APUNTES PARCIAL 3 Bioquímica URV 2023

Fisiología humana
1r Medicina (URV)
Tema 1: Bases moleculares de la inmunidad

El sistema inmunitario administra las relaciones entre los microbios y el organismo, estableciendo un
equilibrio (no una defensa y destrucción); es decir, es diplomático. Sin embargo, imposibilita la entrada en el
organismo de cualquier estructura viva ajena a ella.
Nos protege, por tanto, contra 4 clases diferentes de patógenos:
La lepra todavía la podemos encontrar en la India urbana (por las condiciones de miseria), la malaria
en la cuenca del mediterráneo, la tuberculosis en enfermos de VIH y los gusanos como consecuencia de
embutidos mal preparados. Respecto a la difteria, es un vibrio que genera una toxina afectadora del SN.
"Somos los supervivientes de los desastres"

Jaume Folch, 2020
1. Tipo de respuesta
La inmunidad innata y adquirida son
sistemas interrelacionados, puesto que la
innata pone en marcha las respuestas inmunitarias
adaptativas; mientras que la adaptativa potencia
las respuestas inmunitarias innatas.
Tono Sanchis Belda ©

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1.1 Inmunidad innata

La inmunidad innata, natural o inespecífica (nativa, independiente del currículo inmunitario)
es aquella presente en todos los individuos de una misma especie y en cualquier momento. No supone
aprendizaje o memoria, ni se incrementa con exposiciones repetidas.
Su respuesta es más rápida (minuto/horas) porque está conformada por elementos ya

formados. Presenta dos líneas de actuación:
• Barreras primarias: primera línea de defensa, sin contacto previo con el agente
o Físicas: establecen límites (ej.: cutícula, pared celular, lignina,
exoesqueleto, piel...)
o Químicas: circunstancias o sustancias químicas que impiden la proliferación
(ej.: ácidos grasos de la piel, enzimas en la saliva, lágrimas o sudor...)
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o Biológicas: microorganismos en simbiosis (ej.: flora intestinal)
• Segunda línea: células fagocíticas, inflamación y fiebre; así como las sustancias
antimicrobianas
Sus principales componentes efectores son los macrófagos y el sistema del complemento.
Por lo general, combate a los microbios mediante una inflamación (consecuencia del reclutamiento de
fagocitos y otros leucocitos) y bloqueando la reproducción del virus (incluso, la muerte de células
infectadas sin la necesidad de una reacción inflamatoria).
1.2 Inmunidad adquirida

La inmunidad adquirida, adaptativa o específica depende del currículo inmunitario (es
acumulativo) y supone un aprendizaje y memoria (currículo inmunitario); incrementándose con
exposiciones repetidas en el agente. Es más tardía pero más específica contra los patógenos concretos
(tercera línea de defensa).
Intervienen, como elementos fundamentales, los linfocitos B (productores de Ac), los linfocitos
T (productores de citoquinas) y los anticuerpos (Ac). Además, se caracterizan por:
• Especificidad y diversidad: reconoce pequeñas estructuras extrañas en el propio
organismo por los epítopos o determinantes de la superficie de los Ac, fabricando
más. Se trata, pues, de un sistema selectivo (109 Ac diferentes que reconocen las
membranas)
• Memoria: se activa de forma natural o después de exposiciones posteriores

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• Inteligencia: capacidad de aprender y mejorar por cada exposición porque fabrica

Ac mucho más rápidos y efectivos contra Ag
En los linfocitos B inmaduros, se enganchas Ac a la membrana (unos 109 Ac diferentes para

reconocer tales membranas). Se selecciona el clon que es reconocido, amplificado y las células plasmáticas
secretan IgM e IgG; generando una respuesta inmunitaria primaria. Ésta consiste en la primera vez que el
organismo entra en contacto con Ag. Es una respuesta lenta (2 semanas) ya que el sistema debe encontrarse
el Ac (IgG o IgM) que marca el Ag.
Las células que sobreviven, se replique y se almacena una copia. Ante últimas exposiciones, los
Ac de los linfocitos B maduran mucho más rápidamente. Se trata de la respuesta inmunitaria secundaria,
donde el organismo ya reconoce Ag y puede contrarrestarlo porque tiene células de memoria (linfocitos B de
memoria, que pueden sobrevivir largos períodos) con Ac en membrana contra Ag. Es más rápida (24 horas)
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y efectiva; cada vez que se entra en contacto con Ag, el sistema perfecciona Ac (principalmente, IgG).
La diferenciación consiste en que, cada vez que la célula entre en división, aleatoria y estadística
se dan situaciones de refinamiento de la afinidad del sitio de reconocimiento del Ag (aumenta la afinidad).

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La titulación de Ac, en cambio, es el número de estos presentes en la sangre.
Además, existen 2 tipos de respuesta inmunitarias adaptativas en las que intervienen componentes
distintos del sistema inmunitario y que sirven para eliminar microbios de diferentes tipos:
• Humoral: conjunto de moléculas (Ac) presentes en la sangre y otras secreciones mucosas

o líquidos producidos por los linfocitos B. Es el principal mecanismo de defensa contra
los microbios extracelulares y sus toxinas
1) Activación de linfocitos B y producción de Ac. Participan los linfocitos Th ÿ reconocen al Ag

presentado por una APC (célula presentadora de Ag). Liberan citocinas. Los linfocitos B
reconocen directamente el Ag ÿ procesamiento y presentación en su MHC-II. Interacción
linfocitos TB ÿ liberación de citoquinas y proliferación de linfocitos B ÿ producción de Ac y
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formación de células de memoria
2) Acción de los Ac
• Celular: con cargo a los linfocitos T y fomenta la destrucción de los microorganismos

residentes en los fagocitos o la eliminación de células infectadas para suprimir los
reservorios de la inflamación. Se trata de una respuesta contra patógenos intracelulares
(no accesible por los Ac). Se forman linfocitos Th y Tc de memoria
- Macrófagos: actúan como APC para los linfocitos Th (cooperadores) que segregan
citoquinas que, a la vuelta, activan en los macrófagos para la fagocitosis
- Linfocitos Tc: reconocen MCH-I + Ag en la célula infectada ÿ inducen la muerte de
dicha célula (perforinas y sustancias tóxicas)
La inmunidad adquirida también puede diferenciarse*, en una serie de características y

funcionamiento, en:
• Natural: exposición de forma natural al agente
o Activa: actúa el propio sistema inmunitario. Hay un Ag patógeno que, después de
días o semanas de exposición, se crean linfocitos específicos
(productores de Ac) y de memoria
o Pasiva: transferencia de Ac de la madre al feto vía placenta o al bebé por lactancia.
No generan Ac de memoria (al degradarse, termina la inmunidad)
• Artificial: por exposición provocada en Ag

o Activa: introducción de Ag en el organismo de forma atenuada (muertes por
calor o restos) a través de las vacunas. El cuerpo produce Ac y linfocitos
específicos contra los Ag, produciendo memoria (actúa tu propio sistema
inmunitario)
o Pasiva: inyección de suero con Ac contra un determinado Ag (obtenidos en
laboratorio o de otro animal); produciéndose una transferencia de Ac contra Ag
al organismo que no la tenía antes de la inyección. Después de la exposición a
la infección existe especificidad (porque son Ac específicos) pero no linfocitos
de memoria (los Ac no son generados por el propio sistema inmunitario), sin
obtener de memoria. Cuando se degradan los Ac administrados, se termina la
inmunidad
Métodos obtención de vacunas
-
Inactivadas o atenuadas: microorganismos tratados o
Métodos obtención de sueros
cultivados para perder la patogenicidad
- Homólogos: obtenidos de humanos infectados
- Componentes tóxicos inactivos de microorganismos
(porque han producido Ac)
-
Heterólogos: obtenidos de otras especies)
- Fragments de microorganismes
- Vacunas de DNA

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2. Características
El sistema inmunitario se caracteriza, fundamentalmente, por:
• Especificidad: microorganismos y agentes diferentes dan lugar a respuestas
inmunes específicas para cada uno de ellos
• Diversidad: respuesta a una gran variedad de microorganismos y agentes infecciosos
nocivos
• Memoria inmunológica: respuesta aumentada y
más eficaz frente a exposiciones repetidas en
el mismo microorganismo nocivo
• Distinción entre lo propio y lo ajeno: falta de

reactividad ante moléculas propias
3. Elementos
3.1 Moléculas
> Antígenes (Ag)
Los antígenos (Ag), mayoritariamente proteínas, son cualquier sustancia reconocida por el sistema
inmunitario como extraña (pueden unirse e manera específica a un Ac o receptor linfocitario específico, TCR o
BCR) con la capacidad de desencadenar una respuesta inmune. Las moléculas implicadas en el reconocimiento
de Ag son:
• Inmunoglobulinas
• Receptores de las células T (TCR)
• Moléculas del MHC
Los determinantes antigénicos o epítopos son la zona de la molécula reconocida por el Ac,
es decir, cualquier forma o superficie disponible de la molécula que un Ac puede reconocer:

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• Conformacionales: dependen de la distribución espacial de la molécula,

por lo que es muy importante la manera en que se conservan (si se
desnaturalizan, dejan de ser funcionales)
• Lineales: aquellas en las que la estructura tridimensional no interviene
en el reconocimiento de la molécula porque las zonas de unión en Ag
se mantienen iguales con la proteína funcional o desnaturalizada.
No requiere congelación, con formol es suficiente
> Anticuerpos (Ac)

Los anticuerpos (Ac) son proteínas del tipo globulinas (inmunoglobulinas
o gammaglobulinas), un tipo de glicoproteínas producidas de forma exclusiva por los
linfocitos B. Pueden encontrarse de forma soluble como glicoproteínas segregadas o
ensambladas en la membrana de los linfocitos B como receptores específicos para el Ag. 10
El paratop es el conjunto de CDRs (regiones determinantes de complementariedad) en la
región variable, que se complementa con el epítopo del Ag reconocido.
Interacción Ag-Ac
1) Propiedades
• Especificidad: capacidad de distinguir, unión muy precisa y de afinidad muy
alto
• Rapidez: en milésimas de segundo, aunque la disociación es más lenta
• Espontaneidad: no requiere energía adicional
• Reversibilidad: la unión se debe a fuerzas covalentes, es decir, se ve afectada por
factores como temperatura, proporción Ag-Ac, pH y fuerza iónica
2) Reacciones
• Precipitación: la molécula de Ag es soluble en el plasma. Sin embargo, el
complejo Ag-Ac formato es insoluble, por lo que precipita
• Aglutinación: cuando los Ag son células o moléculas procedentes de éstas, se
produce un agregado de células aglutinadas con moléculas del Ac como nexo de
unión
• Neutralización: disminución de la capacidad infectiva de un virus cuando los Ac
se unen a determinantes antigénicos de la cápsula viral
• Opsonización: los Ac (opsoninas) se unen a las células infectadas de forma que
inducen la fagocitosis de estas
• Activación del complemento: IgG, IgM
> MHC
El MHC (complejo principal de histocompatibilidad) son señales que distinguen sustancias
propias de distintos organismos (en humanos, HLA). Encontramos:
• MHC I: en todas las células, responsable de la compatibilidad de los trasplantes.
Son marcadores de lo propio
• MHC II: en células presentadoras de Ag (APC), es decir, en los distintos leucocitos del
sistema inmunitario
> Sistema del complemento

El sistema del complemento son proteínas que actúan en cascada (efecto dominó) para
atacar a patógenos extracelulares. Consecuencias:
• Desarrollo de una reacción inflamatoria
• Opsonización de patógenos y activación de fagocitos
• Lisis de microorganismos invasores

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> Citocinas o citoquinas

Las citoquinas o citoquinas son mensajeros químicos que intervienen en la comunicación
intercelular.
3.2 Células
Las células del sistema inmunitario pueden diferenciarse en dos líneas principales: mieloide
(respuesta innata) y linfoide. Es decir, todas ellas derivan de las células primordiales hematopoyéticas de
la médula ósea.
Además, presentan unos canales específicos (sistema linfático), lugar por el que viajas e
interaccionan con otros elementos formando agregaciones para crecer.
> Línia mieloide

La línea mieloide comprende casi la totalidad de las células del sistema inmunitario innato, 11
siendo precursora de:
• Granulocitos: con aspecto granuloso
o Neutrófilos: fagocitosis
o Eosinófilos y basófilos: procesos inflamatorios y reacciones alérgicas
• Monocitos o macrófagos: fagocitos que actúan como APC (células presentadoras de Ag)
en procesos inflamatorios liberando citocinas
• Células dendríticas: APC
o Células de Langerhans ÿ epidermisis en los ganglios linfáticos y bazo (zona de
células T)
o Anillo de Waldeyer ÿ amígdalas
o Placas de Peyer ÿ submucosa del intestino
Los granulocitos (o leucocitos polimorfonucleares) viven menos porque sólo se forman cuando
hay una inflamación o infección, dirigiéndose a los tejidos por diapédesis (salen de los vasos sanguíneos).
Además, tienen gránulos de coloración densa en el citoplasma que permiten distinguir 3 tipos de
granulocitos:
• Neutrófilos: fagocitosis (por excelencia) y activan mecanismos bactericidas. Los más
abundantes e importantes en la respuesta innata (respuesta inflamatoria aguda).
Presentan receptores de alta afinidad para la región constante (Fc) del IgG y para
fragmentos del complemento presentes en los Ag opsonizados. Intervienen en la
inmunidad humoral, es decir, fagocitan partículas opsonizadas por Ac y el complemento
• Basófilos: mastocitos en los tejidos, se encuentran en la sangre periférica. Presentan

gránulos de histamina y tripasa (enzima proteolítica), que liberan con otros agentes
vasoactivos (produciendo inflamación). Son las células efectoras de la hipersensisibidad
inmediata intercedida por IgE
• Eosinófilos: destruyen parásitos o alérgenos recubiertos de Ac (partículas opsonizadas
por IgE). Presentan un receptor para la cadena pesada de la IgE (Fc)
Los mastocitos (células cebadas, diferenciadas en los tejidos de los basófilos) protegen las
superficies del cuerpo (superficies internas del cuerpo) de microorganismos patógenos y de gusanos
parásitos, participando en la inflamación. Tienen gránulos en su interior, desde donde pueden secretar
sustancias que regulan la actividad inmunitaria (histamina o citosinas, ayudantes del proceso de inflamación).
Los macrófagos son la forma madura de los monocitos (diferenciados en los tejidos) encargados
de fagocitar células extrañas (innata) e infectadas o patógenos (adaptativa). Activa mecanismos
bactericidas y presentación de Ag. Inducen también la inflamación de los tejidos y secretan sustancias que
activan otras células del sistema inmunitario y las reclutan. Además, también

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se encargan de eliminar células defectuosas o muertas del organismo

y los restos en casi todos los tejidos.
Presentan una vida relativamente larga.
Las células dendríticas son células periféricas con

prolongaciones digitiformes largas. Se forman en la médula ósea y
migran hacia los tejidos. Durante
la absorción fagocitaria, ingieren grandes cantidades de líquido
extracelular (macropinocitosis). Funcionalmente, son las primeras
que surgen en una infección, captando, degradante (formación de
vesículas) y presentando Ag
(consecuente activación inmunitaria) ÿ APC.
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Aquellas que han encontrado un Ag, maduran y activan los
linfocitos T, situando en su superficie celular las proteínas de
membrana de los patógenos para que las células T puedan
reconocerlos y activarse (no es suficiente si no lo ha visto con
anterioridad).
Se encargan, sin embargo, de secretar a IL-6, sustancia activadora
de las Th17.
Los megarocitos son las células de las que derivan sus plaquetas; mientras que uno
eritrodie es una célula precursora de los eritrocitos.
> Línea linfoide

La línea linfoide comprende todas las células del sistema inmune adaptativo y las naturales
killer del innato. Se forman a partir del progenitor linfoide común de la médula ósea:
• Linfocitos NK (natural killer): inmunidad innata. Destruyen células tumorales y
infectadas por virus
• Linfocitos B: inmunidad adquirida. Reconocen Ag, activando y transformándose en
células plasmáticas para la producción de Ac
• Linfocitos T: inmunidad adquirida. Reconocen MHC-péptido en la superficie de APC
o Linfocitos Tc (citotóxicos) ÿ CD8: destruyen células tumorales e infectadas por virus.
Actúan en el rechazo de transplantes
o Linfocitos Th (auxiliares o cooperadores) ÿ CD4+: colaboran con linfocitos B y Tc;
segregando citoquinas y activando macrófagos. Pueden ser de clase 1 (bacterias, virus
y tumores) o de clase 2 (alergias y secreción de Ac)
o Linfocitos Treg y Ts (reguladores y supresores): suprimen la respuesta inmunitaria y
actúan en la prevención de enfermedades autoinmunes
Los natural killer son linfocitos que maduran en la médula que nunca pasan por el timón. No
presentan receptores para los Ag (TCR o BCR). Funciones:
• Citotóxica (respuesta inmune innata)
• Producción de citoquinas
• Reconocen y destruyen determinadas células tumorales e infectadas por virus
• Receptores de reconocimiento de HLA tipo I. La ausencia de la expresión HLA-1 hace que los NK
maten a las células
• Detectan la pérdida de lo propio
La señalización de receptores NK se realiza mediante ITAM (activación) y ITIM (inhibición). Si hay más
ITAM que ITIM, se permite la desgranulación de NK. Sin embargo, si hay más ITIM que ITAM, no. Las señales de
activación van en cascada de la membrana en el núcleo, donde se activa el gen que permite la desgranulación;
mientras que las señales de inhibición bloquean esta reacción en cascada en sentido positivo para la no expresión
de los genes.

