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J Atheroscler Thromb, 2018; 25: 27-39.

http://doi.org/10.5551/jat.RV17014

Revisar

Mecanismo de desarrollo de la aterosclerosis y cardiovascular

Enfermedad en Diabetes Mellitus

Naoto Katakami1, 2

1Departamento de Medicina Metabólica, Facultad de Medicina de la Universidad de Osaka, Osaka, Japón

2Departamento de Metabolismo y Aterosclerosis, Facultad de Medicina de la Universidad de Osaka, Osaka, Japón

La macroangiopatía diabética, la aterosclerosis secundaria a la diabetes mellitus (DM), provoca enfermedades

cerebro-cardiovasculares, que son las principales causas de muerte en pacientes con DM y reducen
significativamente su calidad de vida. Las alteraciones en la homeostasis vascular debidas a la disfunción de
las células del músculo liso endotelial y vascular son las principales características de la macroangiopatía
diabética. Aunque múltiples anormalidades metabólicas que caracterizan a la diabetes están involucradas en
la progresión de la aterosclerosis en pacientes con DM, se puede decir que la exposición prolongada a la
hiperglucemia y la resistencia a la insulina junto con otros factores de riesgo como la obesidad, la hipertensión
arterial y la dislipidemia juegan un papel crucial. Las investigaciones clínicas y de laboratorio en las últimas
décadas han revelado que las principales vías bioquímicas involucradas en el desarrollo de la macroangiopatía
diabética son las siguientes: sobreproducción de especies reactivas de oxígeno, mayor formación de
productos finales de glicación avanzada (AGE) y activación del receptor AGE. para el eje AGE, el flujo de
polioles y hexosaminas, la activación de la proteína quinasa C y la inflamación vascular crónica. Entre ellos, el estrés oxidativo se c

Palabras clave: Diabetes, Aterosclerosis, Enfermedad cardiovascular, Estrés oxidativo, Productos finales de
glicación avanzada (AGEs)

Copyright©2018 Sociedad Japonesa de Aterosclerosis

Este artículo se distribuye bajo los términos de la última versión de CC BY-NC-SA definida por la licencia Creative Commons Attribution.

Introducción papel como factor de riesgo para la aparición y progresión de

otras condiciones ateroscleróticas como la hipertensión y la
La diabetes mellitus (DM) causa muchas complicaciones. dislipidemia. En consecuencia, los pacientes con resistencia a
La macroangiopatía diabética, la aterosclerosis secundaria a la insulina a menudo tienen múltiples factores de riesgo que
la DM, especialmente pueden causar trastorno vascular inducen la progresión de la aterosclerosis a través de varios
cerebral, cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica mecanismos8). Los pacientes con resistencia a la insulina
u otras enfermedades vasculares, que son las principales también pueden tener obesidad o grasa visceral excesiva, lo
causas de muerte en pacientes con DM y reducen que resulta en un perfil de adipocitoquinas anormal9-11). La
significativamente su calidad de vida1-3) . conexión de la resistencia a la insulina con la DM y la
Aunque muchos factores intervienen en la progresión de aterosclerosis es muy compleja e involucra muchos factores.
la aterosclerosis en pacientes con DM, se puede decir, Como ha habido excelentes artículos de revisión que tratan
efectivamente, que los dos factores más importantes son la este tema, el presente artículo no lo detalla. El presente
resistencia a la insulina y la hiperglucemia4). Un gran número artículo describe los principales mecanismos de cómo la
de estudios básicos han demostrado que la resistencia a la hiperglucemia acelera la progresión de la aterosclerosis.
insulina en las células vasculares juega un papel importante en
la progresión de la aterosclerosis 5-7). La resistencia a la insulina
Proceso de Desarrollo de
en el hígado y el músculo no solo es una de las principales Lesiones ateroscleróticas
causas del inicio y la progresión de la DM, sino que también juega un papel importante.
Las células endoteliales producen y liberan una variedad
Dirección para correspondencia: Naoto Katakami, Department of Metabolic de sustancias bioactivas para controlar y mantener la función
Medicine, Osaka University Graduate School of Medicine, 2-2, Yamadaoka,
Suita, Osaka 565-0871, Japan
y la estructura de los vasos sanguíneos intactos mediante el
equilibrio entre oxidación y antioxidación, e inflamación y
Correo electrónico: katakami@endmet.med.osaka-u.ac.jp
Recibido: 19 de julio de 2017 antiinflamación en la pared vascular; pro liferation y anti-
Aceptado para publicación: 17 de agosto de 2017 proliferación de liso vascular

