FARMACOLOGIA II

FARMACOLOGIA DE LA
HIPERTENSION ARTERIAL

JOSE LUIS CACHARRON

ENRIQUE PARAFIORITI
JOSE TORRES

2014

UNIVERSIDAD
DE
BUENOS AIRES

Facultad de Medicina
III Cátedra de Farmacología
Profesor Titular Dr. R. P. Rothlin
CONCEPTO Y GENERALIDADES
Introducción.

Se define a la hipertensión arterial (HTA) como la presión sistólica (PAS) de 140 mmHg
o mayor, y la presión diastólica (PAD) de 90 mmHg o mayor. En el último reporte del
Joint National Committee publicado en el año 2003 (Hypertension. 2003;42:1206), se
incluyó a la prehipertensión como una nueva categoría comprendida entre valores de
125 a 140 mmHg para la PAS y entre 80 a 89 mmHg para la PAD. Para pacientes
diabéticos o renales crónicos se considera HTA un valor de PAS de 130 mmHg o
superior y un valor de PAD de 80 mmHg o superior. A su vez los pacientes con valores
de hipertensión arterial se han subclasificado en dos grupos: estadío I y II (Tabla 1).

En la gran mayoría de los pacientes, no se conoce la causa de la HTA y en ese caso se

denomina como primaria o esencial. En menos del 10% de los casos se puede
reconocer una patología responsable de la misma y se denominará HTA secundaria.
En el primer caso el tratamiento se basa en la aplicación de medidas higiénico
dietéticas (entendiéndose por esto la dieta hiposódica y cambio de hábitos como dejar
de fumar, bajar de peso, realizar actividad física aérobica en forma periódica) y
tratamiento farmacológico con drogas antihipertensivas, con el objetivo de reducir al
máximo la morbimortalidad por complicaciones cardiovasculares y sistémicas. En el
caso de HTA secundaria se intentará corregir la causa predisponente.

Es importante no olvidar una situación muy particular y de gran importancia que es la

HTA en la mujer embarazada. En el embarazo la hipertensión arterial también cobra
relevancia. Es muy importante realizar el control de la presión arterial durante el mismo
ya que es una importante causa de muerte materna y de morbimortalidad fetal.
Este grupo en particular presenta características diferentes a la HTA fuera del
embarazo, tanto en los mecanismos implicados como en el tratamiento farmacológico y
no farmacológico (por ejemplo no se recomienda la actividad física aeróbica sino el
reposo estricto y, con respecto a la dieta hiposódica, esta discutida su utilidad en la
embarazada con hipertensión arterial). En el embarazo, la presión arterial normalmente
desciende en el primer trimestre, llegando incluso a valores de 15 mmHg. por debajo
de los niveles previos al mismo. Estas fluctuaciones tensionales suceden tanto en
pacientes normotensas como en aquellas hipertensas crónicas. Valores absolutos de
presión sistólica mayores de 140 mmHg pueden ser niveles razonables a partir de los
cuales iniciar el monitoreo de la madre y el feto pero, es la presión diastólica igual o
mayor a 90 mmHg el valor que sirve en forma simple y práctica para definir
hipertensión arterial en el embarazo. Este nivel de presión diastólica es un punto de
corte en el cuál la mortalidad perinatal aumenta en forma significativa. Es fundamental

1
la confirmación de los registros de la presión arterial en por lo menos dos
oportunidades separados por un intervalo de 4 hrs.

¿Y cuál es la incidencia de hipertensión arterial? En Estados Unidos, se calcula que la

incidencia de hipertensión arterial en la población mayor de 18 años ronda el 30% lo
cual comprende unas 60 millones de personas en ese país. En el caso de la República
Argentina, la prevalencia de hipertensión arterial en la población adulta se encuentra
entre un 26% a un 39% según distintos registros, lo cual significaría que existen
alrededor de unos 13 millones de hipertensos. En el embarazo, se calcula que hasta un
10% de pacientes puede presentar hipertensión arterial, cifra que puede llegar al 20%
si la paciente es nulípara. En el caso de la hipertensión crónica, tiene una prevalencia
entre el 1 y el 5%.
La HTA constituye una de las afecciones crónicas de mayor prevalencia, y su
relevancia epidemiológica se evidencia como agente principal en el desarrollo de
accidentes cerebrovasculares y de insuficiencia cardiaca, y además, como factor
coadyuvante en la cardiopatía isquémica, insuficiencia renal y aterosclerosis.
Estas complicaciones son generadas por la PAS y/o por la PAD, y el riesgo de su
desarrollo se maximiza cuando están presentes factores de riesgo cardiovascular
como el tabaquismo, la diabetes, dislipidemias, sedentarismo y otros.
Los objetivos básicos del tratamiento antihipertensivo están destinados a la prevención
y detención de progresión del daño a órganos blanco y de la disfunción endotelial,
alcanzando una presión arterial a menos de 140/90 mmHg cuando la HTA es no
complicada. Cuando la HTA se asocia a diabetes mellitus o nefropatía crónica, la cifra
para iniciar tratamiento cambia a 130/80 mmHg.

Definiciones y clasificación de las cifras de presión arterial en consulta (mmHg)*

Categoría Sistólica Diastólica

Óptima < 120 y < 80
Normal 120-129 y/o 80-84
Normal alta 130-139 y/o 85-89
HTA de grado 1 140-159 y/o 90-99
HTA de grado 2 160-179 y/o 100-109
HTA de grado 3 ≥ 180 y/o ≥ 110
HTA sistólica aislada ≥ 140 y < 90

HTA: hipertensión arterial.

*La categoría se define por el valor más alto de presión arterial, ya sea sistólica o
diastólica. La HTA sistólica aislada debe clasificarse en grados 1, 2 o 3 según los
valores de presión arterial sistólica en los intervalos indicados.
Guía de práctica clínica de la ESH/ESC 2013 para el manejo de la hipertensión arterial
Rev Esp Cardiol. 2013;66(10):880.e1-880.e64

2
HIPERTENSION ARTERIAL

Impacto

Riñón Arterias Corazón SNC

Alteraciones Estructurales

Cardíacas Arteriales

Alteraciones Funcionales

Función Ventricular Función Arterial Función Renal Función CV.

En la HTA, las complicaciones cardíacas y arteriales son las causas más comunes de
muerte. Las alteraciones de la geometría ventricular son complicaciones que pueden
considerarse eventos mayores, al igual que la asociación de HTA a factores de riesgo
cardiovascular, que pueden llevar a la EAC y a la Cardiopatía Isquémica, además de la
nefropatía crónica y enfermedad cerebrovascular.

Patogenia
1. Volumen Intravascular: El sodio es el principal ion del volumen extracelular, por lo
tanto un aumento del aporte de Na x encima de la capacidad de eliminación, el

2. Sistema Nervioso
Efecto α1 en fibra musculo liso: vasoconstricción
Efecto α2
noradrenalina periférica
Efecto β1
cardiaco. Además estimula la liberación de renina.
Efecto β2 en musculo liso: vasodilatación

3. Sist Renina-Angiotensina-Aldosterona

4. Endotelio vascular y musculo liso: el endotelio sintetiza diversas sustancias

vasoactivas como el óxido nítrico. En respuesta a diversos estímulos como pH y CO2.

Terapéutica no farmacológica
No menos importante que el tratamiento farmacológico, ya se ha mencionado en la
introducción en que se basa el tratamiento no farmacológico. La disminución de peso y
la restricción de sodio son dos medidas de eficacia para el descenso de la presión

3
arterial, así como también para el mejoramiento de la calidad de vida. También es
importante respetar una dieta baja en calorías y rica en frutas y vegetales, ejercicio
aeróbico moderado en forma habitual, dejar de fumar y disminuir la ingesta alcohólica.
El correcto cumplimiento de estas medidas, favorece el mejor control de la presión
arterial con una dosis menor de drogas antihipertensivas.

Terapéutica farmacológica
Dentro de las recomendaciones para el buen uso de las drogas antihipertensivas
podemos citar el reporte del Joint National Committee publicado en el año 2003
(Hypertension. 2003; 42:1206). El estadío de prehipertensión solo es necesario
implementar medidas higiénico dietéticas. En los estadíos I y II se utilizará 1 o varios
fármacos según el caso. En general, se debe comenzar con bajas dosis en el inicio de
la terapéutica e ir titulando la misma de acuerdo a la respuesta a la droga. En la
combinación de fármacos debe buscarse maximizar los efectos con disminución de
reacciones adversas. Todo está orientado a la reducción de eventos cardiovasculares y
protección de lesiones de órgano blanco.

4
CLASIFICACION DE DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS
DIURETICOS Tiazidas Hidroclorotiazida
Clortalidona
Indapamida

De Asa Furosemida
Torsemida

SIMPATICOLITICOS Agonistas alfa-2 centrales Alfa metildopa

Clonidina

Antagonistas alfa-1 Prazosín

Terazosín
Doxazosín

Antagonistas beta Propranolol

Atenolol
Metoprolol
Nebivolol
Bisoprolol

Antagonistas alfa y beta Carvedilol

Labetalol
VASODILATADORES Directos Hidralazina
Diazóxido
Minoxidil

Arteriales y venosos Nitroprusiato de sodio

Inhibidores de la ECA Enalapril

Lisinopril
Ramipril
Perindopril
Quinapril

Antagonistas AT1 Losartán

Valsartán
Candesartán
Ibersartán
Telmisartán

Antagonistas Dihidropiridinas Nifedipina

del calcio Amlodipina
Nimodipina
Nitrendipina
Lecarnidipina

No Diltiazem
dihidropiridinas

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INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE
ANGIOTENSINA (IECA)

Si bien el Sistema Renina Angiotensina (SRA) es conocido desde hace mucho tiempo
como un factor esencial en la regulación de la presión arterial y en la génesis de la
hipertensión arterial (HTA), recién en los últimos 10 años han tenido éxito los intentos
para modificarlo farmacológicamente.

Fisiología del SRA

El SRA es un sistema de reacciones en cadena que responde a estímulos

determinados. Estos son:
 Disminución de la presión arterial y caída del volumen intravascular.

 Descenso del flujo plasmático renal efectivo (FPRE): censado por

barorreceptores renales, que se activan ante la disminución de la presión de
perfusión de este órgano.

 Caída de la concentración de Na+, detectada por la mácula densa.

 Catecolaminas: intervienen en el estímulo del receptor beta en las células

yuxtaglomerulares, aumenta la adrenalina circulante, favoreciendo la liberación
de renina.

 Hormonas: disminución de la Angiotensina II (AII) disminución de la vasopresina.

Aumento de la PgE1, PgI2 y PgE2.

 Otros electrolitos: disminución del K+, aumento del Ca++, aumento del Mg++
Su sensor es el aparato yuxtaglomerular del riñón, produciendo a partir de la prorrenina
una sustancia con actividad catalítica: la renina que es capaz de convertir el
angiotensinógeno circulante en angiotensina I, un decapéptido sin actividad biológica
conocida el cual es convertido por clivaje de dos aminoácidos en el octapéptido
angiotensina II. Esta reacción está catalizada por la enzima convertidora de
angiotensina (ECA). Esta enzima se encuentra en el endotelio y el músculo liso
vascular del pulmón y el riñón, pero también fue identificada en muchos otros órganos.
La AII es uno de los más potentes vasoconstrictores que se conoce y además estimula
la síntesis y liberación de aldosterona. La ECA es también llamada Kinasa II ya que es
capaz de degradar la bradiquinina (potente vasodilatador), en fragmentos inactivos. De
esta manera, el SRA es un potente mecanismo biológico que, al ser activado, aumenta
la presión de perfusión tisular, al producir vasoconstricción y retención de sodio. Son
efectos de la angiotensina II el aumento de la resistencia periférica, favorecer la
retención hidrosalina y en corazón, favorecer la hipertrofia miocárdia (esquema 3):

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 Esquema 3
ANGIOTENSINA II
AUMENTA LA ACCIONES SOBRE LA ACCIONES A NIVEL
RESISTENCIA FUNCION RENAL CARDIACO
PERIFÉRICA

 Efecto vasoconstrictor
directo
 Estimula la liberación de
noradrenalina e inhibe su
recaptación.
 Estimula la descarga
adrenérgica.
 Favorece la liberación de
catecolaminas a nivel de la
médula adrenal
 Aumenta la reabsorción de
sodio.
 Estimula la liberación de
aldosterona de la médula
adrenal (esta favorece la
reabsorción de agua y sodio).
 Estimula la vasoconstricción
renal en forma directa.
 Aumenta el tono simpático a
nivel renal
 Aumenta la síntesis de
factores de crecimiento.
 Estimula la síntesis de
matriz extracelular.
 Aumenta la poscarga.
 Aumenta la tensión a nivel
de la pared vascular.
 Sobre las coronarias
favorece la disfunción
endotelial y hay mayor
inestabilidad de placa.

AUMENTO AUMENTO LENTO DE HIPERTROFIA Y

RÁPIDO DE LA LA PRESIÓN REMODELACIÓN
PRESIÓN ARTERIAL CARDÍACA
ARTERIAL

Modificado de Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006)

Las consecuencias de la activación del SRA son:

1. Vascular periférico: Favorece la vasoconstricción con una potencia unas 40 veces
superior a la generada por noradrenalina. Está es predominante en arteriolas y
menor en venas. Esta acción es más pronunciada en piel y riñón y menos marcada
en los vasos del cerebro y los músculos.

2. Riñón: Aumento de la resistencia vascular renal a predominio de la arteriola

eferente. De esta forma el riñón responde a menor volemia, intentando mantener su
presión de perfusión y aumentando la fracción de filtración para preservar el filtrado
glomerular.