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Los linfocitos pueden elaborar una

respuesta inmunitaria para cualquier Ag que entre
en el organismo (por sus receptores de Ag muy
variables). Cada linfocito madura llevando una
variante de receptor de Ag única (un prototipo),
por lo que siempre habrá circulando en sangre un
linfocito capaz de reconocer una Ag determinado.
Si no existe infección, los linfocitos circulan

inactivos con la cromatina nuclear condensada
(inactiva). Sólo se activan si entran en contacto con
su Ag específico. 13
Los linfocitos que todavía no se han activado se
llaman vírgenes, mientras que aquellos que ya han
encontrado su Ag (están activos, diferenciales y funcionales) son efectores. Distinguimos:
• Linfocitos B: tienen inmunoglobulinas de membrana o de superficie, así como sus moléculas
asociadas y los receptores del complemento. Se dedican a crear Ac (células plasmáticas y
linfocitos B de memoria)
• Linfocitos T: tienen receptores para Ag. Cuando se activa (T efector) tiene como funciones
muerte, activación y regulación.
o Citotóxicos (Tc): eliminan células transformadas, tumorales (ajenas) mediante
gránulos ricos en enzimas proteicas que hacen necrosis o mediante la activación
de la apoptosis (muerte celular programada) con el FasL (Fas lingand) ÿ Linfocitos
T CD8+
o Colaboradores, helpers (Th): estimulan otras células ÿ Linfocitos T
CD4+. Según su función, pueden ser:
ÿ Th-1: estimulan respuesta celular (aunque también la humoral). Colaboran
con los macrófagos y producen citoquinas (péptidos con función hormonal)
ÿ Th-2: estimulan la respuesta humoral (activación, proliferación y

diferenciación de células B). Colaboran con los linfocitos B y pueden
producir también citoquinas, pero distintas a las anteriores
ÿ Th-17: promueven reacciones inflamatorias ricas en neutrófilos
o Reguladores (Treg)
Cada tipo de linfocito T está especializado para la lucha contra diferentes tipos de patógenos y cada
uno de ellos utiliza distintos mediadores solubles (citocinas, es decir, hormonas) o de membrana.
3.3 Órganos
Todas las células hematopoyéticas se generan y maduran en la médula ósea excepto los linfocitos T
(tim). Estas células se distribuyen por todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo durante un cierto tiempo
y después se dirigen a algún órgano linfático, hasta ir a parar a los distintos tejidos del cuerpo para buscar
posibles amenazas. Distinguimos:
• Primarios: médula ósea roja (hematopoéticas) y timo (maduración linfocitos T),
donde se generan y maduran las células linfáticas
• Secundarios: bazo (maduración linfocitos B), ganglios linfáticos y amígdalas, adenoides, tejido
linfático, placas de Peyer, apéndice, bronquios y aparato urogenital (tejido linfoide asociado
a mucosa, MALT). Son los lugares de almacenamiento de las células que esperan
encontrarse con Ag, donde se presentan y reconocen estos (interacción necesaria para
provocar la respuesta inmunitaria)

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La circulación linfática comienza en la médula (o timo, en caso de los linfocitos) y desde allí,
se dirige a la circulación sanguínea, donde circula durante un período corto de tiempo, hasta que se
quedan en el bazo. A partir de ahí se dirigen hacia los tejidos para detectar posibles amenazas.
Los vasos sanguíneos recogen estas células para volver a repetir el ciclo.
Los Ac los podemos encontrar en la membrana de los linfocitos B, fagocitos mononucleares,

células natural killer, mastocitos... También en el plasma sanguíneo, líquido intersticial o productos
de secreción (moc, leche...)
El centro terminal son estructuras especializadas de los órganos linfáticos que se generan
durante las respuestas inmunitarias humorales y dependen de los linfocitos T. Generan linfocitos B,
cambian el isotipo, se da la mutación somática, maduración de la afinidad, generación de linfocitos B en
memoria y la inducción de células plasmáticas de vida larga. Aparecen como zonas menos teñidas en los
folículos linfáticos.
14
3.4 Marcadores de membrana
Los marcadores de membrana (CD) leucocitarios son grupos de diferenciación (Clusters of
Differentiation). Se trata de proteínas de membrana con dominios extracelulares, transmembrana e
intracelulares; receptores de membrana. Forman parte de la familia de las inmunoglobulinas y vienen
definidos por la existencia de Ac obtenidos mediante la estimulación de diferentes células que presentan
sus Ag correspondientes:
• Jue: CD3+, CD4+, CD8-
• Tc: CD3+, CD4-, CD8+
• NK: CD3-, CD16+, CD56+
• T: CD3+
• B: CD19, CD22
Estos marcadores permiten identificar los distintos tipos de leucocitos, sus subtipos funcionales,
así como su estado de maduración y activación. Muchas de las moléculas CD no sólo actúan de
marcadores linfocitarios, sino que también tienen importantes funciones (moléculas de adhesión,
receptores para Ag, moléculas transmisoras de señales...).
4. Sistema del complemento

El sistema del complemento es un conjunto de proteínas plasmáticas que se activan y actúan
en cascada (efecto dominó) para atacar a los patógenos extracelulares (interviene, por tanto, en la
respuesta humoral; pero también es un importante efector de la inmunidad innata ). Como consecuencia,
se desarrolla una reacción inflamatoria (coagulación), se produce la opsonización de patógenos y la
activación de los fagocitos y, por último, deriva en la lisis de los microorganismos invasores.
Muchas de las proteínas del complemento son zimógenos o proenzimas y sólo quedan
activadas después de su lisis (ruptura proteolítica de estas proteínas por hidrólisis que

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dan lugar a la generación de fragmentos proteicos con propiedades efectoras), de modo que cuando comienzan
a romperse, la cadena se amplifica enseguida.
4.1 Características
• En el sistema del complemento lo activan microbios y Ac unidos a los microbios y otros Ag: ataque
inmunitario sobre las superficies microbianas
• La activación del complemento implica la proteólisis secuencial de proteínas para generar
complejos enzimáticos con actividad proteolítica
• Muchos de los productos escindidos con actividad biológica se unen de forma covalente a las superficies
microbianas, Ac unidos a los microbios ya otros Ag y cuerpos apoptóticos
• Los productos derivados de la activación del complemento estimulan las reacciones inflamatorias:
reclutamiento de neutrófilos y monocitos establecen un ambiente inflamatorio
• La activación del complemento está inhibida por proteínas reguladoras presentes en las 15
células normales del huésped y que faltan en los microbios
4.2 Activación (rasgos comunes)

Se distinguen 3 vías de activación del complemento (clásica, alternativa y de las lectinas).
Las tres inducen la formación de la C3 convertida, molécula central del sistema del complemento que rompe
C3 en 2 fragmentos:
• C3a: promueve la inflamación liberando histamina por ser molécula quimiotáctica
(atrae a célula fagocíticas) y anafilotoxina (genera desgranulación de los macrófagos)
• C3b: se fija sobre la superficie de los microorganismos mediante un enlace covalente y produce
la opsonización y fagocitosis. También puede fijarse sobre los complejos Ag-Ac, uniéndose a
otras proteínas del complemento para procesar la proteína C5, formando la C5 convertasa
Todas las vías confluyen en la generación del complejo C5 convertasa, encargado de

romper la proteína C5 para generar 2 fragmentos:
• C5a: promueve la inflamación liberando histamina (proinflamatorio)
• C5b: unido a la membrana del patógeno, inicia la formación del complejo de ataque a la
membrana (MAC) mediante el reclutamiento de las proteínas plasmáticas C6-
C9; encargado de la lisis microbiana
El elemento C3 es el más importante de toda la cascada de señales. Además, encontramos receptores

del complemento tanto a los macrófagos, neutrófilos, linfocitos B y T; así como en eritrocitos.
4.3 Vías de activación

> Clásica
La vía clásica de activación del complemento participa tanto en la inmunidad innata como en la
adaptativa (por la afinidad del IgM por el complejo C1q), concretamente en la inmunidad adaptativa humoral.

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La proteína C1q detecta el complejo Ag-Ac (por afinidad a IgM o IgG, nunca Ig solubles) y se
adhiere a la porción Fc de los Ac (compuesto por las serina-proteasas asociadas C1r y C1s) oa la
proteína C reactiva. Esta unión es la que provoca la cascada:
I. C1 activado rompe C2 y C4 en 2 fragmentos cada uno. De los cuatro, C2a y C4b se
quedan en la cascada y los otros dos difunden (para estimular reacción inflamatoria)
II. C2a4b = C3 convertida porque activa a C3, rompiéndola para crear una gran amplificación.
Resultan 2 fragmentos, de los cuales C3b (el grande) se quedará en la cadena y se
unirá al complejo C3 convertida, formando así el complejo C2a4b3b
III. C2a4b3b = C5 convertida porque activa a C5, rompiéndola en 2 porciones de los
que C5b (el grande) se queda dentro de la cadena para formar el MAC
IV. C5b va reclutando (no rompe, sólo recluta) el resto de proteínas para formar el
MAC, de manera que:
dieciséis
o C5b recluta a C6
o C5b6 recluta a C7
o C5b67 recluta a C8
o C5b678 recluta en C9 ÿ se forma el complejo C5b6789, encargado de hacer
un orificio en la superficie del patógeno (poro) y lo mata
> alternativa
La vía alternativa de activación del complemento se activa por la unión directa de la proteína
plasmática C3 a determinadas estructuras de la superficie de los microbios, independientemente de la
presencia de Ac. Esta vía también es conocida como la properdina y es característica de una
inmunidad inespecífica.
No requiere la unión del complejo Ag-Ac porque, espontáneamente, el complejo C3 se disocia

y comienza la reacción (el complejo C3 es bastante inestable y tiene tendencia a disociarse). La
molécula C3b se fija de forma covalente a la superficie del microorganismo y se une el factor B.
Acto seguido, actúa el factor D cortando el factor B para formar C3bBb (actúa como proteasa activando
tanto las convertidas de C3 como de C5) y Ba.
La proteína properdina estabiliza la C3 convertasa, cortando C3. Cuando el fragmento C3b

se une al complejo anterior, se forma C3bBb3b = C5 convertida, el encargado de romper C5. La
cadena termina con la unión de las diferentes proteínas (C5-C9) y se perfora el patógeno.
> De la lectina
La vía de las lectinas se activa por la unión de Ficolinas (h, L) o de Lectina fijadora de
Manosa (MBL, mannose binding lectin) a polisacáridos microbianos (concretamente, manosas)
terminales, también en ausencia de Ac.
Este compuesto es muy parecido a C1q morfológicamente (comparte los mismos mecanismos
efectores), de modo que se adhiere a la pared bacteriana, activa en los complejos

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MASP1 y MASP2 (muy similares a C1r y C1s) que se le asocian. Estas similitudes hacen posible que se
active el resto de la vía clásica del complemento.
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4.4 Funciones
• Provocar la lisis de las células diana mediante la formación del complejo de ataque a membrana
(MAC), el encargado de producir la lisis osmótica del microorganismo. Agujereada la membrana,
facilita la liberación de su contenido y rompe su potencial diferencial con la entrada de iones
(ej.: Na+ ) para despolarizar las células (sistema de asesinato celular)
• El complemento, junto con los Ac, opsoniza – principalmente a través de los fragmentos C3b y C4b.
El complemento actúa como opsonina, permitiendo que el organismo sea reconocido por los
fagocitos mediante los receptores (facilita fagocitosis)
• Los pequeños fragmentos que se liberan presentan un papel fundamental en la acción a distancia en
la activación del complemento, porque estimulan reacciones inflamatorias (C5a > C3a > C4a)
5. Anticuerpos (Ac)
Los anticuerpos (Ac) son proteínas del tipo globulinas (inmunoglobulinas o gammaglobulinas),
un tipo de glicoproteínas producidas de forma exclusiva por los linfocitos B.
Pueden encontrarse de forma soluble como glicoproteínas segregadas o ensambladas en la membrana de
los linfocitos B como receptores específicos para Ag.

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5.1 Estructura
Las inmunoglobulinas son glicoproteínas compuestas por 4 cadenas iguales dos a dos (pueden tener
azúcares adheridos en la parte constante). Hay dos cadenas pesadas (cadenas grandes) y dos ligeras (cadenas
pequeñas), que se encuentran unidas entre sí por puentes disulfuro intercatenario.
Se distinguen varias regiones, en cada una de las cadenas:
• Región constante (C): confiere las propiedades funcionales a la inmunoglobulina
• Región de joining o de unión (J): no es un globo, es una secuencia lineal y une las
regiones constante i variable
• Región hipervariable o de diversidad (D): sólo presente en las cadenas pesadas
• Región variable (V): unirse a Ag, motivo que la hace variable (por las cadenas N
Terminal)
Así, las cadenas individuales (tanto pesadas como ligeras) están formadas por repeticiones de dominios 18
globulares de entre 100-110 aa (dominios de tipo inmunoglobulinas). Las ligeras serían VJC, mientras que las
pesadas, VDJC; donde cada región queda codificada por sus respectivos genes (las zonas variables se codifican
a partir de los genes variables). Dominios:
• Cadenas ligeras: glóbulos o dominios, uno por la parte variable (VL) y otro para la
parte constante (C1). Aportan especificidad a las Ig
• Cadenas pesadas: se organizan en 4 dominios globulares, uno coincidente con la región variable
(VH) y tres que corresponderán a la parte constante (CH1, CH2, CH3).
Tipo:
o Alfa (ÿ): dan lugar a las IgA
o Gamma (ÿ): forma la IgG
o Mu (µ): s’obtenen les IgM
o Delta (ÿ): dan lugar a las IgD
o Epsilon ( ): forma IgE
• Zona bisagra (de bisagra): entre los dominios 1 y 2 de las cadenas pesadas, la zona que permite
cierta flexibilidad, de modo que la inmunoglobulina puede moverse por el espacio. Pertenece
a la región constante, pero no al dominio, porque su estructura no es globular
Las estructuras secundarias de los dominios de las inmunoglobulinas son láminas ÿ antiparalas entre
sí y unidas entre sí mediante botes disulfuro intercatenarios. Éstas son

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más pequeñas de lo habitual (exclusivas de las Ig). Además, pueden contener glúcidos adheridos a lo largo de su
estructura, que participan en su plegamiento.
Zonas/partes en las que puede dividirse una Ig*

Los dominios más N-terminales corresponden a la región variable o FAB (Antigen binding fragmento),
formada por 1 dominio constante + 1 dominio variable (de cada una de las cadenas, es decir, 4 dominios). Es el
lugar donde reside la especificidad de la Ig, donde el Ac reconoce al Ag y se une a él por medio de puentes de H.
En los extremos de la parte variable del FAB encontramos la parte hipervariable, formada por 3 secuencias cortas,
los aa que más varían (para permitir la unión con los antígenos – epítopo – y debe poder reconocer tantos Ag
como suba).
Las tres cadenas de la VL se unen con las tres de la VH para formar una estructura a la que Ag puede
unirse. Son como dedos (también se llaman CDR, Complementary Determining Regions) o puntos de unión (en
19
total 6) entre los Ag y los Ac. Desde los extremos aminoterminales, estas cadenas se llaman CRD1, CRD2, CRD3
(la más variable)...
Los restantes dominios no intervienen en el reconocimiento antigénico y constituyen la región constante

(Fc, crystalizable Fragment). Sólo hay uno en la cadena ligera y 2 o 3 en la pesada, dependiente del tipo de Ig
(secuencia de aa invariable). Se encarga de realizar funciones efectoras de las Ig y es la parte de los Ac que se
une a las células del sistema inmunológico.
La región constante de la cadena pesada determina la clase o isótopo de la Ig (IgM, IgE, IgG, IgD, IgA)
y condiciona las propiedades físicas y biológicas, así como sus funciones efectoras.
Las cadenas ÿ (IgD), ÿ (IgA) y ÿ (IgG) tienen entre los dominios CH1 y CH2, una región extensa
rica en residuos de prolina y cisteína llamada bisagra (bisagra) que aporta flexibilidad y capacidad para formar
diferentes ángulos con las cunas de la ÿ del Ag (y la corta la papaína). Las cadenas µ (IgM) y ÿ (IgE) no presentan
esta región, mejor un dominio Ig adicional (CH2), es decir, 4 dominios constantes (en lugar de 3). Su disposición
al espacio es fundamental porque confiere funcionalidad a la molécula, haciendo posible que el FAB pueda
moverse para atrapar el Ag:
• Movimiento de rotación
• Movimiento de codo
• Movimiento de brazo
Estos movimientos permiten que cada Ig se enganche a 2 Ag a la

vez, siempre y cuando sus epítopos sean iguales y suficientemente cerca.
Región variable
La combinación de la región varibable de la cadena pesada (VH) y
de la cadena ligera (VL) forman el sitio de unión al Ag (antígeno binding side)
y determina la especificidad antigénica que es capaz de reconocer. Las
cadenas constantes están formadas por secuencias muy estables de aa; en
cambio, las zonas variables tienen aa que pueden variar (haciéndolo de
diferente forma en la zona).
Sólo los dominios variables de las cadenas

ligeras y pesadas contienen 3 zonas hipervariables
llamadas de regiones determinantes
complementariedad (CDR, Complementarity Determining Regions).
Éstas son las zonas que contactan físicamente con el Ag y están
formadas por aproximadamente 100 aa, determinando la
complementariedad del Ag-Ac. La zona concreta del Ag que se
tocaba por el Ac es el epítopo o

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determinante antigénico. Los epítopos son las

regiones inmunológicas activas de un Ag, que se
comunican con los CDR. Son grupos pequeños
(10aa que reconocen 15-20 aa del Ag
20
El resto del dominio variable de las cadenas (ligeras y pesadas) presentan menor
variabilidad aminoacídica y constituyen las regiones estructurales o framworks (presentan
plegamientos en lámina ÿ). Hay 4 regiones estructurales cada una de las que se interpone entre
cada una de las 3 zonas hipervariables.
La región hipervariable supone que cada tipo de Ig tiene sus CDR donde la variedad de
aa es muy distinta. Esto justifica que las Ig sean específicas ante un determinado Ag y que nos
sirve para responder ante otro Ag (ej.: un Ig contra la Salmonella no hará nada ante un Ag de la
varicela). Por tanto, las Ig forman parte de la respuesta específica (productos hechos a medida).
Alotipos: variantes polimórficas de Ac que pueden reconocerse entre sí

Idiotipos: Ac que tienen variaciones en la parte variable de su estructura

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5.2 Tipo de inmunoglobulinas (Ig)

> IgM
• Inmunoglobulina más grande •
Forma pentámeros (10 lugares de unión en Ag) en suero (parte fluida de la sangre,
sin las células), pero en membrana es monomérica • Cada cadena presenta 4
dominios constantes • Predominan en respuestas primarias • Primer isotipo
producido en los neonatos • Receptor antigénico de los linfocitos B • Neutralización
y aglutinación de Ag • Activan la vía del complemento (la más efectiva)
> IgG 21
• 3 dominios constantes y 2 lugares de unión en Ag
• Siempre es un monómero • 4 tipos con
funcionalidad diferente (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) • Las más abundantes
• En suero y tejidos tisulares •

Se producen en gran cantidad en la respuesta inmune secundaria • Atraviesan
la placenta ÿ inmunidad fetal • Se encuentran en la leche materna
• Funciones:
o Activan la vía del complemento (menos que la M) o
Promueven la opsonización, neutralización y aglutinación de Ag o
Citotoxicidad celular dependiente de Ac o Inhibición por retroalimentación
de los linfocitos B
> IgA
• Forma dímeros (4 puestos de unión a Ag) en secreciones seromucosas (lágrimas, saliva, mucus,
leche...)
• 2 subclases: IgA1, IgA2, donde cada cadena presenta 3 dominios constantes •
Promueve la neutralización y aglutinación ÿ inmunidad de mucosas • Activa la vía
del complemento • Confiere inmunidad pasiva a los lactantes para estar en la leche
> IgD
• Monómeros (2 lugares de unión en Ag) que se encuentran siempre adheridos a la membrana (nunca se
encuentran
solubles) • Cada cadena tiene 3 dominios
constantes • Receptor de linfocitos B (en membrana), junto con las
IgM • No tienen ninguna función efectora conocida (ninguna función en sangre periférica)
> IgE
• Monómero (2 lugares de unión en Ag) presentes en las alergias •
En membranas de los mastocitos (contienen histamina) y basófilos, pero nunca en suero • Cada
cadena presenta 3 regiones constantes • Funciones
o Niveles en aumento en pacientes alérgicos, de gran importancia en defensa contra parásitos

(principalmente helmintos)
o Hipersensibilidad inmediata o
Producen desgranulación de basófilos, mastocitos y eosinófilos, que producen
efectos fisiológicos por la histamina que contienen (alergia, inflamación...)

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22
5.3 Creación de Ac monoclonales

> Teoría instructiva
La teoría instructiva (Pauling, Landsteiner, 1940) para la creación de Ac monoclonales
explica que las Ac nacen vírgenes y se transforman con las enfermedades que va sufriendo el individuo.
> Teoria selectiva

La teoría selectiva (J. Lederberg) concreta que los Ac específicos para cada Ag nacen ya
con la estructura pertinente.
> Teoría de la selección clonal

La teoría de la selección clonal (Burnet, Talmage, Lederberg, 1959) para la creación de Ac
monoclonales explica cómo son sintetizados los Ac a partir de la clonación de uno de los modelos que
dispone el organismo y que es elegido por una razón concreta. Se configura como la teoría central de
comprensión de la inmunidad.
Sostiene que cada linfocito sólo puede aportar un tipo de receptor específico, donde la formación
del complejo Ag-Ac activa los linfocitos. Los Ac producidos por un linfocito llevarán los mismos receptores
que él y, si son receptores para las propias membranas, serán eliminados antes de salir del muelle del hueso.
Proceso:
1. Se presentan los Ag a los linfocitos B y se forma el complejo Ag-Ac

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2. Las células B activadas proliferan (hacen clones de células)

3. Las células B se diferencian en:
• Células B de memoria
• Células plasmáticas
4. Las células plasmáticas producen y liberan Ac a la circulación sanguínea
Esta teoría acepta que sólo los linfocitos con capacidad de reconocer un Ag concreto, donde el receptor
de superficie específico para un Ag se encuentra unido al mismo. Se activan y proliferan, produciéndose una
progenie de células idénticas que expresan un receptor de idéntica especificidad que el linfocito original. El
conjunto de células idénticas se conoce como clon y dará lugar a células efectoras y células de memoria.
La presencia de un Ag determinado selecciona exclusivamente en el clon de linfocitos que presenta

23
el receptor específico capaz de reconocerlo, ignorando al resto. Estos clones de linfocitos T y B se activan y
desencadenan las respuestas celular (linfocitos Th y tc) y humoral
(linfocitos Th y B) y, además, se genera memoria para responder con eficacia y celeridad a nuevas invasiones.
5.4 Producción de Ac monoclonales en el laboratorio

• Se aísla el Ag del que se quiere conseguir el Ac (deben purificarse las proteínas para que
sólo esté aquél)
• Si la partícula o compuesto es muy pequeño y existe riesgo de que no sea detectado por el sistema
inmunitario, puede añadirse un irritante
• Se inyecta el Ag entre piel y piel de los ratones BALB/ c mica
• 15 días más tarde se extrae el bazo de los ejemplares vivos y se adjunta con células tumorales
de bazo
• Se añade polietilenglicol para que los dos tipos de células de bazo se fusionen y forman un hibridoma
(entrecruce entre una célula tumoral y un linfocito normal, considerado una célula monstruosa e
inmortal que se reproduce infinitamente y que hará funciones de las células iniciales, de modo que
fabricará Ac)
• Se eliminan las células que no son hibridomas (aquellas que, o bien no producen Ac porque sólo son
tumorales o bien que no son inmortales y sólo son células de bazo que producen Ac)
• ¡Problema! El título de Ac es muy bajo (producción no es suficientemente elevada)

• Se inyectan los hibridomas a los ratones, que con el tiempo producirán un líquido que tendrá un líquido de
Ac muy elevado

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• Este experimento se puede realizar utilizando células tumorales de pacientes, de modo que cuando se
les inyecte el líquido extraído de los ratones, hay muchas posibilidades de que los Ac se adhieren a
sus células tumorales
24
5.4 Mecanismos de generación de diversidad de Ac

Un Ac es general por un solo clon de linfocitos, que pueden combinarse para producir Ac
diferentes; todo codificado por un número reducido de genes.