27
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katakami
células musculares; dilatación y contracción de vasos; y coagulación
y fibrinólisis de la sangre12). En consecuencia, el aumento de los
niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), la
hiperglucemia, el estrés oxidativo y el tabaquismo pueden causar
disfunción del endotelio vascular que puede provocar aterosclerosis12).
Se cree que la formación de lesiones ateroscleróticas se
desencadena por una inflamación local en la pared vascular inducida
por dislipidemia, específicamente niveles elevados de colesterol LDL
y niveles elevados de lipoproteínas remanentes, así como otros
diversos factores patológicos.
El proceso se considera de la siguiente manera13-15): (1) Las células
endoteliales vasculares lesionadas por estrés oxidativo u otros
factores expresan moléculas de adhesión y liberan citocinas y
quimiocinas. (2) Las quimiocinas atraen monocitos de la circulación
sanguínea al área lesionada y los monocitos se adhieren al endotelio
a través de la interacción con moléculas de adhesión. (3) Los
monocitos penetran en el espacio subendotelial, se diferencian y
maduran en macrófagos que liberan citocinas. Cuando los niveles de
colesterol LDL son altos, el colesterol LDL se infiltra en el espacio
subendotelial y se retiene en la íntima donde se oxida o se modifica
de otra manera. (4)
Los macrófagos captan y acumulan colesterol LDL oxidado, lo que
lleva a la formación de células espumosas y aterogénesis. (5) Los
lípidos oxidados desencadenan la secreción de varios factores de
crecimiento por el endotelio. Las células del músculo liso vascular de
la capa media se transforman y migran hacia la íntima donde proliferan
y producen activamente matriz extracelular. Estas células musculares
lisas vasculares transformadas también captan colesterol LDL oxidado
y se transforman para formar células que contribuyen a la aterogénesis.
(6) Por otro lado, la proliferación de células musculares lisas
vasculares y el aumento de la matriz extracelular pueden causar
engrosamiento y esclerosis de la íntima (Fig. 1).
Como se describió anteriormente, las lesiones ateroscleróticas
se forman a través de interacciones complejas de varios factores, y
la DM acelera todas estas interacciones. Se sabe que los niveles de
colesterol LDL pequeño denso son elevados en pacientes con DM.
Las partículas pequeñas y densas de colesterol LDL son muy
aterogénicas, ya que circulan en la sangre a niveles más altos, ya
que tienen menor afinidad por los receptores de LDL, tienen mayor
propensión a transportarse al espacio subendotelial debido a su
pequeño tamaño y es más probable que sean oxidados o degradados
debido a su bajo contenido de antioxidantes 16).
Aumento de la formación de glicación avanzada
Productos Finales (AGEs) y Activación de la
Eje AGEs-RAGE
Los azúcares reductores, como la glucosa, se unen de forma
no enzimática a las proteínas del cuerpo. Esta reacción, llamada
28
la glicación de proteínas, se acelera en presencia de hiperglucemia,
estrés oxidativo y/o reacciones inflamatorias. En la etapa temprana
de la glicación de proteínas, el grupo aldehído del azúcar reacciona
con los aminoácidos para producir la base de Schiff, que sufre una
serie de modificaciones para formar productos de transposición de
Amadori.
La hemoglobina A1c (HbA1c) y la glicoalbúmina se conocen como
productos principales en la etapa temprana de la glucosilación de
proteínas. Los productos de la glicación de proteínas en etapa
temprana se someten a reacciones complejas, como oxidación,
deshidratación y condensación para formar productos finales de
glicación avanzada (AGE) que tienen un color oscuro, fluorescencia
y un potencial de entrecruzamiento molecular y otras características
características del envejecimiento. tejidos Los AGE no son una sola
entidad química, sino un término colectivo de diferentes sustancias
que comparten las características mencionadas anteriormente.
Los hallazgos del Ensayo de Control y Complicaciones de la
Diabetes en pacientes con DM tipo 1 y su estudio de seguimiento
llamado Estudio de Epidemiología de las Intervenciones y
Complicaciones de la Diabetes, así como el Estudio Prospectivo de
Diabetes del Reino Unido en pacientes con DM tipo 2, han indicaron
que el riesgo de complicaciones vasculares diabéticas seguía siendo
mayor en los pacientes que recibían tratamiento convencional en los
que el control de la glucosa en sangre era inadecuado que en los que
recibían tratamiento intensivo para asegurar un control estricto de la
glucosa en sangre, incluso cuando el nivel de control de la glucosa
en sangre ya no difería entre los dos poblaciones de pacientes
después del estudio 17, 18). Este aumento persistente en el riesgo
de complicaciones exposición
cardiovasculares diabéticas
a niveles altos dedespués de una un
glucosa durante
cierto período de tiempo se denomina “memoria metabólica” o “efecto
heredado”. Como los AGE se forman con mayor frecuencia a niveles
elevados de glucosa en sangre y no se metabolizan fácilmente, se
acumulan más en personas con un historial más prolongado de
control inadecuado de la glucosa en sangre y aceleran la progresión
de los trastornos vasculares. El fenómeno de la "memoria metabólica"
se explica mejor por la formación de AGE.
Los autores determinaron la autofluorescencia de la piel (AF),
una medida de los niveles de AGE en la piel, en pacientes japoneses
con DM tipo 1 y en individuos sanos del mismo sexo y edad para
investigar la relación entre la FA de la piel y el riesgo de complicaciones
diabéticas. Los hallazgos indicaron que los valores de FA en la piel
fueron significativamente más altos en pacientes con DM tipo 1 que
en los controles sanos, y la HbA1c media durante los últimos 10 años
fue un determinante independiente de los valores de FA en la piel.
También se encontró que la FA de la piel era un factor de riesgo
independiente para la aterosclerosis carotídea 19).
Los AGE están involucrados en cada paso de la aterosclerosis.
Los AGE aceleran la migración de monocitos al espacio subendotelial
y su transformación a macro
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Mecanismo de la aterosclerosis en la diabetes

Lúmenes

monocito

LDL nativo ÿmigraciónÿadhesión

lengua MCP-1
ÿexpresión de moléculas de adhesión

invasión endotelio
lengua LCR
monocito

LDL oxidado ÿdiferenciaciónÿmaduración

macrófago ateroma
íntima
ÿformación de células espumosas

Célula de espuma

ÿ migración ÿformación de células espumosas

transformación

Medios de comunicación
célula muscular lisa vascular

Figura 1. Proceso de formación de lesiones ateroscleróticas.

