los logaritmos de las concentraciones o
usando una escala semilogarítmica, se puede obtener
una línea recta (ver Figura 5). Los diagramas en escala
semilogarítmica son de uso frecuente en
farmacocinética principalmente por dos razones. En
primer lugar, porque la transformación logarítmica
amplía la escala de las concentraciones para poder
observar claramente el gráfico de datos completo
incluso cuando los datos varían en varios órdenes de
magnitud. En segundo lugar, porque un diagrama
semilogarítmico ayuda más en la elección del mejor
modelo farmacocinético para ajustar los datos.
Trazando con una regla la línea recta que interpola
mejor los puntos de datos, es posible obtener una
estimación de la vida media por inspección visual del
gráfico semilogarítmico. Todo lo que se necesita es
observar en el diagrama el momento en que la línea
reduce a la mitad su valor inicial, de todos modos, para
una estimación más rigurosa, la mejor línea se puede
obtener aplicando la técnica de regresión lineal sobre
datos transformados logarítmicamente.
Vida media terminal de
funciones multiexponenciales
Muy a menudo en farmacocinética, el perfil del
fármaco no es monoexponencial, sin embargo, se ha
observado que las concentraciones logarítmicas de
muchos fármacos en plasma y tejidos decaen linealmente
en la fase terminal, es decir, después de un tiempo
suficientemente largo desde la administración.
Horas
 Una breve introducción a la farmacocinética.

concentrado

Tiempo (horas)

Figura 4.Gráfico de las concentraciones de fármaco observadas frente a los datos de tiempo (puntos) interpolados por una función monoexponencial
(línea continua). Se puede ver que en cualquier momento la curva reduce a la mitad sus valores después de 2 horas y esto sucede porque la vida
media de la curva es de solo 2 horas.

tiempo. Esto significa que el perfil cinético de
muchos fármacos está bien aproximado por
una función monoexponencial en la fase
terminal y, en consecuencia, tiene sentido
definir la vida media, o vida media terminal,
para caracterizar la pendiente de la curva en
esta fase. . En la Figura 6 se muestran dos
ejemplos de curvas multiesponenciales.
og (conc.)
En estos casos, la estimación de la vida media
terminal puede ser muy subjetiva porque el
experimentador debe elegir el número de puntos
que utilizará en el cálculo mediante inspección
visual de la gráfica. Agregar o descartar un punto
puede tener una gran influencia en la estimación
cuando hay pocos datos disponibles y el error
experimental es alto. Para evitar confusión,

concentrado

A B
Tiempo Tiempo

Figura 5.Gráfico semilog de la función monoexponencial.A,Gráfico de la concentración logarítmica frente a los datos de tiempo y la función
monoexponencial de interpolación.B,Gráfico de datos de concentración frente a tiempo en una escala semilogarítmica. Los gráficos A y B son
superponibles, pero en el gráfico A los niveles de concentración logarítmica se informan en el eje y, mientras que en el gráfico B los niveles de fármaco
se pueden leer sin necesidad de la transformación antilogarítmica.

37
 R. Urso, P. Blardi, G. Giorgi
ng/ml

ng/ml
Valores observados
Valores interpolados Valores observados
Valores interpolados

A
H B H

Figura 6.Dos ejemplos de curvas biexponenciales.A,Gráfico de los niveles de fármaco después de la administración intravenosa.B,Gráfico
de los niveles de fármaco después de la administración oral. En ambos gráficos la línea continua representa los datos interpolados por una
función biexponencial. Los gráficos A y B muestran que la fase terminal de las curvas de lavado es logarítmicamente lineal y, en
consecuencia, puede aproximarse mediante una función monoexponencial.

