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Problema de suplemento

La patología de la aterosclerosis: desarrollo de placa y respuestas de placa al

tratamiento médico
William Insull, Jr., MD Sección

de Aterosclerosis y Medicina Vascular, Departamento de Medicina y Clínica de Investigación de Lípidos, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, EE. UU.

RESUMEN

La aterosclerosis se desarrolla a lo largo de 50 años, comenzando en los primeros años de la adolescencia. Las causas de
este proceso parecen ser la retención, oxidación y modificación de lípidos, que provocan una inflamación crónica en los sitios
susceptibles de las paredes de todas las principales arterias de conducción. Las estrías grasas iniciales se convierten en
placas fibrosas, algunas de las cuales se desarrollan en formas que son vulnerables a la ruptura, causando trombosis o
estenosis. La erosión de las superficies de algunas placas y la ruptura del nódulo calcificado de una placa en la luz de la
arteria también pueden desencadenar una trombosis. El proceso de desarrollo de la placa es el mismo independientemente
de la raza/origen étnico, sexo o ubicación geográfica, aparentemente en todo el mundo. Sin embargo, la tasa de desarrollo
es más rápida en pacientes con factores de riesgo como hipertensión, tabaquismo, diabetes mellitus, obesidad y predisposición genética.
Los datos de ensayos clínicos demuestran que el tratamiento con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A
reductasa (estatinas) altera favorablemente el tamaño de la placa, la composición celular, la composición química y las
actividades biológicas centradas en la inflamación y el metabolismo del colesterol, así como el riesgo de eventos clínicos
debido a la aterosclerosis. Incluso con aterosclerosis avanzada, las estatinas comienzan a mejorar el riesgo clínico dentro
de los 4 meses. Durante el seguimiento a largo plazo en ensayos clínicos de hasta 11 años con o sin tratamiento adicional,
el beneficio clínico sigue siendo significativo, lo que indica la durabilidad de los cambios inducidos por el tratamiento en el
desarrollo de la placa. Así, la aterosclerosis, una enfermedad hasta ahora vista como inevitablemente progresiva, puede
tratarse para alterar significativamente las lesiones arteriales y reducir sus consecuencias clínicas. © 2009 Publicado por
Elsevier Inc. • The American Journal of Medicine (2009) 122, S3–S14

PALABRAS CLAVE: Aterosclerosis; Inflamación; Placa

El objetivo del médico clínico para la aterosclerosis es tratarla de manera efectiva.
El propósito de este artículo es introducir la patología de las lesiones
ateroscleróticas para proporcionar una base racional para su manejo clínico. Para
cada individuo humano, la historia natural de la patología del desarrollo de la
lesión arterial dura 40 años.1,2 Los tratamientos como la modificación de la dieta,
el ejercicio y los fármacos que afectan los lípidos plasmáticos y la hipertensión
pueden inducir cambios en las manifestaciones clínicas y en el estado natural.
patología de placas y arterias.
ods, porque algunas patologías significativas actualmente se describen
indirectamente solo mediante métodos de imagen clínica. Estos métodos de
obtención de imágenes se han validado y calibrado rigurosamente con el estándar
de los métodos histopatológicos clásicos aplicados directamente a los tejidos
humanos y, en ocasiones, se denominan "histología virtual".
Las definiciones de los términos utilizados en este artículo se proporcionan
en la Tabla 1.

Esta revisión de la patología de la placa incluye una discusión tanto de la

patología macroscópica como de la histopatología, junto con información sobre la ¿QUÉ ES LA ATEROSCLEROSIS? ¿CÓMO LO
evaluación de las placas mediante diversos métodos de diagnóstico por la imagen. ESTUDIAMOS?
La aterosclerosis es una enfermedad de la pared arterial que ocurre en sitios

Declaración de divulgación del autor: Consulte las Divulgaciones del autor
sección al final de este artículo.
Las solicitudes de reimpresiones deben dirigirse a William Insull, Jr., MD,
Lipid Research Clinic, Baylor Faculty Center, 1709 Dryden Road, Suite 08.08,
Houston, Texas 77030-3411.
Para acceder a un kit de diapositivas para este artículo, haga clic aquí.
Dirección de correo electrónico: winsull@bcm.edu
susceptibles en las principales arterias de conducto. Se inicia por la retención,
oxidación y modificación de los lípidos, que provocan una inflamación crónica y,
en última instancia, causan trombosis o estenosis. Las lesiones ateroscleróticas
pueden causar estenosis con isquemia distal potencialmente letal o pueden
desencadenar la oclusión trombótica de las principales arterias de conducción al
corazón, cerebro, piernas,

0002-9343/$ -ver portada © 2009 Publicado por Elsevier Inc.

doi:10.1016/j.amjmed.2008.10.013
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S4 The American Journal of Medicine, Vol 122, No 1A, enero de 2009

Tabla 1 Glosario de términos

Término Definición

ateroma Acumulación de células o desechos celulares que contienen lípidos, calcio y tejido conectivo fibroso.
tejido entre el revestimiento del endotelio y la pared medial rica en células de músculo liso de
arterias
racha de grasa La primera lesión macroscópicamente visible en el desarrollo de la aterosclerosis.
gorra fibrosa Una capa de tejido conectivo fibroso en la íntima
Células espumosas Células en un ateroma que consisten en monocitos macrófagos que contienen numerosos lípidos
inclusiones ricas en ésteres de colesterilo
íntima La capa más interna de un vaso sanguíneo.
Engrosamiento de la íntima Acumulación en la íntima de células musculares lisas dentro de una matriz de proteoglicanos
Placa Acumulación de depósitos grasos dentro de la pared de un vaso sanguíneo
Fibroateroma de capa fina (TCFA) Una fina capa fibrosa infiltrada con macrófagos y linfocitos, raras células de músculo liso,
y un núcleo necrótico rico en lípidos subyacente
placa vulnerable Una placa cuya capa fibrosa delgada es propensa a romperse y causar trombosis.