Volumen de filtrado glomerular (VFG

FF (Fracción de filtración) =
Volumen plasmático renal efectivo (VPRE)

7
Al disminuir el VPRE, el riñón utiliza el SRA para aumentar su FF y así
mantener su VFG.

3. Acción adrenal: Favorece la liberación de aldosterona y, en consecuencia, aumenta

la reabsorción de Na++ y agua y la excreción de K+ en el túbulo distal. Además, la
Angiotensina II estimula la síntesis de catecolaminas.

4. Sistema nervioso simpático: Favorece la descarga simpática.

5. Sistema nervioso parasimpático: Favorece levemente la descarga vagal. Esto

explica en parte la falta de taquicardia en respuesta a la gran vasodilatación inducida
por los IECA.

6. Hormona antidiurética: Favorece la secreción de hormona antidiurética (ADH),

resultando en la ganancia de agua libre.

Consecuencia de la activación crónica del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona en la

fisiopatogenia de la HTA.

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 CONSECUENCIAS DE LA ACTIVACION CRONICA DEL SRA
CIRCULANTE Y TISULAR

ANGIOTENSINOGENO

RENINA

ANGIOTENSINA I

ECA
ANGIOTENSINA II

ESTIMULO SIMPATICO
RECEPTOR AT1 ALDOSTERONA

P38 MAP
FIBRONECTINA
FFFFIOFFFIBRONOGENO Reabsorción de sodio

VC ATEROSCLEROSIS
Reabsorción de agua

- HIPERTENSION ARTERIAL
- HIPERTROFIA DEL VI
- REMODELADO POST IAM
VC: vasoconstricción. VI: ventrículo izquierdo

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SRA Circulante y SRA tisulares
Clásicamente se creía que la cascada del SRA ocurría en la sangre periférica, sin
embargo se han encontrado genes para renina y angiotensinógeno, receptores para AII,
como así también ECA en múltiples tejidos, incluyendo el endotelio y la línea adventicio-
medial de los vasos, el SNC, el riñón y el miocardio. Esto sugiere fuertemente la
existencia de SRA locales en adición a los circulantes. De esta forma el SRA circulante
actuaría como un sistema endocrino, mientras los tisulares como sistemas
autocrinos/paracrinos de regulación tisular.

Estudios recientes le otorgan una creciente importancia a los SRA locales, en especial
el vascular ya que se demostró que es el responsable de la regulación a largo plazo de
la presión arterial, como así también, ejerce un efecto trófico sobre el músculo liso
vascular, lo que le daría un rol más que importante en la génesis de la arteriosclerosis.
Incluso se ha observado que el principal mecanismo antihipertensivo de los IECA sería
la inhibición del SRA vascular ya que la duración del efecto antihipertensivo (antiHTA)
de los IECA se correlaciona mejor con la duración de la inhibición de la ECA a nivel
vascular que a nivel circulante (o sea la ECA circulante ya se encuentra con actividad
normal pero persiste el efecto antiHTA). La hipótesis más fuerte afirma que los efectos
agudos de los IECA dependerían de la inhibición de la ECA circulante, mientras que los
de largo plazo, de la inhibición de la ECA tisular. Esto explicaría por que los IECA son
eficaces antihipertensivos a largo plazo en pacientes con renina normal o baja.

Resumiendo, dos sistemas trabajarían en paralelo:

- Un sistema endocrino (el SRA circulante) regulador a corto plazo del volumen minuto y
la perfusión renal, cumpliendo su rol en situaciones de descompensación que cursen
con: disminución de la tensión arterial o disminución de la perfusión renal (hemorragias,
contracción de volumen, insuficiencia cardiaca); o con depleción de Na++; que se
correlaciona con el nivel de renina plasmática.

- Un sistema autocrino/paracrino encargado de la regulación tónica de largo plazo, que

no correlaciona con el nivel de renina plasmática y que existiría en diversos tejidos, a
saber:
 Vasos: ejerce influencia sobre la función y estructura de los vasos, pudiendo
modificar la resistencia vascular a largo plazo ya sea produciendo vasoconstricción,
o más crónicamente una hipertrofia de las células musculares lisas, lo que jugaría un
rol esencial en la perpetuación de la HTA y la génesis de la arteriosclerosis. Se ha
inferido que el SRA de la línea adventicio-medial sería el más importante en la
génesis de los cambios del tono vascular y en la hipertrofia del músculo liso. Cabe
destacar que este SRA se encuentra íntimamente ligado a las terminaciones
simpáticas de los vasos, lo que abogaría a favor de una regulación de la función
simpática a nivel vascular, hecho muy importante en el efecto antiHTA de los IECA.

 Miocardio: ejerce influencia sobre la contractilidad y la masa miocárdica.

 Riñón: ejerce influencia sobre la hemodinamia renal y el transporte de Na+.

 SNC: actuaría regulando centralmente la presión arterial y en la regulación de la

sed.

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Esto abriría un gran capitulo que está dado por la posibilidad de que distintos IECA
actúen (por características farmacocinéticas o farmacodinámicas) selectivamente sobre
SRA periféricos, induciendo a largo plazo una disminución de la resistencia periférica y
una reversión de la hipertrofia ventricular izquierda, con pocos efectos adversos, que
como veremos después, son atribuibles en gran medida a los efectos de los IECA sobre
el SRA circulante.

Propiedades patogénicas potenciales de la Angiotensina II (esquema 3).

1. Corazón: Hipertrofia miocárdica

Fibrosis intersticial
2. Arterias coronarias: Disfunción endotelial con disminución de liberación de ON
Contracción coronaria vía liberación de noradrenalina
Formación de radicales libres vía NADH oxidasa
Mayor predisposición a la inestabilidad de placa
3. Riñón: Aumento de presión intraglomerular
Aumento de la reabsorción de sodio
Aumento de la pérdida de proteínas
Mayor fibrosis glomerular
4. Coagulación: Aumento del fibrinógeno
Aumento PAI-1 (activador del inhibidor del plasminógeno-1)

Farmacología del sistema renina angiotensina

Este puede ser bloqueado en 3 niveles:

 Inhibición directa de la renina. Ejemplo: Aliskiren.

 Inhibición de la enzima convertidora de angiotensina.

 Inhibidor del receptor AT1 para angiotensina II.

INHIBIDOR DIRECTO DE LA RENINA.

Como ejemplo de inhibidor directo de la renina se puede mencionar al aliskiren. Es una

droga de aparición reciente.
Mecanismo de acción

El aliskiren es un inhibidor directo de la renina que posee el beneficio de inhibir los

efectos de la renina y los de la angiotensina II. Esta droga se une a la zona activa
catalítica de la renina. Recordemos que esta es una enzima que interviene en el
metabolismo de angiotensina I a partir de angiotensinógeno y además de inhibir este
paso metabólico, al unirse a receptores de membrana favorece la fibrosis y apoptosis
celular y el incremento de la actividad de la enzima convertidora de angiotensina.

Farmacocinética

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El aliskiren se administra por vía oral, su absorción es baja (2,5%). La misma disminuye
con las comidas ricas en grasas y el uso concomitante con inhibidores de la
glicoproteína P puede aumentar su absorción ya que es sustrato de la misma.

Su efecto máximo se observa a las 2 semanas.

Tiene una unión a proteínas plasmáticas entre 47 a 51%.

Su vida media es de 40 horas y se metaboliza extensamente, según indican estudios in

vitro, por el CYP3A4. Se elimina en un 25% por orina sin modificar y por vía biliar en un
77%.

En el adulto se inicia el tratamiento con una dosis de 150 mg/día y se puede aumentar
a 300 mg/día como dosis máxima. Es importante supervisar la volemia del paciente que
reciben diuréticos durante el tratamiento. En caso de hipovolemia, esta debe ser
corregida antes de iniciar el tratamiento.

En casos de insuficiencia renal, si esta es leve a moderada no es necesario ajustar la

dosis. En insuficiencia renal grave se desconoce la dosis exacta por lo cual no se
recomienda utilizar en esta situación.

En insuficiencia hepática no es necesario ajustar la dosis.

Se ha observado una característica de esta droga. Si se suspende su administración, el

tiempo hasta la restauración de los valores de presión arterial es mayor que su vida
media ya que tardará alrededor de 8 semanas. Este efecto que brindaría protección al
paciente a pesar de haber suspendido el fármaco, se explicaría debido a su
acumulación a nivel renal.

Indicaciones:

 Hipertensión arterial.

 Tratamiento de la proteinuria en pacientes con diabetes tipo 2.

 Efectos adversos relevantes.

 Hiperkalemia: Esta tiene una frecuencia menor al 1% como monoterapia pero,

asociados a IECA en pacientes diabéticos, tiene una incidencia cercana al 6%.
Por ello, no debe asociarse a otros antagonistas del sistema renina angiotensina
en estos pacientes.

 Diarrea, rash, mareos y tos con una incidencia entre 1 a 2%%.

 El aumento de la urea y creatinina tendría una incidencia no superior al 7%.

Precauciones

Las preocupaciones relacionadas con los efectos adversos:

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• Angioedema: El efecto de aliskiren sobre los niveles de bradicinina es desconocido,
el riesgo de angioedema me.diado por cininas es también desconocido. Se recomienda
precaución en pacientes con antecedentes de angioedema (de cualquier etiología)
dado que se raramente se ha observado angioedema con el uso de aliskiren.

• Hiperpotasemia: Aunque poco frecuente puede observarse. El riesgo de padecerla

aumenta en pacientes con alteración de la función renal, diabéticos o uso con otras
drogas como IECA, suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio.

• Hipotensión: Durante el inicio del tratamiento, puede aparecer hipotensión

sintomática, especialmente en pacientes con hipovolemia.

• Insuficiencia renal: Se desconoce el efecto en pacientes con insuficiencia renal

grave. Se debe utilizar con precaución en casos de deterioro de la función renal o en
pacientes con estenosis uni o bilateral de la arteria renal.

Su uso durante el embarazo está contraindicado. Es una droga de la categogía C

(FDA) durante el primer trimestre y de la categoría D (FDA) durante el 2º y 3º trimestre.
En principio, se consideran los mismos riesgos que con otras drogas que actúan sobre
el sistema renina-angiotensina.

Durante la lactancia debe evitarse ya que desconocen datos acerca de su excreción en

leche materna.

Interacciones:

Alimentos: Se ha demostrado que las comidas con un alto contenido en grasa reducen
la absorción de aliskirén de forma significativa. Administrar el aliskirén en ayunas o con
alimentos bajos en contenido graso.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE): los AINE pueden reducir el efecto

antihipertensivo de aliskirén al inhibir la producción de prostaglandinas renales
vasodilatadoras y natriuréticas. En algunos pacientes con la función renal
comprometida (pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada) aliskiren
administrado concomitantemente con AINEs puede aumentar el deterioro de la función
renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, que normalmente es reversible.
Por ello, se requiere precaución al combinar aliskirén con AINEs, especialmente en
pacientes de edad avanzada o hipovolémicos.

Amiodarona: La administración concomitante de amiodarona con aliskiren puede

provocar un aumento de los niveles plasmáticos de aliskirén (AUC y Cmax) al inhibir la
amiodarona a la glicoproteína-P que es determinante en la biodisponibilidad del
aliskirén. Es de esperar que el cambio en los niveles plasmáticos de aliskirén en
presencia de amiodarona esté dentro del rango que se alcanzaría si se doblara la dosis
de aliskirén. Además, es muy probable que concentraciones tisulares aumenten más
que las concentraciones plasmáticas. Se recomienda monitorear estrechamente la

13
presión arterial y la función renal en estos pacientes y ajustar la dosis del
antihipertensivo de ser necesario.

Antagonistas de receptores de angiotensina II (AT1): La asociación de aliskirén con

este grupo de drogas favorece la hiperkalemia, el deterioro de la función renal o
progresión de la misma y un mayor riesgo de hipotensión arterial en pacientes
diabéticos y en quienes tengan alteración moderada o grave de la función renal
(clearance de creatinina <60ml/min). En consecuencia, se debe evitar asociar estas
drogas en los pacientes mencionados.

Atorvastatina: La administración concomitante de atorvastatina con aliskirén puede

provocar un aumento de los niveles plasmáticos de aliskirén (AUC y Cmax) al inhibir la
atorvastatina a la glicoproteína-P que es determinante en la biodisponibilidad del
aliskirén. Es de esperar un aumento del 50% en los niveles plasmáticos de aliskirén en
presencia de atorvastatina. Además, es muy probable que concentraciones tisulares
aumenten más que las concentraciones plasmáticas. Se recomienda monitorear
estrechamente la presión arterial y la función renal en estos pacientes y ajustar la dosis
del antihipertensivo de ser necesario.

Ciclosporina: la ciclosporina es un potente inhibidor de la glicoproteína-P, que es

determinante en la biodisponibilidad del aliskirén. Un estudio de interacción de
fármacos a dosis única en voluntarios sanos, mostró que ciclosporina aumenta la Cmax
de 75 mg de aliskirén 2,5 veces, aproximadamente, y la AUC 5 veces,
aproximadamente. El aumento puede ser mayor con dosis más altas de aliskirén. Por
ello, no deben co-administrarse concomitante aliskirén y ciclosporina.