(1) Las células endoteliales vasculares lesionadas por estrés oxidativo u otros factores expresan moléculas de adhesión y liberan citocinas y quimiocinas. (2)
Las quimiocinas atraen monocitos de la circulación sanguínea al área lesionada y los monocitos se adhieren al endotelio a través de la interacción con
moléculas de adhesión. (3) Los monocitos penetran en el espacio subendotelial, se diferencian y maduran en macrófagos que liberan citocinas.
Cuando los niveles de colesterol LDL son altos, el colesterol LDL se infiltra en el espacio subendotelial y se retiene en la íntima donde se oxida o se modifica
de otra manera. (4) Los macrófagos captan y acumulan colesterol LDL oxidado, lo que lleva a la formación de células espumosas y aterogénesis. (5)
Los lípidos oxidados desencadenan la secreción de varios factores de crecimiento por el endotelio. Las células del músculo liso vascular de la capa media
se transforman y migran hacia la íntima donde proliferan y producen activamente matriz extracelular. Estas células musculares lisas vasculares transformadas
también captan colesterol LDL oxidado y se transforman para formar células que contribuyen a la aterogénesis. (6) Por otro lado, la proliferación de células
del músculo liso vascular y el aumento de la matriz extracelular pueden causar engrosamiento y esclerosis de la íntima.
Abreviaturas: LDL, lipoproteína de baja densidad; MCP-1, proteína quimioatrayente de monocitos-1; LCR, factor estimulante de colonias.

fagos al promover la expresión de moléculas de adhesión
en las células endoteliales. Los colesteroles LDL glicosilados
se modifican a colesterol LDL oxidado o colesterol LDL
modificado por AGE que son reconocidos por receptores
depuradores en macrófagos y conducen a los macrófagos a
células espumosas 20). Los AGE también estimulan a los
macrófagos para que liberen citoquinas. Los AGE reducen la
expresión del transportador de cassette de membrana de
unión a ATP A1 (ABCA1) y ABCG1 en los monocitos y, por
lo tanto, inhiben el transporte inverso de colesterol. Además,
los AGE mejoran la vasoconstricción al aumentar los niveles
de endotelina-1, reducen la vasodilatación al disminuir los
niveles de óxido nítrico y estimulan la modificación por AGE
de la matriz extracelular para acelerar la progresión de la ateroesclerosis.
rosas
Como los AGE promueven la producción autocrina del
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y por lo
tanto inducen una neovascularización patológica, los AGE
pueden promover la neovascularización en las placas y estar
implicados en el sangrado y la inestabilidad de las placas.
Además, los AGE promueven la formación de coágulos al
activar el sistema de coagulación al acelerar la producción
de factores tisulares y al suprimir la fibrinólisis al promover la
síntesis del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1).
Estos hallazgos indican que los AGE están estrechamente
involucrados en la fisiopatología de las enfermedades
aterotrombóticas.
Se cree que los AGE están involucrados en el inicio y
la progresión de la aterosclerosis a través de múltiples
mecanismos. Uno es un mecanismo citotóxico directo