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> Teoria germinal

La teoría germinal explica que cada gen codifica una proteína.
Por tanto, cada Ac necesita un gen que lo codifique a él solo. Obviamente,
esta no es la mejor teoría, porque hay miles de combinaciones.
> Teoría somática

La teoría somática explica que con pocos genes se pueden producir
muchas proteínas distintas (ej.: como el juego de LEGO). Esto es posible
gracias a la estrategia basada en genes básicos y genes complementos,
que se combinan aleatoriamente cuando se forman los Ac. Así, se pueden distinguir varios tipos de cadenas
según los genes que las codifican. Tipo de cadenas o isotipos:
• Cadenes lleugeres: kappa (ÿ) y lambda (ÿ) 25
• Cadenas pesadas: dan lugar a los distintos isotipos, marcando el subtipo de inmunoglobulina.
Las cadenas cosntantes de cada isotipo son iguales (ej.: todas las regiones constantes de las
IgM son iguales)
o Alfa (ÿ) ÿ IgA o Delta (ÿ) ÿ IgD
o Gama (ÿ) ÿ IgG el épsilon ( ) ÿ IgE
o Mu (() ÿ IgM
La recombinación somática (William J. Dreyer, J. Claude Bennett, 1965) explica que los fragmentos
que codifican la producción de inmunoglobulinas se encuentran en el mismo gen, muy cerca entre sí, en las
células B; de modo que queda patente que existe una recombinación de los genes.
Ésta, es igual que la meiótica, pero no se da durante la

división. La reordenación provoca que el DNA de los linfocitos
cambie y pierda información, pasando a ser un gen maduro, por
lo que al final cada célula B sólo contiene información por un solo
tipo de Ac.
Un linfocito es eliminado si no produce Ac, por lo que,

como la información para producir Ac M y D es la primera que se encuentra
en el genoma a la hora de leer, son los primeros Ac que fabrican. Lo que da
el isotipo a Ac es la cadena pesada.

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5.5 Mecanismos funcionales de las inmunoglobulinas

Cuando los Ac se unen a los Ag, existen varios tipos de reacciones Ag-Ac (respuestas
primarias y secundarias):
• Procesos que mejoran la fagocitosis de los macrófagos
o Neutralización: bloqueo de los epítopos de los virus o bacterias
o Aglutinante Ag particulares (junta un mismo tipo de Ag en un sitio)
o Precipitante Ag solubles
o Opsonización: los Ac se adhieren a los Ag para incrementar la actividad de los
fagocitos, porque así pueden detectar con mayor facilidad las moléculas o
componentes que el organismo debe eliminar
• Procesos que terminan con la lisis celular: activación del complemento
5.6 Funciones comunes 26

• Neutralización de los Ag
• Activación del complemento por IgG, IgA e IgM
• Opsonización (IgG)
• Inflamación por medio de basófilos y mastocitos
• Inmunidad en las mucosas
6. Sistema principal d’histocompatibilitat

(MHC)
El complejo de histocompatibilidad (MHC o
main histocompatibility complex) es un sistema adoptado por las células para identificar lo propio para
distinguirlo del extraño. No es necesario que exista una activación a fin de que estas moléculas se expresen.
El HLA (Human Leukocirte Antigen) es el sistema principal de histocompatibilidad de los humanos

(o el H-2 de ratones). Se trata de un conjunto de proteínas de membrana que presentan las células humanas
y que las hacen reconocibles. Sin embargo, sirve para que las células presentadoras coloquen encima
péptidos para poder representarlos en el resto de leucocitos.
Estos genes se expresan de forma codominante, de modo que cada individuo presenta los alelos
heredados de cada progenitor (haplotipo), de forma que se maximiza el número de moléculas que pueden
unirse a los linfocitos T para presentarle moléculas.
El hecho de que sean tan polimórficos se debe a que, de este modo, existe mucha más variabilidad
en las proteínas detectoras de Ag y es menos probable que un solo patógeno pueda evadir las defensas de
toda una especie (motivo que imposibilita encontrar personas compatibles).
Los genes que lo codifican se encuentran en el brazo corto (todo él) del cromosoma 6. La
expresión de moléculas del MHC se ve amplificado por la presencia de citosina producida por las células

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de la inmunidad innata (potencia la actividad de la inmunidad adaptativa), estimula la transcripción de sus

genes. Está formado por:
• Nada polimórficos ÿ codifican proteínas homólogas pero con estructuras
diferentes
o HLA-1: localizados en el locus A, B, C
o HLA-2: localizados en el locus DP, DQ, DR
• Nada no polimórficos ÿ participan en la presentación del Ag (de las proteínas)
• Tienen un surco para la unión del péptido, seguido de dominios tipo Ig, transmembranario y
citoplasmàtic
o HLA-1: cadena codificada por el MHC + 1 cadena no codificada por el MHC
o HLA-2: cadenas codificadas por el MHC 27
A pesar de las diferencias, la estructura tridimensional es similar en ambos tipos
• Los aa polimórficos (varían entre los diferentes alelos del MHC) se encuentran en el surco (en la unión)
ya su alrededor. Debido a esta variabilidad, diferentes moléculas del MHC ligan y muestran
diferentes moléculas y son, por tanto, reconocidas por diferentes receptores de Ag de diferentes
linfocitos
• Los dominios Ig son reconocidos por los linfocitos cooperadores (Th)
o HLA-1: reconocidos por los linfocitos T CD8+ (Tc); por lo que quedan restringidos por las
moléculas de este complejo
o HLA-2: reconocido por los linfocitos T CD4+ (Th); de modo que éstos quedan
restringidos por las moléculas de este HLA-2
• Características de la unión entre péptidos y MHC:
o Cada molécula del MHC puede unir una molécula cada vez, pero puede unir
diferentes tipos de moléculas
o Los péptidos que se unen a un mismo tipo de MHC comparten similitudes
estructurales ÿ tamaño del péptido, aa complementarios...
o La unión MHC-péptido (o Ag) es fuerte y, por tanto, tiene una vida larga. De esta manera se
consigue que dure el tiempo suficiente como para que un linfocito lo detecte
o Las moléculas del MHC se enganchan tanto a péptido extraños como propios, son los
linfocitos T los que disciernen. De hecho, la mayor parte de las veces muestran péptidos
propios
• En referencia a los genes:
o Poligénico: el sistema dispone de más de un gen para la misma información (ej.: clase I
puede ser HLA-A, HLA-B, HLA-C; mientras que clase II, HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ)
o Polimorfismo: variantes o alotipos de un gen dentro de la población (ej.: hay 95 alotipos del
locus HLA-A). Asegura que distintos individuos podrán presentar y responder contra
distintos péptidos microbianos
o Haplotipo: combinación genética de diferentes locus que se heredan juntos (ej.: en HLA <
3%). Es el grupo de alelos de un fenotipo que se da por la expresión de varios genes
presentados en un cromosoma. Todos los organismos diploides tienen 2 haplotipos (uno
de cada progenitor)
o Codominancia: expresión de los alelos de los progenitores en una misma célula, siempre
que se expresen ambos. No hay exclusión alélica, a diferencia de las

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Ig de los linfocitos B (donde si hay). La expresión de los alelos de ambos padres

incrementa el número de diferentes moléculas MHC que pueden presentar péptidos
antigénicos en los linfocitos T. Se heredan 6 alelos HLA de clase I y otros 6, de clase
II (3 de cada pariente ). En el caso de clase II, pueden formarse parejas heterólogas
(ej.: DBÿ de un cromosoma con DCÿ por otro). Por tanto, el número total de moléculas
de clase II en un individuo heterocigótico es superior a las 6 heredadas de los padres
Las células que expresan MHC de clase II son las presentadoras de Ag y los linfocitos T
activados. Los linfocitos CD4 interactúan con las células dendríticas, los linfocitos B y macrófagos.
Por el contrario, las células que expresan MHC de clase 1, son todas las células nucleadas (excepto
neuronas y hematíes). Los linfocitos CD8 pueden matar a cualquier célula infectada por un virus.
Además de estas moléculas, están las moléculas MHC clase I-like o MHC no clásicas, que se expresan 28
en las células naturales killer.
6.2 Moléculas del MHC

> HLA-1 (MHC clase I)
Las moléculas del MHC-I son las proteínas que permiten saber a los linfocitos T colaboradores
si se trata de un componente propio o externo, mostrando Ag a los linfocitos T CD8+.
La estructura consta de 2 cadenas unidas de forma no covalente, una codificada por el MHC (cadena
ÿ pesada) y una no codificada por el MHC (microglobulina ÿ2, una Ig pequeña); así como el Ag
correspondiente, que estabiliza la unión (son heterotrímeros).
Además, adquieren péptidos de proteínas citosólicas donde sus

moléculas se muestran de forma constitutiva en casi todas las células, pero
presentan 2 tipos de expresión:
• Expresión constitutiva A: se expresan en la membrana de
todas las células nucleadas excepto en los sincititrofoblastos
y las neuronas (cerebro lugar inmunológicamente
Tampoco privilegiado).
tienen los hematíes,
motivo que permite realizar transfusiones de sangre sin
tratamiento inmunodepresor (un trasplante de piel tiene
problemas de desecho)
• Expresión inducible por interferones tipo I: los macrófagos

son productores de IFN ÿ/ÿ. El efecto que producen sobre
las células es la introducción de la expresión aumentada de moléculas MHC-I
Hay 3 genes multialélicos que producen HLA-1 (A, B, C); y las células
tumorales mutan su HLA-1 para poder ser inservibles en el sistema inmunitario.
Las CD (Clusters of Diferentiation) son glicoproteínas presentes en la superficie

de los leucocitos que sirven para identificar las células del sistema inmunitario. Se les asigna
un número según su descubrimiento (hay más de 300). También permiten saber el estado
de desarrollo de las células (diferenciación y activación) y tienen una función específica
(receptor, citocinas, activadoras...). Según la etapa de hematopoyesis, las células tienen
unos CD asociados u otros. Los referentes a los linfocitos son los CD4 (se unen a las
moléculas del MHC-2) y los CD8 (se unen a las moléculas del MHC-1).
Interacción MHC-I con CD8+

Las moléculas de clase I presentan Ag a los linfocitos CD8+, para que el CD8 (dominios Ig
amino-terminal) interacciona a nivel de las ÿ3 (dominio no polimórfico) de las moléculas de MHC-I,
lejos del lugar de la unión al péptido. Se forma una sinapsis inmunitaria, donde la función de las
moléculas CD8 es interaccionar con las de clase MHC que presentan Ag al linfocito.

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> HLA-2 (MHC clase II)

Las moléculas del MHC-II son proteínas que presentan partículas extrañas,
mostrando Ag a los linfocitos T CD4+. También son heterotrímeros, es decir, están
formadas por dos cadenas codificadas por el MHC, una cadena ÿ y una ÿ, además del Ag
unido que las estabiliza.
Adquieren péptidos de proteínas de vesículas intracelulares y sus moléculas se

muestran en células dendríticas, linfocitos B y macrófagos. Hay a 3 genes que las codifican
(DP, DQ, DR). Además, también presentan 2 tipos de expresión:
• Expresión constitutiva A: expresan en la membrana de los linfocitos B,
monocitos y macrófagos, células dendríticas, epitelio tímico y linfocitos T
activados
• Expresión inducible por interferón ÿ (INF ÿ): los interferones inducen la expresión en 29
linfocitos T, NK, endotelio, queranocitos, melanocitos, astrocitos y fibroblastos
Interacción MHC-II con CD4+

El CD4 interacciona a nivel de la ÿ2 (dominio no polimórfico de la cadena ÿ) de las moléculas
de MHC-II. La función biológica de las moléculas CD4 es interaccionar con las del MHC-II y producir
una respuesta inmune.
6.3 Funciones
Una de las funciones del Sistema Principal de Histocompatibilidad es presentar Ag peptídicos
en los linfocitos T. Los genes del MHC codifican una familia de glicoproteínas presentes en la superficie
celular que están directamente implicados en la respuesta inmune a los Ag proteicos, donde sólo presentan
residuos polipeptídicos cortos (ni RNA ni DNA).
La otra, es inducir el rechazo de injertos o trasplantes. El MHC participa en el proceso de

selección positiva y negativa de las células T inmaduras en su paso por el timo, excluyendo el
repertorio de células que reconocen estructuras propias (self). En el caso de injertos no compatibles, las
moléculas MHC reconocerán las nuevas estructuras como extrañas y, en consecuencia, se producirá el
rechazo.
7. Inmunidad innata
La inmunidad innata o inespecífica se caracteriza por la especificidad frente a moléculas
microbianas y células dañadas del propio cuerpo, diversidad limitada, sin memoria y reactividad ante lo
propio (es decir, no reacciona frente a componentes sanos del propio cuerpo).
Los componentes se pueden clasificar según la línea de defensa que se configura:

• Primera línea de defensa: piel, membranas mucosas (y sus secreciones), microbiota,
flora... (barreras físicas)
• Segunda línea de defensa: fagocitos y células detríticas (de la sangre), células natural
killer (NK), proteínas en sangre que provocan inflamación y fiebre, complemento,
sustancias antibióticas y citosinas (la liberación potencia la expresión del MHC,
aumentando la transcripción de genes)
8. Inmunidad adaptativa
Los componentes de este sistema inmunitario conforman la tercera línea de defensa.
Está formada por los linfocitos especializados (células B y T), Ac y receptores de Ac (deciden si una célula
o partícula es propia del cuerpo o no. Si detectan una externa, acontece la respuesta inmunitaria.

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• Especificidad: existe una respuesta inmunitaria causada por Ag, exclusiva de éste,
reaccionando ante Ag microbianos y no microbianos
• Diversidad: muy grande, es decir, puede reaccionar frente a un gran número de Ag; porque los receptores se
producen por recombinación somática de segmentos genéticos
• Memoria: aumenta la capacidad de combatir Ag con los que ya ha entrado en contacto
antes
• Expansión clonal: puede aumentar los componentes que pueden luchar contra un Ag concreto
• Especialización: genera respuestas óptimas para cada Ag
• Contención y homeostasis: el sistema inmunitario se recupera después de cada respuesta para poder seguir
luchando contra Ag
• Autotolerancia: falta de reactividad hacia lo propio durante una respuesta inmunitaria. El sistema no estropea
30
el propio organismo, porque los linfocitos Th específicos para el Ag propio no están en circulación o bien
es enérgica (inactivos)
• Tolerancia: puede llegar a acostumbrarse a un Ag si lo recibe reiteradamente, con lo que llega un punto en
que, si entra en contacto con él, no reaccione. Puede ser malo en caso de que Ag sea nocivo, porque el
cuerpo no se protegería contra la amenaza
8.2 Inmunidad
• Celular
o Linfocitos T: se forman en la médula y maduran en el timo
o Linfocitos B: se forman y maduran en la médula. Los linfocitos B de memoria son aquellos que
se guardan una copia del Ac en su membrana por contactos posteriores. Cuando detecta aquel
Ag, se transforma en célula plasmática y fabrica muchos clones de ese Ac
• humorístico
o Anticuerpos (Ac): partículas que marcan los Ag, ensamblándose a la membrana de éstos
(concretamente a los epítopos, proteínas de membrana de los Ag)
8.3 Células de Langerhans

Las células de Langerhans son células detricticas inmaduras que se
encuentran en forma de red en la capa epidérmica de la piel y que tienen como función
atrapar los microbios y los Ag que entran a través de la piel, transportándolos a los
nódulos linfáticos de drenaje.
Durante su migración por los vasos linfáticos aferentes hacia los nódulos,
estas células maduran hasta ser células detríticas y, entonces, pueden presentar de
forma eficiente los Ag a los linfocitos T veras que hay dentro de los nódulos.
8.4 Receptores de linfocitos

> TCR complejo
El complejo TCR es un macrocomplejo que se configura como el
receptor por el Ag de los linfocitos T. Está formado por:
• Proteína heterodimérica y polimórfica (cadenas ÿÿ o ÿÿ): constituye el lugar de reconocimiento del
Ag (TCR), confiriendo especificidad al receptor
• Proteínas asociadas:
o CD3 (cadena ÿ, ÿ o ÿ) ÿ tots els limfòcits T l’expressen
o Cadenas zeta
o Molècules CD4 o CD8

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Todas ellas están formadas por cadenas invariables (a diferencia

de las cadenas ÿÿ, que son variables). La distribución de la especificidad del
TCR es clonal, es decir, todas las células derivadas de su proliferación
traerán la misma especificidad en el TCR.
Este complejo presenta una determinada especificidad de reposo y,

cuando se activa en fase de proliferación, a partir de una sola célula se
obtienen miles de células con la especificidad concreta (todas expresan la
especificidad de la primera célula).
Los motivos ITAM son unos dominios ricos en tirosina que pueden
alojar a grupos fosfato. Los TCR carecen de estos dominios intracelulares,
pero la activación proviene de las ITAM presentes en las proteínas asociadas,
interaccionando con 2 grupos de enzimas: quinasas y fosfatasas.
31
Las quinasas inducen la activación añadiendo fosfatos; mientras que las fosfatasas inhiben la
activación y sacan grupos fosfato (la regulan). Toda esta regulación de la respuesta inmune se basa,
entonces en la fosforilación y desfosforilación (debe existir un equilibrio entre las dos).
> Complejo BCR

El complejo BCR es un macrocomplejo formado por diferentes proteínas (IgM o IgB, CD21,
CD19 y CD81). Las células B también presentan receptores para Ag (IgM e IgG), aportadoras de la
especificidad.
Las Ig de membranas están asociadas con las cadenas Ig ÿ ÿ, en cuyo dominio intracelular
presentan ITAM (dominios ricos en tirosina), ya que su asociación con determinadas moléculas
condiciona la fosforilación de los motivos ITAM.
Los linfocitos Th colaboran con los linfocitos B produciendo IL-4, sustancia que inducen la
proliferación de linfocitos B. Esta producción de citoquinas se da gracias a la inducción a partir de la
formación de la pareja CD401/CD40L.
Esta pareja de linfocito T/linfocito B induce la expresión de CD40L (linfocito T) y la producción

de la citosina IL-4. Ambos son necesarios para la proliferación y diferenciación de los linfocitos B hasta
células plasmáticas, así como para la inducción de fenómenos de cambio de isotipo y de hipermutación
somática.
> Comparación TCR/BCR

INMUNOGLOBULINAS RECEPTORES CÉLULAS T
Cadenas pesadas (H) y ligeras( L) Componentes Cadenes ÿ i ÿ (o ÿ i ÿ)

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H: 1 domini VH i ¾ CH dueños de ig 1 maestro Vÿ (ÿ) i 1 maestro Cÿ (ÿ)

L: 1 domini VL y 1 CL 1 maestro Vÿ (ÿ) i 1 maestro Cÿ (ÿ)
3 por cadena (H y L) Tipo de CDR 3 por cadena (4 en Vÿ)
1 puesto de unión a superantígenos en Vÿ
Igÿ (CD78a) i Igÿ (CD78b) Moléculas asociadas CD3 (ÿ, ÿ, ÿ) y ÿ (ÿ)
10-7 a 10-11 M (alta) Afinidad por el Ag (Kd) 10-5 a 10-7 M (relativamente baja)
Las cadenas variables del TCR reconocen el fragmento del Ag presentado por las moléculas MHC. Las
invariables (CD3 y zeta) transmiten la información en el interior celular a través de sus motivos ITAM. El complejo
TCR/CD3 está formado por las siguientes proteínas de membrana:
• TCR: una cadena ÿ y altra ÿ
• 1 molècula CD3: format per una cadena ÿ, altra ÿ i una tercera ÿ (totes elles
invariables) 32
• 2 cadenas zeta: en forma de dímeros, también invariables
8.5 Linfocitos T
Los linfocitos T se sintetizan en el tuétano y se trasladan al timo, donde reorganizan sus genes
(maduración) y se envían señales seleccionando aquellos que han reorganizado su MHC (para sobrevivir), y
otras señales a las que permanecen intactas (para destruirlos), evitando la producción de células T con anticuerpos
autorreactivos.
Los linfocitos que han superado los controles de calidad en timo son enviados a los órganos linfáticos
periféricos, donde entrarán en contacto con su Ag y se activarán. Las células T activadas proliferan y activan la
respuesta inmunitaria, además de migrar a las zonas afectadas (con inflamación) para eliminar la amenaza.
Por tanto, responden ante Ag proteics que se encuentran alojados en moléculas MHC en las
APC. Para que la respuesta sea efectiva, el linfocito T requiere:
• Reconocimiento específico del Ag por el TCR
• Adhesión estable del linfocito a las APC
• Transducción de señales activadoras de la membrana del núcleo
> Presentación de Ag (por APC)

1. Reconocimiento específico de Ag peptídicos por el TCR, receptores presentados por el MHC de las
APC para generar una primera señal de activación de los linfocitos T
2. Adhesión inespecífica donde participan en su conjunto las moléculas accesorias (CD4 o CD8),
que facilitarán la fase anterior estabilizándola.
3. Formación de la sinapsis inmunológica. Estas moléculas que inicialmente se encuentran entregan en
la membrana de los linfocitos T durante la interacción entre las dos células, quedan asociadas a los
ligandos y se acumulan en la zona de sinapsis
La unión de las moléculas accesorias origina una segunda señalización que resultará imprescindible
para la activación de los linfocitos T. Seguidamente, se produce la interacción MHC con el TCR. De los 3 dedos,
los interiores reconocen Ag (péptidos) y los exteriores son los CDR que reconocen los HLA. En cada cadena del
TCR hay 3 dominios variables, los cuales sólo reconocerán 1 Ag:
• 2 de los CDR de cada cadena del receptor del linfocito T (TCR) reconocerán las estructuras en
hélice que rodean el lugar de unión en el Ag de la molécula del MHC
• 1 CDR de cada cadena del receptor del linfocito T (TCR) reconocerá el Ag que presenta el MHC
> Tipo
Los linfocitos Th (colaboradores) ayudan a los linfocitos B en la producción de Ac, con los Tc a
dividirse y diferenciarse; ya los monocitos/macrófagos en la destrucción de patógenos. Sólo reconocen los Ag
presentados por el MHC de clase II.