Claritromicina: La administración concomitante de claritromicina con aliskirén puede

provocar un aumento de los niveles plasmáticos de aliskirén (AUC y Cmax) al inhibir la
claritromicina a la glicoproteína-P que es determinante en la biodisponibilidad del
aliskirén. Es de esperar que el cambio en los niveles plasmáticos de aliskirén en
presencia de claritromicina esté dentro del rango que se alcanzaría si se doblara la
dosis de aliskirén. Además, es muy probable que concentraciones tisulares aumenten
más que las concentraciones plasmáticas. Se recomienda monitorear estrechamente la
presión arterial y la función renal en estos pacientes y ajustar la dosis del
antihipertensivo de ser necesario.

Digoxina: se ha observado que el aliskiren puede disminuir la biodisponibilidad de la

digoxina por un mecanismo no aclarado. Se recomienda monitorear los niveles
plasmáticos de digoxina y ajustar la dosis de la misma de ser necesario.

Diuréticos ahorradores de potasio: el aliskirén al inhibir el sistema renina-

angiotensina-aldosterona disminuye los valores de aldosterona y puede causar
hipercalemia; por lo tanto, el uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio
puede producir hipercalemia severa. De ser necesaria la asociación, se recomienda
controlar la calemia especialmente en pacientes con insuficiencia renal o mayores, para
evitar la aparición de arritmias severas.

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Eritromicina: La administración concomitante de eritromicina con aliskirén puede
provocar un aumento de los niveles plasmáticos de aliskirén (AUC y Cmax) al inhibir la
eritromicina a la glicoproteína-P que es determinante en la biodisponibilidad del
aliskiren. Es de esperar que el cambio en los niveles plasmáticos de aliskirén en
presencia de eritromicina esté dentro del rango que se alcanzaría si se doblara la dosis
de aliskirén. Además, es muy probable que concentraciones tisulares aumenten más
que las concentraciones plasmáticas. Se recomienda monitorear estrechamente la
presión arterial y la función renal en estos pacientes y ajustar la dosis del
antihipertensivo de ser necesario.

Furosemida: Cuando aliskirén se administró concomitantemente con furosemida, se

redujo el AUC y la Cmax de furosemida en un 28% y un 49%, respectivamente. Por ello
se recomienda que se monitoricen los efectos de furosemida cuando se inicia o se
modifica el tratamiento para evitar la posible utilización subóptima en casos de
hipervolemia.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiontensina (IECA): La asociación de

aliskirén con este grupo de drogas favorece la hiperkalemia, el deterioro de la función
renal o progresión de la misma y un mayor riesgo de hipotensión arterial en pacientes
diabéticos y en quienes tengan alteración moderada o grave de la función renal
(clearance de creatinina <60ml/min). En consecuencia, se debe evitar asociar estas
drogas en los pacientes mencionados.

Itraconazol: La administración concomitante de itraconazol con aliskirén puede

provocar un aumento de los niveles plasmáticos de aliskirén (AUC y Cmax) al inhibir la
itraconazol a la glicoproteína-P que es determinante en la biodisponibilidad del
aliskirén. Es de esperar que el cambio en los niveles plasmáticos de aliskiren en
presencia de itraconazol esté dentro del rango que se alcanzaría si se doblara la dosis
de aliskirén. Además, es muy probable que concentraciones tisulares aumenten más
que las concentraciones plasmáticas. Se recomienda monitorear estrechamente la
presión arterial y la función renal en estos pacientes y ajustar la dosis del
antihipertensivo de ser necesario.

Jugo de pomelo: el jugo de pomelo puede tener efecto inhibitorio sobre la

glicoproteína-P que es determinante en la biodisponibilidad del aliskirén. Podría
observarse un aumento de los niveles plasmáticos de aliskirén en presencia de jugo de
pomelo. Hasta que se tengan mayores datos sobre esta posible interacción se
recomienda advertir a los pacientes que no ingieran jugo de pomelo mientras estén en
tratamiento con aliskirén.

Ketoconazol: La administración concomitante de ketoconazol con aliskirén provocó un

aumento del 80% de los niveles plasmáticos de aliskirén (AUC y Cmax). Estudios
preclínicos indican que la administración concomitante de aliskirén y ketoconazol
potencia la absorción gastrointestinal de aliskirén y disminuye su excreción biliar al
inhibir el ketoconazol a la glicoproteína-P que es determinante en la biodisponibilidad
del aliskirén. Es de esperar que el cambio en los niveles plasmáticos de aliskirén en

15
presencia de ketoconazol esté dentro del rango que se alcanzaría si se doblara la dosis
de aliskirén. Además, es muy probable que concentraciones tisulares aumenten más
que las concentraciones plasmáticas. Se recomienda monitorear estrechamente la
presión arterial y la función renal en estos pacientes y ajustar la dosis del
antihipertensivo de ser necesario.

Potasio: el aliskirén al inhibir el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

disminuye los valores de aldosterona y puede causar hipercalemia. Se ha reportado
hipercalemia y arritmias debidas a la ingesta de suplementos de potasio junto con
fármacos que inhiben el SRAA. En los pacientes con disfunción renal o que reciben
suplementos de potasio se observa el aumento de la calemia dentro de los 2 a 4 días.
Los pacientes en tratamiento con aliskirén deben ser alertados sobre el uso de dietas
ricas en potasio, así como sales de potasio o suplementos dietarios.

Rifampicina: la Rifampicina es un inductor de la glicoproteína–P que es determinante

en la biodisponibilidad del aliskirén, causando un aumento del clearance del mismo,
menores niveles séricos y pérdida de su eficacia. Evitar la coadministración de ambos
fármacos. De ser necesario el uso de Rifampicina, controlar la presión arterial y ajustar
las dosis de Aliskirén.

Verapamilo: el verapamilo es un potente inhibidor de la glicoproteína-P, que es

determinante en la biodisponibilidad del aliskirén. El uso conjunto de verapamilo con
aliskirén puede llegar a aumentar la Cmax de aliskirén 2,5 veces y la AUC 5 veces. El
aumento puede ser mayor con dosis más altas de aliskirén. Por ello, no deben co-
administrarse concomitante aliskirén y verapamilo.

INHIBIDORES DE LA ECA

Clasificación

Los IECA se clasifican según su estructura química.

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 Droga Grupo sulfidrilo Prodroga

Captopril Sí No (droga activa)

Enalapril No Sí (metabolito activo: enalaprilato)
Lisinopril No No (droga activa)
Ramipril No Sí (metabolito activo: ramiprilato)
Cilazapril No Si (cilazaprilato)
Perindopril No Sí (metabolito activo:
perindoprilato)
Quinapril No Si (quinalaprilato)

Trandopril no Si (trandoprilato)

Farmacodinamia

Son inhibidores competitivos de la ECA, por lo que bloquean la conversión de AI en AII.

Lo hacen interactuando con varios sitios de la enzima; por ejemplo, el captopril se une
a 5 sitios, con una afinidad 30 veces mayor que la angiotensina I. Su actividad depende
fundamentalmente de la interacción de su grupo SH con un ion zinc. El enalapril, se
une a 7 puntos de fijación con una acción más potente que el captopril.

La inhibición de la ECA produce:

 Dilatación arteriolar, con disminución de la presión arterial, y de la postcarga.

 Atenuación de la acción estimulante de la AII sobre la actividad simpática. Esto

provoca mayor vasodilatación y descenso de la precarga. Es por este efecto que los
IECA no aumentan la frecuencia cardiaca.

 Inhibición de la secreción de aldosterona, con lo que aumenta la excreción de Na+.

 Disminuye la liberación de ADH (que es estimulada por la AII), incrementando la

eliminación de agua libre.

 Inhibe la degradación de bradiquinina: la ECA es la misma que la kinasa II, enzima

que degrada a esta hormona. La acumulación de esta, estimula la síntesis de ON y
prostaciclina, lo cual protege al endotelio y contribuye al efecto vasodilatador.

ADEMAS: evita la hipertrofia y remodelado cardiaco!!

Disminuyen pre y poscarga, actividad simpática, los niveles de aldosterona y la
actividad adrenérgica.

Inhiben la remodelación cardíaca y regresión de la hipertrofia cardíaca.

En diabéticos retrasan la aparición de nefropatía (renoprotectores)

17
Las acciones de estos fármacos a corto plazo dependen de la inhibición del SRA
circulante, mientras que a largo plazo se mantienen por inhibición de los SRA tisulares,
sobre todo de los vasos.

Las evidencias a favor de un efecto predominante sobre el SRA tisular son:

 Eficacia antiHTA en pacientes con niveles de renina bajos.
 Persistencia del efecto antiHTA 24 hs. después de una dosis de enalapril, cuando
ya los niveles de AII y aldosterona son similares a los del pretratamiento.
 Aumento progresivo de las concentraciones de AII con el tratamiento crónico hasta
llegar a los niveles normales, sin pérdida de la eficacia terapéutica.

INDICACIONES CLINICAS Y EFECTOS FARMACOLOGICOS

Hipertensión arterial: son eficaces en el tratamiento de la HTA leve, moderada y

severa, pudiendo utilizase como monoterapia ya que no producen retención de agua y
Na+ ni taquicardia refleja, o en combinación con otros fármacos.

Los IECA son muy recomendables en ciertas formas de HTA:

 HTA en pacientes diabéticos: ya que no modifican el perfil glucémico, tienen un
efecto renoprotector, con disminución de la proteinuria y disminución de la
progresión de insuficiencia renal; también sensibilizan los tejidos a la insulina.
 HTA asociada a dislipidemia: porque no alteran el metabolismo lipídico.
 HTA maligna.
 HTA por tumores secretores de renina.

IECA
VD arterial Inhibe SRA
y venosa Inhibe acción vascular
facilitadora de Aldosterona y
conduccion ADH
simpática de
RP AII Detiene la
progresión de
Excreción de
aterosclerosis
agua y Na+
PAS Y
PAD

EFECTO ANTIHIPERTENSIVO

18
 Insuficiencia cardiaca: Son drogas efectivas en el tratamiento de esta patología, ya
que disminuyen la pre y la postcarga; Estos efectos se traducen clínicamente como
un descenso de la presión de fin de diástole, mejoría del índice cardiaco y de la clase
funcional de estos pacientes. Además, en diversos estudios como el SAVE y el
CONSENSUS, se ha demostrado que aumentan la sobrevida.
Disminuyen la incidencia de IAM y angina inestable en estos pacientes.
La acción beneficiosa de los IECA en la insuficiencia cardiaca se basa, sobre todo, en
que bloquean el mecanismo neurohormonal que perpetúa esta enfermedad. La
insuficiencia cardiaca es una de las situaciones en la cual el SRA esta activado al
máximo (por la disminución del FPRE), lo que origina una gran vasoconstricción, que
intenta aumentar la presión de perfusión tisular, con incremento de la pre y la postcarga.
Al interrumpir este mecanismo, disminuyen la resistencia periférica. Ello se traduce en
una disminución de la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo y de la presión
del capilar pulmonar, y un aumento del volumen minuto, con la consiguiente mejoría de
los síntomas retrógrados y anterógrados de la falla cardíaca. Se observa además
mejoría de la tolerancia al ejercicio. Los efectos hemodinámicos se verifican en forma
aguda y permanecen en el largo plazo. Se ha observado, con el tratamiento crónico, una
reversión de la hipertrofia ventricular izquierda.

Efectos de los IECA en la insuficiencia cardiaca:

IECA

el tono venoso Tono arterial Retención de H2O y

Na+

postcarga
precarga

Mejoran circulación
sintomas y signos
renal y el balance de
de congestión
electrolitos
pulmonar

Mejora hemodinámica
y reabsorción edemas

Aumento de la tolerancia al ejercicio

aumento de la sobrevida

19
 Hipertensión renovascular: Los IECA son drogas efectivas y seguras en el
tratamiento de la HTA renovascular secundaria a estenosis unilateral de la arteria
renal. En esta patología, si bien ocurre una caída del VFG en el riñón afectado al
administrar el IECA, ocurre un aumento del filtrado en riñón contralateral lo cual
resulta en una aparente estabilidad de la función renal.
Una situación distinta es la que se da en la estenosis bilateral de las arterias renales, ya
que en esta situación, el mantenimiento del filtrado glomerular depende exclusivamente
de la activación permanente e intensa del SRA por la disminución del VPRE. Al
administrar el IECA se neutraliza este mecanismo y se produce una importante caída
del filtrado glomerular que puede desencadenar una insuficiencia renal aguda. Sin
embargo esto no se observa siempre (incidencia de IRA del 25 al 60%).

 Glomerulopatías: Al inducir la vasodilatación de la arteriola eferente, disminuyen la

hipertensión glomerular que es uno de los mecanismos que llevan al daño crónico
del glomérulo. Se ha demostrado también, que disminuyen la proteinuria en
pacientes con síndrome nefrótico. Es por estas acciones que se habla del “efecto
renoprotector” de los IECA y se utilizan en el tratamiento de las glomerulopatías. En
los pacientes diabéticos, por el mismo mecanismo, prolongan el estadio preclínico de
la nefropatía diabética (microalbuminuria) enlenteciendo de esta manera, la
evolución a la fase clínica de la enfermedad (proteinuria macroscópica) y hacia la
insuficiencia renal. Así prolongan la sobrevida del riñón diabético.

 Protección cardiaca y vascular: Se ha demostrado la reducción de la mortalidad

total, disminución de la hospitalización y disminución de eventos de accidente
cerebrovascular en pacientes con HTA.