y otros órganos. Las lesiones comienzan en el revestimiento interno del
arterias —la íntima— y afectan progresivamente a toda la pared arterial,
incluidas la media y la adventicia.
La aterosclerosis ha sido una enfermedad humana durante 3500 años;
ocurrió en momias egipcias y mostró lo mismo
características patológicas que se observan en los tiempos modernos.3
Varios factores de riesgo pueden intensificar o provocar la aterosclerosis a
través de sus efectos sobre las lipoproteínas de baja densidad (LDL)
partículas e inflamación. Estos factores de riesgo incluyen con mayor
frecuencia la hipertensión, el tabaquismo, la diabetes
mellitus, obesidad y predisposición genética; el molecular
Los detalles de cómo funcionan aún no se conocen.
Nuestro conocimiento de las principales características del ser humano
aterosclerosis se basa en gran medida en estudios de la arteria coronaria
lesiones, con contribuciones significativas de los estudios de
lesiones muy similares en las arterias carótidas y la aorta.
Estudios de aterosclerosis experimental en varios animales.
especies, particularmente en ratones genéticamente manipulados, tienen
contribuciones identificadas de los componentes del metabolismo de los
A medida que avanza el desarrollo con la acumulación de lípidos y
inflamación, los procesos y cambios histológicos se vuelven
cada vez más complejo y puede variar considerablemente entre
individuos y dentro de cualquier individuo dado. en lo natural
En el curso de la aterosclerosis, puede ocurrir una regresión espontánea de
las lesiones en etapas tempranas, pero las lesiones intermedias y avanzadas
las etapas parecen ser continuamente progresivas. Este concepto
de un desarrollo continuo de cambios en la placa es útil
como una ayuda para comprender los posibles pasos del desarrollo de la
aterosclerosis. Aunque nuestra comprensión molecular actual de estos
pasos y su integración es fragmentaria,
su esquema general apoya la interacción crucial entre los lípidos
acumulación, oxidación de lípidos e inflamación.
El desarrollo continuo de la aterosclerosis por lo general es
descrita de 2 maneras diferentes pero complementarias:
(1) como una serie extendida de procesos histológicos y
cambios, y (2) como una serie más corta de diferentes clases de
lesiones que son macroscópicamente visibles a simple vista. Juntos,

lípidos, los componentes de la respuesta inflamatoria y varios estos enfoques mejoran nuestra comprensión de la ateroesclerosis. Ambos

tipos de células dentro de la lesión. 4-6 Estos estudios en animales han son clínicamente útiles cuando se combinan con imágenes clínicas de

demostrado que los procesos inflamatorios regulan estrechamente placas para diagnosticar el estadio de aterosclerosis y los riesgos de cada

los procesos de desarrollo de las lesiones, con importantes paciente individual, y para seleccionar
contribuciones de la inmunidad innata y adaptativa terapia apropiada.
procesos.7–10

ENTENDIENDO EL DESARROLLO DE
ATEROSCLEROSIS: UNA GRADUAL, DE POR VIDA
LA ATEROSCLEROSIS COMO UN CONTINUO DE
CONTINUO DE CAMBIOS EN ARTERIAL
CAMBIOS HISTOLÓGICOS EN LA PARED ARTERIAL
TEJIDOS
Variación natural en la tasa y grado de desarrollo
La aterosclerosis se desarrolla progresivamente a través de continuas
evolución de las lesiones de la pared arterial centradas en la acumulación causa una marcada heterogeneidad en la histología de la placa dentro

de lípidos ricos en colesterol y la respuesta inflamatoria que la acompaña. placas individuales, entre placas adyacentes, entre diferentes arterias y

Estos cambios han sido descritos en entre pacientes individuales. Vea la Figura 1 para

la histopatología de las placas humanas y las placas de ejemplos de la complejidad histológica de las lesiones.11–13