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Esta colaboración se entiende como la generación de señales mediante moléculas de la propia

membrana o la producción de moléculas solubles (hormonas inmunológicas) que reciben el nombre genérico
de citoquinas. Existen 2 tipos de linfocitos T en ÿÿ CD4+ (T helpers):
• TH1: producen IL-2 e IFNÿ, colaboran con otros linfocitos T y monocitos (se encargan de la
respuesta celular)
• TH2: producen Il-4, Il-5, Il-6, Il-10 e IL-12; colaboran con los linfocitos B para la producción de
Ig (se encargan de la respuesta humoral, es decir, producción de Ig)
33
Los linfocitos Tc (citotóxicos o supresores) interaccionan con las células diana infectadas o
transformadas (tumorales u otras), liberan perforinas (proteínas) que producen la lisis celular; e inducen la
apoptosis de las células diana mediante la formación del CD95/CD95L.
El complejo TCR es el más importante de la sinapsis inmunitaria. Las moléculas

accesorias al TCR son las responsables de las segundas señales de activación de los linfocitos T.
Los motivos ITAM son activadores basados en tirosinas presentes en inmunorreceptores. Una vez
fosforiladas, reclutan tirosina kinasa (ZAP-70, Sky) que contribuye a la transducción de señales de activación.
Por el contrario, los motivos ITIM son inhibidores que, una vez fosforilados, reclutan tirosina fosfatasa para
contribuir a la transducción de señales inhibidoras de la activación celular.
8.6 Linfocitos B
Los linfocitos B se sintetizan y maduran en el tuétano y, mientras están ahí, fabrican los suyos
primeros Ac, con el fin de superar una serie de pruebas de calidad:
• Producción de Ac: es muy importante que las fabriquen. De lo contrario, son eliminados por
el propio sistema inmunitario o bien son ignorados por el organismo (no serían funcionales)
• Evitar los autorreactivos: una vez puesto el Ac fabricado aleatoriamente en la membrana, si

no reaccionan al microsistema del cuello del hueso, no se consideran
nocivos y se liberan en la sangre, desde donde viajan hasta los órganos linfáticos
secundarios (bazo, nódulos linfáticos...)

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34
Los linfocitos B entran en contacto con Ag, producen Ac y lo neutralizan (fagocitosis y activación
del complemento). Junto con los Ac, son los principales protagonistas de la respuesta adquirida humoral,
cuya especificidad viene dada porque cada linfocito B o T presenta un receptor que reconoce un solo tipo
de Ag (linfocito específico de Ag o clonotípico).
Los Ag de los microorganismos encuentran linfocitos B con Ig de superficie específicos para

algunos epítopos. Entonces, se envían señales de activación del linfocito para diferenciarse en células
plasmáticas (las productoras de Ac) y se produce la respuesta inmune humoral.
> Activación
El reconocimiento del Ag por el BCR de
linfocitos B maduros vírgenes (IgM+, IgD+)
induce su activación, expansión clonal y
diferenciación en células plasmáticas o de
memoria.
Los antígenos T-dependientes

(proteicos) necesitan de la ayuda de los linfocitos
Th (CD4+ o Th) específicos del Ag para inducir la expansión clonal, el cambio de isotipo, la maduración
de la afinidad y la célula. de memoria de larga vida.
En cambio, los antígenos T-independientes (polisacáridos, lípidos, polinucleótidos) no requieren

la ayuda de los linfocitos T (CD4+ o Th) específicos del Ag y, por tanto, los fenómenos

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nombrados anteriormente (cambio de isotipo, linfocitos de memoria y maduración de la afinidad) son poco
importantes o inexistentes.
Las respuestas humorales primeras se producen por la activación de linfocitos B vírgenes (en
bazo o nódulos linfáticos); mientras que las secundarias son consecuencia de la activación de los linfocitos
B de memoria.
8.7 Respuesta en linfocitos B frente a Ag T-dependientes

En la respuesta en linfocitos B frente a Ag T-dependientes encontramos 2 fases:
• Reconocimiento: los linfocitos B maduros IgM+ o IgD+ en reposo reciben un Ag y pasan a
linfocitos B activados. También se pueden activar gracias a linfocitos T colaboradores u otros
estímulos
• Activación: proliferación y diferenciación de la célula B. Seguidamente, se produce una expresión 35
clonal y se secretan Ac (IgM) que cambiarán el isotipo y madurarán según la afinidad. Por
último, se producen linfocitos B de memoria (linfocitos B que expresan Ig de alta afinidad)
Se tienen linfocitos T vía sanguínea y, por vía linfática llega Ag, que se une a la membrana de las células
detríticas. Éstas son APC, y lo presentan a los linfocitos T, que se activan y viajan por el espacio folicular, donde
activarán los linfocitos B (han migrado desde el folículo primario, para su proliferación y diferenciación, que tendrá
lugar en las células germinales).
La unión de la célula detrítica con Ag también puede tener lugar dentro del folículo primero. En este
caso, las células dendríticas foliculares no endocitan a Ag, sino que expresan muchos receptores para el
complemento y la fracción Fc. Fijan muchos inmunocomplejos, reteniendo y permitiendo los linfocitos B dentro del
folículo, que tienen Ig contra ejes Ag, que se fijan sobre los inmunocomplejos. Estos linfocitos B se activarán y
migrarán al espacio folicular, donde interactuarán con los linfocitos T y, entonces, irán a los centros germinales
para la proliferación y diferenciación.
Las células dendríticas también pueden unirse al Ag soluble y presentar el Ag a los linfocitos T (el resto
de proceso es igual).
En los nódulos, los linfocitos B maduran, proliferan y se diferencian. El Ag es reconocido dentro de los
folículos (zona cortical del nódulo, rica en linfocitos B). La médula, en cambio, es rica en linfocitos T. Las APC
interaccionan simultáneamente con B y T, se activan los linfocitos B que están activados y migran fuera (en el
espacio extrafolicular), donde se encuentran con los T. Todo se produce gracias a las quimiocinas.
Los linfocitos B activados vuelven al folículo primario y forman los centros germinales. Estos aparecen
a los 7-10 días después de la exposición a los Ag T-dependientes y se producen 3 eventos fundamentales: cambio
de isotipo (clase), maduración de la afinidad de los Ac y formación de células efectoras (células plasmáticas y
células de memoria).
> Cambio de isotipo (isotipo switching)

Debido a la rápida selección que sufren los linfocitos B y su eliminación en caso de que no produzcan
Ac. Cuando comienzan a producirlos, los más comunes son los más fáciles o rápidos de hacer (igM e IgD). Se
debe, fundamentalmente, a que son los primeros genes que encuentra para fabricar Ac. Un linfocito en proceso
de maduración, el más común, es que derive en IgM e IgD y, como le interesa fabricar Ac cualquiera por no ser
eliminar, los fabrica rápidamente.
El cambio de isotipo es el proceso que pueden realizar los linfocitos B vírgenes para dejar de producir
IgM e IgD para pasar a producir otros, aunque pueden continuar produciendo éstos.
Este proceso es estimulado por el contacto con un Ag y regulado por las citosinas producidas por los linfocitos
Th (colaboradores o helpers). Su función fundamental consiste en aumentar la eficacia de los linfocitos a la hora
de producir Ac para un determinado Ag.

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Además de estar determinados por el tipo de Ag con el que entran en contacto, también están por su
localización anatómica, es decir, dependiendo de la parte del cuerpo que se encuentren, se convertirán en un
Ig u otro.
En ese cambio, sólo vaira la región CH (región constante de la cadena pesada); mientras que las
cadenas VH no varían, y su especialidad tampoco. Por tanto, se mantiene la especificidad, pero la cadena
pesada cambia de µ a ÿ, ÿ o ÿ (en función de las citoquinas del medio).
> Maduración de afinidad

La afinidad de un Ac es la fuerza de la unión entre una sola zona combinatoria de un Ac y un epítopo
de un Ag. De ella depende la capacidad de los Ac para neutralizar toxinas y microbios infecciosos, por lo que
cuanto más fuerte es, más eficaces son. Suele representarse con una constante Kd e indica la facilitar con la
que el complejo Ag-Ac se separa de sus constituyentes.
36
La maduración de la afinidad tiene lugar en los centros germinales y es el resultado de la maduración y
la selección que se produce en este sitio; aumentando 140 veces la afinidad original de los Ac.
Para mejorarla, es necesario realizar pequeños cambios en las regiones V de los Ac durante las
respuestas inmunitarias, que aparecen por mutación somática en los linfocitos B que han sido estimulados por
Ag. Los linfocitos B que producen Ac con mayor afinidad acaban siendo los dominantes en la siguiente exposición
(por selección).
Como la hipermutación somática está al azar, se producirán pocas células con BCR de alta afinidad
frente a una mayoría de células con igual o menor afinidad. La competitividad para unirse a Ag – para recibir
estímulos de supervivencia – actuará de selección de las poblaciones de
centrocitos de alta afinidad (el resto entrarán en apoptosis en el centro germinal).
Este mecanismo utiliza la acción de la AID (desaminasa de citosina en el DNA, que se obliga
a su reparación por la DNA polimerasa), una enzima que comete muchos errores, por mutaciones somáticas.
Aquella que presente mayor afinidad tiene mayor probabilidad de sobrevivir, mientras que el resto
(90%), muere por apoptosis. Como cada uno presenta su afinidad, sólo sobrevivirán las de mejor afinidad
respecto al estado inicial. Entran en un nuevo ciclo de proliferación celular y compiten por los Ag que quedan
restringidos a la membrana de las células dendríticas foliculares.
La supervivencia de los centrocitos después de la mutación somática es un ejercicio de

competitividad entre éstas para unirse a:
• Inmunocomplejos fijados sobre las células dendríticas foliculares (CDF). La cantidad
limitada de Ag hará que sólo las que expresen BCR con alta afinidad para Ag sobrevivan
• Ag en los MHC de los pocos linfocitos Th2 (Ag específicos presentes en el centro
germinal). Las señales coestimuladoras de los LTH2 producidas por la unión de las moléculas
de membrana CD40-CD40L son señales de supervivencia de los linfocitos B (centrocitos).
Existe la participación de estos CD40-CD40L
Cuando se habla de la fuerza global de Ac (contando todos los determinantes a los que se puede
unir), se habla de avidez.
> Células efectoras

Cuando un Ag se une a su receptor, la célula B se activa, ocurre una reproducción clonal
(reproducción masiva en que todas las células resultados son iguales entre sí) y madure en células plasmáticas,
sufren un proceso de diferenciación.

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Las células plasmáticas son células grandes, con un retículo endoplasmático muy desarrollado (fabrican
muchas proteínas), que se dedican a producir el tipo de Ac que ya encaja con el Ag que ha desencadenado la
transformación. Los Ac se conocen también como inmunoglobulinas y, en el receptor de membrana de los linfocitos
B que se engancha a los Ag, como inmunoglobulina de membrana o de superficie (BCR).
La velocidad de transcripción es altísima, de unas 1000000 moléculas de Ac/s/célula plasmática.
El proceso de secreción de Ac es aquel donde las cadenas pesada y ligera se secretan independientemente
mutuamente. La cadena ligera se sintetiza antes que la pesada (ambos a partir del mRNA). La síntesis se realiza en
el RER y, tras su ensamblaje, son transportadas hasta el AG donde se llevarán a cabo las etapas finales del proceso.
Una vez terminadas, se expulsan con vesículas de exocitosis.
37
Algunas células B, tras entrar en contacto con un Ag, sufren un proceso de diferenciación que las convierte
en células B de memoria. Éstas son unas células de larga duración que están presentes en la sangre y en los órganos
linfoides secundarios durante casi la totalidad de la vida de un individuo, para poder detectar posivlas amenazas.
LINFOCITO B LINFOCITO
Complejos binarios Interacción Ag complejos ternaris
Ig de membrana + Ag Receptor T + Ag (pèptids) + MHC
Y Unión Ag soluble No
No Procesamiento Imprescindible
No es necesario Intervención MHC Básico
(similar a MHC con CD1 en NKT)
Proteínas, ácidos nucleicos, Naturalesa Ag Proteínas (glicolípidos en NKT y Tÿÿ)
polisacáridos, lípidos
Lineales y conformacionales; Propiedades de Lineales, internos
accesibles e hidroxílicos
los epítopos

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8.8 Producción de citoquinas

La secreción de citocinas (señal química) controla la totalidad de la respuesta inmunitaria.
Influyen sobre las células B activadas, las presentan un Ag (después de reconocerlas como propias con el
CD40) y promueven su cambio de isotipo (el tipo de citosina producida hace que linfocito B derive en IgA,
IgB. ..). Este fenómeno es muy importante porque sin el orden de los linfocitos T colaboradores que cambian
de isotipo, las células B no pueden cambiar solas y habrá deficiencias de algunas Ig.
A nivel molecular, las citosinas reordenan y cortan

el DNA de las células B para aproximar la sección que debe
ser transcrita. Por eso, pierde parte del material genético. Sin
embargo, estas células modificadas todavía pueden cambiar 39
de isotipo, siempre que se trate de un isotipo que se encuentre
por detrás del corte que se le ha practicado. No tienen ni idea
del motivo de la transcripción de un alelo y no otro, pero saben que existe algún tipo de inhibición de la
reordenación del otro alelo.
Las citosinas también determinan el lugar donde se secretarán estos Ac. Es importante recalcar la
importancia de la enzima AID, que participa en el cambio de isotipo y en la maduración de la afinidad. Además,
la acción de las citoquinas puede ser:
• Autocrina: producen citoquinas y tienen receptores de membrana para sí misma, afectando a
las células que las producen
• Paracrina: acción hormonal entre células cercanas
• Endocrina: acción hormonal (química) a distancia (entre células distantes),
afectando a todo el cuerpo (va a células diana). Parte de la hipófisis o tiroides
> Interleucina-2
La interleucina-2 (IL-2) es la citosina más importante producida por los linfocitos T (la producen
poco después de su activación, unas 2-4 horas después del reconocimiento del Ag), sobre todo los linfocitos T
CD4+ .
Son glicoproteínas de estructura secundaria globular de cuatro hélice ÿ, que interactúa con los
receptores de tipo 1 por las citosinas, que en el caso de lo específico para la IL-2, tiene tres proteínas
asociadas de forma no covalente. Funcionalmente:
• Estimula la supervivencia (introduce proteína antiapoptósica Bcl-2) y proliferación (progresión
del ciclo celular por síntesis de ciclinas) de los linfocitos T activados por Ag
o Alivia el bloqueo del ciclo celular con la degradación de p27

o Aumenta la producción de citosinas efectoras (interferón, interleucina...)
• Diferenciación de los linfocitos T: cuando las células T sin diferenciar entran en contacto con
las citosinas, los genes que codifican una determinada vía de diferenciación se vuelven más
accesibles y, los demás, menos; de modo que, poco a poco, el linfocito se dirige hacia una
subclase determinada (cambios epigenéticos)
• Necesaria por la supervivencia y funcionalidad de los linfocitos T reguladores: se encargan

de suprimir las respuestas inmunitarias contra Ag propios y otros.
También estimula la proliferación y diferenciación de las células NK (natural killer) y
de los linfocitos B
> Modificación célula T inicial

Hay que diferenciar 3 tipos de células T secretoras de citoquinas que derivan de 2 tipos de
células T a partir de la modificación, por parte de las interleucinas, de la T inicial:

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• Th-1: proceden también de los linfocitos CD8+ y las células NK

o IL-2 (interleucina-2): activa las Th (colaboradoras, helpers), estimulando el crecimiento
y su división ÿ pro-respuesta inflamatoria
o IFN-ÿ (interferón gamma): activa y congrega macrófagos, interviene en el cambio de
isotipo de los linfocitos B (así como inhibe el cambio de aquellos dependientes de
IL-4), interviene en inmunidad contra microbios intracelulares, aumenta l expresión de
proteínas que amplifican la expresión de los Ag en el MHC, inhiben el desarrollo de
las células Th-17, así como inhiben la proliferación de las células Th-2 ÿ estimula
macrófagos
• Th-2 (4, 5 y 6 realizan reacciones en cascada)
o IL-4: inhiben el desarrollo de Th-17, activan las células B (hacerlas plasmáticas), inducen
respuestas de Ac IgE (al estimular la producción), estimula el reclutamiento de
leucocitos y el desarrollo de linfocitos Th-2 a partir de Th vírgenes (haciendo que
40
crecen los ya diferenciados), forma alternativa de activación de macrófagos y estimula
el peristaltismo y secreción de moco en las células epiteliales
o IL-5: activan las células B (hacerlas plasmáticas), los eosinófilos y estimulan su

crecimiento y diferenciación. Además, es el nexo entre la activación de los linfocitos T
y la inflamación eosinófila
o IL-6: activan las células B (hacerlas plasmáticas)
o IL-10: inhiben la activación y el crecimiento de Th-1
o IL-13: estructura similar a las IL-4, con diversas acciones, haciendo a veces barbacoas
en el porche y siendo una de las formas alternativas de activación de los macrófagos.
Estimula el peristaltismo, la secreción de moco en las células epiteliales y el
reclutamiento de leucocitos
• Jue-17
o IL-17: induce reacciones inflamatorias ricas en neutrófilos; así como estimula la
producción de sustancias antimicrobianas
o IL-21: estimula tanto la diferenciación a células Th-17 como los linfocitos B
o IL-22: también son producidas por las natural killer, contribuyendo a la inflamación ya la
lesión tisular; así como estimulan la reparación y refuerzan la función de barrera
8.9 Interacción MHC con péptidos