los puntos utilizados en la estimación siempre
deben declararse cuando se presenta la
estimación de la vida media terminal.
Tenga en cuenta, también, que la precisión de las
estimaciones depende mucho del rango de muestreo de
tiempo. La planificación de muchos tiempos de muestreo
en un intervalo de tiempo de tres o más vidas medias
permite obtener una buena estimación de la vida media
terminal, mientras que el mismo número de muestras en
intervalos de tiempo más cortos hace que la estimación
sea menos precisa. Por ejemplo, la estimación de una vida
media de 24 horas no puede ser muy precisa.
seleccione tener puntos hasta solo 12-24 horas, incluso
cuando se hayan recopilado muchos puntos de datos.
El área bajo la curva (AUC)
El debajo de la curva (AUC) es un parámetro que
puede usarse de diferentes maneras según el contexto
experimental. Este parámetro se puede utilizar como
un índice de la exposición del cuerpo al fármaco,
cuando se refiere a los niveles de fármaco en plasma,
o como un índice de la exposición al fármaco de tejidos
particulares si se refiere a los niveles de fármaco.

ng/ml

Tiempo (horas)

Figura 7.El área bajo la curva (AUC). El área del trapezoide A está dada por': (Cn-1+ Cnorte)× (tnorte– tn-1)/2. La extrapolación al
infinito (B) se calcula mediante la vida media terminal: Cúltimo/ (0,693 / t2). El AUC viene dado por la suma de todos los
trapecios y de la extrapolación terminal B. La dimensión del AUC siempre viene dada por el tiempo×concentración y, en
este ejemplo, tenemos: AUC = ng×h×ml-1.