animales de experimentación Estos cambios sistemáticamente observados Cambios importantes en el desarrollo de aterosclerosis.
son muy similares en las arterias coronarias, las arterias carótidas, placas se describen brevemente en los prximos prrafos en su
y la aorta, y forman una fuerte descripción del total orden aproximado de ocurrencia para ilustrar su rango de
desarrollo acumulativo de aterosclerosis. complejidad y extensión.
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Insull La patología de la aterosclerosis
Desarrollo temprano de vetas grasas El desarrollo
temprano de vetas grasas comienza en la niñez y la adolescencia.11,14,15
El paso inicial ocurre cuando las partículas de LDL abandonan la sangre y
entran en la íntima arterial, donde, si los niveles de LDL aumentan, se acumulan.
Luego son modificados por enzimas y oxidados en partículas proinflamatorias,
que provocan la reacción del sistema inflamatorio innato dentro de la íntima. Las
gotas de grasa pueden acumularse en el citoplasma de las células del músculo
liso. Estos primeros cambios en la pared arterial se producen en los puntos de
ramificación de las arterias, donde se produce un engrosamiento adaptativo de la
íntima en respuesta a las tensiones hemodinámicas normales.
La inflamación comienza cuando las células endoteliales se activan y secretan
moléculas de adhesión, y las células del músculo liso secretan quimiocinas y
quimioatrayentes, que juntos atraen monocitos, linfocitos, mastocitos y neutrófilos
a la pared arterial. Las células del músculo liso de la íntima también secretan en
la matriz extracelular proteoglicanos, colágeno y fibras elásticas.
Al entrar, los monocitos se transforman en macrófagos, toman lípidos como
pequeñas inclusiones múltiples y se convierten en células espumosas. El grado
de acumulación de lípidos es crítico para el diagnóstico de aterosclerosis en etapa
temprana. Las células espumosas aisladas, las capas múltiples de células
espumosas y las acumulaciones extracelulares aisladas de lípidos no se consideran
aterosclerosis. Estos primeros cambios son microscópicos y pueden progresar a
una gran visibilidad. Estos cambios de lípidos se pueden revertir. Se cree que la
aterosclerosis comienza cuando la acumulación de lípidos aparece como conjuntos
de lípidos extracelulares confluentes y núcleos de lípidos extracelulares con
celularidad disminuida.
Fibroateroma temprano El
fibroateroma temprano ocurre en personas en la adolescencia y en los 20 años.11–
13,16 Se acumulan numerosas células espumosas de macrófagos, otras células
inflamatorias activadas y las células naturales de las arterias. Los macrófagos
desempeñan un papel de control en el desarrollo de la placa, pero la inflamación
puede volverse descontrolada y excesiva. Los proteoglucanos extracelulares,
secretados por las células del músculo liso, se unen a los lípidos y aumentan
progresivamente su capacidad de unión a los lípidos mediante la extensión de sus
brazos disacáridos. Algunos factores promueven la muerte de macrófagos y
células musculares lisas. Los desechos necróticos provocan una mayor inflamación.
La acumulación creciente de lípidos extracelulares se fusiona en charcos y
provoca necrosis celular. Esto distorsiona progresivamente la arquitectura normal
de la íntima hasta que se com
completamente interrumpido. Estas piscinas que se agrandan forman núcleos
necróticos ricos en lípidos que dominan la parte central de la íntima y finalmente
ocupan del 30 al 50% del volumen de la pared arterial.
Se agrega tejido fibroso para formar una cubierta fibrosa sobre los núcleos
necróticos ricos en lípidos y justo debajo del endotelio en la interfaz con la sangre.
Esto forma las lesiones de placa fibrosa que se desarrollan para convertirse en la
lesión dominante. Consulte la Figura 1A para conocer este desarrollo en la historia
natural de la aterosclerosis.
S5
hermana, comenzando aproximadamente entre los 15 y los 30 años y continuando
durante toda la vida.
Ateroma en avance: fibroateroma de capa fina y su ruptura El ateroma en
avance ocurre en personas de 55 años. En esta etapa del desarrollo de la placa,
se desarrolla un fibroateroma de cubierta delgada (TCFA) y puede
romperse.12,17,18 La cubierta fibrosa en algunos sitios se adelgaza y se debilita
cuando la actividad de la enzima proteolítica continúa sin control y disuelve el
tejido fibroso. Esta tapa delgada es susceptible de romperse, lo que expone
la pared arterial interior trombogénica y produce un trombo que se extiende hacia
la luz arterial. Esta lesión suele denominarse placa vulnerable debido al riesgo de
rotura y de trombosis potencialmente mortal. Estas lesiones aparecen entre los 55
y los 65 años, justo antes de la incidencia máxima de infarto de miocardio y
accidente cerebrovascular. Consulte la Figura 1B para ver un ejemplo.
La distribución de TCFA y placas rotas dentro de las arterias coronarias es
aparentemente muy focal y muy limitada en pacientes que mueren por causas
cardiovasculares. Esto contrasta con la amplia distribución en las arterias
coronarias de todos los grados anteriores de lesiones ateroscleróticas. El ateroma
de capa delgada y las placas rotas, respectivamente, afectaron aproximadamente
el 1,6 % y el 1,2 % de las porciones epicárdicas de las arterias coronarias. La
mayoría de estas lesiones se limitaban a las porciones proximales de las
principales arterias coronarias, y el 92% se agrupaban dentro de 2 segmentos
arteriales adyacentes de 20 mm.17 La placa puede crecer hacia la capa media y
la adventicia adyacentes y distorsionarlas. A medida que crece la placa, el
segmento local de la pared arterial puede aumentar su calibre, compensando así
la amenaza de reducción de la luz por parte de la placa. Esta compensación, que
se considera remodelación, se detiene cuando la placa ocupa alrededor del 40%
del área de la arteria. Cualquier agrandamiento adicional de la placa reduce la luz
arterial y puede volverse significativo desde el punto de vista hemodinámico.
Nuevo vaso vaso rum con paredes delgadas invaden la íntima enferma desde la
media. Estos frágiles vasos de endotelio, que carecen de pericitos de apoyo,
pueden tener fugas y producir una hemorragia dentro de la pared arterial. Estas
hemorragias intramurales provocan un aumento del tejido fibroso.
Desarrollo de lesiones complejas Muchas rupturas
de capas fibrosas delgadas (ver arriba) son clínicamente silenciosas porque curan
formando matrices de tejido fibroso de células, fibras de colágeno y espacio
extracelular, pero pueden romperse nuevamente con formación de trombos.11–13
Estos cambios cíclicos de la ruptura, la trombosis y la cicatrización pueden
reaparecer hasta 4 veces en un solo sitio de la pared arterial, lo que da como
resultado múltiples capas de tejido cicatrizado (Figura 1C). En el 60% de las
muertes cardíacas súbitas, se ha informado curación cíclica de rupturas
clínicamente silenciosas.13
Los depósitos de calcio en la pared ocurren a lo largo de todos estos pasos,
inicialmente como pequeños agregados y luego como grandes nódulos. Las
placas pueden romperse en la luz y exponer los nódulos, que se convierten en
sitios de trombosis.
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S6 The American Journal of Medicine, Vol 122, No 1A, enero de 2009

A Gorra fibrosa
ateroma

Normal

íntima

Medios de comunicación

Lúmenes
Adventicia

Rico en lípidos
Núcleo necrótico

B Rico en lípidos
Núcleo necrótico

Gorra fibrosa delgada

Figura 1 Ejemplos histológicos de 4 tipos de placas ateroscleróticas. (A) Ateroma del capuchón
fibroso coronario en un hombre de 24 años. (B) Ateroma de capa fibrosa delgada.