Los péptidos antigénicos que presentan las MHC son pequeños (clase-I entre 8-10 residuos, de clase
II, 10-30 residuos). El anclaje de los residuos aminoácidos da la especialidad de la molécula del MHC.
La combinación MHC-Ag se da en distintos compartimentos celulares. La presencia de péptidos asociados

a las moléculas MHC es imprescindible puesto que, si no están cargadas las MHC, no se exportan a la membrana
(presentando péptidos propios y ajenos).
Diferentes péptidos similares compiten en su unión con el MHC. Un mismo surco peptídico puede alojar
muchos tipos de péptidos diferentes, pero que comparten los residuos

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de anclaje en posición y estructura similares. La unión MHC-péptidos es de baja afinidad y no covalente,

esto es, que la velocidad de asociación y disociación es muy lenta.
Las MHC de clase I tienen 2 puntos de acoplamiento, mientras que las de clase II, 3. Las moléculas
del MHC se enganchan tanto a péptidos ajenos como propios, discerniendo en este caso los linfocitos T a
cuáles atacar ya cuáles no. De hecho, la mayor parte de las veces se muestran péptidos propios (que
permiten reconocer sustancias propias y no activar la respuesta inmune).
41
8.10 Restricción de la respuesta de los linfocitos T por el MHC propio

Las células T que reconocen Ag propios se eliminan en el timo a medida que se van formando.
La presentación de Ag por el MHC está restringida, ya que sólo funciona con células que comparten el
propio HLA.
"La respuesta celular específica no es transferible a ningún individuo". En la primera y tercera

imagen, las células son del mismo individuo, donde la primera APC es reconocida por el TCR del linfocito
por ser un Ag extraño (hay reconocimiento). En la tercera, Ag es propio y, por tanto, no hay reconocimiento.
Por el contrario, en la segunda imagen, la molécula presentadora de Ag y la célula T pertenecen a individuos
diferentes, originando que el TCR no se reconozca y no se produzca una respuesta.
8.11Detección del Ag
Cuando la Ag entra dentro del organismo, las APC les fagocitan y exponen en su membrana las
proteínas que las caracterizan (presentan Ag con el MHC). Entonces, los linfocitos T reconocen la proteína
y, si la detectan como dañina, ponen en marcha la respuesta inmunitaria

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excretando citosinas. Además de realizar esta secreción, las células T presentan los Ag en las células
B (en los folículos linfáticos) y en las células NK (se activan).
42
9. Alteraciones
9.1 Conceptos
Las inmunopatologías son enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, donde falla
el mecanismo de discriminación entre lo propio y lo extraño.
En cambio, la inmunodeficiencia (respuesta defectuosa) son patologías caracterizadas por

la ausencia física o funcional de algún componente del sistema inmunitario. Pueden ser inespecíficas
o específicas; alterando la capacidad de un organismo para defenderse de patógenos

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y al control del desarrollo de tumores. Se producen infecciones recurrentes, donde el sistema inmunitario
actúa bajo sus posibilidades (niveles normales). Hay que diferenciar:
• Congénitas o primarias: genéticas, se presentan desde el nacimiento, falta algún
componente del sistema inmunitario
• Adquiridas o secundarias: aparecen a lo largo de la vida. Varias causas como desnutrición,
infecciones (ej.: VIH), enfermedades que causan pérdida de Ig (en intestinos o riñones),
tumores (linfomas, leucemias...), enfermedades autoinmunes (ej.: lupus), algunos fármacos
(corticoides y otros inmunosupresores)...
La inmunoterapia es el conjunto de tratamientos para diferentes enfermedades que utilizan

componentes del sistema inmunitario (ej.: anticuerpos monoclonales).
9.2 Hipersensibilidad
43
La hipersensibilidad (respuesta excesiva) es una respuesta inmunitaria específica que se produce
de forma exagerada frente a sustancias normalmente inofensivas, causando inflamaciones y lesiones en los
tejidos.
> Hipersensibilidad inmediata (tipo I)

La hipersensibilidad inmediata está bajo el control de la IgE, donde la lesión tisular la provocan
los mastocitos y sus intermediarios (aminas vasoactivas como la histamina, las citosinas...).
Paper de la histamina
La histamina es una amina biogénica o vasoactiva (compuesto molecular de baja masa
molecular con un grupo amina) que se encuentra en los gránulos del interior de los mastocitos.
Actúa uniéndose a los receptores de las células diana, desencadenando sucesos intracelulares de corta
duración, ya que se eliminan rápidamente:
• Aumenta la permeabilidad del tejido endotelial (favorece la diapedesis)
• Miedo a provocar la dilatación y contracción de los vasos
• Causa la contracción del músculo liso intestinal y bronquial (contribuyendo al peristaltismo
y sacudidas bronquiales asociadas)
Estas respuestas causan eritema e inflamación, asociadas a la hipersensibilidad

inmediata, pero pueden con antihistamínicos
La histidina produce la histamina, cuyas funciones, a nivel biológico, son:

• Vasodilatación, broncoconstricción, rinitis y urticaria
• Estimular la secreción de ácidos gástricos
• Reducir la liberación de neurotransmisores en el sistema nervioso
• Quimiotaxis por basófilos
Las alergias producen IgE frente a Ag innocus (denominados alérgenos). En la segunda exposición,
la unión del alérgeno con las IgE induce la liberación, por parte de las células, de mediadores químicos de la
inflamación -como la histamina-, que dan lugar a manifestaciones

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alérgicas más o menos leves (rinitis, asma) o muy graves (anafilaxis, reacción generalizada que
afecta a todo el organismo y puede desarrollar un choque anafiláctico y la muerte del paciente).
44
La alergia es una reacción generalmente a las proteínas del alimento en concreto

(inmunitariamente medida), es decir, el organismo crea Ac contra la sustancia. Aunque tiene
lugar en el aparato digestivo, presenta reacciones asociadas al respiratorio, cutánea y, en
casos extremos, anafilaxis (comprometido la vida del paciente)
La intolerancia no está mediada inmunológicamente. Se trata de una reacción del organismo que
no tolera determinado alimento (ej. lactosa); es decir, un problema enzimático
El caso de la celiaquía es excepcional, pues es una intolerancia al gluten pero con la intervención
de un mecanismo inmunológico (diferente al de alergia)
Se trata de una hipersensibilidad inmediata

porque la respuesta se produce a los pocos minutos
después de la exposición al alérgeno.
Las alergias intervenidas por IgE son reacciones de hipersensibilidad de tipo I

(inmediata) y sus síntomas se presentan poco después de la entrada en contacto con la sustancia
que las provoca.
Las pruebas cutáneas consisten en poner una gota del alérgeno purificado en forma líquida
sobre la piel de la persona que sospecha presentar alguna alergia y se realiza un pequeño pinchamiento
para inyectarlo dentro. La prueba será positiva después de 15 minutos si encontramos un enrojecimiento
o eritema. También se realizan pruebas, como la prueba del talón realizada a neonatos para descartar
posibles enfermedades por fenilcetonuria.

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Las pruebas de determinación de Ig E específica consisten en realizar análisis de la sangre a la

persona para cuantificar los niveles de IgE sérica específica contra el determinado alérgeno presenta.
> Hipersensibilidad intervenida por Ac (tipo II)

La hipersensibilidad intervenida por Ac está bajo el control de la IgM y las IgG, que dañan la
superficie celular o la matriz extracelular. En consecuencia, se produce una opsonización y fagocitosis de las
células, así como alteraciones de las funciones celulares.
Sin embargo, el reclutamiento está activado por el complemento y deriva en una activación de los leucocitos.
> Hipersensibilidad intervenida por inmunoconceptos (tipo III)

En la hipersensibilidad intervenida por inmunoconceptos intervienen inmunoconceptos de Ag
circulantes y Ac como IgM o IgG. El reclutamiento está intervenido por el complemento y el receptor Fc y
45
presenta una activación de los leucocitos.
> Hipersensibilidad intervenida por linfocitos T (tipo IV)

La hipersensibilidad intervenida por linfocitos T es aquella en la que intervienen los linfocitos T
CD4+ (inflamación causada por citosinas), así como CTL CD8+ (citólisis intervenida por linfocitos T).
Se produce un reclutamiento y activación de los leucocitos y deriva en la muerte directa de la célula diana e
inflamación por citosinas (lesión en los tejidos sanos). Es la hipersensibilidad con reacción cutánea.
9.3 Autoinmunidad
La autoinmunidad es una reacción inmunológica errónea y excesiva contra Ag propios
(autoantígenos), porque se crean Ac contra componentes del propio organismo a menudo debido a un
mimetismo molecular, es decir, los péptidos propios del individuo son muy parecidos a los epítopos y el
sistema inmune no es capaz de diferenciarlos.
Durante este proceso, también se crean

linfocitos (linfocitos
autoreactius
que reconocen células
como unapropias
amenaza)
que son eliminadas en el timo, pero que pueden
migrar (desde timo, nódulos o bazo) a la circulación
sanguínea y provocar fenómenos de autoinmunidad
(se han observado tanto linfocitos B como T reactivos).
Él características generales
de estas enfermedades autoinmunes son:
• Pérdida de los mecanismos de tolerancia en linfocitos T y B (o ambos) ÿ
característica más importante de una enfermedad autoinmune. La tolerancia es la carencia
de reactividad inmunológica ante un Ag
• Factores: predisposición genética, ambientales (infecciones, alteraciones anatómicas por
isquemia, traumatismos, inflamación) y por influencia de hormonas.

Fisiología humana
1r Medicina (URV)
• Crónicas y progresivas, porque generas otras enfermedades autoinmunes

(cantidad de autoantígenos cada vez es mayor)
• Concepto de propagación del epítopo: las acciones contra los Ag iniciales ocasiones lesiones
que liberan Ag diferentes, que conducirán a exacerbaciones de la enfermedad
10. Moléculas de adhesión

Las moléculas de adhesión participan en el tráfico de leucocitos entre los órganos de producción,
maduración, de interacción y los tejidos. Las uniones entre las células endoteliales y las leucocitarias (rodamiento)
son débiles en un inicio, pero si se produce la respuesta inmunitaria y las células deben migrar a los tejidos
afectados, esta unión se fortalece y los leucocitos acaban traspasando endotelio, haciendo la diapédesis.
Se diferencian varios tipos de moléculas de adhesión dependiente de su homología estructural:

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• Superfamilia de las inmunoglobulinas: participan en interacciones linfocito linfocito y con la

matriz extracelular. Sus ligandos fundamentales son las integrinas
• Integrinas: participan en la adhesión y migración de leucocitos. Sus ligandos son moléculas de

la superfamilia de las inmunoglobulinas. Son importantes las ICAM
• Selectinas: esenciales para la unión de leucocitos al endotelio vascular. Sus ligandos son
moléculas de la familia de las diriginas
• Diriginas (addressines): son moléculas de tipo mucina donde la mayoría son ligandos
endoteliales de selectinas leucocitarias
• Cadherinas: se expresan fundamentalmente en tejidos sólidos en reacciones con fenómenos

de morfogénesis. Podrían interaccionar con integrinas en el tráfico leucocitario
11. Enfermedades
11.1 Enfermedad de Crohn
La enfermedad de Crohn es una enfermedad de la tripa gorda en que las bacterias de nuestra flora
intestinal (escherichia coli) pueden pasar fuera de la luz intestinal debido a un mal funcionamiento de las ICAM.

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1r Medicina (URV)
Las IgG se colocan sobre los mastocitos cargados de histamina (un proinflamatorio). Su presencia hace
que se produzca una gran cantidad de esa proteína, que se libera y deriva en una inflamación del intestino delgado.
En consecuencia, las microvellosidades de éste van perdiéndose y, finalmente, se obtiene uno liso que absorbe
menor cantidades de alimentos; que llegan al intestino grueso donde es degradado por bacterias (deriva en diarreas
y dolores de estómago).
Las soluciones que se han establecido consisten en la elaboración de antihistamínicos para atenuar/
acentuar el sistema inmunitario. Si está activa, se baja; mientras que si está inactiva, se monta. Para luchar contra
esta enfermedad, su acción es la estimulación de las CTLA-4 para disminuir su respuesta inflamatoria.
47
El modelo compara el íleo normal y el íleo en la enfermedad de Crohn. El estudio realizado por el grupo de N.
Barnich demostró que la presencia de citoquinas proinflamatorias como el interferón gamma (IFN-gamma) y el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), así como la exposición a Escherichia coli, da lugar a la sobre
expresión de CEACAM6 en el epitelio del íleo de pacientes con Crohn.
La mayor expresión de CEACAM6 regula la adherencia de la bacteria invasora en el epitelio; los
mecanismos de la subsiguiente entrada bacteriana todavía no se han definido completamente.
Las interacciones entre E. coli, CEACAM6 y los mediadores inflamatorios durante la inflamación se detallan de
forma parcial.
11.2 Celiaquía
La celíaca es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por una inflamación crónica de la parte
cercana del intestino delgado o yeyuno, causada por la exposición a la gliadina, una proteína vegetal de algunos
cereales en la dieta. La gliadina es uno de los componentes del gluten (proteína presente en el trigo, la cebada, el
centeno, el triticale, el kamut, la espelta y posiblemente la avena -por cuestiones de contaminación cruzada-). Al ser
expuesta en la gliadina, la enzima transglutaminasa tisular modifica la proteína y el sistema inmune del individuo
hace una reacción cruzada en contra del intestino delgado, causando una reacción inflamatoria que causa atrofia de
las vellosidades que recubren intestino e interferencias en la absorción de nutrientes.

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1r Medicina (URV)
Es decir, es una enfermedad según la cual el sistema inmunitario ataca a los enterocitos
propios, ya que éstos se han automarcado por la destrucción porque han detectado la presencia de moléculas
desconocidas que no son más que unos péptidos mal formados por la mala acción de la enzima que
degrada la proteína de algunos cereales (gliadina). Se ven implicadas las IgA e IgG.
48
11.3 Otros

FISIOLOGÍA HUMANA
TEMA 3: Bioquímica de la contracción muscular

Estructura del sarcómero
Banda I: Filamentos delgados

de actina.
Banda A: Filamentos delgados
de actina y gruesos de
miosina.
Banda H: Filamentos
gruesos de miosina.
Línea Z: zona de unión de
actinas y continuidad del

sarcómero subsiguiente.
El sarcómero es la unidad funcional y contráctil básica de una miofibrilla. Se forman entre dos líneas Z consecutivas.
Está formado por actina y miosina. La contracción del músculo consiste en el deslizamiento de los miofilamentos
finos de actina sobre los miofilamentos de miosina, todo esto regulado por la intervención nerviosa y la participación
del calcio.
La separación de los sarcómeros es más grande en la relajación y más pequeña en la contracción muscular.
Proteínas involucradas en la contracción muscular
Cada miofibrilla contiene estructuras más pequeñas denominadas filamentos o miofilamentos.
x Componentes del filamento grueso o Miosina:

La fibra de miosina está
formada por dos partes diferentes: 4 cadenas

ligeras polipeptídicas y 2 cadenas pesadas con
cabeza globular que posee puntos específicos
para su combinación con el ATP y está dotada
de actividad ATPasa.
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FISIOLOGÍA HUMANA
x Componentes del filamento ligero o

Actina: El filamento fino de actina es un polímero largo que recibe el nombre de actina
F (actina filamentosa) formado por dos cadenas de monómeros globulares de
actina G (actina globular) arrolladas una sobre la otra, en doble espiral. Cada
monómero de actina G presenta una región que interactúa con la miosina.
o Tropomiosina: Las
moléculas de
tropomiosina se unen
entre sí por sus extremos
para formar filamentos
largos que se localizan
a lo largo del surco
existente
entre los Desde
filamentos de actina.
Evita que la actina se
una a la miosina
(músculo relajado).
o Troponina: Es un complejo de tres subunidades: TnT, que se une a la tropomiosina;

TnC, que tiene afinidad por el ion calcio, y TnI, que cubre el punto activo de la
actina. Controla la posición de la tropomiosina, es capaz de desplazarla. Capta
iones de calcio para cambiar su conformación y permitir así la unión de la actina
con la miosina en la contracción muscular.
Mecanismo de la contracción muscular
x Cuando es nuestra voluntad

mover alguna parte de nuestro
cuerpo, en el cerebro se genera
un impulso nervioso que es
transmitido a través de las
neuronas motoras, y viaja hasta
el extremo del axón, el cual
hace contacto con nuestros
músculos en la llamada unión
neuromuscular.
x Cuando el impulso nervioso llega a
la unión neuromuscular, ésta
libera una sustancia
llamada Acetilcolina.
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FISIOLOGÍA HUMANA
x La Acetilcolina produce una despolarización de membrana y ésta genera un potencial de acción que viaja por los
tubulos T (extensiones de la membrana citoplasmática de las fibras musculares) hasta llegar al retículo
sarcoplasmático donde genera la liberación del calcio almacenado.
x El calcio liberado se une a la Troponina en las subunidades Tn-C.
x En la cabeza globular de la miosina se hidroliza un ATP que provoca un cambio de

conformación para que ésta se una a la actina.
x Cuando el calcio llega, se une a la troponina que causa el movimiento de la tropomiosina exponiendo el sitio de
unión de la actina, esto provoca que se inicien las fuerzas de unión entre la actina y la miosina, permitiendo
que se deslicen juntos y provocando así la contracción muscular.
x Cuando se acaba la descarga de Ca+2 éste vuelve al retículo sacroplasmático gastando

un ATP.
Tipos de tejido
TÓNICO (ROJO, TIPO I) FÁSICO (BLANCO, TIPO II)

TAMAÑO DE LAS FIBRAS Pequeño Grande
CONTRACCIÓN Lenta y corta Rápida y larga
MITOCONDRIAS Muchas (CK) Pocas (Glucólisis)
VASCULARIZACIÓN Abundante Escasa
MIOGLOBINA Elevada Escasa
FUENTE DE ATP Ácidos grasoso Glucólisis
RESPIRACIÓN Aerobia Anaerobia
RESISTENCIA A LA FATIGA Alta Baja
Vías de transformación energética
En función de la intensidad del ejercicio se toma una vía diferente.
Vías anaerobias (en ausencia de O2)
x Vía anaerobia aláctica: Es una vía energética para esfuerzos muy cortos y de intensidad máxima. La fuente de
energía es el ATP y en ocasiones puede serlo la fosfocreatina ya que de ésta podemos obtener ATP. Son de
muy rápida obtención pero duran muy pocos segundos.
x Vía anaerobia láctica: Es una vía energética para esfuerzos cortos y de alta intensidad.
La fuente de energía es el glucógeno (el ATP y la PC se han agotado) y de la glucosa salen dos moléculas de
piruvato que darán lactato (ácido láctico) por la ausencia de O2.
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FISIOLOGÍA HUMANA
Vía aerobia (en presencia de O2)
Es una vía energética para esfuerzos largos y de intensidad media. Las principales fuentes de energía son el glucógeno,
la glucosa y los ácidos grasos (entran a la mitocondria por acción de la carnitina). En ésta vía se realiza el ciclo de Krebs
y se produce mayor cantidad de ATP.
Consumos energéticos
TEJIDO GRAMOS kcal %