38
 Una breve introducción a la farmacocinética.
en tejidos. Bajo supuestos muy generales, el área
bajo las concentraciones de fármaco en plasma o
sangre es un parámetro que depende
estrechamente de la cantidad de fármaco que entra
en la circulación sistémica y de la capacidad que
tiene el sistema para eliminar el fármaco
(clearance). Por lo tanto, se puede utilizar para
medir la cantidad de fármaco absorbida o la
eficiencia de los procesos fisiológicos que
caracterizan la eliminación del fármaco.
En la mayoría de los casos, se puede obtener una
estimación suficientemente precisa del AUC aplicando
la regla trapezoidal como se ilustra en la Figura 7.
Es una buena práctica calcular el AUC desde el tiempo 0
(tiempo de administración) hasta el infinito después de la
administración de un solo fármaco y dentro del intervalo de
dosis después del tratamiento con dosis múltiples.
En el primer caso, la extrapolación desde la
última concentración medible hasta el infinito
se calcula asumiendo que el lavado en la fase
terminal sigue un perfil monoexponencial, y
para el cálculo se necesita la vida media
terminal. En el segundo caso, las
extrapolaciones no son necesarias siempre
que también se muestreen el principio y el
final de los intervalos de dosis.
Interpolación de datos y
Funciones Multiexponenciales
La estimación de Cmáximo, Tmáximo, t2y AUC es el
primer paso en el análisis de los datos
farmacocinéticos porque estos parámetros
pueden representar bien los datos sin necesidad
de ningún modelo matemático complejo. Esta es
la razón por la que Tmáximo, Cmáximo, AUC y la vida
media terminal a menudo se denominan
parámetros independientes del modelo, aunque
su definición puede depender de alguna
suposición farmacocinética muy general.
Se puede obtener una descripción más
cuidadosa de los datos interpolando y extrapolando
las concentraciones de fármaco con algunas
funciones matemáticas. Estas funciones deben
elegirse adecuadamente de acuerdo con la tarea
del experimentador, quien puede querer reducir
todos los datos en un pequeño conjunto de
parámetros, o verificar si las hipótesis incorporadas
en las funciones son confirmadas por las
observaciones. En el primer caso podemos decir
que la tarea es obtener una simulación de los datos,
en el segundo obtener un modelo3.
Las funciones utilizadas para interpolar y reducir
los datos farmacocinéticos son las funciones
multiexponenciales y los modelos de referencia son
los modelos compartimentales cuyas soluciones
son solo las funciones multiexponenciales. A
continuación, se presentarán algunas propiedades
de las funciones multiexponenciales y se mostrará
cómo estas funciones pueden ayudar a obtener
algunos parámetros farmacocinéticos relevantes.
Función monoexponencial
Una función monoexponencial se puede escribir
como:
C(t) = C0· mi–λ·t (1)
donde C(t) es la concentración de fármaco en
el tiempo t y Co y λ son los parámetros a
estimar.
Esta función se ha utilizado para interpolar los
perfiles de concentración plasmática de diferentes
fármacos tras su administración intravenosa, es
decir, estimando los parámetros Co y λ ajustando la
curva a los datos experimentales.
Co es la concentración de fármaco en el
tiempo 0 y λdepende de la vida media de la curva
porque se cumple la siguiente relación:
t2=0,693 / λ (2)
Integrando la ec. 1 entre 0 e infinito,
obtenemos:
Co
ABC = ––––
λ (3)
lo que dice que el área bajo la curva también se
puede calcular fácilmente mediante la relación
entre Co e λ.
Co y λ se pueden estimar mediante la técnica de
regresión no lineal o mediante la linealización de los
datos mediante la transformación logarítmica, y las
estimaciones se pueden utilizar para sintetizar toda la
concentración de fármaco observada de un sujeto en
un estudio farmacocinético particular (normalmente
no menos de 10-12 conjuntos de datos de
concentración de tiempo). Cuando hay muchos sujetos
involucrados, entonces el interés está en la cinética
poblacional del fármaco y, en consecuencia, deben
estimarse los parámetros farmacocinéticos
poblacionales. Estos no son solo los valores medios de
Co y λ, sino también alguna medida de su
39
 R. Urso, P. Blardi, G. Giorgi
variabilidad en la población, por ejemplo, su
desviación estándar. Teniendo las
estimaciones de los parámetros en cada
sujeto, las estimaciones de la población se
pueden obtener directamente utilizando
fórmulas estadísticas estándar y esto se
denomina método de dos etapas. A veces se