Puede ocurrir erosión del endotelio, subyacente a algunos de los
cambios descritos previamente o sin anomalía histológica subyacente,
lo que resulta en trombosis.
El aumento de masa de algunas placas por sí solo puede volverse
suficiente para formar una estenosis significativa que puede causar
una isquemia letal simplemente a través de la restricción del flujo
(Figura 1D) (ver también la Figura 1 en el artículo de Ibañez y
colegas19 en otra parte de este suplemento).
Todos estos cambios pueden verse influidos significativamente por
factores de riesgo, en particular el estrés de la hemodinámica local y
los patrones de flujo sanguíneo, la hipertensión, el tabaquismo y la
diabetes, así como la susceptibilidad arterial determinada genéticamente
o la resistencia a la aterosclerosis. Los mecanismos de estos riesgos fac
Los factores que influyen en la aterosclerosis son el objetivo de una
investigación intensiva por parte de la patología molecular, junto con la
proteómica y la genómica, conducida para determinar los procesos
biológicos moleculares exactos involucrados en su desarrollo.
ENTENDIENDO EL DESARROLLO DE
ATEROSCLEROSIS COMO SECUENCIA DE
GRANDEMENTE VISIBLE DIFERENTE
PLACAS ATEROESCLEROTICAS
La mayoría de los cambios histológicos ya descritos aparecen como
placas gruesas que son visibles a simple vista, pero las finas
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Insull La patología de la aterosclerosis S7

Gorro fibroso antiguo

Gorra fibrosa más reciente

Figura 1 (Cont.) (C) Ruptura de placa curada. (D) Estenosis de la arteria

coronaria descendente anterior en un hombre de 40 años. (Reimpreso con
autorización de Atlas of Atherosclerosis: Progression and Regression11 y
Arterioscler Thromb Vasc Biol.12)

los cambios histológicos no se pueden distinguir. Por conveniencia y
simplicidad, es útil condensar el desarrollo de la lesión en clases de
placas que son macroscópicamente visibles.
Dentro de las últimas porciones del desarrollo continuo hay una serie de
placas avanzadas que han sido identificadas por diferencias en su
apariencia macroscópica e histopatología que las distinguen unas de otras
y de cambios anteriores y posteriores. Estas clases principales de placas
enfatizan las placas en etapa avanzada responsables de la enfermedad
clínica y 11,12,20 se resumen en la Tabla 2.
Cuatro ejemplos de estos
11–13
Las clases se muestran en la Figura 1.
Tipos similares de placas se observan en grupos de
bajo y alto riesgo Durante los 40 a 50 años que se
desarrolla la aterosclerosis, las secuencias de tiempo para el desarrollo
continuamente progresivo de vetas de grasa y placas fibrosas
macroscópicamente visibles siguen un patrón que es muy similar en toda
la población grupos en un rango de riesgos para la enfermedad
cardiovascular aterosclerótica.1 Por ejemplo, la Figura 2 compara el
desarrollo de placa en hombres blancos con riesgos más altos y más
bajos, respectivamente, de Nueva Orleans, Luisiana y Santiago, Chile.
Tasas de mortalidad por enfermedades del corazón a las edades de 55 a
64 años, respectivamente,
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S8 The American Journal of Medicine, Vol 122, No 1A, enero de 2009

Tabla 2 Principales tipos de lesiones de aterosclerosis

Nombre de la lesión Descripción de la lesión por histopatología Trombosis

Lesiones de la íntima no ateroscleróticas

1. Engrosamiento de la íntima La acumulación normal de SMC en la íntima con la El trombo está ausente

ausencia de células espumosas de lípidos o macrófagos

2. Xantoma o grasa de la íntima
manchas
Lesiones ateroscleróticas progresivas
1a. Íntima patológica
Acumulación subendotelial de células espumosas en la íntima sin El trombo está ausente
núcleo necrótico o capa fibrosa; muestra de datos animales y humanos
que tales lesiones suelen retroceder
SMC en una matriz rica en proteoglicanos con áreas de extracelular El trombo está ausente

espesamiento acumulación de lípidos sin necrosis

1b. con erosión Trombosis luminal, placa igual que arriba Trombo con mayor frecuencia mural y
con poca frecuencia oclusivo
2a. Ateroma de capa fibrosa 2b. Núcleo necrótico bien formado con capa fibrosa suprayacente El trombo está ausente
con erosión trombosis luminal; placa igual que arriba, no Trombo con mayor frecuencia mural y
comunicación de trombo con núcleo necrótico con poca frecuencia oclusivo
3. TCPA Una capa fibrosa delgada infiltrada con macrófagos y Ausente, con intraplaca
linfocitos, SMC raras y un núcleo necrótico subyacente hemorragia/fibrina
una. con ruptura Fibroateroma con disrupción del capuchón; trombo luminal Trombo generalmente oclusivo
se comunica con el núcleo necrótico subyacente
4. Nódulo calcificado Calcificación nodular eruptiva con fibrocalcificación subyacente Trombo generalmente no oclusivo
placa
5. Placa fibrocalcificada Placa rica en colágeno por lo general con estenosis significativa; El trombo está ausente