Efectos adversos

Relacionados con su mecanismo de acción

Efectos
adversos Probablemente relacionados con el mecanismo
de acción

No relacionados con el mecanismo de acción

- Relacionados con su mecanismo de acción:

20
1. Hipotensión y deterioro de la función renal: ocurre principalmente en pacientes con
intensa activación del SRA, por interrumpir este mecanismo homeostático. Es más
frecuente en pacientes con insuficiencia cardiaca. Las situaciones que la favorecen
son aquellas en las que hay una disminución del VPRE o hiponatremia, en ellas
tanto la presión arterial como el filtrado glomerular son sostenidos por este sistema.
Estas situaciones son:
- la deshidratación moderada o severa.
- Balance negativo de agua por uso de diuréticos.
- Insuficiencia cardiaca clase funcional III o IV.
- Depleción de Na+
Este efecto prácticamente no se observa en hipertensos esenciales compensados.

2. Hiperkalemia: la aldosterona estimula la excreción renal de potasio. Al disminuir la

liberación de esta hormona, se pierde esta acción, y se produce el aumento de este
ión. En general, los incrementos del K+ en sangre no son muy importantes, siempre
y cuando el paciente no tenga alteraciones del manejo del mismo.
Estos efectos adversos se observan con todas las drogas del grupo, sin embargo la
hipotensión es mas frecuente con captopril, ya que esta droga posee un comienzo de
acción más rápido.

- Probablemente relacionados con su mecanismo de acción

1. Tos: tiene una incidencia del 5 al 20%. Puede aparecer dentro de las primeras
semanas, hasta 6 meses de iniciado el tratamiento. Es una tos seca, irritativa y no
productiva.
Ocurre con igual frecuencia con todas las drogas del grupo. Para hacer el diagnóstico,
se debe suspender la droga 4 días (reemplazar con otro fármaco, por ejemplo:
bloqueantes AT1). Si desaparece con la suspensión y regresa con la reindicación del
tratamiento, sugiere fuertemente el diagnóstico sospechado. Si este efecto adverso es
tolerado por el paciente, se continua con la droga, si es intolerable, se debe cambiar la
droga.
Si al cuarto día de interrumpido el tratamiento, la tos continúa, buscar otra causa.
La hipótesis más aceptada sobre la fisiopatología de la tos, es por la acumulación de
bradikinina en el árbol bronquial, debido a que su degradación es inhibida por los IECA.
Esta estimula las terminales sensitivas de las fibras tipo C, generándose la tos.

2. Angioedema: se trata de una tumefacción de la lengua, labios y otros sitios de la

cara, edema de mucosas, pudiendo llegar al edema de glotis, ocurre dentro de la
primer semana del tratamiento, y no parece ser dosis dependiente. Su frecuencia
es de 1/1000.
Las hipótesis fisiopatológicas de su producción son:
- aumento de la bradikinina
- desarrollo de anticuerpos anti IECA.
- Inhibición de la acción del inactivador de la estearasa del
factor I del complemento.
- Aumento de los niveles de histamina.

21
 El tratamiento de este cuadro se realiza con adrenalina y corticoides, y deben ser
definitivamente proscriptos los IECA.

- No relacionados con su mecanismo de acción:

Son mucho más frecuentes con captopril que con el resto de las drogas del grupo, esto
se atribuye al grupo sulfidrilo que posee. Se presentan en general con dosis altas.

1. Exantemas: varían desde reacciones morbiliformes a urticaria. A veces se

acompañan de fiebre, eosinofilia y anemia hemolítica, en estos casos hay que
suspender el tratamiento.
2. Pérdida de la percepción gustativa: es un efecto adverso poco frecuente, puede
ocurrir con cualquier IECA. También pueden aparecer ulceras bucales y sabor
metálico.
3. Neutropenia: es una complicación rara, se observa principalmente en pacientes con
colagenopatías y otros desordenes inmunológicos. En estos, se recomienda el
monitoreo bisemanal de leucocitos durante el tratamiento. Es un cuadro reversible.
4. Proteinuria: es muy poco frecuente, y se observa en pacientes tratados con captopril,
a dosis altas, que presentan colagenopatías o deterioro de la función renal. Se
produce por el desarrollo de mecanismos inmunológicos.
5. Disnea leve: principalmente en pacientes asmáticos.

Contraindicaciones:

 Embarazo y mujeres en edad fértil sin protección

 Angioedema
 Insuficiencia renal severa
 Estenosis arteria renal bilateral
 Estenosis arteria renal unilateral en riñón único.
 Hipersensibilidad a la droga
 Estenosis aórtica severa

Interacciones

1. Monitorear la kalemia con diuréticos ahorradores de potasio y suplementos

dietarios de potasio.
2. AINES disminuyen el efecto antihipertensivo de los IECA
3. Quinapril reduce la absorción de tetraciclinas
4. IECA favorece la toxicidad del litio

IECA y embarazo
Se hace especial énfasis en esta situación, ya que estas drogas se encuentran
formalmente contraindicadas. Se consideran pertenecientes a la categoría C de la FDA
durante el primer trimestre, de la categoría D de la FDA durante el segundo y tercer
trimestre. Su uso durante el embarazo produce:

En el primer trimestre: malformaciones cardíacas y del sistema nervioso central.

22
En el segundo trimestre: Oligohidramnios por alteración de la función renal.
Deformación craneofacial e hipoplasia pulmonar.

En el segundo y/o tercer trimestre: Anuria, hipotensión, insuficiencia renal que puede
o no ser reversible. Hipoplasia craneal. Muerte intrauterina o neonatal.

Es recomendable no tratar a mujeres hipertensas en edad fértil con drogas de este

grupo teniendo en cuenta que cuando se diagnostica un embarazo, el mismo se
encuentra al menos en la tercera semana, con lo cual habría estado expuesta al
fármaco por ese período de tiempo. En caso de no poder administrarse otra droga, es
importante alertarla sobre los riesgos y explicarle que debe utilizar un método
anticonceptivo adecuado. En caso que desee quedar embarazada se debe rotar
previamente la medicación.

Uso en la lactancia.
Durante la lactancia está permitido el uso de enalapril. Esta es una prodroga que se
metaboliza a su metabolito activo (enalaprilato). El hígado materno habrá metabolizado
en su mayor parte el enalapril y el enalaprilato que se encontraría en leche materna no
se absorbe a nivel gastrointestinal. Por otro lado, las concentraciones que se han
detectado en leche materna, tanto de enalapril como de enalaprilato son suficientemente
bajas como para que no presente riesgo para el lactante. Las demás drogas de este
grupo no deben utilizarse durante la lactancia.

Farmacocinética

ENALAPRIL

Después de la administración oral se absorbe un 60% de la droga. Su biodisponibilidad

no se altera en presencia de alimentos.
El enalapril es una prodroga que se activa en hígado por desesterificación produciendo
enalaprilato que es el metabolito activo. Se une en un 60% a la albúmina. Su vida media
plasmática es de 11 hs., pero su vida media de eliminación es de 30 hs., por la intensa
fijación a la ECA del suero.
En la insuficiencia renal, la dosis, debe ajustarse según el clearance de creatinina. El
cálculo de la dosis puede hacerse con la siguiente formula:

Clearance de creatinina del paciente

Dosis IR = dosis usual x
100

LISINOPRIL

Es un derivado del enalaprilato y es una droga activa.

Tiene una buena absorción en tubo digestivo, con una biodisponibilidad del 50%, la cual
no se modifica por los alimentos. No se une a las proteínas del plasma, y se elimina
completamente por riñón con una vida media plasmática de 13 horas, pero su vida
media de eliminación es mayor a 30 hs.
En la insuficiencia renal se debe ajustar la dosis de la misma forma que con el enalapril.
Es muy útil en pacientes con insuficiencia hepática.

23
QUINAPRIL

Después de su administración oral, por lo menos 60% de una dosis de quinapril

administrada oralmente es absorbida del tracto gastrointestinal. La absorción de
quinapril no es alterada por las comidas. Posee un metabolito activo, el quinaprilato.
Quinapril tiene una vida media plasmática de aproximadamente de una hora.
Quinaprilato es eliminado principalmente por excreción renal y tiene una vida media de
aproximadamente 3 horas. El 97% de quinapril o quinaprilato circulando en el plasma
están unidos a proteínas. En pacientes con insuficiencia renal, la vida media aparente
de eliminación de quinaprilato se incrementa conforme disminuye el aclaramiento de
creatinina. Estudios farmacocinéticos en pacientes en estado final de enfermedad renal
en hemodiálisis crónica o diálisis peritoneal ambulatoria continua, indican que la diálisis
tiene poco efecto en la eliminación de quinapril y quinaprilato. Hay una correlación
lineal entre la aclaración plasmática de quinaprilato y el aclaramiento de creatinina. Las
concentraciones de quinaprilato están reducidas en pacientes con cirrosis alcohólica
debida a una desesterificación defectuosa de quinapril.

PERINDOPRIL

La administra por vía oral, en una o dos tomas diarias, sin interferir los alimentos en su
absorción.
Perindopril es una prodroga, que se hidroliza en el hígado, dando lugar a la formación
de su metabolito activo: el perindoprilato, que se excreta por orina.
En el Estudio PROGRESS (perindopril 4mg/día ) se redujo la incidencia de stroke
recurrente

RAMIPRIL

El ramipril es el etilester del ramiprilato, su metabolito activo, el cual se genera en el

primer paso hepático, luego de la absorción del ramipril en el tubo digestivo.

24
BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II

FISIOLOGIA

La angiotensina II es un péptido que se origina a partir de la activación del SRA. La

formación de esta hormona induce vasoconstricción periférica por acción directa a nivel
del músculo liso vascular, estimula la síntesis de aldosterona, que aumenta la
reabsorción de sodio y agua, e incrementa la actividad simpática.
Las acciones de la AII son mediadas principalmente por dos tipos de receptores: los
AT1 (los más importantes), que se encuentran en el músculo liso vascular, el riñón, el
cerebro y en el pulmón, y los AT2 que se hallan en los órganos reproductores, en el
cerebro y en el tejido fetal.
La potente actividad vasoconstrictora de la AII conduce a la hipertrofia del músculo liso
vascular. Recientemente se han conocido los mecanismos moleculares que intervienen
en este efecto.
Este péptido, actuando sobre los receptores AT1, promueve la activación de una
proteína kinasa llamada P38 MAP (P38 mitogen activated protein), que a su vez induce
la fosforilación de una heat shock protein (HSP27), esta sería la cascada de eventos
que conducen a la contracción del músculo liso por angiotensina. Esta actividad
vasomotora lleva, a largo plazo, al remodelado vascular y arteriosclerosis. En este
proceso, cumple una función relevante la fibronectina. El estímulo de los receptores
AT1, activa la proteína AP1, la cual induce un aumento en la expresión del gen de la
fibronectina, con el consiguiente incremento de esta proteína responsable del
remodelado.

Mecanismo de acción

25
Estos fármacos son antagonistas competitivos de los receptores de angiotensina II,
con mayor especificidad por el subtipo AT1 que AT2. Como este péptido puede ser
sintetizado fuera del SRA (por ejemplo, en el corazón, la vía más importante de su
síntesis no es a través del SRA, sino que es por una serino proteasa), los bloqueantes
AT1 ejercen un control más efectivo de la acción de esta que los IECA; Pero a
diferencia de estos últimos, estas drogas no provocan aumento de bradiquinina ya que
la actividad de la enzima convertidora se conserva. Con esto se pierde el efecto
vasodilatador de esta hormona, pero no se presentan los efectos adversos producidos
por ella como el angioedema y la tos.
En resumen, los antagonistas de la AII evitan la unión de ésta a su principal receptor:
el AT1. De esta manera, estas drogas son muy efectivas en el control de la
hipertensión arterial, la hipertrofia del ventrículo izquierdo, la insuficiencia cardiaca y la
remodelación post infarto.

BLOQUEANTES DEL RECEPTOR AT1 PARA ANGIOTENSINA II EN HTA

Estas drogas provocan un descenso gradual de la presión arterial sin modificar la

frecuencia cardiaca. Si bien con la primera dosis se observa el efecto hipotensor, este
va en aumento y se hace máximo a las 4 semanas de tratamiento aproximadamente.
Además, se observó que la AII aumenta la producción de radicales libres del O2 e
inhibe la síntesis de óxido nítrico, lo que produce disfunción endotelial y posteriormente,
desarrollo de arteriosclerosis. Por lo que los bloqueantes AT1, usados crónicamente,
mejoran esta patología al antagonizar los efectos de la AII, e incrementar la síntesis de
ON.

Otras acciones

 Producen una regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

 En pacientes con IAM disminuyen la dilatación auricular y ventricular, como también
impiden la progresión del remodelado post infarto.
 Con respecto a la función renal, disminuye la resistencia vascular en este órgano,
con lo cual aumenta el flujo plasmático renal y la excreción urinaria de sodio.
 En transplantados renales hipertensos, reduce la proteinuria.

Efectos adversos

 Cefalea: es el efecto adverso más frecuente

 Hipotensión
 Hiperkalemia
 Efecto de primera dosis (hipotensión ortostática), es poco frecuente
 Infección respiratoria alta, sinusitis, síntomas símil resfrío, rinorrea y/o congestión
nasal, otalgia.
 Diarrea o malestar estomacal

 Mareos y somnolencia: dado que estos efectos se dan con frecuencia, estas drogas
deben ser utilizadas con precaución o evitar su uso en pacientes que manejen
maquinaria o conduzcan vehículos.
 Reacciones alérgicas.
 Mialgias
 Insomnio

26
Interacciones

 Con diuréticos ahorradores de potasio: puede presentarse hiperkalemia.

 El alcohol puede potenciar el efecto hipotensor de estas drogas, como así también
aumentar la intensidad de los mareos y la somnolencia.
 La asociación con otras drogas antihipertensivas puede producir una hipotensión
severa.
 El consumo de drogas para el control del apetito (anfetaminas), del asma
(corticoides, agonistas beta), descongestivos (efedrina, seudoefedrina), que tienen
un efecto vasoconstrictor, disminuyen la acción terapéutica de los sartanes.