recopilan muy pocos puntos de datos por
tema, por lo que el primer paso de este
procedimiento es problemático, si no
imposible, incluso cuando se han
investigado muchos temas y hay muchos
datos disponibles. En este caso, se pueden
aplicar técnicas estadísticas sofisticadas
para obtener los parámetros de la población
(métodos bayesianos, modelos de efectos
mixtos no lineales). De todos modos, al final
del procedimiento,
Funciones biexponenciales
En muchos casos, una función monoexponencial
como la ecuación 1 no puede ajustarse con precisión a
un perfil de fármaco en particular. Por ejemplo, se ha
demostrado que después de la administración oral, las
concentraciones plasmáticas del fármaco aumentan
justo después de la dosis y disminuyen después del
tiempo máximo o, incluso después de un bolo
intravenoso, puede haber un claro sesgo entre los
datos observados y los previstos cuando ajustada por
una función monoexponencial. En este caso, se puede
obtener una buena interpolación de un perfil oral o iv
agregando un nuevo término exponencial a esta
función, es decir, ajustando los datos con la siguiente
ecuación:
c(t) = A1· mi–λ1·t+ un2· mi–λ2·t (4)
que se llama función biexponencial. Este
La ecuación se parametriza frecuentemente como:
c(t) = A · e–a·t+ si · e–β·t (5)
donde se supone que α > β, c(t) y t son la
variable dependiente e independiente
respectivamente, y A, B, α y β (o A1, A2, l1, λ2)
son los parámetros a estimar.
Note que cuando α es mucho mayor que β y
cuando t es lo suficientemente alto, entonces el
término A·e–a·tes mucho menor que el segundo
término en la ec. 5, y c(t) se aproxima bien mediante
la función monoexponencial c(t) = B·e–β·t.
40
En consecuencia, se puede afirmar que después de
un intervalo de tiempo suficientemente largo, la
función biexponencial declina a 0 con una vida
media caracterizada por el exponente inferior β y
que tiene sentido extender la idea de vida media
terminal incluso a una función biexponencial.
C(t) en el tiempo 0 viene dado por A+B y
cuando A+B = 0 entonces C(0) = 0. Esto significa
que cuando A es negativo e igual a –B, la función
c(t) crece en al principio, alcanza un nivel máximo
y luego decrece a 0. Cuando tanto A como B son
positivos, la curva es decreciente en todo el
rango t > 0. En ambos casos la vida media
terminal está dada por 0.693 / β.
Los parámetros A, B, α y β también se
pueden usar para calcular el AUC, porque
integrando la ec. 5 de 0 a infinito, se cumple:
A B
ABC = ––– + –––
α β
o ABC = B ·
( )
1
–––––
β
1
α
Con un conjunto de datos experimentales, las
estimaciones de los parámetros se pueden obtener
mediante un procedimiento de ajuste no lineal o mediante
el método residual (o pelado) que se basa en una
linealización logarítmica secuencial de la curva. Este
método proporciona solo estimaciones aproximadas de
los parámetros y, por lo general, se utiliza para obtener
las estimaciones iniciales de los parámetros necesarios
para ejecutar el procedimiento de ajuste no lineal.
Funciones multiexponenciales
La mayoría de los fármacos tienen un perfil
aproximadamente biexponencial en plasma después de
un bolo intravenoso, pero hay excepciones especialmente
después de la administración oral, porque es común que,
si se necesitan n términos exponenciales para ajustar las
concentraciones plasmáticas después de un bolo
intravenoso, entonces, para obtener una buena
interpolación de los datos después de la administración
oral o extravascular, se debe agregar al menos un término
exponencial a la ecuación.
En general, se puede afirmar que la cinética de
todas las drogas en el plasma está bien descrita por
funciones multiexponenciales que se pueden
escribir como:
c(t) =∑Ai· mi–λ i ·t
(6)
i
El número de términos exponenciales en
esta ecuación debe elegirse de vez en cuando
 Una breve introducción a la farmacocinética.
con el fin de obtener el mejor ajuste de los datos
experimentales y la mejor precisión en los parámetros
estimados. Luego, el nivel inicial de fármaco y el AUC
se pueden calcular mediante los parámetros de la
curva como:
A
Co =∑Ai e ABC =∑–––i–
i i λi
donde Co es igual a 0 después de la administración
oral o extravascular, lo que significa que en estos
casos algunos coeficientes deberían ser negativos, y
donde la vida media terminal siempre viene dada
por 0,693/λnortedonde λnortees el exponente más
bajo.
Los parámetros de la ec. 6 aún se puede estimar
mediante un procedimiento de ajuste no lineal, pero