contiene grandes áreas de calcificación con poca inflamación

células; núcleo necrótico puede estar presente

célula de músculo liso SMC; Fibroateroma de capa fina TCFA. Reimpreso con permiso de Arterioscler Thromb Vasc Biol.12

se informaron como 878 muertes por 100,000 en una ciudad de América del
Norte comparable a Nueva Orleans y 370 muertes por
100.000 en Santiago.21 En ambos grupos se presentan estrías grasas
primero alrededor de los 11 a 12 años de edad; estos son seguidos por
placas fibrosas, comenzando alrededor de los 15 a los 30 años de edad,
dependiendo del riesgo del individuo para la aterosclerosis
enfermedad.16
Las placas fibrosas se desarrollan más rápidamente en
Grupos de alto riesgo
Inicialmente, tanto los grupos de alto riesgo como los de bajo riesgo desarrollan
vetas, pero poco después del comienzo del desarrollo, fibroso
Las placas se vuelven dominantes y se expanden progresivamente hasta
cubren alrededor del 20% al 46% de la superficie arterial coronaria.
Juntas, estas placas pueden alcanzar una extensión total de aproximadamente
20% a 60% a la edad de 60 años. En una comparación de hombres en
grupos de alto y bajo riesgo, las estrías grasas se observaron por primera vez en
aproximadamente las mismas edades (11 a 12 años), y un crecimiento similar
se reportaron tasas de alrededor del 0,3% de la superficie por año;
sin embargo, en el grupo de alto riesgo en comparación con el de bajo riesgo
grupo, las placas fibrosas tendían a comenzar a una edad más temprana (17
años frente a 23 años) y crecer más rápidamente (0,8% frente a 0,5%
de superficie por año).16
El desarrollo de placa en las mujeres es similar a
que en los hombres
Cuando se comparó a las mujeres con los hombres en cada zona geográfica
ubicación (es decir, Nueva Orleans y Santiago), muy similar
patrones de desarrollo y crecimiento de vetas grasas y
se mostraron placas fibrosas.16 Aparecieron placas fibrosas en
los mismos sitios anatómicos que las estrías grasas, lo que indica que
placas fibrosas desarrolladas a partir de vetas grasas.
La Figura 2 es un ejemplo de datos del gran Proyecto Internacional de
Aterosclerosis.1,22 Sin embargo, la información histológica detallada sobre el
curso temporal de la placa fibrosa
el desarrollo entre las edades de 35 y 55 años no es
conocido. Los patrones de desarrollo de la placa en relación con el riesgo son
una característica de la aterosclerosis, habiéndose observado en
ambos sexos en 15 ubicaciones geográficas, en 4 grupos étnicos,
y en los 5 continentes.16
Es importante que el médico sea consciente de que a través de
una convención de patología, las placas individuales con frecuencia son
clasificados de acuerdo con su etapa más avanzada de desarrollo, aunque las
etapas más tempranas generalmente están presentes y son
desarrollándose dentro de zonas adyacentes a la placa y en placas vecinas
separadas.17,23–25 Se pueden iniciar nuevas placas en cualquier momento.
Esta convención de estadificación y clasificación es clínicamente útil para
pacientes individuales porque
destaca su tipo de placa, que determina su
riesgo inmediato de trombosis aguda o isquemia letal.
SECUENCIA DE DESARROLLO HISTOLÓGICO
CLASES DE PLACAS QUE CAUSAN REPENTINA
MUERTE CARDIACA
Las secuencias hipotéticas del desarrollo de la placa se pueden proponer
razonablemente porque los estudios de patología ahora tienen
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Insull La patología de la aterosclerosis S9

60 Aterosclerosis en LAD
A hombres blancos
Nueva Orleans
50 Alto riesgo de ECV

Significar Lesiones totales

40
Por ciento
Lesiones de la capa fibrosa
íntima
Superficie 30 Rayas Grasas
Involucrado
Con
lesiones 20

10

0
10-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-65 65-69

Grupo de edad (años)

60 Aterosclerosis en LAD
B hombres blancos
Santiago, Chile
50 Bajo riesgo de ECV

Significar Lesiones totales

40
Por ciento
Casquete fibroso (lesiones elevadas)
íntima
Superficie 30 Rayas Grasas
Involucrado
Con
lesiones 20

10

0
10-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-65 65-69

Grupo de edad (años)

Figura 2 Aumento de la extensión de las placas ateroscleróticas con la edad. enfermedad cardiovascular ECV; LAD izquierda
1
descendente anterior. (Adaptado con permiso de Lab Invest. )

alineó la secuencia completa de desarrollo de los principales
placas desde engrosamiento patológico de la íntima hasta vetas de grasa,
a través de ateromas de capa fibrosa, a placas asociadas con
muerte cardíaca súbita.2,12,20 El desarrollo hipotético
Las secuencias de la Figura 3 se basan en la identificación de placas
precursoras para las 4 clases de muerte súbita por la lógica
criterio de que poseen histopatologías muy similares. 12 Para el médico
clínico que está manejando el
paciente individual, esta secuencia puede servir como una guía útil
a la elección del método de obtención de imágenes de la placa, el
diagnóstico de la placa, el pronóstico de la placa y la elección del tratamiento.
Cuatro clases principales de placas están asociadas con la
síndromes coronarios agudos y muerte súbita cardiaca (Figura
3).12 Se conocen tres clases de placa que causan
eventos debidos a trombosis, con las proporciones relativas observadas
de su prevalencia de la siguiente manera: trombosis debido a
ruptura de TCFA, 50% a 60%; trombosis por erosión
del endotelio, 20%; y trombosis por protrusión de un nódulo calcificado
en la luz arterial, 2%. En
la cuarta clase, placas fibrocalcificadas, hay una avanzada
estenosis en ausencia de trombosis, con una prevalencia de
20% a 30%. Esta estenosis avanzada es presumiblemente suf
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S10 The American Journal of Medicine, Vol 122, No 1A, enero de 2009