TRIGICERIDOS Adiposo 8400 75600 80,77
GLUCÓGENO Hígado 80 320 0,34
GLUCÓGENO Músculo 400 1600 1,71
GLUCOSA liquidos 20 80 0,08
PROTEÍNAS Músculo 4000 16000 17,1
VO2 máxima: es la cantidad máxima de oxígeno (O2) que el organismo puede absorber, transportar y consumir por
unidad de tiempo determinado, es decir, el máximo volumen de oxígeno en la sangre que nuestro organismo puede
transportar y metabolizar.
Dominio aláctico: En caso de que se supere VO2 máxima se produce una respiración anaerobia y se genera lactato,
lo que provoca una fatiga muscular.
SITUACIÓN kcal/min
Reposo 1,4
Caminar 4
Carrera suave 12
Carrera sprint 48
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FISIOLOGÍA HUMANA
TEMA 4: Bioquímica de los órganos de los sentidos
La retina es la porción del ojo sensible a la luz que

contiene dos tipos de células fotorreceptoras: 1)
los conos, responsables de la visión de los colores,
y 2) los bastones, encargados de la visión en
blanco y negro y de la visión en la oscuridad. Ante
la excitación de cualquiera de estas células, los
impulsos se transmiten primero por la propia retina
a través de sus sucesivas capas de neuronas y,
por último, siguen hacia las fibras del nervio óptico
y la corteza cerebral.
La retina se compone desde el exterior al interior

de: 1) capa pigmentaria, 2) capa de conos y
bastones que aloja las prolongaciones de éstos
hacia la capa interior, 3) capa nuclear externa que
contiene los somas de los conos y de los bastones,
4) capa plexiforme externa, 5) capa nuclear interna,
6) capa plexiforme interna, 7) capa ganglionar, 8)
capa de las fibras del nervio óptico y 9) membrana
limitante interna.
Una vez la luz atraviesa el sistema ocular de lentes y después el humor vítreo, penetra en la retina
desde su interior; es decir, pasa primero a través de las células ganglionares (7) y después recorre
las capas plexiformes (4 y 6) y nucleares (3 y 5) antes de llegar al final de la retina.
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FISIOLOGÍA HUMANA
Los principales segmentos funcionales de un cono o de un bastón son: 1) segmento externo, 2)

segmento interno, 3) el núcleo y 4) el cuerpo sináptico. La sustancia fotosensible (cromóforo) se sitúa
en el segmento externo. En el caso de los bastones, es la rodopsina; en los conos, es una de las tres
sustancias fotosensibles al color, que suelen denominarse simplemente pigmentos del color,
funcionando casi exactamente igual que la rodopsina, excepto por sus diferencias de sensibilidad
dentro del espectro.
Los segmentos externos de ambos fotorreceptores se encuentran formados por discos, que son un
estrato replegado de membrana celular, y la rodopsina y los pigmentos de color son proteínas de
membrana.
El segmento interno del cono o del bastón contiene el citoplasma habitual con los orgánulos
citoplasmáticos. Son especialmente importantes las mitocondrias, que proporcionarán energía para el
funcionamiento de los fotorreceptores.
El cuerpo sináptico es la porción que conecta con las siguientes estructuras neuronales, las células
horizontales y bipolares (capas plexiforme externa y nuclear interna), que representan las siguientes
etapas en la cadena visual.
El pigmento negro melanina de la capa pigmentaria impide la reflexión lumínica por toda la esfera del
globo ocular.
La capa pigmentaria también alberga grandes cantidades de vitamina A. Esta sustancia se intercambia
hacia dentro y hacia fuera a través de membranas celulares en los segmentos externos de los conos
y bastones, que están a la vez inmersos en el pigmento. Su carencia provoca ceguera nocturna.
Ciclo visual rodopsina-retinal y excitación de los bastones
1. La energía lumínica descompone la rodopsina
La rodopsina es una combinación de la proteína

escotopsina y el pigmento carotenoide retinal. Además,
el retinal es de un tipo especial denominado 11-cis retinal.
Esta forma cis es importante porque sólo ella puede unirse
a la escotopsina para sintetizar rodopsina.
Cuando la rodopsina absorbe la energía lumínica,

comienza a descomponerse. El origen de este hecho
radica en la fotoactivación de los electrones situados en la
porción retinal de esta sustancia, que desemboca en la
transformación instantánea de la forma cis del retinal
en una forma todo-trans que todavía conserva la misma
estructura química en la forma cis pero presenta una estructura física diferente: es una molécula recta
en lugar de plegada. Como la orientación tridimensional de los lugares reactivos en el todo-trans-
retinal deja de coincidir con la orientación correspondiente a la proteína escotopsina, el todo-trans-
retinal comienza a desprenderse de ella. El producto inmediato es la batorodopsina,
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FISIOLOGÍA HUMANA
que representa una combinación parcialmente disociada del todo-trans-retinal y la escotopsina. La

batorodopsina resulta muy inestable y se degrada en lumirodopsina. Después, ésta se
descompone en metarodopsina I, inmediatamente pasa a metarodopsina II, y por último, con
mucha lentitud (en un plazo de segundos), se convierte en los productos separados por completo
de la escotopsina y el todo-trans-retinal.
Es la metarodopsina II, también llamada rodopsina activada, la que estimula los cambios eléctricos
en los bastones, y seguidamente estos receptores ya transmiten la imagen visual hacia el SNC en
forma de potencial de acción en el nervio óptico.
2. La rodopsina es regenera a partir del tot-trans-retinal i a partir de la vitamina A
La primera vía de regeneración de la rodopsina consiste en reconvertir el todo-trans-retinal en 11-

cis-retinal. Este proceso requiere energía metabólica y está catalizado por la enzima isomerasa
de retinal. Una vez se ha formado el 11-cis-retinal, automáticamente se recombina con la
escotopsina para reconstruir la rodopsina, que a continuación permanece estable hasta que se
desencadene de nuevo su descomposición por la nueva absorción de energía lumínica.
Existe una segunda vía por la que el todo-trans-retinal puede convertirse en 11-cis-retinal. En este
caso, consiste en la transformación primero del todo-trans-retinal en todo-trans-retinol, que es
una forma de la vitamina A. A continuación, el todo-trans-retinol pasa a 11-cis-retinol bajo la
influencia de la enzima isomerasa. Finalmente, el 11-cis-retinol da lugar a 11-cis-retinal, que se
combina con la escotopsina para generar nueva rodopsina.
La vitamina A está presente en el citoplasma de los bastones y en la capa pigmentaria de la retina.

De esta forma se puede regular la concentración de retinal mediante la interconversión de ésta a
vitamina A, característica importante respecto a la adaptación prolongada de la retina a las
diferentes intensidades de luz.
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FISIOLOGÍA HUMANA
3. La descomposición de la rodopsina produce una hiperpolarización de la membrana del

bastó
Cuando se descompone la rodopsina, disminuye la conductividad de la membrana del bastón para los iones
sodio en su segmento externo. Por tanto, la excitación de un bastón provoca un aumento de la negatividad
en el potencial de membrana, lo que supone una hiperpolarización.
El segmento interno bombea Na+ sin interrupción desde el interior del bastón hacia su exterior, creando un
potencial negativo dentro de la célula. Sin embargo, el segmento externo, donde están situados los discos
fotorreceptores, es totalmente diferente: aquí, la membrana del bastón, en situación de oscuridad, resulta
muy permeable para los iones de Na+ , gracias a la unión de cGMP en la proteína
del canal de Na+ inmovilizándolo en su estado abierto. Por tanto, estos iones de carga positiva se filtran
hacia el interior del bastón y neutralizan así gran parte de la negatividad que hay dentro de toda la célula.
Por tanto, en condiciones de oscuridad normales, cuando el bastón no está excitado, hay una baja
electronegatividad en la parte interna de su membrana (-40 mV aprox., en lugar de -70 ó -80 mV)
A continuación, cuando la rodopsina del segmento externo del bastón queda expuesta a la luz, empieza a
descomponerse, lo que reduce la conductividad al Na+ hacia el interior del bastón en la membrana de ese
nivel, aún cuando los iones siguen siendo bombeados hacia fuera a través de la membrana del segmento
interno. Por tanto, ahora que los iones de Na+ salen del bastón son más que los que vuelven a entrar. Al
tratarse de iones positivos, su pérdida desde el interior crea más negatividad por dentro de la membrana, y
cuanto mayor sea la magnitud de la energía lumínica que llega al bastón, mayor es la electronegatividad
( mayor grado de hiperpolarización).
Con una intensidad de luz máxima, el potencial de membrana se aproxima al potencial de equilibrio para
los iones de K+ a través de la membrana (-70 ó -80 mV).
*La excitación de los conos sucede cuatro veces más rápidamente que la de los bastones.
4. Cascada de excitación que amplifica los efectos estimuladores
Los fotorreceptores poseen una cascada química muy sensible que amplifica los efectos estimuladores en
torno a un millón de golpes, de la siguiente manera:
1. El fotón activa un electrón en la porción 11-cis-retinal de la rodopsina; esto propicia la generación de

metarodopsina II (forma activa de la rodopsina).
2. La rodopsina activada funciona como enzima que estimula muchas moléculas de transducina, una
proteína presente en su forma inactiva en las membranas de los discos y en la membrana celular del bastón.
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FISIOLOGÍA HUMANA
3. La transducina activada estimula otras muchas moléculas más de cGMP fosfodiesterasa

(PED), .
4. La fosfodiesterasa activada es otra enzima; su acción hidroliza de inmediato muchas moléculas de

cGMP. Dado que el cGMP mantenía los canales de Na+ abiertos, su descenso permite la oclusión de
éstos. Por cada molécula de rodopsina activada se cierran varios cientos de canales, y por cada canal
que se cierra, el paso de más de un millón de iones Na+ queda bloqueado. Este descenso de la
circulación del ion Na+ es el que produce la hiperpolarización.
5. Fase de recuperación y adaptación: cuando se vuelve al estado de oscuridad, la rodopsina quinasa,

que está presente siempre en el bastón, desactiva la rodopsina activada (metarodopsina II), y toda la
cascada se invierte hasta volver a su estado normal con los canales de Na+ abiertos.
*Los conos son de 30 a 300 veces menos sensibles que los bastones.
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FISIOLOGÍA HUMANA
5. Fase de recuperación y adaptación
El retorno del sistema al estado de oscuridad posterior a un pulso de luz está intervenido por:
La actividad GTPasa de la
transducina.
La subunidad ÿ de la transducina (la

transducina está formada por tres
subunidades; D, E y J.El centro de
unión al nucleótido de guanidina, GDP,
está en la subunidad D) tiene
incorporada una actividad GTPasa.
La hidrólisis del GTP unido tiene lugar cuando
la transducina se une a la
fosfodiesterasa, y cuando el GTP
ocurre en GDP, la fosfodiesterasa
queda desactivada de nuevo.
La desactivación de la rodopsina fotoexcitada por la rodopsina quinasa y la arrestina.
La rodopsina quinasa cataliza la fosforilación de la rodopsina activada. La arrestina, una proteína

inhibidora, se une entonces a la rodopsina activada fosforilada para impedir la unión de la transducina
y evitar la activación posterior de la fosfodiesterasa.
El retorno al estado de oscuridad requiere también la síntesis de cGMP a partir de GTP, reacción
catalizada por la guanilato ciclasa.
En la oscuridad, Ca2+ y Na+ entran en el segmento externo del bastón mediante conductos controlados
por cGMP en la membrana plasmática. La entrada de Ca2+ se mantiene equilibrada mediante
intercambiador. La entrada de 4 Na+ y salida de un K+ , termodinámicamente favorecidas, bombean
Ca2+ fuera de la célula en contra del gradiente electroquímico. Cuando los fotones excitan los bastones,
la entrada de Ca2+ a través del canal de cGMP se detiene, pero su salida sigue (hiperpolarización).
Este descenso del nivel de Ca2+ inducido por la excitación lumínica, activa la guanilado ciclasa, que
sintetiza cGMP. El cGMP sintetizado provoca la reapertura de los canales (vuelve a entrar Na2+ dentro
del bastón) para restaurar el estado de oscuridad.
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FISIOLOGÍA HUMANA
6. Fotoquímica de la visión de los colores por los conos
La única diferencia entre la composición química de las sustancias fotosensibles de los conos y la rodopsina
de los bastones radica en que sus proporciones proteicas u opsinas (llamadas fotopsinas en los conos) son
algo distintas de la escotopsina de la rodopsina de los bastones. La porción de todos los pigmentos visuales
correspondiente al retinal es absolutamente idéntica a los conos y bastones. Por tanto, los pigmentos sensibles
al color de los conos consiste en combinaciones de retinal y fotopsinas.
Sólo uno de los tres tipos de pigmentos destinados a este fin está presente en cualquiera de los distintos conos,
lo que concede una sensibilidad selectiva a los distintos colores: azul, verde o rojo. Estos pigmentos para el
color se llaman, respectivamente, pigmento sensible al azul, pigmento sensible al verde y pigmento sensible al
rojo.
el arroz dorado
El arroz de oro es una variedad de arroz modificada genéticamente para que pueda sintetizar precursores del
beta-caroteno (pro-vitamina A). El Golden Rice fue desarrollado como un alimento reforzado para ser distribuido
en áreas donde existe una carencia de Vitamina A en la dieta (países tercermundistas donde prácticamente
sólo se alimentan de arroz). La falta de vitamina A es una de las principales causas de ceguera infantil en
países subdesarrollados y con una ración diaria de Golden Rice se puede satisfacer la necesidad diaria de esta
vitamina. Por desgracia, todavía no es apta para el consumo.
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FISIOLOGÍA HUMANA
TEMA 5: Bases moleculares de la absorción y transporte

de coenzimas y biomoléculas
La digestión
1. Homogeneización mecánica del alimento y mezclado de los sólidos ingeridos con los fluidos
secretados por las glándulas del tracto gastrointestinal, tales como la amilasa que hidroliza el
almidón. Glándulas salivales
2. Secreción de enzimas digestivos que

hidrolizan las macromoléculas a oligómeros,
dímeros o monómeros. Pepsinógeno (pepsina)
en el estómago, propeptidasas, amilasa
pancreática y prolipasas secretadas por el
páncreas.
3. Secreción de electrolitos, ácido o base, para

proporcionar un ambiente adecuado para la
digestión enzimática óptima. HCl (estómago),
bicarbonato y NaCl a la salida del estómago,
secretados por el páncreas.
4. Secreción de ácidos biliares como

detergentes para lípidos facilitando su absorción.
A la salida del estómago, secretados por la
vesícula biliar.
5. Hidrólisis de los oligómeros y dímeros por enzimas de la superficie intestinal.

Enteropeptidasa, disacaridasas, peptidasas y fosfatasas a lo largo del intestino.
6. Transporte de moléculas de nutrientes y de los electrolitos desde la luz intestinal a través de las
células epiteliales hasta la sangre o linfa.
Regulación de la secreción
La secreción puede estar regulada por muchos secretagogos que interaccionan con la superficie de
las células exocrinas: neurotransmisores, hormonas, agentes farmacológicos y ciertas toxinas
bacterianas pueden serlo.
La unión de los secretagogos produce una fusión de los gránulos de zimógeno (los enzimas son
sintetizados de forma inactiva y se activan en la luz) con la membrana plasmática.
Las dos rutas principales de señalización son:
- Activación de fosfolipasa C (PLC) específica de fosfatidilinositol, mediante la liberación de

inositol-1,4,5-trifosfato y diacilglicerol. Éstos a su vez estimulan la liberación de Ca2+ des del RE al
citosol y la activación de la proteína quinasa C.
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FISIOLOGÍA HUMANA
- Activación de la adenilato o guanilato

ciclasa, que da lugar a elevadas
concentraciones de cAMP o cGMP.
La acetilcolina es el neurotransmisor
más importante que activa la secreción,
que estimula glándulas salivales y gástricas.
La histamina, la serotonina también son
activadores.
La colecistoquinina y pancreozimina
estimulan la contracción de la vesícula
biliar y la secreción de enzimas pancreáticos
respectivamente. Son secretadas por las
células epiteliales endocrinas del intestino
delgado, estimulada por aa y péptidos
luminales, ácidos grasos y un pH bajo.
La secretina estimula la secreción del jugo pancreático rico en NaHCO3, útil para la neutralización
de HCl gástrico en el duodeno, y la liberación de enzimas pancreáticos. Es secretada por otras
células endocrinas del intestino delgado.
Absorción de Na
Juega un papel crucial para la absorción y secreción de NaCl y para el subministro de energía en la
captación de nutrientes.
La bomba de Na-K transforma la energía en forma de ATP en energía osmótica de gradiente de

concentración o combinado concentración y eléctrico. Mantiene niveles bajos de Na+ y altos de K+
intracelulares.
El Na+ puede ser absorbido a través de 3 proteínas de membrana: los canales de Na+ apicales, el
cotransportador simport Na+ -Cl- y el cotransportador bidireccional Na+ -H+ .
En el intestino delgado, una fracción importante de la absorción de Na+ también tiene lugar a través
de la captación de solutos orgánicos Na+ -dependientes, como los transportadores SGLT y de Na+
-aminoácidos. Sobre la cara basolateral, el transportador principal es la bomba Na-K.
Absorción Cl
La captación de cloruro utiliza el cotransportador bidireccional Cl- -HCO3 - apical y un canal Cl

basolateral
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FISIOLOGÍA HUMANA
Absorción NaCl – Instestino grueso
Los movimientos transepiteliales de NaCl se

producen por la acción combinada de la Na+ -K+ -
ATPasa (bomba Na-K) y los sistemas de transporte
que permiten la entrada de Na+ y Cl- .
Mediante la bomba Na-K se genera un gradiente

de concentración de modo que el Na+
puede entrar a favor de gradiente a través de
canales Na+ luminales. Este hecho permite el
paso de Cl- . No hay gasto directo de ATP pero si
indirecto para generar el gradiente.
Absorción NaCl – Intestino delgado
El intercambio de Na+ -H+ origina un gradiente de H+ ,

que favorece la absorción de Cl- através del
intercambiador Cl- -HCO3. -
El NaCl absorbido por este sistema corresponde al

grueso de NaCl de la dieta y de las secreciones
exocrinas después de cada comida.
Secreción epitelial de NaCl
Por las células de las criptas intestinales de intestino

delgado y colon. El cloruro entra en las células a
través de un cotransportador simportador NKCC y
sale por un canal CFRT apical.
El Na+ no pasará directamente a la luz del intestino,
sino que primero será transportado al espacio
intersticial, desde donde, gracias al paso simultáneo
de iones cloruro podrá traspasar al espacio luminal.
La solución salina se mezcla con el moco y ayuda a

lumbricar el contenido del intestino.
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FISIOLOGÍA HUMANA
Secreción epitelial de bicarbonato
Neutraliza el ácido que entra desde el estómago. Una pequeña parte del HCO3 - proviene de las
células duodenales, pero la mayoría lo hace del páncreas. La producción de bicarbonato requiere
altas concentraciones del enzima anhidrasa carbónica.
Proceso:
1. El bicarbonato producido por CO2 i agua (hidrólisis) se secreta a través de la proteína
cotransportadora Cl- -HCO3 -.
2. El Cl- entra por el NKCC (cotransportador simport) i sale por el canal CFTR apical.
3. El Cl- vuelve a entrar en la célula a cambio de HCO3 - que entra en la luz.
4. El H+ producido pasa a la sangre a través del cotransportador bidireccional Na-K, de modo que
equilibra su pH, puesto que la sangre procedente del estómago contenía HCO3 - .
5. El Na+ pasa del líquido extracel. hacia la luz y el agua lo sigue por osmósis (alta concentración de
iones en la luz).
Digestión y absorción de glúcidos
Para poder ser absorbidos, los glúcidos complejos y los disacáridos deben ser digeridos.
- Amilasa salival: inicia la digestión de los glúcidos en la saliva. Actúa sobre los enlaces (ÿ 1- 4) internos
de las moléculas de almidón y glucógeno, dando lugar a la formación de maltosa (dímeros de glucosa),
maltotriosa (trímeros de glucosa) y dextrinas límite (que contienen los puntos de ramificación del
almidón). Es inactivada en el estómago por el bajo pH.
- Amilasa pancreática: también actúa sobre los enlaces (ÿ 1- 4) enzima que degrada los
polímeros largos de glucosa en cadenas más cortas de glucosa y en maltosa.
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FISIOLOGÍA HUMANA
- Disacaridasas: enzimas del borde en cepillo intestinal que degradan disacáridos (maltosa,
lactosa y sacarosa) a glucosa, galactosa y fructosa. Azucarasa, maltasa y lactasa
- Glucosa y galactosa:
1. El cotransportador bidireccional SGLT de Na+ -glucosa permite el paso de glucosa junto a sodio. (la
glucosa y el Na)
2. En la luz intestinal, debido a las secreciones de la digestión, se presenta una elevada concentración
de Na+ , hecho que facilita su entrada a los enterocitos.
3. El Na+ viaja del enterocito al espacio interstical gracias a una bomba Na-K que supone un elevado
gasto energético. Una parte del Na+ intersticial volverá a la luz intestinal.
4. La glucosa pasa del enterocito al interstico por difusión facilitada gracias a un transportador
GLUT2.
- Fructosa: se moviliza a través de la membrana apical (de luz al interior del enterocito) por difusión
facilitada sobre el transportador GLUT 5 y a través de la membrana basolateral (salida del enterocito)
por GLUT 2.
- Las pentosas se absorben por difusión simple.
Efectos de insulina y glucagón
Los ajustes constantes que mantienen la concentración de glucosa en sangre alrededor de 4,5mM
resultan de la acción combinada de la insulina, el glucagón, la adrenalina y el cortisol sobre procesos
metabólicos de muchos tejidos, especialmente en hígado, músculo y tejido adiposo.
-La insulina indica a los tejidos que la concentración de glucosa en sangre es superior a la necesaria;
el exceso de glucosa es captado por las células (sufren un aumento de la permeabilidad para la glucosa)
y la glucosa es transformada en compuestos de almacenamiento: glucógeno y triacilgliceroles.
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FISIOLOGÍA HUMANA
En hígado activa la oxidación de glucosa 6-P a piruvato a través de la glucólisis y la oxidación de