Contraindicaciones y precauciones
Están contraindicadas en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o
unilateral en monorrenos (al igual que los IECA).

Embarazo: Todas las drogas de este grupo están contraindicadas en el embarazo.

Pertenecen a la categoría C de la FDA durante el primer trimestre y categoría D
durante el segundo y tercer trimestre. De la clasificación Australiana pertenecen a
la categoría D. Sus efectos en la gestación incluyen oligohidramnios, defectos en
la osificación facial, defectos en las extremidades, hipoplasia pulmonar, defectos
en la formación del cráneo, hipotensión severa, falla renal e injuria, muerte fetal.

Uso en la lactancia.
Todas estas drogas se sabe que pasan a leche materna en ratas. En seres humanos
se desconoce si pasan a leche materna en concentración suficiente que revista riesgo
para el lactante. Además no hay experiencia acerca de su administración en esta
etapa. Hasta que se conozcan más datos, no se recomienda su uso durante la
lactancia.

Insuficiencia hepática: el losartán y el telmisartán se eliminan principalmente por el

hígado, por lo cual sus niveles plasmáticos aumentan en este caso.

Insuficiencia renal: puede agravarse con el uso de estas drogas. Así mismo, el
Irbesartán, se elimina por esta vía por lo que se debe ajustar la dosis.

Insuficiencia cardiaca severa: (con fracciones de eyección muy bajas): la disminución

de la presión arterial puede agravarla.

LOSARTAN
Es la droga patrón de este grupo.

Farmacocinética

Se administra por vía oral. Los alimentos no afectan su absorción, por lo cual puede
administrarse en ayunas, o con las comidas. Tiene una biodisponibilidad del 33%. El
losartán se activa en el hígado luego del primer paso hepático. Su vida media es de 6 a
9 hs. Se metaboliza mayormente en este órgano por el citocromo P450.

CANDESARTAN

27
Farmacocinética

Administrada por vía oral, presenta una biodisponibilidad del 13%, que no es afectada
por los alimentos. Posee una vida media de 9 hs.

IRBESARTAN

Cinética

Se usa por vía oral, con un 60 a 80% de biodisponibilidad, la cual no se modifica con
las comidas. Su vida media es de 11 a 15 horas, siendo su vía de eliminación más
importante la renal, por lo que debe ajustarse la dosis cuando la función de este órgano
es insuficiente.

VALSARTAN

Farmacocinética

Vía de administración oral, tiene una biodisponibilidad del 25%, puede ingerirse con las
comidas o alejado de ellas. La vida media es de 6 hs.

TELMISARTAN

Farmacocinética

Se da por vía oral, la biodisponibilidad es dosis dependiente, aumentando cuanto

mayor sea la dosis. Tiene una vida media de 24 horas aproximadamente.
La principal vía de eliminación es la biliar, más del 97% de la droga se excreta sin
modificaciones de esta manera. Solo pequeñas trazas son encontradas en orina.
Presenta un volumen de distribución muy elevado, de 500 litros, lo que indica una
importante unión a los tejidos. Se une en un 99,5% a las proteínas plasmáticas, tanto a
la albúmina como a la alfa1 glicoproteina ácida.
Como la eliminación renal del telmisartán es despreciable, no se requiere ajustar su
dosis en la insuficiencia renal, tampoco se elimina por hemodiálisis.
Perfil de los antagonistas At1

DROGA PRODROGA BIODISP. VIDA EFECTO

(%) MEDIA(hs) ALIMENTO
Candesartán No 13 9 No

Irbesartán No 60-80 11-15 No

Losartán Sí 33 6-9 Mínimo

Valsartán No 25 6 No

Telmisartán No Variable 24 Sí

28
DIURETICOS
Los diuréticos son considerados drogas de primera línea en el tratamiento de la
hipertensión por su eficacia, alta seguridad, buena tolerancia y bajo costo. En este
módulo únicamente nos referiremos a los mismos respecto a su uso como
antihipertensivos. Este tema ya ha sido tratado en el primer módulo.

DIURETICOS UTIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION

TIAZIDAS Hidroclorotiazida
Clortalidona
Indapamida
DIURETICOS DEL ASA Furosemida
Torsemida
AHORRADORES DE POTASIO Espironolactona / Eplerenona
Triamtereno
Amilorida

Efecto antihipertensivo

El fundamento del uso de los diuréticos en el tratamiento de la hipertensión se

sustenta, en un primer momento, en el incremento de la excreción urinaria de Na+, con
la consiguiente reducción del volumen extracelular, plasmático y gasto cardíaco; en
tanto que la resistencia periférica no se modifica o aumenta. Al cabo de 6 a 8 semanas
la liberación de renina y aldosterona, en respuesta a la disminución del volumen
plasmático produce retención de Na++ y vasoconstricción. De manera que
administrándolos en forma crónica estos parámetros se normalizan. Por lo tanto en
una segunda etapa del tratamiento, la acción antihipertensiva de los diuréticos se
fundamenta en la reducción de la resistencia periférica. Este efecto no se produce por
la acción directa del diurético sobre el músculo liso vascular, sino que la vasodilatación
arterial parece estar asociada con una pequeña, pero persistente reducción del Na+
corporal. El mecanismo más firme es que la caída de Na++ en el músculo liso, genera
una reducción del Ca++ intracelular, lo que provoca una menor respuesta muscular.
Entre los diversos grupos de diuréticos para el tratamiento de la hipertensión, es
importante destacar que los tiazídicos se caracterizan por su gran utilidad en el
tratamiento crónico de la hipertensión.
Con respecto a los diuréticos ahorradores de potasio, estos no se utilizan para
buscar un efecto antihipertensivo. Se asocian con diuréticos tiazídicos con una finalidad
preventiva para disminuir el riesgo de hipokalemia e hipomagnesemia.

Los diuréticos del asa, en cambio, se destacan por su mayor potencia para inhibir la
reabsorción de un gran porcentaje del sodio filtrado, siendo de gran utilidad en
pacientes con la función de filtración glomerular disminuida. Por otro lado actúan
aumentando la capacitancia venosa y disminuyendo la resistencia vascular renal. De
este modo incrementan el flujo sanguíneo renal (FSR), lavan la médula renal y
disminuyen su hipertonicidad. Así decrece la reabsorción de agua en el túbulo colector,
excretando gran cantidad de orina diluida. Su efecto es de corta duración por
presentar el llamado “fenómeno de frenado”, que consiste en el aumento de la
reabsorción fraccional de sodio en el túbulo contorneado proximal y distal, para
proteger al organismo de la depleción ilimitada de sodio.

29
Entre los diuréticos ahorradores de potasio, la espironolactona, y la eplerenona que
bloquean competitivamente la acción de la aldosterona, resultan útiles en el
tratamiento de la hipertensión asociada a hiperaldosteronismo.

Indicaciones

Los diuréticos son especialmente recomendados para el tratamiento de la

hipertensión, especialmente en:
 Mayores de 70 años
 Raza negra
 Alto consumo de sal
 Síndrome de Gordon (HTA con aumento de la kalemia y VFG normal)
 Estados hipocalcémicos.
 Hiperaldosteronismo.
 Obesidad

Efectos adversos

TIAZIDAS
 Hipokalemia
 Hiponatremia
 Hipercalcemia
 Hiperglucemia
 Hiperuricemia
 Cambios en el perfil lipídico
(aumento de TGC y colesterol)
 Hipotensión ortostática
 Arritmias (al asociar con drogas
proarritmogénicas)
 Impotencia
 Gastrointestinales

DIURETICOS DEL ASA

 Hipokalemia
 Hipovolemia
 Hiperglucemia
 Hiperuricemia
 Cambios en el perfil lipídico
 Ototoxicidad
 Deshidratación
 Nocturia, prostatismo y retención

30
 urinaria en ancianos.

Precauciones generales

 Gota
 Insulino resistencia
 Arritmias ventriculares
 Alteración de la función renal (tiazidas)
 Embarazo

ANTAGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS.

Este grupo de drogas disminuye la presión arterial por diferentes mecanismos. La

disminución del volumen sistólico y la frecuencia cardíaca y en consecuencia el
volumen minuto, intervienen en dicho efecto pero este no es el único y probablemente
no sea el más relevante.
Es importante mencionar que las recomendaciones actuales para el tratamiento de la
hipertensión arterial sugieren que los betabloqueantes no deben utilizarse como
tratamiento de primera línea, especialmente en pacientes mayores de 60 años, salvo
en pacientes con indicaciones específicas (Ej; Pacientes con insuficiencia cardiaca,
enfermedad coronaria o fibrilación auricular asociada). En comparación con otros
fármacos antihipertensivos en el tratamiento primario de la hipertensión, los
betabloqueantes pueden estar asociados con una mayor tasa de accidente
cerebrovascular (sobre todo entre los fumadores), de enfermedad coronaria, y de
eventos cardiovasculares totales y, tal vez, con el atenolol un pequeño aumento en la
mortalidad. Estos efectos se observan principalmente en pacientes mayores de 60
años.

Propiedades farmacológicas

 Cardioselectividad: Es la alta afinidad por el bloqueo de los receptores beta1 con

respecto a los beta2, aunque es una propiedad dosis dependiente.
 Actividad simpaticomimética intrínseca: Esta propiedad determina la capacidad de
algunos beta bloqueantes de actuar como agonistas parciales, minimizando así la
actividad depresora cardiaca.
 Actividad estabilizante de membrana: son los de mayor efecto antiarrítmico.
 Actividad combinada: Corresponde a un bloqueo alfa1 adicional. Tanto el Carvedilol
como el Labetalol poseen esta característica que los hace más efectivos en la
reducción de la resistencia periférica.
 Plaquetas: El propranolol puede reducir los estados de hiperagregabilidad en
pacientes en los que esto es inducido por un aumento de las catecolaminas
circulantes.
 Perfil lipídico: Tienen un efecto desfavorable al disminuir los niveles de colesterol
HDL.
 Flujo coronario: Los betabloqueantes aumentan la perfusión coronaria durante la
diástole. Este beneficio es el eje de la indicación en el tratamiento del angor.
Además mejoran el consumo miocárdico de oxígeno por ser bradicardizantes. La

31
 disminución de la presión a este nivel provee una protección adicional sobre el
accidente de placa.

Droga Select ASI Liposol Alfa Bloq.

Atenolol Sí - - -
Carvedilol No - ++ +
Labetalol No + +++ +
Metoprolol Sí - +++ -
Propanolol No - +++ -

Select: Selectividad beta 1.ASI:actividad simpaticomimética intrínseca. Liposol:liposolubilidad

¿Qué efectos posee este grupo de drogas?

Secundariamente al antagonismo de los receptores beta adrenérgicos, se pueden
enumerar una serie de efectos de este grupo de drogas.

 Disminución de la frecuencia cardíaca y volumen sistólico. Deprimen las 4

propiedades cardíacas. El efecto depresor del volumen minuto se puede
observar al inicio del tratamiento. Con el tratamiento crónico, debido a la
disminución de la frecuencia cardíaca y prolongación del tiempo diastólico,
mejora el lleno del ventrículo izquierdo, mejora el volumen de fin de diástole y
mejora el volumen sistólico. Además, favorece la perfusión miocárdica (la cual
se produce durante la diástole) y disminuye el consumo de oxígeno miocárdico.
Este mecanismo cobra especial relevancia en pacientes con insuficiencia
cardíaca y con enfermedad coronaria.
 Disminución de la liberación de renina por efecto antagonista β1.

32
  Disminuye la acción β a nivel del SNC con lo cual se favorece la acción α2
al mismo nivel la cual inhibe el tono simpático.
 Disminuye la resistencia del tono venoso
 Disminución de la secreción de angiotensina II
 Estimulación de prostaglandinas vasodilatadoras (disminución de resistencia
periférica)
 Disminución de la respuesta de catecolaminas al ejercicio

¿Cuál es la dosis que debe utilizarse de beta bloqueantes?

Al titular la dosis de beta bloqueantes, la misma se adecua según la frecuencia
cardíaca basal y el valor de presión arterial. Si no habiendo alcanzado la presión
arterial óptima se llega a una frecuencia cardíaca basal de 60 latidos por minuto, esa es
la dosis máxima para ese paciente en particular. En el embarazo, como ya se explicará,
debe utilizarse en el tercer trimestre y en lo posible por períodos cortos de tiempo.

Farmacocinética.

Propranolol.
Es una droga muy liposoluble. Su biodisponibilidad por vía oral se encuentra entre el 30
– 70% y aumenta con los alimentos. Tiene una vida media de 3 a 4 horas. Se
metaboliza a nivel hepático dando un metabolito activo el cual se elimina por vía renal.

Atenolol.
Esta droga tiene muy baja liposolubilidad. Se administra por vía oral. Su vida media es
de 7 horas.
Su comienzo de acción se observa a las 3 horas. El efecto dura 24 horas. Tiene una
biodisponibilidad oral entre el 45 – 60% y la misma es alterada por los alimentos.
En un 50% se elimina por vía renal sin metabolizar. No posee metabolitos activos. El
resto se elimina por materia fecal.