Xantoma de la íntima Engrosamiento de la íntima

Formación de
capa fibrosa.
Formación de
gorra fibrosa ricos en lípidos
ateroma
núcleo necrótico

Inflamación,
proteólisis, Patológico
angiogénesis engrosamiento de la íntima

Capa fibrosa delgada

ateroma

El nódulo calcificado
entra en erupción en el lumen Ruptura Erosión

Reparar Reparar

Placa
Trombosis fibrocalcificada Trombosis
Nódulo calcificado
tapa fibrosa
>75% de estrechamiento
ruptura isquemia letal

ACS ACS ACS ACS

(~2% de las muertes) (50%ÿ60% de las muertes) (20%ÿ30% de las muertes) (~20% de las muertes)

Figura 3 Diagrama de flujo de los conceptos generales del desarrollo de la aterosclerosis. SCA agudo
síndromes coronarios. (Adaptado con autorización de Arterioscler Thromb Vasc Biol. 12)

eficiente para provocar isquemia miocárdica y arritmia fatal. Múltiples ciclos
de ruptura o erosión subclínica de la placa, seguidos de trombosis y
cicatrización, ocurren en el 60% de los casos.
muertes cardiacas súbitas antes del evento fatal. la histología
de todas estas clases de lesiones muestra que la trombosis subclínica de la
considerarse parcialmente controlable mediante tratamiento. Efectos del
tratamiento sobre la patología clínica y sobre la patología arterial
se revisan a continuación (véanse también los artículos de Bays26 y Lewis27
en otra parte de este suplemento).

arteria coronaria había ocurrido y curado repetidamente Curso clínico

hasta 4 veces (Figura 1C y Figura 3).12,13
TRATAMIENTO DE LOS CAMBIOS DE LA ATEROSCLEROSIS
CURSO CLÍNICO Y TAMAÑO DE LA PLACA,
COMPOSICIÓN Y ACTIVIDADES BIOLÓGICAS
Los tratamientos con lípidos disponibles para todos los profesionales han
cambió la aterosclerosis en términos de 5 medidas fundamentales:
(1) riesgo de eventos clínicos, (2) tamaño de la placa, (3) composición
celular, (4) composición química de la placa y (5) actividades biológicas de
la placa centradas en la inflamación y el colesterol
Cuando cualquier lesión del cuerpo, incluyendo una aterosclerótica
placa, se trata, el objetivo habitual del tratamiento es hacer que
desaparecer o retroceder. Sin embargo, una definición más pragmática,
apropiada a nuestro limitado conocimiento actual, es la siguiente: “La
regresión de la aterosclerosis se refiere a cualquier cambio en
una lesión aterosclerótica establecida que es favorable ser
porque mejora el curso [clínico] de la enfermedad.”11 El
los riesgos de las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis pueden ser
reducido en un 20% a 40% con 3-hidroxi-3-metilglutarilo
tratamiento con inhibidores de la coenzima A reductasa (estatinas). Los
ensayos clínicos controlados de estatinas han demostrado una reducción

