ANTECEDENTES DE LOS ANTIHIPERTENSIVOS

La primera intervención terapéutica no farmacológica para el tratamiento de un paciente con HTA

se produce en 1904 con la indicación de dieta con restricción de sal,
pues Ambard y Beaujard descubrieron que la PA aumentaba con la ingestión de sal y disminuía
mediante su eliminación de la dieta, posteriormente popularizada en la década del 40 por Walter
Kempner como dieta del arroz.

A finales de la década del 40 se comenzaron a usar los derivados de la rauwolfia serpentina,

bloqueadores ganglionares como el hexametonio e inhibidores adrenérgicos periféricos como la
guanetidina, todos con probada efectividad para disminuir la PA, pero con molestos efectos
adversos que limitaron su uso clínico. Los diuréticos tiazídicos fueron descubiertos por Kart
Beyeren 1949, quien modificó la formula química de las sulfonamidas y obtuvo la clorotiazida y
los betabloqueadores, en 1962, por James Black, quien en la búsqueda de un medicamento
antianginoso que bloqueara los efectos de la adrenalina en los receptores betacardiacos desarrolló
el propranolol. En 1967, Albrecht Fleckenstein publica el resultado de sus investigaciones con
una nueva clase de drogas antihipertensivas llamadas antagonistas del calcio.

La primera acción farmacológica sobre el sistema renina angiotensina aldosterona SRAA fue
realizada por Laragh quien planteó las ventajas de bloquear la renina, lo que lograría en 1972 con
el propranolol. No sería hasta 1977 que Ondetti, Rubin y Cushman descubrirían el captopril,
primer medicamento específico bloqueador del paso de la Ang I a la Ang II mediante la acción
sobre la enzima convertidora (ECA). Posteriormente, en 1988, Timmermans y otros, desarrollan
el losartán (primer bloqueador de los receptores AT1 de la Angiotensina II o ARA II).

NORMA GENERAL PARA ANTIHIPERTENSIVOS

Debe indicarse:

“Medicamentos de uso delicado, deben usarse bajo prescripción y control médico”

Normas para fármacos individuales:

Además de la norma general debe indicarse:

Inhibidores de la ECA: “Usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal; su uso asociado
a diuréticos ahorradores de potasio debe ser cuidadosamente monitorizado. "Está contraindicado
durante el embarazo"

Betabloqueantes: "Usar con precaución en pacientes asmáticos, con insuficiencia cardíaca y

diabéticos"

Diuréticos ahorradores de potasio: "Está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal"

Dopamina, Dobutamina, Norepinefrina, Nitroprusiato sódico, Nitroglicerina intravenosa: "Uso

sólo para pacientes hospitalizados"

ENSAYOS CLÍNICOS EN ANTIHIPERTENSIVOS

Los tipos de ensayos más comúnmente utilizados son:

1. No controlados, que al no ser comparativos tienen un valor muy escaso. Los estudios
comparativos y cruzados entre dos fármacos tienen, un gran valor no sólo respecto a comparar
la eficacia de los mismos, sino para realizar un diagnóstico ex juvantibus de los mecanismos de
hipertensión en los pacientes participantes.

2. A doble ciego, que son los ensayos realizados más comúnmente en la fase III y que permiten
una evaluación seria de un fármaco. Obviamente se deben utilizar criterios de randomización y,
en general y salvo para ensayos de corta duración y con objetivos muy concretos, no debe
compararse fármaco con placebo sino que deben ser comparativos entre fármacos. El doble
ciego cruzado se plantea en pocas ocasiones.