recuerde que en configuraciones farmacocinéticas
típicas, los exponentes λidebe ser diferente al menos
en un orden de magnitud para que las estimaciones
sean lo suficientemente precisas.
Las funciones multiexponenciales son una herramienta
muy general en farmacocinética porque pueden adaptarse
para describir no solo el perfil de los fármacos en el plasma,
sino también en todos los demás tejidos o fluidos después de
casi cualquier tipo y vía de administración del fármaco. Las
excepciones son muy raras.
Liquidación, Volumen de Distribución
y modelos compartimentales
Hemos visto en los párrafos anteriores cómo es
posible computar algunos parámetros que
permiten describir sintéticamente los resultados de
un experimento farmacocinético. También se ha
dicho que el perfil cinético de un fármaco depende
de varios procesos biológicos que modulan la
absorción, eliminación y distribución del fármaco. A
efectos prácticos, debería ser útil correlacionar de
alguna forma las concentraciones observadas, y por
tanto los parámetros cinéticos, con estos procesos.
Los modelos matemáticos, y en particular los
modelos compartimentales, pueden ayudar en este
sentido y por ello han sido ampliamente utilizados
en farmacocinética. Además, los modelos
compartimentales permiten hacer predicciones4
y para describir experimentos más complejos
donde, por ejemplo, al tener más fluidos y tejidos
muestreados en el cuerpo al mismo tiempo, es
posible encontrar relaciones relevantes entre los
perfiles de drogas.
Podemos empezar a trabajar con modelos
introduciendo dos nuevos parámetros, el
volumen de distribución (V) y el aclaramiento (CL)
cuyas definiciones dependen en gran medida de
un modelo farmacocinético5.
Un problema típico en farmacocinética es que,
por un lado, las variables medidas suelen ser las
concentraciones de fármaco en tejidos o, con
mayor frecuencia, en plasma y, por otro lado, el
experimentador puede estar interesado en
conocer la cantidad de fármaco presente en el
organismo. , o la cantidad eliminada en el tiempo
t después de la administración de una dosis
conocida.
Se ha pensado que V y CL solucionan este
problema cuando la variable de referencia es
la concentración de fármaco en plasma, y se
pueden dar las siguientes definiciones muy
generales:
CL = cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo/
concentración de fármaco en plasma (7)
V = cantidad de droga en el cuerpo/
concentración de fármaco en plasma (8)
Suponiendo que CL no depende del tiempo, se
puede demostrar que:
D
CL = –––––––––
ABC (9)
V no puede ser independiente del tiempo debido a la
distribución del fármaco en los tejidos fuera del
plasma, pero bajo algunas suposiciones generales
puede demostrarse que la relación de la ec. 8 se
aproxima a un valor límite dado por:
D
Várea= –––––––––––
λ· ABC (10)
D es la cantidad de fármaco que entra en la
circulación sistémica (después de una administración
intravenosa, D es la dosis) y λ es el exponente más
bajo utilizado para obtener la vida media terminal.
ecuación 9 y 10 pueden derivarse aplicando modelos
compartimentales muy generales a la cinética de
fármacos.
Várease ha utilizado para caracterizar la distribución del
fármaco en el cuerpo total, mientras que CL como una
medida de la eficiencia del proceso de eliminación del
fármaco. El primero puede mostrarse obteniendo
41
 R. Urso, P. Blardi, G. Giorgi
ec. 9 de una función monoexponencial. En este caso
particular, V es independiente del tiempo y
se cumple la siguiente ecuación:
D D
V = ––––––––––– = –––––
λ· ABC C0 (11)
Después de un bolo iv, D es solo la cantidad de
fármaco presente en el cuerpo en el momento 0 y está
dada por el producto entre V y la concentración en el
momento 0. Esto significa que se puede pensar que V
es el volumen ideal donde la dosis debe diluirse.
instantáneamente en el tiempo 0 para obtener una
concentración de fármaco igual a Co. Como V no
depende del tiempo, entonces la ec. 11 es equivalente
a la ec. 8, en consecuencia, la función
monoexponencial se puede reescribir como:
D organismo en el momento t, c(t) es la concentración de
c(t) = C0· mi–λ·t= ––––– ·e–λ·t
V derivada de a(t) con respecto al tiempo. ecuación 12 y
Se dice que los nuevos parámetros V y λ (la
dosis D es conocida) son invariantes, lo que
significa que no cambian al cambiar la dosis y
el tiempo y, en consecuencia, caracterizan la
cinética del fármaco en sujetos particulares.
Se puede notar que la nueva parametrización