29
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katakami
acumulación
cambios de AGE
estructurales
de extracelulares
matriz
daño
vascular
Figura 2. Papel de los AGE en el daño vascular.
Se cree que los AGE están involucrados en el inicio y la progresión de la aterosclerosis a través de múltiples
mecanismos. Uno es un mecanismo citotóxico directo a través de modificaciones y cambios estructurales de proteínas
y matriz extracelular por glicación y entrecruzamiento. Otro es un mecanismo que controla la respuesta celular a los
receptores de la superficie celular que reconocen los AGE como ligandos específicos. El estrés oxidativo que se produce
durante la formación de los AGE también está implicado en el daño celular y tisular.
Abreviatura: AGE, productos finales de glicación avanzada.
a través de modificaciones y cambios estructurales de proteínas y
matriz extracelular por glicación y entrecruzamiento. Otro es un
mecanismo que controla la respuesta celular a los receptores de la
superficie celular que reconocen los AGE como ligandos específicos.
El estrés oxidativo que se produce durante la formación de los AGE
también está implicado en las células y tejidos.
demandar daños21) (Fig.2).
Los receptores de la superficie celular que reconocen los
AGE incluyen el receptor para AGE (RAGE), la galectina-3, el
receptor scavenger de clase A, CD36, el receptor scavenger de
clase B tipo ÿ y el receptor 1 de LDL oxidado similar a la lectina que
reconoce los AGE 22). Entre ellos, la activación de RAGE es un
paso importante de la aterogénesis. RAGE se encuentra en la
superficie celular de las células endoteliales, monocitos, macrófagos,
células del músculo liso vascular, pericitos, células mesangiales y
otras células que juegan un papel importante en el inicio y la
progresión de las complicaciones diabéticas.
La expresión de RAGE es especialmente alta en placas
ateroscleróticas en pacientes con DM23-26).
Cuando los AGE se unen a RAGE, se activan varias vías de
señalización intracelular, como la quinasa regulada por señal
extracelular (ERK), la quinasa N-terminal c-Jun (JNK), p38 y la
fosfoinositida 3-quinasa (PI3K).
30
Siglos
receptor
activación de
la señalización
intracelular
núcleo
alteración de la
trastorno funcional de
expresión génica
las proteínas
Inflamación
Proliferaciónÿ
Matriz extracelularÿ
etc.
vated27) para promover la actividad del factor nuclear-ÿB (NF-ÿB) y
la proteína de unión al elemento de respuesta cAMP28). Este
proceso está mediado por especies reactivas de oxígeno (ROS) 29)
que se producen en las células endoteliales y los macrófagos a
través de la activación de la nicotina amida adenina dinucleótido
fosfato (NADPH) oxidasa 30). Los AGE que se unen a RAGE en las
células endoteliales inducen la expresión de moléculas de adhesión
y la secreción de citocinas y factores de crecimiento mediante la
activación de las vías mencionadas anteriormente31, 32). Los AGE
también estimulan a los monocitos para inducir la producción y
secreción de diversas citoquinas, como el factor de necrosis tumoral-
ÿ (TNF-ÿ) y la interleuquina (IL)-633). El eje AGE RAGE también
induce la migración y proliferación de células de músculo liso
vascular y la producción de matriz extracelular mediante la activación
del factor de crecimiento transformante-ÿ (TGF-ÿ) 34, 35).
En un modelo de ratón knockout para RAGE, la aterosclerosis
progresa lentamente y el tamaño del infarto de miocardio después
de la ligadura experimental de la arteria coronaria es pequeño.
En estudios en los que se administró RAGE soluble a animales
como señuelo de ligando, inhibió la fosforilación de ERK inducida
por AGE y la expresión de
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Mecanismo de la aterosclerosis en la diabetes
VEGF36), redujo el tamaño de las lesiones ateroscleróticas en la aorta
de ratones diabéticos ApoE knockout con DM37) e inhibió la formación
de neoendotelio después
lesión de la arteria femoral en ratones 38). Estos hallazgos indican un
papel importante del eje AGEs-RAGE en la progresión de la
aterosclerosis y la aparición de enfermedades cardiovasculares.
Activación de la ruta de los polioles
La ruta de los polioles consta de solo dos pasos.
La enzima limitante de la velocidad del primer paso es la aldosa
reductasa (AR) que requiere la forma reducida de nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato como coenzima para reducir la glucosa a sorbitol.
Luego, el sorbitol se oxida a fructosa a través de la sorbitol
deshidrogenasa y una coenzima, el dinucleótido de nicotinamida y
adenina (NAD).
En tejidos en los que la captación de glucosa está mediada por
transportadores de glucosa independientes de la insulina, como el
transportador de glucosa 1, es más probable que la hiperglucemia
provoque trastornos metabólicos. La glucosa que ingresa a la célula
tiene una alta afinidad por la glucoquinasa y sufre una fosforilación
extensa, pero aproximadamente el 5% de la glucosa no se fosforila,
sino que se metaboliza directamente a través de la vía de los polioles
en sorbitol y fructosa. Sin embargo, cuando los niveles de glucosa en
sangre son altos, el porcentaje de glucosa metabolizada a través de la
ruta de los polioles aumenta de cuatro a cinco veces.
Se cree que la activación de la vía de los polioles induce, directa
e indirectamente, daño vascular por las siguientes razones: (1) La
fructosa y sus metabolitos, por ejemplo, triosa fosfato, metilglioxal,
fructosa 3-fosfato y 3-desoxiglucosona, son potentes agentes glicantes.
Cuando se acelera su producción, se producen más AGE39). (2) En la
ruta de los polioles, donde el NADPH se convierte en NADP y el NAD
se convierte en NADH, el agotamiento de NADPH disminuye la
producción de glutatión reducido, lo que acelera el estrés oxidativo. (3)
Un aumento en los niveles de NADH induce un aumento en los niveles
de glicerol 3-fosfato, que activa la proteína quinasa C (PKC) (Fig. 3).
La importancia de activar la vía de los polioles en la progresión
de la aterosclerosis se ha investigado en estudios de inhibidores de
AR en animales. En un estudio de ratones diabéticos con inactivación
de ApoE, la aterosclerosis se aceleró cuando la vía del poliol se activó
a través de la sobreexpresión de AR humano (hAR) y se redujo cuando
la vía del poliol se bloqueó con inhibidores de AR 40).
En un estudio de ratas con arterias carótidas lesionadas por globo, los
inhibidores de AR suprimieron la producción de neoíntima después de
la lesión por globo 41).
Activación de la Proteína Quinasa C (PKC)
La PKC es una serina/treonina cinasa activada por calcio y
diacilglicerol (DAG), un metabolito de fosfolípidos, entre otras
sustancias, y juega un papel importante en las vías de señalización
intracelular estimuladas por diferentes sustancias, incluidas citocinas,
factores de crecimiento y sustancias vasoactivas 42 ). La PKC tiene
muchas formas iso que se clasifican por estructura y mecanismo de
activación en PKC clásica (o convencional) (cPKC), PKC novedosa
(nPKC) y PKC atípica (aPKC)43).
Cuando los niveles de glucosa en sangre son altos, las células
absorben una cantidad excesiva de glucosa, donde de novo
se acelera la síntesis de DAG a partir de glucosa a través del sistema
glucolítico. Dado que en presencia de niveles elevados de glucosa,
se activan la vía del poliol y la poli(ADP-ribosa) polimerasa y aumenta
la relación NADH/NADÿ, la glucólisis dependiente de NAD del
gliceraldehído 3-fosfato (GAP), una aldosa, a el ácido pirúvico se
inhibe, mientras que los niveles de fosfato de dihidroxiacetona (DHAP),
una cetosa, se elevan, lo que resulta en una mayor producción de
DAG44). DAG activa cPKC y nPKC. Los experimentos en modelos
animales diabéticos han demostrado que un aumento en los niveles de
DAG en el corazón, la aorta y los glomérulos renales se correlaciona
con la actividad de cPKC (ÿ, ÿ1, ÿ2) y nPKC (ÿ, ÿ)45).
El estrés oxidativo elevado asociado con la DM también es un
activador importante para PKCs 46).
Los hallazgos de estudios que utilizan modelos animales
diabéticos han indicado que algunas isoformas de PKC se activan en
diferentes órganos, como la aorta, el corazón, la retina y los glomérulos
renales, y el tipo de isoformas de PKC activadas por el estrés oxidativo
difiere según el tipo de célula. La activación de PKCÿ es importante en
los trastornos vasculares.
La activación de la PKC provoca muchos cambios anormales
relacionados con la aterosclerosis, como un aumento de la
permeabilidad vascular 47), activación de la NADPH oxidasa 48),
disfunción endotelial y alteración de la vasodilatación debido a la
disminución de la producción de NO 49); activación de vías de
señalización intracelular, como Akt, ERK y p38 MAPK; expresión
modificada de factores de transcripción, como proteína de respuesta
de crecimiento temprano 1 (Egr-1), NFÿB y proteína de especificidad 1
(SP1); aumento de la expresión de citocinas y factores de crecimiento
como VEGF, ICAM-1, ET-1 y PAI-1, entre otros; apoptosis y aumento
de la producción de matriz extracelular.
Se ha informado que en ratones ApoE knockout, la inhibición de
PKCÿ por LY333531, un PKCÿ
inhibidor o inactivación del gen PKCÿ inhibe la formación de lesiones
ateroscleróticas 50).
Elevación de las modificaciones de la proteína O-GlcNAc
La glicosilación es una reacción en la que un carbohidrato
31
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katakami