Variables a valorar en un ensayo clínico con un fármaco antihipertensivo

La variable más interesante para el clínico a la hora de valorar la eficacia de un fármaco

antihipertensivo es la reducción de la morbimortalidad asociada a la hipertensión arterial. Sin
embargo, tal objetivo exige un diseño y unos medios que en contadas ocasiones son utilizados
en los protocolos de valoración de los fármacos. Prescindiendo de este objetivo, que es con
diferencia el más valioso que puede perseguir cualquier fármaco, las variables que más se
utilizan son:

a) Variaciones de la presión arterial, siendo muy importante tener en cuenta la metodología del
registro y el tipo de aparatos que se utiliza.

b) Efecto sobre los factores de riesgo asociados, prestando especial importancia a las
modificaciones de los lípidos plasmáticos, la glucemia y la reducción de la hipertrofia
ventricular izquierda. En estudios de más de 3 meses las modificaciones de estas variables
pueden ser significativas y deben constituir, donde sea posible, objetivos principales del ensayo.

c) Registro de efectos secundarios clínicos y abandonos que son de gran importancia clínica.
Como es lógico, hay que tener cuidado en no inducir respuestas positivas a la hora de valorar
los efectos secundarios, siendo preferible un interrogatorio abierto del paciente a la utilización
de listas de síntomas.

d) Estrechamente ligado con el apartado anterior está el estudio de modificaciones de la calidad

de vida inducidas por el tratamiento antihipertensivo, de gran actualidad y que en los últimos
años cada vez se valora más en los ensayos de fármacos antihipertensivos.

Evaluación de los ensayos clínicos con fármacos antihipertensivos

Como es lógico, la evaluación de las variables ha de realizarse utilizando los criterios

estadísticos adecuados en relación con los valores iniciales y los conseguidos en el grupo
control. Quizás es necesario hacer algunas consideraciones:

1. Respecto a la evolución de las presiones arteriales es necesario considerar como controlados a

aquellos pacientes en los que se obtengan presiones ≤ 140 y 90 mmHg para sistólica y
diastólica, respectivamente.

2. Es necesario tener en cuenta que la muestra de hipertensos seleccionados para un ensayo será
siempre, salvo raras excepciones, heterogénea, entendiendo como tal que los mecanismos de
hipertensión diferirán de uno a otro paciente. Esto supone que la respuesta a los diferentes
fármacos antihipertensivos será diferente, de tal forma, por ejemplo, que los pacientes que no
responden a los diuréticos serán aquellos en los que la pérdida de sodio y agua Inducida por el
fármaco puede ser perfectamente compensada con el incremento de la actividad del sistema
renina-angiotensina que, a su vez, tiende a retener agua y sodio. Los estudios cruzados, que
generalmente incluyen un pequeño número de individuos, han demostrado esta heterogeneidad.
3. Por último hoy se supone que reducir la magnitud de los factores de riesgo reduce la
morbimortalidad coronaria, por lo que junto a la reducción de la presión arterial es fundamental
evaluar las modificaciones del resto de los factores de riesgo. En conjunto, y al igual que en
cualquier otro ensayo, la fiabilidad de un protocolo de evaluación de un fármaco
antihipertensivo depende de haber establecido unos claros objetivos, realizado un diseño
adecuado para cumplirlos y de un equipo clínico disciplinado y responsable que lo desarrolle.

FÁRMACOS UTILIZADOS PARA LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

DIURÉTICOS
Son antihipertensivos con amplia experiencia clínica que además de ser eficaces, seguros (alta
relación aceptación- paciente) y de fácil manejo, son de bajo coste.

 Diuréticos de bajo techo o tiazídicos.- Actúan en la porción inicial del túbulo contorneado
distal, ejerciendo su acción desde la luz tubular. Hidroclorotiazida, indapamida,
clortalidona y xipamida.
Farmacocinética: Absorción: se absorben con relativa rapidez después de la administración oral.
Unión a proteínas: Alta (40-60 %). Eliminación: Inalterada; casi la totalidad por los riñones;
cantidades insignificantes por la bilis. Vida media (normal/anúrico) (h): Aproximadamente 15
horas. Efecto diurético: Comienzo: 2 horas. Máximo: 4 horas. Duración: 6-12 horas.