Labetalol.
Administrada por vía oral su efecto comienza entre 1 y 2 horas, por vía intravenosa el
efecto se observa a los 15-20 minutos. La duración del efecto es de 8 a 12 horas y de 3
a 6 horas por vía oral o intravenosa, respectivamente.
Tiene una biodisponibilidad del 40% por vía oral la cual aumentaría con los alimentos.
Sufre un importante efecto de primer paso hepático. Casi el 85% de una dosis oral es
eliminada en el hígado. Se metaboliza por glucuronidación dando un metabolito sin
actividad. El 50% es eliminado por orina. Tiene una vida media de 5 – 8 horas.

Interacciones Medicamentosas

Beta bloqueante asociado a Efecto

AINES (Indometacina) Disminuyen efecto antihipertensivo
( por inhibición de la síntesis de
prostaciclinas vasculares y por
retención de sodio)
Epinefrina Hipertensión severa y bradicardia
(por estimulación alfa adrenérgica y
descarga vagal)
Colestiramina ,Colestipol Aumentan la absorción del beta

33
 bloqueante
Rifampicina y Fenobarbital Aumentan el metabolismo de los
beta bloqueantes ,disminuyendo su
concentración plasmática

Uso de los beta bloqueantes en el embarazo.

Hasta no hace mucho tiempo el uso de los beta-bloqueantes se encontraba
contraindicado en el embarazo. Se sabe que pueden ocasionar retardo del crecimiento
intrauterino y bajo peso al nacer. También se ha descripto en el feto o en el recién
nacido hipoglucemia, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, hipertrofia
miocárdica o derrame pericárdico. Actualmente se acepta que el uso de estas drogas
por periodos cortos de tiempo y en lo posible en el último trimestre del embarazo es
seguro. Ha demostrado utilidad para tratar la preeclampsia. No se debe utilizar en el
primer trimestre. El atenolol en general se utiliza por vía oral. El labetalol es utilizado
por vía intravenosa para tratar emergencias hipertensivas. La efectividad es igual a la
alfa metildopa. De ser posible debe preferirse un antagonista cardioselectivo para
minimizar el riesgo de aparición de alguno de los efectos adversos mencionados.

Efectos adversos de los beta bloqueantes.

Bradicardia. Hipotensión arterial. Estos se pueden entender como una magnificación
de su efecto terapéutico.
Insuficiencia cardíaca. En la actualidad es una indicación precisa el uso de beta
bloqueantes en la insuficiencia cardíaca que se encuentra compensada. En caso de
que el paciente presente insuficiencia cardíaca descompensada no debe utilizarse este
grupo de drogas hasta que se estabilice el cuadro. Es más, al inicio del tratamiento en
pacientes estables, puede haber cierto grado de deterioro transitorio de la clase
funcional de los síntomas. Es importante avisar al paciente e intentar no suspender el
tratamiento en esta etapa a menos que el cuadro lo requiera.
Claudicación intermitente. En pacientes con enfermedad arterial obstructiva periférica
de miembros inferiores puede desencadenar claudicación intermitente. Si el paciente
tuviera arteriopatía periférica grave de miembros inferiores debe evitarse utilizar estas
drogas.
Broncoespasmo. Debido al efecto antagonista beta-2, estas drogas pueden favorecer
la aparición de broncoespasmo en pacientes predispuestos, esto es en asmáticos o en
quienes padecen bronquitis crónica o enfisema. El uso de un antagonista beta-1
selectivo debería ser seguro en este grupo de personas pero, como dijimos
anteriormente, esta selectividad beta-1 es relativa y está dada por la concentración de
la droga. Es esperable que a las dosis utilizadas en terapéutica también se observe
efecto beta-2. De todos modos, no está contraindicado su uso en estos pacientes
excepto en cuadros graves. Se recomienda comenzar con dosis bajas y observar la
tolerancia al tratamiento.
Hipoglucemia. Debido a que mediante el receptor beta-2 se estimula la secreción de
insulina, el uso de un beta bloqueante favorecerá el desarrollo de hiperglucemia. Es
importante tener en cuenta este efecto adverso especialmente en diabéticos que
estando bien controlados, pueden comenzar a presentar cuadros de hiperglucemia al
comenzar a recibir un beta bloqueante. Estas drogas pueden ocultar algunos de los
síntomas de la hipoglucemia (como la taquicardia) los cuales son bien conocidos por
los pacientes diabéticos y los alertan ante esta situación potencialmente letal. En
consecuencia, se debe avisar al paciente. Su uso en diabéticos tampoco está

34
contraindicado pero se deben extremar las precauciones en estos pacientes. Este
efecto es más relevante con los betabloqueantes no selectivos.
Impotencia sexual. Los beta bloqueantes pueden disminuir la potencia sexual en
personas del sexo masculino. La incidencia de este efecto adverso es baja (0,2%)
aunque, debido al conocimiento popular sobre el mismo, puede dificultar la adherencia
al tratamiento.
Efecto rebote. Debe evitarse la suspensión brusca del tratamiento con estas drogas.
Luego del uso crónico de un beta bloqueante al suspender bruscamente el mismo
puede producirse un cuadro de taquicardia e hipertensión debido a la regulación en
más de estos receptores.
Metabólicos. Pueden disminuir los niveles de colesterol HDL en plasma y aumentar los
niveles de triglicéridos.
Dermatológicos. Pueden ocasionar prurito o favorecer el desarrollo de algunos
trastornos como dermatitis exfoliativa, erupciones psoriasiformes, hiperqueratosis en
palmas de las manos. Raramente se puede observar artritis psoriásica o lupus
eritematoso sistémico. El mecanismo no está claro.
Sistema nervioso central. Muchos beta bloqueantes han sido asociados con el
desarrollo de cuadros psicóticos o con depresión. También se ha asociado su uso con
pesadillas o insomnio, ataxia y parestesias. Esto es relevante para aquellos muy
liposolubles (fue descripto particularmente con el propranolol). En el caso del atenolol
este efecto adverso no se ha observado.

DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS DE ACCION CENTRAL

El sector del SNC que posee mayor actividad sobre la regulación de la presión arterial
es el Bulbo Raquídeo. Existen en él regiones que aumentan la descarga simpática
(sustancia gris periventricular, núcleos reticulares lateral y ventral, núcleos parvocelular
y gigantocelular) y regiones que inhiben la actividad simpática, ( núcleos reticulares
paramedianos, ventromediales y del rafe ).

Sobre estas estructuras bulbares actúa el núcleo del fascículo solitario, el cual es
estimulado por aferencias que llegan desde el seno carotídeo y barorreceptores
aórticos. El núcleo del fascículo solitario inhibe a las neuronas bulbares que estimulan
la actividad simpática, y estimula al núcleo ambiguo y dorsal del vago , los cuales
actúan sobre la actividad parasimpática produciendo bradicardia y disminución del
volumen sistólico .

De esta manera cambios a nivel del seno carotídeo o barorreceptores aórticos, resulta
en un aumento o disminución de la descarga simpática o parasimpática cuya función es
mantener la presión arterial.

Este grupo de drogas actúan a nivel del sistema nervioso central (en el tronco cerebral)
sobre los receptores alfa-2 adrenérgicos. La estimulación de dichos receptores
disminuye la descarga adrenérgica a nivel periférico. De este modo descienden los
valores de presión arterial. Sus efectos sobre la frecuencia cardíaca y el volumen
minuto son insignificantes en pacientes jóvenes, no así en los ancianos en quienes
pueden disminuir. Se va a hacer referencia en particular a la principal droga que existe
en terapéutica y actúa a este nivel: la alfa metildopa. Se va a hacer un breve
comentario sobre la clonidina. Existen otras, como la guanfacina y el guanabenz, pero
que en la actualidad no son utilizadas en terapéutica.

35
ALFA METILDOPA.
Es una droga segura de la cual existe gran experiencia en su uso durante el embarazo.
Es probablemente la más utilizada para tratar la hipertensión arterial durante el mismo.
Fuera del embarazo no es de gran utilidad, no por falta de eficacia sino porque existe
fuerte evidencia, a partir de ensayos clínicos con otros grupos de drogas, que han
demostrado gran beneficio para el tratamiento de esta patología.

Aspectos farmacológicos.
La alfa metildopa pertenece al grupo de drogas con acción agonista alfa-2 adrenérgico
a nivel del sistema nervioso central. La acción es ejercida por un falso neurotransmisor
denominado alfa metilnoradrenalina. Este es sintetizado en el terminal sináptico a partir
de la alfa metildopa (en el esquema 2 se representan los pasos metabólicos que
comprende la síntesis del citado falso neurotransmisor). La estimulación de estos
receptores produce una caída en la descarga simpática periférica al disminuir la
liberación de catecolaminas.
La alfa metilnoradrenalina se acumula también en los terminales nerviosos
adrenérgicos periféricos con lo cual la acción vasoconstrictora adrenérgica periférica
vía el receptor alfa-1 no se modifica. El efecto final es la disminución de la descarga
simpática periférica.
Estos cambios llevan a una menor respuesta del sistema renina angiotensina (el cual
es uno de los principales mecanismos reguladores de la presión arterial junto con el
sistema nervioso adrenérgico) y una caída de la presión arterial sistólica y diastólica.
Como comentamos anteriormente, la frecuencia cardíaca y el volumen minuto no se
modifican significativamente en pacientes jóvenes. En ancianos si se observa la caída
de estos
TERMINAL SINÁPTICO
ALFA METILDOPA

L-AADC

ALFA METILDOPAMINA

Dopamina β hidroxilasa

ALFA METILNORADRENALINA

L AADC: Decarboxilasa de aminoácidos aromáticos.

36
Farmacocinética.
Esta droga se administra por vía oral. Puede administrarse por vía parenteral pero en
nuestro país esta presentación no se comercializa.
La dosis máxima recomendada por vía oral es 2 g divididos en 2 a 4 tomas. Se
recomienda comenzar con dosis de 250 mg 2 veces al día e ir progresando la misma
cada 2 o 3 días según la respuesta terapéutica.
Como característica farmacocinética a destacar, su vida media es de 1,5 horas, el pico
de acción se produce entre las 6 y 9 horas. Su efecto se puede observar durante 24 y
hasta 48 horas. Esta discordancia entre su vida media y duración del efecto se debe a
su mecanismo de acción (ya que la droga es metabolizada a alfa metilnoradrenalina la
cual queda almacenada en el terminal sináptico, como se muestra en el esquema 2).
Es metabolizada a nivel hepático mediante conjugación y sus metabolitos se eliminan
por vía renal. En parte también se elimina por vía renal como droga madre. En
insuficiencia renal debe corregirse la dosis.

Absorción Biodisponibilidad oral 25- 50 %

Distribución Generalizada alcanzando SNC.

Niveles pico en plasma se obtienen a las 2 - 6 hs
Vida media 1,5hs
Duración de los efectos : 24 – 48 hs

Metabolismo Hepático 50 %
Principal metabolito es el conjugado con sulfato

Excreción Renal 50 a 70 % como metabolito sulfoconjugado y

25% sin modificar.

Efectos adversos.
Vamos a comentar primeramente aquellos que se pueden observar principalmente en
embarazadas dado que actualmente es una droga utilizada principalmente en esta
situación particular.

A nivel cardiovascular, como más frecuente como sucede con la mayoría de las
drogas antihipertensivas, puede ocurrir hipotensión arterial como magnificación de su
efecto terapéutico. Aunque no muy frecuente, puede incluso producir hipotensión
ortostática con lo cual se debe alertar a la paciente que evite la bipedestación brusca.
Esto es, antes de levantarse, que permanezca sentada al menos 1 - 2 minutos. Puede
provocar con gran frecuencia edema periférico.
Un efecto adverso muy frecuente es la congestión nasal tipo rinitis. Incluso puede
observarse en neonatos de madres que recibieron alfa metildopa durante el embarazo.

Efectos adversos con una frecuencia entre 1 y 10%

37
Sistema nervioso central: Fiebre, depresión, cefalea, ansiedad.
Gastrointestinal: Sequedad de boca y sabor metálico.
Piel y faneras. Se ha descripto la aparición de rash, dermatitis, eccema seborreico y
fotosensibilidad. En varios trabajos se ha mencionado el desarrollo de alopecía.

Efectos adversos poco frecuentes pero de mayor severidad:

Cardiovascular: Bradicardia sinusal. Puede ocasionar bloqueo a nivel auriculo-

ventricular (A-V). Este se ha descripto en personas mayores de 70 años y que recibían
otras drogas que podían alterar la conducción A-V como por ejemplo digoxina o beta
bloqueantes. Este efecto revertía con la suspensión del fármaco en 72 hs.
Endocrino metabólicos. Su uso puede asociarse con porfiria intermitente aguda,
hipertermia, galactorrea, ginecomastia, alteración en el perfil lipídico, hiperprolactinemia
y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.
Gastrointestinal y hepático: Hepatitis, colestasis, cirrosis. Se ha descripto diarrea,
nauseas, parotiditis, pancreatitis.
Hematológico. Anemia aplásica, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y
desarrollo de un linfoma maligno.
Urogenital. Puede alterar la coloración de la orina, predisponer a la aparición de
nefrolitiasis y, en hombres, favorecer el desarrollo de disfunción sexual.
Otros. Síndrome simil lupus eritematoso sistémico. También se ha descripto el
desarrollo de fenómeno de Raynaud y vasculitis. Test de Coombs directo (+) y anemia
hemolítica, ambos asociados a anticuerpos de tipo Inmunoglobulina G.

Precauciones
La alfa metildopa y sus metabolitos interfieren con las técnicas de fluorescencia para
determinar catecolaminas en orina, por lo tanto pueden originar falsos positivos en el
diagnóstico de Feocromocitoma.