glucosa

Producción de AGEsÿ
NADPH NADP+

aldosa
glucosa sorbitol SDH fructosa
reductasa

glucosa-6-fosfato NAD+ NADH

glutatión glutatión
oxidado reducido
NADH NAD+
Estrés oxidativo

gliceraldehído 3-fosfato fosfato de dihidroxiacetona glicerol 3-fosfato

Ácido fosfatídico

Ácido pirúvico ácido láctico diacilglicerol

ciclo TCA activación de PKCÿ

Fig. 3. Papel de la vía de los polioles en el daño vascular.

La activación de la vía de los polioles induce daño vascular por las siguientes razones: (1) La fructosa y sus metabolitos, por ejemplo, triosa fosfato,
metilglioxal, fructosa 3-fosfato y 3-desoxiglucosona, son potentes agentes glucosiladores. Cuando se acelera su producción, se producen más AGE.
(2) En la ruta de los polioles, donde el NADPH se convierte en NADP y el NAD se convierte en NADH, el agotamiento de NADPH disminuye la
producción de glutatión reducido, lo que acelera el estrés oxidativo. (3) Un aumento en los niveles de NADH induce un aumento en los niveles de
glicerol-3-fosfato, lo que activa la PKC.
Abreviaturas: SDH, sorbitol deshidrogenasa; AGE, productos finales de glicación avanzada; PKC, proteína quinasa C.

se añade una molécula a una proteína o grasa. La N-
acetilglucosamina ligada a O (O-GlcNAc) es una forma de
glicosilación de proteínas en la que se agrega un solo azúcar,
N-acetilglucosamina (GlcNAc), a los residuos de serina y
treonina en proteínas nucleares y citoplasmáticas. Se sabe que
más de 1000 proteínas están O-GlcNAciladas. Como se sabe
que la O-GlcNAc ylación compite con la fosforilación por los
mismos residuos de serina/treonina, se cree que inhibe la
fosforilación temporalmente. Por lo tanto, se considera que la
O-GlcNAcylation contribuye a la proteína-
asociaciones de proteínas y la estabilidad de los complejos de
proteínas al afectar múltiples vías de señalización, y que la O-
GlcNAcylation anormal puede estar involucrada en algunas
enfermedades, incluida la DM y el cáncer.
Los niveles altos de glucosa en sangre conducen a
niveles altos de glucosa intracelular, lo que lleva a un aumento
de los niveles de fructosa-6-fosfato y su metabolito glucosamina-6-
fosfato que es convertido por glutamina:fructosa-6-
fosfato amidotransferasa, la enzima limitante de la velocidad.
La glucosamina-6-fosfato se convierte en N-acetil glucosamina-6-
fosfato (GlcNAc-6-P) y finalmente en UDP-N-acetilglucosamina
(UDP-GlcNAc). La O-GlcNAc transferasa (OGT) utiliza UDP-
GlcNAc como sustrato para la unión de N-acetilglucosamina a
las proteínas.
A la inversa, la N-acetilglucosaminidasa (O-GlcNAcasa u OGA)
elimina la N-acetilglucosamina de las proteínas O-GlcNAc
yladas.
Estos indican que la progresión de la macrovasculopatía
diabética se relaciona con los niveles de O-GlcNAcylation.
En un estudio de ratones diabéticos con inactivación de ApoE,
el progreso de la O-GlcNAcylation en las células endoteliales
coronarias y las células del músculo liso vascular provoca
niveles reducidos de proteína A20 inhibidora de NF-ÿB para
acelerar la aterosclerosis 51). En otro estudio, las células
endoteliales coronarias aisladas de ratones diabéticos tipo 1
tienen niveles bajos de expresión de OGA y altos niveles de
expresión de OGT con alteración de la vasodilatación
dependiente del endotelio, pero la sobreexpresión de OGA revierte la expre