 Diuréticos de alto techo o del asa.- Actúan en la rama ascendente del asa de Henle.
Furosemida y torasemida.
Farmacocinética: Los agentes de Asa se absorben con rapidez. Se eliminan por secreción renal,
así como por filtración glomerular. La duración del efecto de la Furosemida suele ser de 2 a 3
horas. La vida media depende del funcionamiento renal. Alta unión a proteínas plasmáticas
(UPP).

 Diuréticos ahorradores de potasio.- Actúan en el último segmento del túbulo contorneado

distal y en porción inicial del túbulo colector. Existen dos clases:
Antagonistas de la aldosterona (espironolactona, canrenoato y eplerenona)
Farmacocinética. La espironolactona por vía oral presenta una biodisponibilidad del 90%, con
un tiempo máximo de 3 h, se fija a proteínas plasmáticas en un 90% y se metaboliza en el hígado,
donde se biotransforma en canrenona (su principal metabolito activo) con una vida media de
aproximadamente 18 h y el efecto terapéutico completo se alcanza al cabo de 2-3 días del inicio
del tratamiento.
Bloqueadores de los canales de sodio (triamtereno y amilorida)
Farmacocinética. Se administran por vía oral con un efecto diurético máximo que se alcanza a
las 2 h (triamtereno) y a las 6 h (amilorida). Sólo el triamtereno se trasforma en el hígado y se
elimina por vía renal, siendo su tiempo medio de eliminación de 2-4 h, la insuficiencia hepática
y renal prolongan su actividad. La amilorida se elimina por orina sin metabolizar y su semivida
es de 6-9 h.

BETABLOQUEADORES

Los betabloqueadores actúan inhibiendo la respuesta al estímulo adrenérgico, mediante la

ocupación de receptores beta-adrenérgicos localizados en el miocardio y a nivel vascular. Los
betabloqueadores se han clasificado en dos grupos: no selectivos (propranolol, timolol, nadolol y
otros) y selectivos (metoprolol, atenolol, esmolol y otros).
  Propranolol, El propranolol es el mejor representante del grupo.
Farmacocinética: Se administra por vía oral e intravenosa. Se absorbe por el tubo digestivo. Las
concentraciones plasmáticas se alcanzan después de 60 a 100 minutos. Su vida media es de 3 a 6
horas. Se metaboliza en el hígado y se elimina en la orina.
 Metoprolol
Farmacocinética: Se administra por vía oral. Se absorbe en el tubo digestivo. Las
concentraciones plasmáticas se alcanzan después de 2 a 3 horas. Su vida media es de 3 a 4 horas.
Es metabolizado en el hígado y eliminado por la orina.

ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE ALFA 1-ADRENORRECEPTORES

Este grupo farmacológico está compuesto por derivados de quinazolina y actúan mediante el
bloqueo de los alfa 1-adrenorreceptores postsinápticos, produciendo vasodilatación arterial y
venosa, con lo que reducen la resistencia vascular periférica. Los medicamentos incluidos en el
grupo son prazosina, doxazosina y terazosina.
 Prazosina
Farmacocinética: Se administra por vía oral y es absorbida por el tubo digestivo. Se une a las
proteínas plasmáticas en 70%. Su vida media es de 3 a 4 horas. Sufre un metabolismo de primer
paso a nivel hepático y se elimina por completo en la orina.

ALFA Y BETABLOQUEADORES
Son fármacos que producen un efecto antagonista selectivo sobre los receptores alfa 1-
adrenorreceptores y no selectivo sobre betaadrenorreceptores. Los medicamentos incluidos son
labetalol, carvedilol y prizidiol.
 Labetalol
Farmacocinética: Se administra por vía oral e intravenosa. Después de su administración por vía
oral se absorbe en el tubo digestivo. Se une a las proteínas plasmáticas en 50%. Su vida media es
de 6 a 8 horas. Es metabolizado en hígado y eliminado a través de la orina y las heces.