agrega nuevos significados a la ecuación
monoexponencial, por ejemplo ahora se dice
explícitamente que las concentraciones de droga
son proporcionales a la dosis, y estos significados
son consecuencia de una suposición del modelo.
La ecuación 11 ya no es cierta para una
función multiexponencial, por lo que puede ser
conveniente introducir dos volúmenes
independientes del tiempo y la dosis:
D D
VC= –––– y Várea= ––––––––––– (λ1= menor λ)
C0 λ1· ABC
Vc suele denominarse volumen del compartimento
central o volumen de distribución inicial, mientras que
al segundo se le denomina Várea
(o Vβcuando se deriva de una función
biexponencial).
Vc siempre es igual a Váreaen una función
monoexponencial y siempre menor que Várea
en una función multiexponencial, mientras que en
cualquier momento después de la dosis la relación de eq.
8 siempre es mayor o igual a Vc y menor que Várea.
42
Váreapuede obtenerse midiendo las concentraciones de
fármaco en plasma y, dado que puede estar altamente
correlacionado con la relación tejidos/plasma (es decir, la
relación entre los niveles de fármaco en tejidos y sangre),
puede utilizarse como una medida de la distribución del
fármaco: estimaciones más altas de Váreasignifican niveles
más altos de la droga en los tejidos en comparación con el
plasma y viceversa.
Vc puede usarse para predecir Co para una dosis
iv dada o, por el contrario, para estimar las dosis de
carga no tóxicas cuando se conocen los niveles
tóxicos.
El segundo aspecto de nuestro modelo
farmacocinético se refiere a CL. ecuación 7 se puede
escribir usando los siguientes símbolos6:
- da(t) / dt = CL · c(t) (12)
donde a(t) es la cantidad de fármaco presente en el
fármaco en el plasma en el momento t y da(t)/dt es la
ec. 7 son equivalentes, porque la cantidad de fármaco
eliminada por unidad de tiempo debe ser igual al valor
absoluto de la tasa de cambio de la cantidad de
fármaco en el cuerpo.
Integrando ec. 12 desde el tiempo 0 hasta el
infinito suponiendo que CL es constante,
obtenemos:
Cantidad eliminada =
(Dosis ingresada a la circulación sistémica) =
CL×ABC
que es equivalente a la ec. 9.
CL se usa comúnmente para caracterizar la
eficiencia de la eliminación de fármacos del cuerpo,
estando los valores más altos de CL asociados con una
mayor eficiencia de eliminación de fármacos.
También se han desarrollado modelos para
encontrar relaciones entre los volúmenes y la
unión reversible fármaco-proteína en plasma y
entre CL y el flujo sanguíneo a través de los
órganos de eliminación (hígado y riñones) y
muchas observaciones experimentales respaldan
la utilidad de estos modelos.
Sin entrar en detalles, es interesante
notar que de las ecuaciones anteriores se
puede derivar la siguiente relación:
Várea . λ1= CL
y recordando que λyodepende de la vida media,
obtenemos:
 Una breve introducción a la farmacocinética.
t2 V donde F es la fracción de la dosis que entra en la
–––––––= – ––
Arkansas cada uno
–––– 0,693 CL
lo que significa que en nuestros modelos la vida
media terminal depende tanto de la distribución
como de la eliminación del fármaco. Por ejemplo,
puede suceder que la vida media aumente no
porque la eliminación del fármaco se vea afectada,
sino simplemente porque la distribución del
fármaco mejora.
biodisponibilidad
El grado y la tasa de absorción del fármaco
juegan un papel importante en la farmacocinética, y
estos parámetros generalmente se denominan
biodisponibilidad del fármaco.7,8. Por ejemplo, una
fracción de la dosis puede metabolizarse durante el
paso temprano por el tracto gastrointestinal o por
el hígado después de una dosis oral, o parte de la
dosis puede no llegar a la sangre debido a la
malabsorción del fármaco. La consecuencia es una
absorción incompleta del fármaco en la circulación
sistémica y una disponibilidad incompleta del
fármaco puede producir ineficacia del tratamiento.
La absorción es un proceso complejo que no puede
controlarse experimentalmente de forma sencilla y, en
consecuencia, no es fácil obtener el grado de
absorción del fármaco mediante observación directa.
De todos modos, los modelos farmacocinéticos
permiten estimar este parámetro con un diseño
experimental simple. Mirando la definición de
depuración, está claro que teniendo el AUC plasmático
después de cualquier vía de administración del
fármaco y conociendo CL, siempre es posible calcular
la cantidad de fármaco que ingresa a la circulación
sistémica en un sujeto particular después de cualquier