32
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Mecanismo de la aterosclerosis en la diabetes

ROS
extracelular
hiperglucemia
NAD(P)H
oxidasa
intracelular Auto-oxidaciónÿ

glucosa
ruta de los polioles

disfunción del ciclo redox Gluc-6-P PKCÿ ROS

del glutatión

Fruta-6-P
ROS vía de la hexosamina

AGE producciónÿ GA-3-P DÍA

Sistema AGE-RAGEÿ
AÑOS; productos finales de glicación avanzada
RABIA; receptor para AGE

Ciclo TCAÿ
Sistema de transporte de electronesÿ

Figura 4. Elevación del estrés oxidativo en la diabetes

En pacientes con diabetes mellitus, el estrés oxidativo es elevado debido a la autooxidación de la glucosa, la glucosilación mejorada, el eje RAGE
de los AGE activado, la vía de los polioles mejorada, el ciclo redox del glutatión alterado y las PKC activadas, entre otros.
Abreviaturas: AGE, productos finales de glicación avanzada; PKC, proteína quinasa C; ROS, especies reactivas de oxígeno.

disfunción de las células endoteliales52). La producción de ROS en las mitocondrias también

Los niveles de O-GlcNAcilación son más altos en las
células endoteliales de las placas carotídeas obtenidas de
pacientes con DM que en las de pacientes sin DM. En las
células endoteliales coronarias humanas, la óxido nítrico
sintasa endotelial (eNOS) se activa mediante la fosforilación
de la serina 1177 en eNOS. Cuando los niveles de glucosa en
sangre son altos, se produce la O-GlcNAcylation en eNOS en
la serina 1177, lo que inhibe la activación de eNOS53, 54). El
aumento prolongado de la O-GlcNAcilación conduce a un
rendimiento miocárdico deficiente55).
aumenta en pacientes con DM. Incluso en situaciones
fisiológicas normales, los superóxidos se generan como
subproductos de la fosforilación oxidativa en la cadena de
transporte de electrones mitocondrial, pero cuando los niveles
de glucosa en sangre son altos, se intensifica la glucólisis, lo
que en consecuencia aumenta el flujo de electrones hacia el
transporte de electrones mitocondrial. cadena y la producción
de superóxidos en las células. Dado que la normalización del
superóxido mitocondrial puede revertir el aumento de la
producción de AGE, la vía de la hexosamina activada y la PKC
activada, se considera que el metabolismo intracelular anormal

Mejora del estrés oxidativo
Un aumento del estrés oxidativo acelera la progresión
de la aterosclerosis y aumenta el riesgo de eventos
cardiovasculares al inducir reacciones inflamatorias, disfunción
endotelial, tendencia trombogénica, inestabilidad de la placa y
migración, proliferación y transformación de las células del
músculo liso 56). En pacientes con DM, el estrés oxidativo es
elevado debido a la autooxidación de la glucosa, la glucosilación
mejorada, el eje AGE-RAGE activado, la vía poliol mejorada,
el ciclo redox del glutatión alterado y las PKC activadas, entre
otros (Fig. 4).
está estrechamente relacionado con el estrés oxidativo57).
Como el ADN mitocondrial no está protegido por sus
tonos y se encuentra cerca de la membrana mitocondrial
interna que contiene las enzimas del sistema de transferencia
de electrones, es susceptible al daño oxidativo causado por
ROS. La lesión del ADN mitocondrial disminuye la producción
de ATP y, por lo tanto, suprime las funciones celulares. Los
procesos de fusión mitocondrial, fisión, biogénesis y mitofagia
que determinan la dinámica mitocondrial son importantes para
mantener una bioenergética celular adecuada y la homeostasis
del estrés oxidativo58). Un aumento de la fisión mitocondrial/