metabolismo. Estos amplios efectos terapéuticos han sido
demostrado en numerosos ensayos clínicos realizados para medir eventos
clínicos, en estudios recientes de patología arterial,
e, indirectamente, en estudios que midieron cambios en imágenes
de arterias y placas. Claramente, todos los aspectos de la avanzada
las etapas de la aterosclerosis se pueden cambiar favorablemente con los
tratamientos actuales de lípidos (Figura 4). La aterosclerosis no debe
ser considerado inexorablemente progresista, pero ahora puede
en la morbimortalidad cardiovascular aterosclerótica,
incluyendo angina de pecho, infarto de miocardio fatal y no fatal.
infarto, usos de la cirugía de derivación coronaria y coronaria
angioplastia arterial y colocación de stent, ataques isquémicos transitorios,
ictus y mortalidad total.28-31 Las reducciones relativas del riesgo
son proporcionales a la magnitud de la reducción del colesterol LDL en una
amplia gama de niveles absolutos de colesterol LDL. Estos datos indican
claramente que el tratamiento con estatinas
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Insull La patología de la aterosclerosis
Lipoproteínas
aterogénicas
elevadas en plasma
hipolipemiantes
Lipoproteínas
aterogénicas
reducidas
estatinas,
ejercicio,
terapias
dieta,
otras
por
El síndrome coronario agudo
Figura 4 Influencia de la intervención terapéutica en el proceso aterosclerótico.
retarda el desarrollo de las placas ateroscleróticas y provoca su
estabilización.
Tamaño de la
placa Los cambios en las placas inducidos por el tratamiento se
han demostrado en ensayos clínicos que midieron directamente
imágenes de placas o partes de placas. En estos estudios, el
tratamiento con estatinas redujo la tasa de desarrollo de placa y
redujo el tamaño de la placa. Estos ensayos han examinado los
efectos del tratamiento en diferentes poblaciones de pacientes
usando una variedad de métodos de imágenes vasculares para
medir el espesor íntima-media de la arteria carótida (CIMT), el
espesor de la pared carotídea y aórtica, y el volumen de la placa de
la arteria coronaria . 24 meses produjo una reducción de la
progresión de la placa coronaria que fue proporcional a los nuevos
niveles de colesterol LDL.37 Reducción del porcentaje de volumen de
0,4 % se produjo cuando el colesterol LDL se redujo a menos de ateroma
la media de 87,5 mg/dl (1 mg/dl 0,02586 mmol/l) y el colesterol de
lipoproteínas de alta densidad aumentó más de la media de 7,5
%.37 Imágenes por resonancia magnética ( IRM) de los efectos del
tratamiento con estatinas en la aterosclerosis carotídea han
mostrado una ralentización de la progresión,38 estabilización,34 o
reducción volumétrica.33 El tratamiento con niacina más colestipol
redujo el CIMT durante 2 años.39 Reducción del tamaño del núcleo
necrótico rico en lípidos de lesiones avanzadas ocurrieron cuando
el colesterol LDL se redujo sustancialmente con el tratamiento con
estatinas y las placas se midieron por resonancia magnética.34
S11
Placas:
Xantoma de la íntima
Ateroma del
casquillo fibroso
Inflamación en
la pared de la arteria
Ateroma de capa
fibrosa delgada
Ruptura
Reparar
Trombosis
Placa fibrocalcificada:
Isquemia Letal
parece que se requiere una reducción sustancial del colesterol LDL
para reducir el volumen de la placa.
Composición de la placa y actividades biológicas La histología
de las placas avanzadas ha cambiado sustancialmente con el
tratamiento a corto plazo con estatinas, que altera la composición
celular, la composición química y las actividades biológicas de la
placa. Recientemente, 4 ensayos de tratamiento con estatinas
midieron directamente los componentes tisulares de la placa
aterosclerótica avanzada.40 Los tejidos de la endarterectomía
carotídea se analizaron mediante técnicas inmunohistoquímicas
cuantitativas. Los tratamientos con estatinas, que redujeron el
colesterol LDL sérico a un promedio de 90 mg/dL (rango, 74 a 124
mg/dL) durante 3 a 4 meses, causaron alteraciones favorables
significativas en la composición de las placas avanzadas. En
promedio,
por las estatinas redujeron el contenido de placa de los
macrófagos en un 57 % y el de los linfocitos en un 67 %. El
contenido de células de músculo liso parecía mantenerse. Las
estatinas redujeron el contenido total de lípidos en un 72 % y el
contenido de colágeno aumentó en un 160 %. Las actividades
biológicas asociadas con la inflamación y la oxidación se redujeron
notablemente. Se redujeron las enzimas que lisan el colágeno de la
cubierta fibrosa y provocan el adelgazamiento de la cubierta y una
mayor vulnerabilidad a la ruptura de la placa: el contenido de
metaloproteinasa de matriz (MMP)-2 en un 68 % y el contenido de
MMP-9 en un 73 %. Se redujo el contenido de enzimas
ciclooxigenasa (COX)-2 responsables de la oxidación. Los cambios en las lesi
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S12
para la aparición de la estabilización de la placa.41 Estos cambios inducidos por
las estatinas causaron alteraciones importantes en el complejo aterogénico
habitual del metabolismo anormal de los lípidos y en la inflamación en las placas
avanzadas.
Se necesitan estudios adicionales para mejorar nuestra comprensión del
alcance total y la importancia de estos cambios; los investigadores deben tratar
de (1) identificar la relación entre las dosis del fármaco y las respuestas de la
placa, (2) determinar los cursos de tiempo de varias respuestas de las placas
durante la terapia a largo plazo, (3) identificar los regímenes de estatinas que se
utilizarán para un tratamiento óptimo de la placa, ( 4) describir la naturaleza de
las anomalías arteriales residuales después del tratamiento con estatinas, y (5)
seleccionar y probar tratamientos sin estatinas que se dirijan a las lesiones
residuales posteriores a la estatina y los riesgos residuales posteriores a la
estatina para la enfermedad clínica.
TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS: TIEMPO PARA
BENEFICIARSE Y DURABILIDAD DE LA REDUCCIÓN DEL RIESGO
INDUCIDA POR LAS TERAPIAS CON LÍPIDOS El tiempo para obtener un
beneficio clínico del tratamiento con estatinas parece ser tan breve como unos
pocos meses. En pacientes que recibieron tratamiento intensivo con estatinas
después de síndromes coronarios agudos, se produjo una reducción del riesgo
de eventos clínicos después de 4 a 6 meses en 2 ensayos, y después de 1 mes
en un análisis post hoc de 1 de esos ensayos.42–45 Esto indica que Los cambios