piruvato a acetil-CoA. El acetil-CoA puede que sea utilizado para la síntesis de triglicéridos, que
serán transportados al tejido adiposo.
-El glucagón avisa de que los niveles de glucosa en sangre son demasiado bajos, y los tejidos
responden produciendo glucosa mediante la degradación de glucógeno y la gluconeogénesis (solo
en hígado) y oxidando grasas para reducir el consumo de glucosa (se inhibe la glucólisis).
Estimula la degradación neta del glucógeno hepático activando la glucógeno fosforilasa e

inactivando la glucógeno sintasa; estos efectos derivan de la fosforilación de los enzimas regulables
producida por cAMP.
También inhibe la conversión de fosfoenolpiruvato en piruvato e impide la oxidación del piruvato en

el ciclo de Krebs, hechos que favorecen la gluconeogénesis.
Moviliza ácidos grasos en el tejido adiposo hasta el hígado para ser consumidos, reduciendo el
consumo de glucosa para uso exclusivo del cerebro.
-La adrenalina se libera a la sangre para preparar músculos, pulmones y corazón para un esfuerzo
súbito.
- El cortisol facilita la respuesta corporal a un estrés de larga duración.
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FISIOLOGÍA HUMANA
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FISIOLOGÍA HUMANA
Digestión y absorción de péptidos y proteínas
La mayoría de proteínas ingeridas son polipéptidos o moléculas más grandes. Existen dos grandes
grupos de enzimas digestivas proteicas:
- Endopeptidasas (o proteasas): atacan los enlaces peptídicos en el interior de la cadena de aa,

formando fragmentos de péptidos más pequeños a partir de una cadena larga. Son secretadas
como proenzimas inactivas por cél. epiteliales del estómago, intestino y páncreas y son activadas
en la luz del intestino. Pepsina (secretada por el estómago) y tripsina y quimiotripsina (páncreas).
- Exopeptidasas: liberan aa uno a uno de los extremos de los péptidos. Carboxipeptidasas (2

isozimas, secreción pancreática) y aminopeptidasas (papel menor en la digestión).
La entrada de proteína a la dieta estimula la secreción de la hormona gastrina por la mucosa

gástrica, que estimula la secreción de HCl por las células parietales y pepsinógeno por las glándulas
gástricas.
- El bajo pH del jugo gástrico provoca una desnaturalización de modo que los enclaces peptídicos
son más accesibles a la hidrólisis.
- El pepsinógeno es un precursor inactivo, que se convierte en pepsina activa gracias al bajo pH.
La pepsina hidroliza las proteínas ingeridas en los enlaces del lado amino-terminal de los residuos
de los aa aromáticos dando lugar a péptidos más pequeños.
- En el intestino delgado se degradan los péptidos cortos gracias a la acción de pepsina, tripsina y
quimiotripsina (enzimas con alta especificidad respecto a los aa). Las carboxipeptidasas A y B
eliminan residuos carboxi-terminales sucesivos de los péptidos y las aminopeptidasas
hidrolizan los amino-terminales.
Los productos primarios de la digestión son aa, dipéptidos y tripéptidos. Los aa son absorbidos
mayoritariamente mediante cotransportadores Na+ -dependientes, y algunos con cotransportadores
H+ -dependientes. Los dipéptidos y tripéptidos pasan a través de cotransporte H+ -dependiente.
Una vez dentro de la célula la mayoría son digeridos por peptidasas citoplasmáticas a aa, que
serán transportados a través de la membrana basolateral e incorporados a la circulación. Si no son
degradados a aa, se transportan intactos a través de la membrana basolateral. De allí pasan a los
capilares, desde donde serán transportados al hígado.
Algunos péptidos más grandes son absorbidos intactos mediante transcitosis después de unirse a
receptores de membrana de la superficie luminal de los enterocitos.
http://www.slideshare.net/camo33/transporte-de-aminocidos
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Digestión y absorción de grasas
-Lipasas: enzimas que eliminan dos ácidos grasos de cada molécula de triglicéridos, resultando un
monoglicérido y 2 ácidos grasos.
- Los fosfolípidos son

digeridos fosfolipasa
por la
pancreática. colesterol libre

no El
necesita ser digerido para

ser absorbido.
1. Las grasas llegan en forma de gotas lipídicas del intestino. Son necesarias sales biliares hepáticas
(amfipáticas) para poder emulsionar estas gotas en porciones más pequeñas y, por lo tanto, fáciles de digerir.
2. Las colipasas pancreáticas (cofactor proteico) desplazan las sales biliares que envuelven las grasas
permitiendo el acceso de las lipasas pancreáticas al interior del revestimiento. Éstas degradan las grasas en
monoglicéridos y acidos grasos, que serán almacenados en micelas.
3. Los monoglicéridos y los ác. grasos salen de las micelas y entran en los enterocitos por difusión simple. El
colesterol es trasnsportado hacia el interior por un transportador de
membrana.
4. En el citoplasma de la célula intestinal, los monoglicéridos y los ácidos grasos se mueven hacia el REL,
donde son resintetizados aen triglicéridos. Éstos se combinan con colesterol y proteínas formando los
quilomicrones, que serán liberados mediante exocitosis en el sistema limfático (por su tamaño no pueden pasar
directamente a los capilares). Algunos ácidos grasos no se unen a quilomicrones y se dirigen directamente a
la sangre.
Transporte:
INTESTINO-TEJIDOS-HÍGADO
Los quilomicrones están constituidos por una capa superficial de fosfolípidos (amfipáticos) que les permite
viajar por fase acuosa. En su interior se presentan los triacilgliceroles y en su superficie sobresalen varias
apolipoproteínas (B-48, C-II y E) que actúan como señales para la captación y el metabolismo de los
quilomicrones. Son las lipoproteínas más grandes y menos densas y se sintetizan en el RE de los enterocitos.
1. Los quilomicrones son transportados por la sangre hacia músculo y tejido adiposo. En los capilares de estos
tejidos se encuentra la lipoproteína lipasa que, activada por apoC-II, hidroliza los triacilgliceroles a ácidos
grasos y glicerol que serán capturados por las células de dichos tejidos.
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2. En músculo se oxidaran los ác. grasos para obtener enregía, y en el tejido adiposo, se reesterifican para su
almacenamiento en forma de triacilgliceroles.
3. Los restos de quilomicrones, compuestos básicamente de colesterol y apolipoproteínas, son captados por
el hígado mediante endocitosis con intervención de las lipoproteínas que actúan de receptores (apo-E).
HÍGADO-TEJIDOS
Cuando la dieta contiene un exceso de ácidos grasos, se convierten en triacilgliceroles en el hígado y se

empaquetan con lipoproteínas formando VLDL. Los excesos de glúcidos también pueden transformarse en
triacilgliceroles y seguir el mismo proceso.
Las VLDL contienen triacilgliceroles, algo de colesterol y ésteres de colesterol, apoB-100, apoC I, apoC-II,
apoC-III y apoE.
1. Viajan del hígado a los tejidos adiposo y muscular, donde los triglicéridos son hidrolizados por las lipasas
(activadas por apoC-II).
2. La mayor parte de VLDL residuales se eliminan de la circulación mediante la captación de los hepatocitos
gracias a apo-E.
La pérdida de los triglicéridos por parte de las VLDL produce LDL, ricas en colesterol y ésteres de colesterol y
con apoB-100 como principal apolipoproteína, que transportan colesterol hasta tejidos extrahepáticos con
receptores específicos para la apoB-100.
HÍGADO/INTESTINO-SANGRE-HÍGADO o HÍGADO-TEJIDOS EXTRAHEPÁTICOS-HÍGADO
Las HDL se sintetizan en hígado e intestino delgado, son ricas en proteína (apoA-I, apoC-I y apoC-II entre
otras)y contienen poco colesterol y nada de sus ésteres. También contienen el encima LCAT, que cataliza la
formación de ésteres de colesterol a partir de lecitinay colesterol.
1. La LCAT, que se encuentra en la superficie de las HDL nacientes, convierte el colesterol y la lecitina de
quilomicrones y VLDL residuales en ésteres de colesterol, que forman un núcleo
transformando la HDL naciente
en madura.
2. La HDL madura descarga el

colesterol en el hígado sin ser
endocitada.
3. Las HDL desprovistas de lípidos

retornan a la circulación sanguínea,
donde pueden captar más lípidos
quilomicrones y LDL residuales. de
4. Además, también pueden realizar las rutas de colesterol des de tejidos extrahepáticos hasta el hígado.
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Absorción de Ca2+
La mayor parte se da por movimiento pasivo y no regulado a

través de vías paracelulares.
En el duodeno tiene lugar el transporte de calcio transepitelial

regulado por hormonas. El calcio entra en el enterocito a través
de canales de Ca2+ apicales y es transportado activamente a
través de la membrana basolateral por una Ca2+-hidrogenión-
ATPasa o por un cotransportador direccional Na+ -Ca2+.
La síntesis de estas proteínas transportadoras es inducida por el

1,25 dihidrocalciferol, metabolito de la Vitamina D, que aumenta
la absorción de calcio en el intestino y la reabsorción de éste en
el riñón. Además, la paratohormona estimula la formación del 1,25 dihidrocalciferol.
Absorción de Fe
El hierro es ingerido como grupo hemo en carne y como hierro ionizado (Fe3+) en algunos productos
vegetales. El hierro hemo se absorbe más fácilmente pero el mecanismo se desconoce. Dentro del
enterocito, el hierro férrico pasa a ferroso por acción enzimática.
El hierro iónico Fe3+, se reduce a ferroso (Fe2+) en el estómago, gracias a su bajo pH, y en el
duodeno vuleve a oxidarse a Fe3+ por la acción del bicarbonato. Es absorbido en el duodeno
activamente por cotransporte con H+ o por unión a la transferrina luminal, formando un complejo que
es captado por
endocitosis.
Dentro del enterocito, el hierro ferroso se une a la apoferritina

formando ferritina, de modo queda almacenado y el que se
encontraba unido a un grupo hemo, se desprende de éste.
El hierro ferroso que no está unido a ferritina se une a una proteína

transportadora del borde basolateral y pasa a la sangre donde se
unirá a la transferrina, que lo transportará hacia los diferentes tejidos.
Cuando existe un déficit de hierro no se sintetiza apoferritina, de

modo que no compita con la transferrina y sea mayoritariamente
repartido por el organismo.
Cuando se descaman los enterocitos se pierde el hierro unido a la ferritina por las heces.
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Fisiología humana
1r Medicina (URV)
Tema 6: Xenobióticos, estrés oxidativo y envejecimiento

1. Xenobióticos
Los xenobióticos son toda sustancia extraña que ingresa
en el organismo que no corresponde a la composición natural de los
seres vivos y se genera mediante la síntesis química.
1.1 Farmacocinética
La farmacodinámica estudia la función cuando llegan al
órgano diana; mientras que la farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los
procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Está formado
por una serie de fases (LADME), entre las que cabe destacar:
• Liberación: no supone el mismo efecto inhalar, ingerir que inyectar. La
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farmacocinética del fármaco varía totalmente. La sangre será la responsable de
la farmacodinámica, para que llegue a su órgano diana
• Absorción: en el intestino, hígado…. •
Distribución: en sangre se une a la albúmina (proteína plasmática) para retener el
fármaco; mientras que el restante se une al receptor para realizar la función.
El presente en la albúmina poco a poco irá liberando el fármaco para una mejor
absorción
• METABOLISMO: ha de existir un equilibrio entre el tóxico presente en albúmina y
el fármaco libre
• Eliminación: se realiza a través del riñón y puede provocar problemas renales en
grandes acumulaciones de tóxicos
El fármaco, una vez ingerido, se une a

la albúmina de la sangre y, como tiene
que haber un equilibro, el efecto es paulatino.
Es decir, el fármaco se une a las proteínas
y a los receptores y, cuando lo requiere,
se libera de las proteínas plasmáticas
1.2 Metabolismo
El objetivo del metabolismo de los xenobióticos es la eliminación de estos compuestos
a partir de un conjunto de reacciones químicas que se producen en el organismo y por los
cuales los fármacos son convertidos en metabolitos más fácilmente.
Para ello, se han de transformar los compuestos en sustancias más polares e

hidrosolubles (las liposolubles no se pueden filtrar). Por mucho que se intente, los tóxicos
metabolizados se inactivan, pero los profármacos, por el contrario, se activan e incrementan su
efecto.
El metabolismo de los xenobióticos tiene lugar, principalmente,

en el hígado:
• Activar e inactivar drogas
• Potenciar el efecto
• Incrementar o reducir la toxicidad de los compuestos
A la hora de metabolizar estos compuestos, el enzima principal es el P450, que actúa

oxidándolos al añadirles un grupo -OH y los hace mucho más solubles en la célula para que

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1r Medicina (URV)
puedan metabolizar y excretar más fácilmente por orina o heces. Es un sistema de detoxificación.
El paratión y paraoxón (organofosforados) son pesticidas inhibidores del proceso de

transformación de la acetilcolina en acetil-CoA y colina por acción de la acetilcolinesterasa. Un gran
consumo puede derivar en graves efectos (ej.: síndrome colinérgico).
En el hígado (filtro biológico que modifica químicamente las toxinas), el metabolismo

para facilitar la eliminación ocurre en dos fases:
• Fase I (enzima citocromo P450): 56
permite que las sustancias sean
más polares por diferentes
reacciones (oxidación, reducción,
hidrólisis, deshalogenación,
hidratación…). El
citocromo P450 pertenece a una
superfamilia de hemoproteínas
• Fase II: conjugar el fármaco con otra sustancia que

sea más soluble aplicando una combinación de
rutas (la conjugación con
glutatión es la unión de la molécula
xenobiótico al ácido galacturónico
1.3 Factores
Entre los factores que afectan al metabolismo de los xenobióticos son edad
(envejecimiento del metabolismo, mucho más lento), ambiente (metabolismo más lento por l polución
y contaminación), drogas y alcohol (síndrome de abstinencia al alcohol es similar a la heroína),
enfermedades(principalmente hepáticas por el metabolismo y renales por excreción),

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nutrición (provoca estrés oxidativo), genética (polimorfismos, es decir, mutaciones del gen, cambiando la afectación
en el metabolismo).
Los polimorfismos genéticos suponen que el patrón de enzimas de las P450 sea diferente en cada una
de las personas, por la variabilidad genética. Así, existen 3 tipos de personas:
• Metabolismo lento: el efecto tóxico cuesta mucho

más eliminarlo
• Metabolismo normal
• Metabolismo rápido: pasa menor tiempo de lo
esperado, provocando un fallo terapéutico (no se
obtiene el efecto deseado)
57
Los metabolitos reactivos se generan del

metabolismo y provocan daños.
Por ejemplo, los haptenos, aunque en
principio no son malos, cuando se unen a
otras sustancias ocasionan
una reacción inmune.
El cuerpo está preparado solo para hacer

frente a determinadas cosas.
1.4 paracetamol
El paracetamol es un xenobiótico que, si se ingiere en grandes cantidades, puede provocar hepatotoxicidad
(muerte del tejido hepático); porque el exceso de este medicamento genera NAPQI (sustancia tóxica). Las reservas
de glutatión se unen a este tóxico para una buena eliminación por conjugación.
Pero desgraciadamente, las reservas no son eternas (se consumen). En el caso de utilizarse todo, se
requiere del antídoto N-acetilcisteína (NAC), precursor del glutatión. Sin embargo, los organismos amoniotélicos
carecen de reservas de glutatión.
> ¿Qué pasa si combinamos paracetamol con alcohol?

El alcohol tiene gran afinidad por el citocromo P450, uniéndose él y desplazando al paracetamol,
metabolizándose por donde tiene que hacerlo. Los alcohólicos tienen tanto p450

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que hacen que se metabolice el alcohol por el mismo lado

que el paracetamol, por lo que el alcohol metaboliza otra cosa
que es NAPQI (tóxico).
Si nos hallamos de resaca y tomamos un paracetamol, el P450

ha estado metabolizando toda la noche alcohol toda la noche, por
lo que hay un NAPQI superactivo y se requiere mucho glutatión
para degradarlo.
2. Estrés oxidativo
El estrés oxidativo favorece el envejecimiento. Por ejemplo, el tabaco o la radioactividad
pueden derivar en un cáncer.
58
2.1 ¿Qué sucede con los radicales libres que se generan?
Los metabolitos primarios generan oxígenos que, a su vez, generan radicales libres
(ROS). Por tanto, han de existir algunos antioxidantes para combatirlos, puesto que representan
sustancias mutagénicas, cancerígenas…
Respecto al SNC, es muy susceptible al estrés oxidativo porque carece de mecanismos

antioxidantes (concentraciones a bajos niveles) y consume el 20% de la energía total del
organismo, es decir, la producción de ATP está acompañada de ROS.
3. Envejecimiento
El envejecimiento se produce por la pérdida de la estabilidad de la homeostasis celular, al
entrar en contacto con los tóxicos. También por la adaptación del consumo/contacto con tóxicos y
los antioxidantes y por diversas modificaciones.
3.1 Acortamiento de los telómeros

La teoría del acortamiento de
los telómeros afirma que los telómeros,
con cada replicación, no llegan a
replicarse por completo, derivando en la
senescencia de las células que también
se genera debido a los radicales libres
(ROS). Se produce una respuesta a la
cadena oxidativa de las mitocondrias
donde hay una molécula, la SOD, que elimina los radicales libres y evita que se generen problemas.
Esta sustancia (SOD) utiliza las H2O2 generados por los ROS y generan H2O por la acción
de una enzima muy importante, la catalasa.

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3.2 Enfermedades 59
> Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurológica degenerativa
progresiva que afecta a neuronas motoras del cerebro y médula espinal; derivando en la incapacidad
de movimiento y en debilidad muscular.
Es la tercera enfermedad neurodegenerativa más común de todas y se da en pacientes,

generalmente, de edad avanzada (a partir de 50 años) del sexo masculino. Una vez detectada, la
esperanza de vida es entre 2-5 años.
De los mecanismos patogénicos, destacar:

• Mutaciones en SOD y otros genéticos
• Excitotoxicidad
• Estrés oxidativo
• Apoptosis
• Disfunción mitocondrial
• Factores neurotróficos
• Factores autoinmunes y síndrome
paraneoplásico
• Agentes biológicos y metales neurotóxicos
• Patología del citoesqueleto (neurofilamentos)
• Factores hormonales y ambientales
> Alzhéimer
El alzhéimer es y trastorno
neurodegenerativo, crónico, progresivo e incurable;
provocado por la edad, sexo, dieta, estilo de vida, actividad
mental, traumatismo craneoencefálico y APOE4, entre
otros.
Es también una enfermedad incurable porque

produce muerte neuronal, ya sea por necrosis o por
apoptosis.
La apoptosis es la muerte programada

imprescindible para el desarrollo embrionario y fetal, la regeneración de tejidos, homeostasis y crítico
para la vida. Tiene dos vías diferentes:
• Intrínseca: el ligando se une al receptor y activa la cadena de caspasas, matando
la célula de forma inespecífica
• Extrínseco: acción mitocondrial, liberando sustancias pro-apoptóticas que
acatan al DNA

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> Cáncer
El cáncer es el crecimiento descontrolado celular en el que las células anormales
sobrepasan a las normales, lo que dificulta el correcto funcionamiento del cuerpo. El problema es que, si
falla todo, se produce una hiperplasia.
Además, hay tumores que pueden tener su propia irrigación, por lo que cambian el
funcionamiento fisiológico de la zona y se distribuyen muy rápido.
3.3 Antineoplásicos
Los antineoplásicos actúan parando el ciclo celular a diferentes niveles. Actúan sobre la síntesis
y función de las macromoléculas (carbohidratos, lípidos, proteínas…), provocando la muerte de estas.
Además, también sobre la organización citoplasmática y el entorno de la célula cancerosa; así como sobre
la síntesis y función de la membrana celular.
En enfermos de Alzhéimer se ha visto que no tienen tantas posibilidades de cáncer, ya

que existen genes que, si están codificando para una enfermedad, no lo están para otra.
En conclusión, acceder al cerebro en enfermedades neurodegenerativas por parte de fármacos es muy costoso.

TEMA 22: ENFERMEDADES GENÉTICAS HUMANAS
*Las clasificaciones de las enfermedades son muy variadas, dependen de la bibliogra8a.