33
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katakami
La relación de fusión provoca una disminución en la eficiencia de
producción de energía y un aumento en la producción de ROS. En
células endoteliales coronarias aisladas de ratones diabéticos, la
expresión de genes promotores de fusión mitocondrial disminuye
mientras que la de genes promotores de fisión mitocondrial aumenta
con una susceptibilidad elevada a la fragmentación mitocondrial y
estrés oxidativo aumentado en el citoplasma y las mitocondrias. La
administración de un eliminador de superóxido a ratones diabéticos
condujo a una disminución de la fragmentación mitocondrial mediante
la disminución de ROS 59).
Cuando el factor 2 relacionado con el factor nuclear E2 (Nrf2),
un factor de transcripción, es activado por ROS o especies reactivas
de nitrógeno, ingresa al núcleo de una célula para modular la
expresión de genes de resistencia al estrés oxidativo, como los que
codifican enzimas de síntesis de glutatión, glutatión S-transferasa,
hemo oxigenasa-1 y tio redoxina reductasa60, 61). Dado que los
ratones deficientes en Nrf2 mostraron hiperplasia neointimal mejorada
en un modelo de lesión por alambre, Nrf2 parece estar relacionado
con la aterosclerosis62).
Nrf2 está regulado por la proteína 1 asociada a ECH similar a
Kelch (Keap1), un sensor de estrés oxidativo, y Keap1 lo mantiene
inactivo en condiciones celulares normales. Bajo condiciones de
estrés oxidativo, Nrf2 se disocia de Keap1 y promueve la transcripción
de genes diana a través de elementos sensibles a antioxidantes
(ARE)63). Un heterodímero de Nrf2, un factor de transcripción de
cremallera de leucine de región básica (bzip), con Maf pequeño se
une a ARE para activar fuertemente la expresión génica64).
El sulforafano, una sustancia que se encuentra en el brócoli, bloquea
la descomposición de Nrf2 a través de su interacción con Keap165).
En ratones diabéticos, el sulforafano recuperó los niveles de Nrf2 en
la aorta y la expresión de genes antioxidantes dependientes de Nrf2,
y evitó la hipertrofia de la pared, la fibrosis, las reacciones
inflamatorias, la apoptosis y la proliferación celular en la aorta 66).
Las ERO reaccionan con componentes del cuerpo, como
grasas, proteínas y ácidos nucleicos para degenerarlos.
Las ROS inducen la expresión errónea de muchos genes a través
de sus efectos directos o al promover la producción de AGE o activar
las PKC, lo que conduce a la aparición y progresión de complicaciones.
Los genes que se sabe que se ven afectados por ROS incluyen
genes que codifican (1) catalasa y otras enzimas antioxidantes, (2)
hemo oxigenasa-1, metalotioneína-1 y otras proteínas de respuesta
al estrés, y (3) VCAM-1 y otras moléculas de adhesión celular,
VEGF, proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) y otros
factores de crecimiento celular y citocinas. Bajo estrés oxidativo,
estos genes se expresan con la ayuda de factores de transcripción
activados, como NF-ÿB, AP-1 y factor de respuesta sérica (SRF) que
están regulados por el estado redox intracelular (Fig. 5).
Activación de prooncogenes bajo estrés oxidativo
34
juega un papel importante en la proliferación de las células del
músculo liso vascular. Los autores han indicado una posible
implicación de la activación del protooncogén Pim-1 por el estrés
oxidativo en la patogenia de la aterosclerosis67). Las rutas de
señalización de PDGF y RAGE/STA3 están aguas arriba de la
activación de Pim-168, 69).
Inflamación crónica
La aterosclerosis es un trastorno metabólico y también un
trastorno inflamatorio crónico. Los estudios han revelado gradualmente
cómo se desarrolla y persiste la inflamación en las arterias.
La relación entre infecciones y aterosclerosis ha sido
señalada por estudios epidemiológicos70-74 ). Las sustancias que
inducen respuestas inmunitarias e inflamación durante la infección
incluyen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), un
grupo de moléculas liberadas por microorganismos en el huésped, y
patrones moleculares asociados a daños (DAMP), un grupo de
moléculas intrínsecas liberadas por tejidos dañados o necrosantes.
células. Los DAMP incluyen AGE, colesterol y ácido úrico. Los
receptores tipo Toll que se encuentran en la superficie de los
macrófagos, las células endoteliales y las células del músculo liso
reconocen los PAMP y los DAMP y activan el NFÿB y, por lo tanto,
promueven la producción de receptores 3 similares al dominio de
oligomerización de unión a nucleótidos inactivos (NLRP3) y pro-IL
-ÿ75). Los PAMP y los DAMP promueven la formación del inflamatorio
NLRP3 activo, que consiste en NLRP3, una proteína similar a una
mota asociada a la apoptosis que contiene el dominio de reclutamiento
de caspasa (ASC) y pro-caspasa-1. En el inflamasoma, las moléculas
se acercan mucho, lo que da como resultado la activación de la pro-
caspasa-1, que convierte la pro IL-ÿ en IL-ÿ activa madura para
mantener la inflamación76 ). Las células que activaron el inflamasoma
mueren y liberan DAMP, lo que provoca una mayor inflamación.
Se ha informado que los pacientes con DM tipo 2 tienen
niveles elevados de NLRP3 en monocitos, una actividad elevada del
inflamasoma y niveles elevados de IL-1ÿ e IL-18 en sangre
periférica77). Los estudios han señalado que la progresión de la
aterosclerosis en la DM implica una inflamación persistente
inapropiada inducida por la activación excesiva del inflamasoma por
PAMP y DAMP78).
A diferencia de otros tipos de células, los neutrófilos liberan
cromatina nuclear al espacio extracelular 79). Esta cromatina
extracelular, denominada trampas extracelulares de neutrófilos
(NET), permanece local para capturar bacterias. Estas “redes”
pegajosas que consisten en ácidos nucleicos, proteínas y proteasas
liberadas por los neutrófilos atrapan bacterias patógenas y nunca las
liberan. Las bacterias atrapadas por NET sufren fagocitosis por
neutrófilos y macrófagos y también son eliminadas por NET que
tienen propiedades bactericidas.
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Mecanismo de la aterosclerosis en la diabetes

diabetes, hipertensión, dislipemia,

obesidad, tabaquismo, etc.

activar inactivar

Sistema de producción de ROS Sistema anti-oxidación

NAD(P)H oxidasa GPx

Xantina oxidasa Catalasa
ciclooxigenasa superóxido dismutasa
Lipoxigenasa etc…
Cito P450 monooxigenasa
etc…

Daño en el ADN
Desnaturalización de proteínas
degeneración de la
membrana celular

exceso de ROS expresión génica Daño celular

regulada por redox

Expresión génica
anormal
(citocinas, quimiocinas, aterosclerosis
factores de crecimiento,
enzimas antioxidantes,
moléculas de adhesión, etc.)