vía de administración. Entonces, una manera fácil de
realizar un experimento de biodisponibilidad es tratar
a un sujeto por vía intravenosa para obtener CL y por
vía oral (o por cualquier otra vía de prueba) para
obtener el AUC.
Dando la misma dosis y recordando que
CL es igual a la relación entre la dosis y el
AUC después de la administración iv (D/AUC
ev), se cumple la siguiente ecuación:
CL · ABC ABCt–
F = –––––––––––––t–– = –––––––
CL · ABCIV ABCIV (13)
circulación sistémica y AUCt es el área bajo la
curva estimada tras la administración del ensayo.
Cuando es necesario administrar diferentes dosis
por las diferentes vías, eq. 13 aún puede usarse
después de normalizar AUCiv y AUCt por dosis
porque nuestros modelos dicen que las
concentraciones de fármaco y, en consecuencia,
el AUC son siempre proporcionales a la dosis.
ecuación 13 deja claro por qué el AUC juega un papel
clave en la farmacocinética, especialmente cuando se
deben comparar diferentes fármacos o diferentes
formulaciones del mismo fármaco. En este último caso, la
ec. 13 proporciona la base para diseñar los experimentos
de bioequivalencia en entornos clínicos.
Conclusión
Hemos mostrado como la farmacocinética se
propone estudiar la absorción, la distribución y la
eliminación de fármacos midiendo los niveles de
fármaco en plasma o en tejidos. Los modelos
matemáticos son herramientas esenciales en
esta tarea porque sólo a través de los modelos es
posible definir un conjunto de parámetros
farmacocinéticos que puedan dar una
descripción sintética de la disposición del
fármaco y, también, que puedan poner en
relación la disposición del fármaco con la
sustancia subyacente. procesos biológicos.
El área bajo la curva, por ejemplo, puede usarse
para medir la exposición de todo el cuerpo a la
droga, pero también puede usarse como un
parámetro correlacionado con el aclaramiento y, en
consecuencia, como un parámetro que puede dar
información sobre la proceso de eliminación de
fármacos. El aclaramiento, por otro lado, depende
de la funcionalidad de los órganos de eliminación,
es decir, el riñón o el hígado, por lo que posibles
ineficiencias de estos órganos pueden tener
consecuencias en el aclaramiento y por lo tanto en
el AUC y en los niveles del fármaco.
Debería quedar claro ahora la posición central de
los modelos en farmacocinética y, en consecuencia,
por qué la farmacocinética es esencialmente el estudio
de estos modelos y de sus propiedades.
En la construcción de modelos, las funciones
multiexponenciales, los modelos compartimentales
lineales y los que se han denominado modelos de
balance de masa o modelos de despeje, constituyen
varios pasajes por los que, partiendo de un
simple descripción del perfil del fármaco, la ex-
43
 R. Urso, P. Blardi, G. Giorgi
perimenter puede obtener una mejor comprensión
de las observaciones experimentales9.
Las computadoras juegan un papel
importante en la construcción de modelos, así
como un buen conocimiento de los aspectos
biológicos y fisiológicos del sistema y la elección
de aproximaciones y simplificaciones razonables.
Los modelos compartimentales se han
introducido en la farmacocinética como
herramientas para analizar y describir el sistema
general que se estudia, y los parámetros de
estos modelos, es decir, las constantes de
velocidad, no representan una sola variable
física, sino un conjunto de variables que pueden
no distinguirse por el diseño experimental real.
No siempre tal procedimiento llega a buen fin,
de hecho en la construcción de modelos es
necesario tener algunos criterios para elegir
entre modelos en competencia y juzgar el
modelo en sí.10, y puede suceder que no se
pueda encontrar un modelo que satisfaga todos
los criterios en un entorno experimental
particular. Analizar los supuestos y las
aproximaciones del modelo y comparar el
desempeño de diferentes modelos puede ser útil
para probar hipótesis, identificar nuevos
aspectos del sistema y diseñar experimentos
capaces de brindar más y más información. En
consecuencia, la construcción de modelos es un
proceso complejo de varios pasos en el que,
experimento a experimento y simulación a
10)VEROTADRECCHIAM, TRSOrModdis: un programa de
simulación, se prueban y refutan nuevas
hipótesis a través de una interacción continua
entre el experimentador y la computadora.
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Referencias
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