CLONIDINA

Mecanismo antihipertensivo

La clonidina posee propiedades agonista alfa2 presinápticas, con lo cual inhibe la

liberación de noradrenalina, esta disminuye su concentración en plasma y en
consecuencia desciende la presión arterial.
El efecto antihipertensivo de la clonidina se evidencia también por medio de la
estimulación de receptores adrenérgicos postsinápticos ubicados en el núcleo del tracto
solitario. Esto produce una inhibición de los efectos vasoconstrictores simpáticos
eferentes basales en la periferia y en la vasculatura renal. Las mismas propiedades
estimuladoras alfa adrenérgicas que causan una reducción de la presión sanguínea de
origen central, tienen efectos opuestos en la vasculatura periférica

Farmacocinética

Absorción y formas Droga lipofílica que se absorbe bien por el tubo digestivo
de administración luego de su administración oral.
Biodisponibilidad oral: 75-100 %
“ Rectal: 95 %

38
 “ Transdérmica : 60 %
Administración : vía intramuscular, intravenosa en
microgoteo o con bomba de infusión, vía subcutánea y
vía transdérmica en forma de parches.

Distribución Atraviesa barrera hematoencefálica y alcanza placenta.

Unión a proteínas:20-40 %

Metabolismo Vida media de eliminación : 6 a 24 hs , la cual aumenta

en la insuficiencia renal.
Presenta metabolismo hepático y estos son inactivos
Excreción Renal : 65-70 % (filtración y secreción tubular ).
Heces : 22 %
Alcanza leche materna.

Dentro de los primeros minutos de la administración endovenosa rápida, se observa un

ligero aumento de la presión arterial por estimulación de receptores periféricos alfa2 ,
los cuales son de acción vasoconstrictora, pero este efecto luego es revertido por la
acción central de la droga, disminuyendo la presión arterial.

Efectos adversos:

Muy frecuentes (mayor al 10%)

Dermatológicos. Dermatitis, eccema, prurito.
Sistema nervioso central: Sedación.
Otros: Boca seca y debilidad muscular.

Los que se observan con menor frecuencia (1 - 10%).

Cefalea, insomnio. Retención de líquido, edema. Constipación. Hipotensión ortostática.
Impotencia sexual en hombres. Hiperpigmentación.

Con frecuencia menor al 1%.

Alopecia. Bradicardia. Insuficiencia cardíaca. Visión borrosa. Alucinaciones. Dermatitis
de contacto. Hipersensibilidad al etanol. Ginecomastia. Trombocitopenia. Síndrome de
Raynaud.

Uso en el embarazo.
Con respecto a su uso durante el embarazo, esta droga pertenece a la categoría C de
la. Se utilizará en emergencias hipertensivas únicamente si no se dispusiera de otras
drogas para tratar el cuadro clínico, dado que existen otras opciones terapéuticas más
seguras. En recién nacidos de madres que recibieron esta droga durante el embarazo,
se ha observado hipertensión arterial transitoria durante los primeros 3 días de vida.

Precauciones

Evitar el uso de clonidina durante la lactancia.

39
Debido a la somnolencia que produce, se aconseja no conducir vehículos, ni manejar
máquinas industriales.
En el 50% de los pacientes, la suspensión brusca de la ingesta puede producir una
crisis hipertensiva del tipo feocromocitoma. Esto se observa dentro de las 12 a 24hs. de
la última toma, y la TA puede elevarse a niveles mayores que la previa al tratamiento.
Este efecto denominado efecto rebote, puede evitarse disminuyendo la dosis
gradualmente o administrar bloqueantes alfa periféricos al suspender la droga.

Interacciones
Potencia el efecto sedante de drogas ansiolíticas, neurolépticos, antiepilépticos, e
hipnóticos.
Antidepresivos tricíclicos y AINE disminuyen su efecto antihipertensivo.
Diuréticos, vasodilatadores directos, haloperidol, y clorpromazina, aumentan su efecto
terapéutico.

Aplicaciones clínicas
Antihipertensivo como monoterapia o combinado con otras drogas antihipertensivas,
como los diuréticos. La clonidina es la droga más efectiva del grupo de acción central.

Otras indicaciones:
En inyección epidural puede ser efectiva en el tratamiento de dolores de cáncer no
aliviados por analgésicos opioides.
Síndrome de abstinencia por opioides, benzodiazepinas, nicotina y alcohol.
Efectivo para prolongar efectos anestésicos y analgésicos durante la cirugía.
Profilaxis de migraña.
Reemplazo durante terapia estrogénica para control de la menopausia.
Diagnóstico de feocromocitoma.

BLOQUEANTES ALFA

Los bloqueantes de los receptores alfa adrenérgicos, son un grupo de drogas que
actúan inhibiendo la interacción de adrenalina, noradrenalina y otros agentes
simpaticomiméticos con los receptores adrenérgicos.

Mecanismo de acción
Su acción se centraliza principalmente en la interrupción de la acción de las
catecolaminas (adrenalina, noradrenalina) con el receptor alfa1 postsináptico.
Los receptores adrenérgicos tipo alfa1, de ubicación postsináptica, producen un
aumento intracelular de los niveles de inositol trifosfato y diacilglicerol por medio de
una proteína G. Dentro de los receptores alfa1 se distinguen 3 subtipos:

 1-A
 1-B
 1-D

Los efectos de los bloqueantes selectivos son:

40
  Relajación del músculo liso arteriolar (disminuye la resistencia arteriolar, sin
modificar el volumen minuto).
 Relajación del músculo liso venoso (aumentando la capacitancia)
 Disminuyen el colesterol total
 Disminuye las lipoproteínas de baja densidad (LDL)
 Aumentan las lipoproteínas de alta densidad (HDL)
 Disminuyen los triglicéridos
 Mejora la intolerancia a la glucosa
 Disminuye el tono del músculo liso prostático y del cuello de la vejiga
 Según estudios recientes disminuirían la expresión de los genes que codifican
para las proteínas de shock térmico (HSP 70) presentes en la patología cardiaca
mediada por stress.

Farmacocinética

Prazosín Doxazosín Terazosín Urapidilo

vía deOral Oral Oral Oral
Administración
Vida media 2-3 hs 11 hs 12-18 hs 4-24 hs
Absorción Digestivo Digestivo Digestivo 90% Digestivo 72%
Unión a proteínas 90-95% 98-99% 90-95% 75%
Metabolismo Hepático Hepático Hepático Hepático
Excreción Renal 2% Renal 0,5-9% Renal 30% Renal 50-70%
Heces Heces 65% Heces 60% Heces 20%

Reacciones Adversas
Dentro de los efectos no deseados que presentan este grupo de drogas, debe
remarcarse el Fenómeno de primer dosis¨, un cuadro clínico de hipotensión ortostática,
acompañado de taquicardia refleja, palpitaciones, mareos y astenia que puede finalizar
con un cuadro sincopal. Este efecto se presenta aproximadamente en el 50 % de los
pacientes tratados con cualquiera de los bloqueantes alfa1 selectivos. Este efecto
puede ser evitado mediante la administración de la primera dosis antes de acostarse, o
comenzar con dosis bajas durante las primeras semanas. Actualmente existe una
nueva fórmula farmacéutica de doxazosina, en la que se incorpora un procedimiento de
liberación osmótica, que hace que la molécula pase a la circulación en forma
constante durante las 24 horas, minimizando el efecto de la primera dosis.

Otros efectos adversos

Hematológicos:
Leucopenia

Cardiovascular
Edema periférico
Taquicardia, palpitaciones

Digestivo
Vómitos, diarrea, dolor abdominal, hepatotoxicidad

41
Sistema Nervioso
Cefaleas, mareos

Genito urinario
Disfunción sexual (eyaculación retrógrada, priapismo), enuresis

Dermatológico
Rash cutáneo, eccemas, prurito

Otros:
Lupus Eritematoso Sistémico (prazosín)

Aplicaciones clínicas

El uso de estas drogas como primera elección para el tratamiento de la hipertensión

arterial ha sido reemplazado por los -bloqueantes, diuréticos o los inhibidores de la
enzima convertidora. Actualmente este grupo de fármacos es utilizado principalmente
en la hipertensión asociada a otras patologías como ejemplo:

 Pacientes con insuficiencia renal

 Pacientes que desean mantener actividad física (debido a que disminuye la
resistencia periférica y mantiene el volumen minuto)
 Pacientes con Diabetes tipo II
 Pacientes con Hiperplasia Prostática Benigna
 Pacientes con alteración del perfil lipídico en sangre

Otras aplicaciones posibles para los bloqueantes alfa-1 selectivos son:

 Falla cardiaca congestiva ( disminuyen la pre y poscarga)
 Síndrome de Raynaud
 Envenenamiento por escorpión (Indian red scorpion)
 Vejiga neurogénica
 Angina de Prinzmetal
 Mejoramiento de la disfunción ventricular izquierda post isquémica
 Síndrome X (mejora la sensibilidad a la insulina en 25%)
 Temblor esencial

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DEL CALCIO

Los antagonistas del calcio, un grupo de primera línea en el tratamiento de la
hipertensión arterial, muestran una gran eficacia en el control y reducción de la TA,
además de ser drogas bien toleradas.
Se pueden clasificar en dos grandes grupos: dihidropiridinas y no dihidropiridinas.
Dihidropiridinas: Nifedipina, amlodipina, etc.
No dihidropiridinas: Verapamilo, diltiazem.

Bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos.

Actúan inhibiendo el ingreso de calcio a la célula muscular el cual es necesario para el
mecanismo excitación contracción. De este modo, se produce la relajación del músculo
liso vascular, disminución del tono vasomotor y caída de la presión arterial. Estos

42
efectos son menos marcados a nivel del miocardio. En pacientes con insuficiencia
cardíaca grave o con estenosis aórtica grave se ha observado una disminución del
inotropismo, no así en pacientes sin cardiopatía. Este efecto se ve contrarrestado por la
actividad simpática refleja que se produce a consecuencia de la gran vasodilatación
periférica. Como otros efectos además del antihipertensivo, también se ha descripto su
eficacia antianginosa al reducir la isquemia de miocardio y tiene utilidad en la angina
vasoespástica.

Antagonistas cálcicos no dihidropiridínicos.

Poseen efectos similares a las dihidropiridinas a nivel vascular periférico pero, a
diferencia de estas, poseen un efecto depresor del inotropismo y además deprimen el
nodo sinusal y enlentecen la conducción en el nodo aurículoventricular. Son utilizados
para el tratamiento de pacientes con enfermedad coronaria y como antiarrítmicos. No
se discutirá este grupo de drogas por no utilizarse como antihipertensivos.

Mecanismo de acción:

Todas estas drogas se fijan a los canales de calcio tipo L voltaje dependientes, pero en
distintas subunidades. Las dihidropiridinas lo hacen cuando dichos canales se
encuentran en estado inactivo y las otras drogas, cuando están en estado activo.
La unión al canal de tipo L, evita la corriente de calcio que provocará la contracción
muscular. El resultado es la relajación del músculo liso vascular.
La unión a canales que se encuentran en tejido cardíaco, predominantemente de tipo
T, impide la entrada de calcio durante la fase II del potencial de acción de las células
nodales (Nodo S-A y A-V).

Clasificación clínica:

*Grupo I: Bloqueo de canales L, sin efecto sobre el sistema de

conducción. ( dihidropiridinas ) Ej. nifedipina, amlodipina.
*Grupo II: Bloqueo de canales L y algo de acción sobre el tipo T, poseen
efecto tanto periférico como sobre los nodos S-A y A-V (verapamilo y diltiazem )

Efectos hemodinámicos:

Todos los bloqueantes cálcicos aumentan el flujo sanguíneo coronario

debido a la vasodilatación en esa región. Tienen poco efecto sobre los lechos venosos
por lo que no modifican demasiado la precarga. Sin embargo, al ser las dihidropiridinas
vasodilatadores a predominio arterial, ocasionan un aumento reflejo de la frecuencia
cardiaca con el consecuente incremento en el consumo miocárdico de oxígeno.

En lo referente a otros territorios de irrigación, los bloqueantes cálcicos tienen acción

sobre todos ellos. El interés no recae sobre el efecto terapéutico, sino sobre los
reacciones adversas que producen por el efecto vasodilatador.

Farmacocinética:

Dihidropiridinas: Actualmente se clasifican en tres grupos:

43
1) Primera generación: Nifedipina: Baja biodisponibilidad por vía oral dependiente del
primer paso por el hígado. El pico máximo se alcanza a los 45 minutos. El 20% se une
a proteínas. La vida media es de 2 a 4 horas.
2) Segunda generación: El subgrupo A corresponde a la nifedipina de liberación
sostenida, (sistema OROS). La ventaja es la monodosis. El subgrupo B (nisoldipina,
nitrendipina, felodipina ) tiene mayor selectividad por el tejido vascular.
3) Tercera generación: En la tercera generación se encuentran la lacidipina y la
amlodipina, ambas de duración de acción prolongada. La amlodipina cuenta con una
vida media de 50 horas. La lacidipina tiene la particularidad de ser la DHP con el
coeficiente de partición más alto. Esto permite que se deposite en la membrana celular
desde donde difunde lentamente hacia los canales de calcio.

No dihidropiridinas

Diltiazem: Se absorbe en un 90% si es administrado vía oral. La biodisponibilidad es de

45-50%, con un pico máximo a las dos horas. El 70-85% se une a proteínas. Es
desacetilado en el hígado. El 35% se elimina por riñón y el resto vía Citocromo P-450.