Figura 5. Papel del estrés oxidativo en el daño vascular

La producción de ROS está aumentada en pacientes con diabetes, hipertensión, dislipidemia, obesidad, tabaquismo, etc. Las ROS reaccionan con componentes
del organismo como grasas, proteínas y ácidos nucleicos para degenerarlos. Las ROS inducen la expresión errónea de muchos genes a través de la expresión
de genes regulados por redox, lo que conduce a la aparición y progresión de la aterosclerosis.
Abreviatura: ROS, especies reactivas de oxígeno.

propiedades80). Los neutrófilos mueren inmediatamente después de
liberar los NET. Este proceso se denomina NETosis y está llamando la
atención como un nuevo tipo de muerte celular que difiere de la necrosis
y la apoptosis81, 82).
Los NET son un mecanismo excelente para eliminar bacterias,
pero pueden inducir una inflamación excesiva a través de la liberación
de componentes intracelulares, por ejemplo, ácidos nucleicos, proteínas
y proteasas, que actúan como ligandos intrínsecos que afectan la
inmunidad natural y las enzimas que dañan los tejidos. De hecho, se ha
revelado que los NET también están involucrados en condiciones no
infecciosas, como la inflamación crónica, los trastornos autoinmunitarios,
la ateroesclerosis y la trombosis.
Los NET promueven la inflamación a través de la estimulación
de los macrófagos para que liberen pro-IL-1ÿ, entre otros mecanismos.
Las histonas, un componente de los NET, inducen la agregación de
plaquetas y los NET proporcionan un andamiaje para
formación de trombos, que induce la formación de trombos
plaquetarios83). Además, la elastasa de neutrófilos y la catepsina G,
componentes de los NET, descomponen el inhibidor de la vía del factor
tisular para promover la coagulación sanguínea y el crecimiento de
trombos84).
Los ratones con triple desactivación que carecen de ApoE, así
como de las dos enzimas principales que se encuentran en los NET, la
elastasa de neutrófilos y la proteinasa-3, tenían una NETosis reducida,
niveles más bajos de IL-1ÿ en la sangre y una formación aterosclerótica
sustancialmente menor que la que tenían los ratones con desactivación
de ApoE85 ).
Estudios recientes han informado que la hiperglucemia puede
promover la NETosis86 ), y los niveles de marcadores de NETosis son
altos en pacientes con DM tipo 287), lo que sugiere la participación de
una NETosis excesiva en la progresión de la aterosclerosis en la DM.

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katakami
Resumen
Dado que la carga de riesgo cardiovascular aún no se alivia
totalmente mediante un control glucémico intensivo asociado con un
tratamiento multifactorial óptimo, las estrategias terapéuticas basadas
en mecanismos son muy necesarias. En este contexto, como se
describió anteriormente, se llevaron a cabo una serie de estudios
básicos utilizando modelos animales y cultivos celulares, y luego
revelaron que las principales vías bioquímicas involucradas en el
desarrollo de la macroangiopatía diabética son las siguientes:
sobreproducción de ROS, aumento de la formación de productos
finales de glicación (AGE) y activación del eje AGE-RAGE, flujo de
poliol y hexosamina, activación de PKC e inflamación vascular crónica.
Sin embargo, estos hallazgos de investigaciones de laboratorio
tienen varias limitaciones que deben ser reconocidas.
En primer lugar, las lesiones ateroscleróticas creadas en modelos de
roedores difieren sustancialmente de las lesiones complejas
encontradas en pacientes con aterosclerosis coronaria y son similares
a la acumulación de células espumosas y las estrías grasas que se
encuentran en la etapa temprana de la aterosclerosis en humanos. En
segundo lugar, los resultados de los cultivos celulares también tienen
limitaciones, ya que la diafonía entre muchos tipos de células juega
un papel importante en el proceso de aterogénesis. En tercer lugar,
dado que las líneas celulares inmortalizadas comúnmente utilizadas
en investigaciones de laboratorio pueden diferir de las células primarias
con respecto a los sustratos, incluida la glucosa, que se metabolizan,
los hallazgos encontrados en las líneas celulares pueden reflejar los
de las células primarias. Por lo tanto, aunque el trabajo experimental
ha ayudado a desentrañar algunos de los principios de la fisiopatología
de la aterosclerosis, es posible que se requiera otra dimensión de
investigación, donde los científicos básicos y los médicos se
comuniquen estrechamente para proporcionar retroalimentación en
ambas direcciones, antes de comprender completamente el mecanismo
del desarrollo de la aterosclerosis. en pacientes con DM.
Fuente de financiamiento
Ninguna.
Divulgaciones de conflictos de intereses
El autor tiene una cátedra dotada (Departamento de Metabolismo
y Aterosclerosis) establecida con fondos de Kowa Pharmaceutical Co.
Ha recibido fondos de investigación de MSD y pagos por conferencias
de Arkray Co. Ltd., Astellas Pharma Inc., Boehringer Ingelheim, Daiichi
Sankyo Inc., Dainippon Sumitomo Pharma Co., Eli Lilly, Kowa
Pharmaceutical Co., Kyowa Hakko Kirin Co. Ltd., Mitsubishi Tanabe
Pharma Co., MSD, Novo Nordisk Pharma, Ono Pharmaceu tical Co.,
Takeda Pharmaceutical Co., Sanofi-Aventis y Shionogi y compañía
36
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