Veremos un ejemplo de clasificación desde un punto de vista molecular:
- Exógenas: vienen del exterior, no del propio organismo -> intoxicaciones, infecciones,
nutricionales…
- Gené.cas: debidas a mutaciones que afectan a la canDdad o función de moléculas,
dando lugar a una alteración bioquímica.
- Mixtas o mul.factoriales: factores genéDcos y ambientales que influyen en la
propensión a padecer una enfermedad. -> Ej.: cáncer.
1. ENFERMEDADES GENÉTICAS
Pueden afectar a células somá.cas (no heredables) o a células germinales (heredables).

Clasificación:
- Puntuales: afectan a una sola base.

- Medianas: expansión de pequeñas regiones (trinucleóDdos).
- Gran escala: cromosómicas.
También se pueden clasificar en:
- Nucleares: en cada célula hay un núcleo.

- Mitocondriales: en cada célula encontramos muchas mitocondrias.
- Autosómicas: existen 22 cromosomas no sexuales.
- Ligadas al sexo: afectan a X o a Y.
1.1 ENFERMEDADES MONOGÉNICAS NUCLEARES
- Solo afectan a un gen. (son muy estudiadas porque son más fáciles)
- Los patrones de herencia se pueden predecir según las leyes de Mendel.
- Pueden ser: ligadas al sexo o autosómicas (ligadas a X muy poco comunes); recesivas o
dominantes.
AUTOSÓMICAS DOMINANTES AUTOSÓMICAS RECESIVAS LIGADAS AL SEXO

Debidas a mutaciones en el
cromosoma X:
-Mujer puede ser homo o
Con un solo alelo ya se -Heterocigoto -> Portadores
heterocigota.
manifiestan -Homocigotos -> Enfermos
-Hombre: HemicigóOco
Debido a mutaciones en el
cromosoma Y: No se conocen
Hun$ngton, cáncer de Fenilcetonuria (fallo en una
Hemofilia
mama... enzima), talasemia…
Ejemplo: enfermedad de Hun-ngton
Expansión del trinucleóDdo CAG (glutamina)
• Un individuo normal Dene unos 35nt de esta repeDción -> la proteína se pliega y
funciona correctamente.
• Un individuo afectado tendrá más de 40 nucleóDdos, se le forman “burbujas” -> la
proteína no se pliega correctamente, mala función, se acumula y es tóxico.
1.2 ENFERMEDADES DEBIDAS A MUTACIONES CROMOSÓMICAS
- Numéricas: varía el número de cromosomas.

- Estructurales: cambios en la estructura de algún cromosoma.
(* Muchas de estas mutaciones provocan que los individuos no sean viables: nacen
muertos)
Numéricas
- Euploidia: varía el número de juegos completos de cromosomas (la dotación

cromosómica)
*nuliploide (0); haploidía (n); diploidía (2n); triploidía (3n); poliploidía
*(solo en ciertas células, anucleadas, como eritrocitos)
- Aneuploidía: se ganan o se pierden cromosomas:

Nulisomía (2n-2=44cromosomas); monosomía (2n-1=45cromosomas); disomía (2n);
trisomía (2n+1)
- Mixoploidía: se mezclan 2 poblaciones celulares con diferente dotación cromosómica.
Ejemplo:
Aneuploidía en gametos -> fallo en la 1ª división meióDca -> gametos con disDnto nº de
cromáDdas. Ej.: síndrome de Turner o de Down
Estructurales
- Equilibradas: no se pierde material cromosómico
- No equilibradas: se pierde parte del cromosoma
Ejemplo: cri-du-chat
2. ENFERMEDADES GENÉTICAS MIXTAS O MULTIFACTORIALES
Debidas a la interacción entre diversos genes y factores ambientales. No se pueden

predecir con tests genéDcos sencillos, pero se pueden observar marcadores de
suscepDbilidad a padecer la enfermedad.
Ejemplos: Espina bífida, cáncer, migrañas, esquizofrenia…
2.1 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER:
CÁNCER:
- Conjunto de enfermedades que Denen en común un crecimiento celular desordenado,

y viene dado por una serie de mutaciones en células somáDcas (y en germinales en caso
de los hereditarios).
- Crecimiento Dsular producido por la proliferación conDnua de células anormales con

capacidad de invasión y destrucción de otros tejidos.
- Estas enfermedades se clasifican en función del tejido y las células de origen.
- IdenDficar la mutación ayuda a su tratamiento.
DESARROLLO DEL CÁNCER
- Hiperplasia: aumento anormal de tamaño que sufre un órgano o un tejido debido al

incremento del nº de células normales que lo forman.
- Displasia: anormalidad en el aspecto de las células debido a alteraciones en el proceso

de maduración.
- Tumor: cualquier bulto debido a un aumento del número de células. Puede ser:
- Cáncer primario o tumor benigno: no se exDende por el organismo y no Dene

consecuencias graves para el individuo.
- Cáncer invasivo o tumor maligno: tumor cuya proliferación invade otros tejidos
sanos, se exDende a otras partes del cuerpo y puede causar la muerte.
- Neoplasia: masa anormal de tejido.

TEMA 23: TRATAMIENTO PARA ENFERMEDADES GENETICAS
(BIOLOGIA SINTÉTICA)
1. INTRODUCCIÓN:
La mayoría de las enfermedades genéDcas son incurables, pero se pueden tratar los
síntomas. La biología nos ha llevado a la tecnología (ingeniería genéDca, clonación...)
2. TIPOS DE ORGANISMOS TRANSGÉNICOS:
• Microorganismos: bacterias, levaduras

• Vegetales (Arabidopsis Taliana, gramíneas, C4)
• Nematodos (C. elegans)
• I. dípteros (D. meglanogaster)
• Anfibios (Xenopus laevis)
• Mamíferos
Hoy en día, no hay restricciones ni límites de formación, por lo que la mayoría son
transgénicos. Todo comenzó en los años 70 con microorganismos, bacterias que crearon
bulos de ser peligrosas si quedaban sueltas. En relación a los virus, se creyó que el ébola
y el VIH eran de creación humana.
Actualmente, se modifican organismos más complejos como vegetales para obtener

mejor producción y nutrición añadida. Otros compuestos modificados son
medicamentos como la insulina; además, también se uDlizan animales en los
laboratorios con células modificadas o todo su organismo; que sirven para hacer
controles y experimentos.
PRODUCTO NORMAL DE GEN CÉLULAS A MODIFICAR

ENFERMEDAD
DEFECTUOSO (TERAPIA GÉNICA)
Inmunodeficiencia combinada Enzima adenosín desaminasa Células de la médula ósea o
severa (SCID o “niños burbuja”) (ADA) linfocitos T
HemoglobinopaQas
b-globina de la hemoglobina Células de la médula ósea
(Talasemias)
Células del hígado o
Hemofilia A Factor VIII de coagulación
fibroblastos
Células del hígado o
Hemofilia B Factor IX de coagulación
fibroblastos
Receptor del hígado de
Hipercolesterolemia familiar lipoproteínas de baja densidad Células del hígado
(LDL)
a-1-anXtripsina (producto
hepáXco que protege a los
Enfisema hereditario Células del pulmón o del hígado
pulmones de la degradación
enzimáXca)
Producto del gen CFTR que
Fibrosis quísXca manXene libre de mucus los Células del pulmón
tubos aéreos de los pulmones
Distrofina (componente
Distrofia muscular de Duchenne Células musculares
estructural del músculo)
Transferencia de genes:
- Modelos experimentales:
A) Transfectantes: introducción de material genéDco externo en células eucariotas

mediante plásmidos, vectores víricos u otras herramientas para la transferencia.
B) Ratones knock-out (defecDvos): son ratones modificados por ingeniería genéDca

para que uno o más de sus genes estén inacDvados mediante una técnica llamada
gene knockout. Su propósito es comprender el papel de un gen que ha sido
secuenciado, pero del que se desconoce su función o se conoce de forma
incompleta. El mecanismo es la rotura del gen o su bloqueo de expresión
bloqueando el microARN. Son uDlizados para el estudio de patologías como
cáncer, obesidad, Parkinson... para ver su desarrollo.
- Síntesis de moléculas úDles.
- Mejora de la producción animal: transgénicos y clonación.
3. TRATAMIENTO TERAPÉUTICO:
Tenemos diferentes tratamientos: trasplante, inhibición del proceso patológico,

eliminación del tóxico, suplemento farmacológico, suplemento enzimáDco, suplemento
dietéDco, restricción dietéDca y terapia génica.
La terapia génica es la más usada. La mayoría de los ensayos de terapias génicas son
usados para el cáncer y en mucha menor medida para enfermedades monogénicas y
marcaje de genes. Un 65% de la terapia génica se desarrolla en EEUU (invierten más
dinero). Los vectores más usados son retrovirus y adenovirus, seguidos de lipofección,
ADN plásmido, virus POX; y en mucha menor medida: virus adenoasociado, transferencia
de ARN, virus del herpes simple y otros.
*Deficiencia inmunitaria combinada (SCID): es una patología que afecta al gen ADA
produciendo un acumulo de desoxiadenosina que aumenta la concentración de
Sadenosilhomocisteína que inhibe la síntesis de ADN llevando a la deficiencia
inmunitaria. El gen se encuentra en el cromosoma 20 y es el encargado de hacer el paso
de adenosina a inosina.
4. MÉTODOS DE TRANSFERENCIA DE GENES:
- Microinyección de células: inyección directa del vector de expresión en óvulos

fecundados o células huésped uDlizando una aguja fina de vidrio. Se realiza antes de
la primera división celular.
- Infección retroviral: se uDliza un virus que se puede integrar en el genoma y

expresarse por medio de los procesos de replicación de la célula huésped y que se
ha modificado para contener el gen de fusión. Durante el proceso el ARN
introducido se convierte en ADN por la enzima “transcriptasa inversa”, al usar el
virus como vector, este está́ inacDvado eliminando los genes necesarios para el
empaquetamiento y transcripción inversa.
- Electroporación: introducción del vector de expresión en óvulos fecundados o

células huésped mediante la aplicación de impulsos eléctricos para inducir poros
transitorios en la membrana de la célula huésped, permiDendo la entrada de
moléculas de ADN.
- Trasplante nuclear.
- Bombardeo con par]culas recubiertas de DNA (genegun): fijación del vector de

expresión sobre partculas de oro e introducción en las células huésped mediante el
bombardeo con las partculas.
5. VECTORES:
Vector ideal: que sea fácil de manejar, capacidad transportadora, funcional en células,
inocuo al sistema inmunológico, direccionable a Dpos celular, persistente, regulable en
la expresión. Entran en las células con mucha facilidad y son fáciles de usar.
Vectores víricos: hay de dos Dpos:
A) Integrantes: se meten dentro del ADN (retrovirus)

B) No integrantes: adenovirus y virus asociados a adenovirus.
La estructura de un adenovirus y su genoma es la siguiente: ITR (extremos
repeDDvos), E (regiones tempranas de expresión) y L (regiones tardías de
expresión).
La uDlización de los virus no se realiza para células aisladas, sino cuando no hay
posibilidad de hacer una infección exvivo y volver a introducirlas en el paciente. Un
ejemplo es en un cáncer de cerebro en el que o inyectas directamente o lo infectas con
un virus modificado. Hoy en días las nanopartculas en los medicamentos son el futuro
ya que son más eficaces, requieren menor canDdad, son más baratas y Denen menos
efectos secundarios.
Vectores clonales y de expresión:
- Vector clonal: puedes coleccionar bibliotecas de genes conservando el ADN en etanol

(vida eterna). Un ejemplo es el TOPO: marca que hace referencia a la topoisomerasa,
enzima que conecta el producto PCR insertándolo y facilita que se introduzca en el
plásmido.
Con un vector de clonaje, seleccionas el origen de replicación, el marcador genéDco
y los lugares de clonación. Además, también puedes secuenciar (la secuencia que
conoces es la del plásmido y la que no es la del gen introducido).
- Vector de expresión: Dene además un promotor (zona fuera del gen que esDmulada
se pone en marcha y da la expresión de dicho gen). Puedes seleccionar los
promotores que te interesen según el tejido, por ejemplo, en una terapia para la
distrofina te interesa que se esDmule en tejido muscular y no en los ojos; esto lo
consigues esDmulando proteínas exclusivas del tejido muscular como la creaDnina.
La desventaja de estos vectores es la vida media, ya que solo son estables si se
insertan en el ADN; conforme se pierde la eficacia lo hace la síntesis de la enzima,
por lo que Denes que volver a repeDr el proceso.
Proceso:
A) PCR secuenciación: Amplificación de los genes uDlizando enzimas de restricción
(coli1) para que corten una secuencia de ADN concreta.
B) Ligación: se ligan la secuencia de ADN concreta a 40o
C) Transformación: Se introduce el plásmido dentro de las bacterias (es un proceso
biológico que pueden hacer las bacterias de manera natural)
D) Verificación: se introduce en un medio de culDvo para verificar que ha introducido
el plásmido bien.
E) Purificación
F) Transfección: consiste en la introducción de material genéDco externo en células
eucariotas.
6. CÉLULAS TRONCALES:
Las células madre tenemos diferentes Dpos: embrionarias (5-7días), germinales (6

semanas en el embrión), fetales, del cordón y de la placenta y adultas.
En la medula ósea tenemos varias líneas celulares: hematopoyéDcas, mesenquimales,
ovales, laterales y MAPC. A parDr de estas células y gracias a su plasDcidad se pueden
generar casi todas las células que tenemos: neumocitos, piel, hueso, cartlago...
Antes de los descubrimientos actuales, la única forma de obtener células madre era a
parDr de la medula ósea. Hoy en día, a parDr de células madre podemos generar las
células maduras que queramos mediante la adición de determinadas hormonas.
Experimento, cul.vo de células madre embrionarias: a parDr de células madre del
sinciDotrofoblasto, se ponen en una placa para que proliferen (9-15 días) junto a
moléculas acDvadoras de genes de proliferación. Se obDenen células madre
embrionarias (ESC) que se les añaden moléculas acDvadoras de genes de determinación,
posteriormente se añaden moléculas acDvadoras de genes de diferenciación y se les deja
7-10 días para que hagan el proceso de diferenciación. Finalmente, obtenemos las
células diferenciadas que queramos, como, por ejemplo, células musculares.
Con células madre embrionarias se pueden obtener varios Dpos celulares como células
del intesDno, páncreas, medula ósea, cartlago, musculo y riñón. En China ha habido un
gran avance y hay conflictos de intereses para la obtención de órganos formados con
estas células como la creación de “miniriñones”. Hoy en día, la sanidad pública no se
puede permiDr un banco de células madre para cada persona, por lo que depende del
capital económico de cada uno.
Shinya Yamanaka: invesDgador japonés que descubrió́ (junto a John B. Gurdon) la
inducción de stem cells pluripotenciales para el culDvo de fibroblastos. Lo realizó con un
fibroblasto y cuatro vectores, cada uno de ellos con un gen diferente: c-myc, Klf4, Oct4
y Sox4 y se lo inyectó a un fibroblasto, haciendo que se convirDese en una célula madre
pluripotencial (IPS). Descubrió́ que las células maduras pueden ser reprogramadas para
converDrse en pluripotenciales. Proceso:
A) Hacemos una combinación entre el núcleo de una célula somáDca y el citoplasma
y orgánulos de un oocito. Dejamos que la célula se divida y replique el ADN,
obtenemos un blastocito que da células ES (embryonic stem cells).
B) Se fusiona una ES con una célula somáDca. Si no hay división celular ni replicación
del ADN obtenemos un heterorkaryon; si hay ambas obtenemos dos
especímenes uno hibrido euploidíamente y otro con aneuploidía.
C) Si cogemos una célula somáDca (fibroblasto) y le añadimos cuatro vectores con

genes diferentes, si la dejamos dividirse y replicar el ADN obtenemos una célula
IPS (induced pluripotent stem).
La inyección de este Dpo de células puede ser una terapia celular específica para cada
paciente y serviría para muchas enfermedades disDntas y reparación de tejidos. Como
en el tratamiento del Alzheimer, diabetes...
7. ENFERMEDADES DEGENERATIVAS Y MEDICINA REGENERATIVA CON CÉL. MADRE:
ENFERMEDAD CÉLULAS MADRE TRANSPLANTABLES

Alzheimer Neuronas
Diabetes Islotes
Corazón (diferentes patologías) Cardiomiocitos
Hígado (diferentes patologías) Hepatocitos
Esclerosis múlDple Glía
OsteoartriDs Condrocitos
Lesiones medulares Neuronas
Implicado en enfermedades que pierden células. Hay tejidos que guardan una pequeña
reserva de células madre, como el cerebro. Se ha observado que una época de
depresión está relacionada con una falta de células madre; las alteraciones en clínica
Denen una base en la medicina regeneracional.
Enfermedades tratadas con células IPS (inducidas):
- Anemia falciforme: Mejora la fisiológica funcional, la hematopoyesis.

- Parkinson: Producción de dopamina, mejora los síntomas.
- Hemofilia A: Disminuye el Dempo de coagulación, mayor supervivencia.
- Isquemia cardiaca: Reparación Dsular mejora el rendimiento cardiaco.
8. PERSPECTIVAS DEL FUTURO DE LA CLONACIÓN:
La biotecnología (ingeniería genéDca y clonación) será́ el futuro de la medicina y de la

manipulación de la vida.
Se quiere conseguir:
- Bancos de tejidos -> regeneración Dsular, trasplantes.

- Clonación individual.

APUNTES PARCIAL 3 Bioquímica URV 2023

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Fisiología humana

Tema 1: Bases moleculares de la inmunidad

Nos protege, por tanto, contra 4 clases diferentes de patógenos:

"Somos los supervivientes de los desastres"

Tono Sanchis Belda ©

1.1 Inmunidad innata

Su respuesta es más rápida (minuto/horas) porque está conformada por elementos ya

1.2 Inmunidad adquirida

Tono Sanchis Belda ©

• Inteligencia: capacidad de aprender y mejorar por cada exposición porque fabrica

En los linfocitos B inmaduros, se enganchas Ac a la membrana (unos 109 Ac diferentes para

Tono Sanchis Belda ©

La titulación de Ac, en cambio, es el número de estos presentes en la sangre.

• Humoral: conjunto de moléculas (Ac) presentes en la sangre y otras secreciones mucosas

1) Activación de linfocitos B y producción de Ac. Participan los linfocitos Th ÿ reconocen al Ag

• Celular: con cargo a los linfocitos T y fomenta la destrucción de los microorganismos

La inmunidad adquirida también puede diferenciarse*, en una serie de características y

• Artificial: por exposición provocada en Ag

Tono Sanchis Belda ©

• Distinción entre lo propio y lo ajeno: falta de

Tono Sanchis Belda ©

• Conformacionales: dependen de la distribución espacial de la molécula,

> Anticuerpos (Ac)

> Sistema del complemento

Tono Sanchis Belda ©

> Citocinas o citoquinas

> Línia mieloide

• Basófilos: mastocitos en los tejidos, se encuentran en la sangre periférica. Presentan

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se encargan de eliminar células defectuosas o muertas del organismo

Las células dendríticas son células periféricas con

> Línea linfoide

Tono Sanchis Belda ©

Los linfocitos pueden elaborar una

Si no existe infección, los linfocitos circulan

ÿ Th-2: estimulan la respuesta humoral (activación, proliferación y

Tono Sanchis Belda ©

Los Ac los podemos encontrar en la membrana de los linfocitos B, fagocitos mononucleares,

4. Sistema del complemento

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4.2 Activación (rasgos comunes)

Todas las vías confluyen en la generación del complejo C5 convertasa, encargado de

El elemento C3 es el más importante de toda la cascada de señales. Además, encontramos receptores

4.3 Vías de activación

Tono Sanchis Belda ©

No requiere la unión del complejo Ag-Ac porque, espontáneamente, el complejo C3 se disocia

La proteína properdina estabiliza la C3 convertasa, cortando C3. Cuando el fragmento C3b

Tono Sanchis Belda ©

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Tono Sanchis Belda ©

Zonas/partes en las que puede dividirse una Ig*

Los restantes dominios no intervienen en el reconocimiento antigénico y constituyen la región constante

Estos movimientos permiten que cada Ig se enganche a 2 Ag a la

Sólo los dominios variables de las cadenas

Tono Sanchis Belda ©

determinante antigénico. Los epítopos son las

Alotipos: variantes polimórficas de Ac que pueden reconocerse entre sí

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5.2 Tipo de inmunoglobulinas (Ig)

• En suero y tejidos tisulares •

o Niveles en aumento en pacientes alérgicos, de gran importancia en defensa contra parásitos

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