VASODILATADORES DIRECTOS
Esta clase de fármacos relajan el músculo liso y disminuyen la resistencia periférica total, por lo
que disminuyen la presión arterial. El grupo de los vasodilatadores directos comprende a la
hidralazina, nitroprusiato de sodio, diazóxido y minoxidil.
 Hidralazina

Farmacocinética: Es administrada por vía oral e intravenosa. Se absorbe en el intestino y las

concentraciones plasmáticas se alcanzan después de una hora. Su vida media es de 2 a 4 horas.
Es metabolizada en hígado y eliminada en orina.
 Nitroprusiato de sodio
Farmacocinética: Se administra por vía intravenosa, el comienzo de la acción del fármaco es de
segundos, con una duración de acción de 1 a 2 minutos y una vida media en plasma de 3 a 4
minutos. Se metaboliza en el hígado a cianógeno. Puede producirse envenenamiento por cianato
y tiocianato cuando se administra de forma prolongada. El fármaco se inactiva en exposición a la
luz.

CALCIOANTAGONISTAS
Los bloqueadores de canal de calcio actúan en los canales tipo L o canales lentos que se localizan
en el miocardio, nodo auriculoventricular y células del músculo liso vascular. Producen
vasodilatación arteriolar y una reducción en la resistencia vascular periférica.
Los fármacos comprendidos en esta categoría se clasifican en dos grupos: 1) las no
dihidropiridinas, que son las difenilalquilaminas como el verapamil; y las benzodiacepinas como
el diltiazem. Estas sustancias se caracterizan por producir un efecto inotrópico y cronotrópico
negativo. 2) Las dihidropiridinas como nifedipino, que producen efecto inotrópico negativo,
pero de menor magnitud que los fármacos del grupo anterior. Las dihidropiridinas de segunda
generación como amlodipino, felodipino y nicardipino que poseen mayor selectividad vascular,
producen menor efecto inotrópico negativo que el nifedipino.
 Verapamilo
Farmacocinética: Se administra por vía oral e intravenosa y es absorbido en el intestino. Su vida
media es de 2 a 8 horas. Se metaboliza en el hígado y es eliminado en la orina.
 Diltiazem
Farmacocinética: Se administra por vía oral y es absorbido en la mucosa gastrointestinal. Las
concentraciones plasmáticas se alcanzan después de 2 a 3 horas. Su vida media es de 3 a 9 horas.
Es metabolizado en hígado y eliminado en orina, heces y leche materna.
 Nifedipino
Farmacocinética: Se administra por vía oral y se absorbe rápido y por completo en el tubo
digestivo. Su vida media es de 3 a 4 horas. Es metabolizado en hígado y eliminado vía renal.
 Amlodipino
Farmacocinética: Se administra por vía oral y es bien absorbido en el tubo digestivo; se une a
las proteínas plasmáticas en 97.5%, tiene una vida media de 35 a 50 horas. Es metabolizado en el
hígado y eliminado a través de la orina.
 Nicardipino
Farmacocinética: Se administra por vía oral y es absorbido en el tubo digestivo. Su vida media
es de nueve horas. Es metabolizado en el hígado y eliminado en la orina.