inducidos por las estatinas en el tejido de la placa después de 3 a 4 meses No
tratamiento probablemente tengan beneficios clínicos.
de
es probable una confirmación rigurosa de esta relación porque pocos ensayos
clínicos compararán los cambios de placa en términos de histopatología versus
beneficio clínico. En su lugar, probablemente se obtendrán pruebas a través de
ensayos clínicos realizados para comparar los cambios inducidos por el tratamiento
en las imágenes de la placa frente a los cambios en los eventos clínicos.
El tratamiento con estatinas tiene efectos duraderos de 2 maneras. Primero,
durante el tratamiento con estatinas, los beneficios del riesgo cardiovascular son
sostenidos y acumulativos. Todos los ensayos clínicos a largo plazo de estatinas
muestran un beneficio sostenido y creciente en comparación con grupos de
tratamiento paralelos que recibieron placebo o un fármaco de comparación menos
eficaz. En segundo lugar, es probable que la durabilidad del beneficio del
tratamiento con estatinas después de que el tratamiento haya terminado sea
significativa. En el Estudio de prevención coronaria del oeste de Escocia
(WOSCOPS), que probó los efectos de la pravastatina durante 5 años, persistió
una reducción sustancial en el riesgo 10 años después de que finalizó el estudio.46
Otro ensayo, que exploró el uso de niacina, también mostró durabilidad del
beneficio. En el Coronary Drug Project, la reducción del riesgo cardiovascular
inducida por el tratamiento con niacina durante 5 años resultó en una reducción
del 11 % en la mortalidad después de 9 años sin tratamiento adicional con
lípidos.47 Estos resultados indican que con el tratamiento con lípidos, los
beneficios clínicos agudos “durante el tratamiento” fueron acumulativos, y estos
beneficios cuando "fuera del tratamiento" se mantuvieron de forma persistente.
Aparentemente, la trayectoria habitual del desarrollo progresivo de la placa
aterosclerótica se hizo más lenta y los eventos clínicos se retrasaron. No se
produjo una aceleración compensatoria del desarrollo cuando los pacientes no
estaban en tratamiento; los beneficios para las paredes arteriales se “pusieron en
el banco”.48
Se necesitan estudios adicionales para confirmar y ampliar estos
The American Journal of Medicine, Vol 122, No 1A, enero de 2009
hallazgos sobre la durabilidad de los efectos del tratamiento e identificar los
mecanismos responsables de los resultados posteriores al tratamiento.
TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS: EL FUTURO Los amplios
efectos de las estatinas sobre la placa con control parcial de la aterosclerosis
indican que el tratamiento con nuevos regímenes farmacológicos tendrá éxito y
cambiará significativamente el curso y el riesgo de eventos clínicos debidos a la
aterosclerosis. Los beneficios futuros pueden ser del 70% en comparación con el
máximo habitual actual del 40%. Los hallazgos del estudio informados aquí
pueden ayudar al médico a seleccionar objetivos para futuras terapias diseñadas
para controlar las anomalías posteriores a la estatina en los tejidos arteriales y las
placas, al mismo tiempo que se reducen los riesgos residuales de la enfermedad
clínica.
RESUMEN Los
datos de ensayos clínicos recientes sobre la patología de las lesiones arteriales
de aterosclerosis en etapa avanzada demuestran que el tratamiento con estatinas
puede comenzar a alterar la composición de la placa y reducir el tamaño de la
placa dentro de 1 a 4 meses, lo que resulta simultáneamente en una reducción
paralela del riesgo de enfermedad cardiovascular clínica. Así, la aterosclerosis,
una enfermedad que hasta ahora se consideraba inevitablemente progresiva,
puede tratarse significativamente para alterar las lesiones arteriales y reducir sus
consecuencias clínicas, cumpliendo así la definición pragmática de regresión de
la placa de Stary. Estos beneficios se pueden lograr con médicos en ejercicio que
usen medicamentos aprobados en combinación con una dieta adecuada, ejercicio,
control de peso y medidas para dejar de fumar.
PERLAS DE ORIENTACIÓN CLÍNICA
• La aterosclerosis se desarrolla a lo largo de los 50 años, desde la adolescencia
años de edad hasta la muerte.
• Las placas ateroscleróticas se desarrollan como acumulaciones de lípidos ricos
en colesterol que provocan respuestas inflamatorias. • La aterosclerosis
afecta a todas las principales arterias de conducción, principalmente en sus
porciones proximales. • Una pequeña proporción de las placas más avanzadas
en las arterias coronarias o cerebrovasculares pueden causar muerte súbita por
oclusión trombótica o estenosis isquémica.
• El grado de aterosclerosis de cada persona depende de sus factores de riesgo
y susceptibilidad arterial. • El tratamiento con lípidos puede producir cambios
importantes favorables en la composición de las placas avanzadas dentro de los
4 meses, lo que resulta en un beneficio clínico. • El beneficio clínico que
continúa después de que ha cesado el tratamiento con lípidos para la
aterosclerosis puede ser totalmente duradero durante al menos 10 años, lo que
indica la durabilidad de las alteraciones histológicas de la arteria.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Agradezco a Michael Theisen, Dolores Matthews y Judy Fallon de Scientific
Connexions, Newtown, Pensilvania,
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Insull La patología de la aterosclerosis
quienes brindaron asistencia editorial financiada por AstraZeneca
Pharmaceuticals LP, y Steve Wieland y Karen McFadden de
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, quienes brindaron asistencia
editorial.
DIVULGACIONES DEL AUTOR
El autor de este artículo ha revelado las siguientes relaciones
industriales:
William Insull, Jr., MD, es miembro de la Oficina de Oradores de
Abbott Laboratories, Merck & Co., Inc. y Scher ing-Plough
Corporation y es consultor/participante del consejo asesor de
Daiichi Sankyo, Inc., Merck & Co. ., Inc. y Merck/Schering-
Plough, Inc. Es investigador de Pfizer Inc y ha recibido apoyo
para investigación de AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Kos
Pharmaceuticals, Inc., Merck & Co., Inc. y Pfizer Inc.
Además, el Dr. Insull ha recibido honorarios de Merck & Co.,
Inc. y de Merck/Schering-Plough, Inc., y es editor/escritor de
AstraZeneca Pharmaceu ticals LP.
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