FARMACOS ADRENÉRGICOS DE ACCION CENTRAL

Es un grupo de antihipertensivos potentes, que actúan mediante la estimulación de alfa 2-
adrenorreceptores presinápticos en el sistema nervioso central (SNC), esto produce reducción de
la actividad simpática periférica y disminuye la resistencia vascular sistémica.
Por este mismo mecanismo inducen reducción leve de la frecuencia y el gasto cardiaco. Este
grupo comprende a metildopa y clonidina.
 Metildopa
La metildopa es el derivado alfa-metilado de la dopa, el precursor natural de la dopamina. Es un
pro fármaco que se convierte en el SNC en metilnoradrenalina.
Farmacocinética: Se administra por vía oral y es absorbida en el tubo digestivo. Las
concentraciones plasmáticas se alcanzan después de 2 a 3 horas. Su vida media es de 3 a 4 horas.
Es metabolizada en el hígado y eliminada por la orina.
 Clonidina
Farmacocinética: Se administra por vía oral, es absorbida en forma rápida y casi total por esa
vía. La concentración plasmática se alcanza después de 1 a 3 horas. El efecto antihipertensivo
ocurre en 30 minutos; su vida media es de casi nueve horas. Se metaboliza en el hígado en 50%
a metabolitos inactivos, el resto es excretado, sin modificar, por los riñones.
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
La angiotensina II es un potente vasoconstrictor que se produce por acción de la enzima
convertidora de angiotensina (ECA) en un sustrato, la angiotensina I. Los inhibidores de la ECA
bloquean esta enzima con lo que la producción de angiotensina II se reduce, y así disminuye su
efecto vasopresor. También inhiben la degradación de la bradicinina.
Clasificación
Los inhibidores de la ECA se clasifican de acuerdo con su grupo químico en:
I. Grupo sulfhidrilo: Captopril
II. Grupo carboxilo: a) Enalapril b) Lisinopril c) Quinapril d) Ramipril
III. Grupo fosforil: Fosinopril
 Captopril
El captopril es el prototipo de los inhibidores de la ECA.
Farmacocinética: Se administra por vía oral y es absorbido en el tubo digestivo. Se une a las
proteínas plasmáticas. Su vida media es de tres horas. Es metabolizado en hígado y eliminado en
la orina.
 Enalapril
Farmacocinética: Se administra por vía oral. Se absorbe en el tubo digestivo. Las
concentraciones plasmáticas se alcanzan después de 3 a 6 horas. Su vida media es de 11 horas. Es
metabolizado en hígado y eliminado en la orina.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ANGIOTENSINA II (ARA II)
Este grupo de medicamentos poseen efecto, utilidad y tolerancia similares a los del grupo anterior,
pero a diferencia de éstos, su acción involucra la inhibición competitiva del receptor AT1 de la
angiotensina II, localizada en el corazón, vasos sanguíneos, riñón y la corteza suprarrenal. Los
medicamentos incluidos en el grupo son losartán, valsartán, candesartán, irbesartán y telmisartán.
 Losartán
Farmacocinética: Se administra por vía oral, se absorbe en el tubo digestivo, su vida media es
de dos horas. Es metabolizado en el hígado y eliminado a través de la orina.
INHIBIDORES DE LA RENINA
Es un grupo nuevo de fármacos introducidos de manera reciente en el tratamiento de la
hipertensión arterial. Éstos se unen en un sitio específico de la molécula de renina y bloquean la
degradación de angiotensinógeno en angiotensina I, y así bloquean la cascada de
reninaangiotensina- aldosterona. El prototipo de este grupo es el aliskireno.
 Aliskireno

Farmacocinética: El aliskireno se administra por vía oral, se absorbe en el tubo digestivo y la

presencia de alimentos con un alto contenido en grasas afecta su absorción. Se une a las proteínas
plasmáticas en 50%, su vida media es de 40 horas y se metaboliza en el hígado. La mayor parte
del medicamento (80%) se desecha a través de las heces y el resto se elimina a través de la orina.
https://books.google.com.ec/books?id=jqHLowBhMNwC&pg=PA64&lpg=PA64&dq=normas+g
enerales+para+administracion+y+dosificacion+de+hipertensivos&source=bl&ots=xxssFcouVO
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419&sa=X&ved=2ahUKEwin8L3F3LbeAhWJc98KHevMANMQ6AEwB3oECAAQAQ#v=onepage&
q=normas%20generales%20para%20administracion%20y%20dosificacion%20de%20hipertensi
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examen fiisco (arriba)

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