Efectos adversos:
Dependen del grupo al que pertenece cada droga.
Los que se desprenden de la acción vasodilatadora (dihidripiridinas) : mareos, cefalea,
hipotensión, rubefacción y edema maleolar. Otros responden a la caída en la función
miocárdica (edema agudo de pulmón, bloqueo AV, bradicardia), estos últimos son
atribuídos sobre todo al VPL, además de las otras drogas del grupo.
La nifedipina sublingual, por producir vasodilatación muy marcada puede ocasionar
cuadros sincopales, sobre todo en ancianos con presencia de ateromatosis en los
territorios carotídeos. Esta droga además, puede desencadenar el síndrome del robo
coronario ( vasodilatación en todas las coronarias); estas arterias ocluídas por
ateromas, se encuentran en un estado de vasodilatación máxima, por lo que el flujo es
desviado hacia zonas mejor perfundidas, empeorando la isquemia del primer territorio.
El VPL y el DTZ producen dilatación del cardias, regurgitación y constipación.

NIFEDIPINA.
Farmacocinética.
Existen tres presentaciones de nifedipina a la venta (Tabla 2).
 Nifedipina en cápsulas de liberación inmediata.

 Nifedipina en comprimidos de liberación retardada.

 Nifedipina en cápsulas de liberación controlada (sistema OROS).

La nifedipina es una droga muy liposoluble que administrada por vía oral se absorbe
rápidamente. Como antihipertensivo, su comienzo de acción por vía oral se observa
entre los 20 y 30 minutos y su duración de efecto es de 4 a 8 horas. Como
antianginosa, tiene una duración de efecto de 4 a 6 horas. Otra vía de administración
tradicional fue la sublingual. Por esta vía se observa el comienzo de acción entre 1 y 5
minutos y el pico de acción se produce entre 20 a 30 minutos. Está discutido si
realmente su absorción es mayor por vía sublingual que por vía oral. Los que apoyan
esta teoría postulan que por la gran vascularización de la zona ventral de la lengua se
favorecería la absorción. Hay evidencia que muestra que la absorción a nivel sublingual

44
es casi nula y que por esta vía de administración incluso la misma podría ser más lenta.
La forma correcta de administrar la nifedipina en cápsulas de liberación inmediata, es
tragar la cápsula con abundante agua (al menos un vaso completo). Algunos aconsejan
morderla antes de tragarla.
Con las presentaciones de liberación lenta en comprimidos, el comienzo de acción se
observa a los 30 minutos y la duración de acción es de 24 horas. Una diferencia entre
ambas presentaciones es el tiempo hasta el pico plasmático y la concentración
alcanzada en el mismo. Este es más precoz y más alto en las formulaciones para vía
oral de cápsulas de liberación inmediata. Los comprimidos de liberación prolongada
tienen un pico más tardío que también puede ser bifásico y la concentración en el pico
es menor.
Los preparados de liberación controlada también evitan el pico plasmático precoz a
diferencia de las formas de liberación inmediata. Su beneficio radica en mantener una
concentración plasmática más estable sin variaciones importantes.
Con respecto a la dosis a utilizar, en las formas de liberación inmediata puede
comenzarse con una dosis de 10 mg 2 a 3 veces al día y aumentar hasta 20 a 30 mg 3
veces al día.
Para lo comprimidos de liberación lenta, la dosis usual es de 30 hasta 90 mg por día en
una sola toma diaria. Hay un aspecto importante a tener en cuenta. La dosis de
nifedipina en comprimidos de liberación prolongada puede ser de 30 a 120 mg. Se
comienza con una dosis de 30 mg y la misma se va progresando según la respuesta
terapéutica. En caso de ser necesario pueden asociarse 2 comprimidos de 30 mg ya
que la concentración plasmática es equivalente a administrar uno de 60 mg. No sucede
lo mismo con dosis de 90 mg. La asociación de 3 comprimidos juntos favorece que la
concentración plasmática sea hasta un 30% superior que si se utiliza un único
comprimido de 90 mg. Es muy importante considerar este aspecto al momento de
aconsejar al paciente.
Para la presentación de cápsulas de liberación controlada la dosis varía entre 30 y 90
mg por día como máximo. Se desaconseja superar este valor.
La absorción de la nifedipina de liberación instantánea no es alterada por los alimentos.
En cambio, si puede disminuir la absorción de la presentación de liberación prolongada.
Con respecto a su metabolismo, el 30% es eliminado de la circulación portal por efecto
de primer paso hepático. Se metaboliza a nivel del CYP 3A4 dando un metabolito
inactivo. Este se excreta en un 80% por orina y en un 20 % por materia fecal.
Su vida media de eliminación es de 2,5 horas. En pacientes con insuficiencia hepática
se puede prolongar hasta 3 veces este valor.
Al hablar de los usos terapéuticos se relacionaran los usos y efectos con estas
características farmacocinéticas mencionadas.
Tabla 2. Características farmacocinéticas de las distintas presentaciones de nifedipina luego de una única dosis
utilizada como antihipertensivo
Presentación y vía de Comienzo de Duración de Tiempo hasta Concentración
administración acción (minutos) acción concentración pico (ng/ml)
(horas) pico
Vía oral. Liberación 20 - 30 4-8 20 - 45 40 - 134
inmediata Cápsulas (10 minutos
mg)
Vía sublingual Cápsulas 1 - 5 4-5 60 minutos 93
(10 mg)
Liberación prolongada 30 12 6 horas 40 - 50
Tabletas (30 mg)

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Liberación controlada 30 24 - -
Sistema OROS (30 mg)
La presentación correspondiente a liberación inmediata y vía sublingual es la misma, la única diferencia es el sitio
de administración del fármaco.

Efectos adversos.
Los más significativos de la nifedipina son los observados a nivel cardiovascular. Uno
de los más importantes es la hipotensión arterial entendida como una magnificación de
su efecto terapéutico. La respuesta vasodepresora secundaria al uso de esta droga
tiene una gran variabilidad interpaciente. En muchos casos la caída de la presión
arterial puede ser muy importante y acompañarse de síncope. En ocasiones se ha
observado episodios de isquemia cerebral secundarios a hipoflujo debido a la gran
vasodilatación alcanzada con esta droga. Estos episodios que pueden ser de tipo
transitorio o no, se observan especialmente al utilizar nifedipina para tratar las crisis
hipertensivas. Era moneda corriente hace ya muchos años, cuando un paciente
presentaba valores de hipertensión arterial muy elevados, administrar nifedipina vía
oral o sublingual. Se procedía a pinchar la cápsula y dejar caer unas gotas debajo de la
lengua o se le indicaba que directamente ingiriera la cápsula. La respuesta terapéutica
era en general espectacular ya que rápidamente descendía la presión arterial. Pero
muchas veces el descenso de la presión arterial era excesivo y el paciente presentaba
un episodio sincopal o, en el peor de los casos, un cuadro de isquemia cerebral que
podía traducirse en un ataque isquémico transitorio o un accidente cerebrovascular. Es
por esta razón que el uso de la nifedipina en cápsulas de liberación inmediata tanto por
vía oral como sublingual, está formalmente contraindicado para el tratamiento de las
crisis hipertensivas.
También puede producirse hipotensión ortostática por lo cual se debe alertar al
paciente que, estando acostado, evite cambiar bruscamente a la posición de pie.
Otro efecto adverso a nivel cardiovascular es la taquicardia refleja. Recordemos que la
nifedipina de liberación inmediata se absorbe rápidamente, presenta un pico plasmático
precoz y comienza a actuar en consecuencia. Estas características son las que
explican el rápido efecto terapéutico observado. Secundariamente a la rápida
vasodilatación y caída de la presión arterial se produce una respuesta simpática de tipo
refleja con aumento de la frecuencia cardíaca intentando mantener un adecuado
volumen minuto. La expresión clínica de este mecanismo son las palpitaciones.
También es posible que favorezca el desarrollo de arritmias supraventriculare. Estas en
ocasiones son muy molestas para el paciente dificultando la adherencia al tratamiento.
Este efecto adverso es evitado con el uso de nifedipina de liberación lenta o con la de
liberación sostenida, ya que estas presentaciones evitan el importante pico plasmático
y mantienen una concentración plasmática más estable en el tiempo.
También se ha asociado paradójicamente, dado que entre sus efectos está el
antiaginoso, el uso de nifedipina con el agravamiento de la angina de pecho o la
aparición de infarto agudo de miocardio. Incluso, se ha demostrado en ensayos
multicéntricos, que el uso de nifedipina en pacientes con cardiopatía coronaria aumenta
la mortalidad. El mecanismo responsable no está claro pero podría deberse, al menos
en parte, a un aumento del consumo de oxígeno por el miocardio secundariamente al
aumento de la descarga adrenérgica desencadenada por la vasodilatación que provoca
esta droga. Estos hallazgos no se producirían con el uso de las formas de liberación
prolongada o sostenida.
Edema maleolar. Este es el efecto adverso más frecuente de los bloqueantes de los
canales de calcio dihidropiridínicos. A pesar de que no reviste gravedad, es muy

46
molesto para el paciente. Es queja principalmente de pacientes de sexo femenino tanto
por cuestiones estéticas como por la dificultad para calzarse. En ocasiones lleva a
abandonar el tratamiento.
A nivel de la piel el más frecuente es el enrojecimiento facial secundario a la gran
vasodilatación. Otros efectos adversos dermatológicos más graves pero por suerte
menos frecuentes son Sistema nervioso central. El más frecuente es la cefalea.
A nivel gastrointestinal puede haber nauseas.
Otros con una frecuencia menor al 1% son rash generalizado, dermatitis exfoliativa,
eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, pénfigo y fototoxicidad. Disfunción
sexual. Otros: agranulocitosis, anemia aplásica, leucopenia, hepatitis, hiperplasia
gingival, ginecomastia.

Contraindicaciones.
Podemos mencionar la hipersensibilidad tanto a la nifedipina como a otros antagonistas
cálcicos.

Precauciones:
Pacientes con enfermedad coronaria: Como se explicó antes en este grupo de
pacientes puede empeorar el cuadro de angina o favorecer el desarrollo de un infarto
agudo de miocardio. Es más, existen estudios multicéntricos que han mostrado una
mayor mortalidad en pacientes con enfermedad coronaria cuando recibían nifedipina
como antihipertensivo.
Estenosis aórtica y estenosis hipertrófica subaórtica: Puede desencadenar síntomas
(hipotensión, síncope, disnea, angina de pecho) en pacientes con estenosis aórtica
grave. Secundariamente a la gran vasodilatación periférica y descarga adrenérgica
refleja, se presenta una válvula aórtica estenótica o una hipertrofia subaórtica que se
comportan como una obstrucción a nivel del tracto de salida del ventrículo izquierdo
impidiendo aumentar el volumen minuto con la consecuente hipotensión o aparición de
insuficiencia cardíaca.
Insuficiencia cardíaca: Se pueden agravar los síntomas.
Insuficiencia hepática. Ante dicho cuadro puede aumentar la vida media de esta droga
hasta 3 veces. Se recomienda ajustar la dosis en estos casos.
Evitar la suspensión brusca. Puede desencadenar síntomas anginosos en pacientes
con enfermedad coronaria. Incluso puede producirse hipertensión arterial.

Usos clínicos de la nifedipina.

Esta droga actualmente se utiliza como antihipertensiva en pacientes jóvenes y sin
cardiopatía. Ya se ha explicado porque no se aconseja su uso en pacientes con
cardiopatía. En ancianos se desaconseja su uso ya que, por un lado la probabilidad de
tener alguna cardiopatía asociada es mayor, y por otro, son más propensos a presentar
efectos adversos e intolerancia a esta droga.
Tiene indicación para tratar la hipertensión arterial en embarazadas. Son pacientes
jóvenes y que en general no presentan cardiopatía asociada. Además, es una droga
con la cual existe larga experiencia en embarazadas.
Puede utilizarse en pacientes que presentan angina variante de Prinzmetal (cuyo
mecanismo es el vasoespasmo coronario).
En la cardiopatía isquémica, a pesar que desde el punto de vista farmacológico estas
drogas tienen efecto antianginoso, dado las modificaciones fisiológicas a nivel que se
producen con su uso a nivel cardiovascular y la evidencia clínica existente hasta el
momento, se desaconseja su uso en esta situación.

47
Uso en el embarazo.
Pertenece a la categoría C de la FDA. Ha mostrado gran eficacia para controlar la
presión arterial en la preeclampsia grave y está siendo utilizada desde hace muchos
años. No existe evidencia de efectos teratogénicos en recién nacidos de mujeres que
recibieron nifedipina. Los ensayos al respecto son escasos, pero existen algunos que
no mostraron malformaciones. En el embarazo está contraindicado, al igual que fuera
del embarazo, su administración por vía sublingual y/o en crisis hipertensivas, ya que
puede producir hipotensión materna severa y distress fetal.

AMLODIPINA.
Esta droga pertenece al grupo de las dihidropiridinas. Comparte el mecanismo de
acción con la nifedipina con una eficacia antihipertensiva similar. No produce
taquicardia refleja con la misma frecuencia e intensidad que la nifedipina de liberación
inmediata. .

Farmacocinética.
Su vida media es mucho mayor (35 - 50 horas contra 2,5 horas de la nifedipina).
Se administra una vez al día. La duración de acción es mucho más prolongada que la
nifedipina. Después de una primera dosis su efecto se observa durante 24 hs y con el
tratamiento crónico puede llegar a durar 72 horas.
Tiene una biodisponibilidad oral del 60% la cual no es alterada por los alimentos.
Es metabolizada extensamente a nivel hepático dando un metabolito sin actividad
biológica. El 60% sufre eliminación renal. En insuficiencia hepática y en ancianos la
vida media se prolonga a 56 horas. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia renal.

Efectos adversos.
La presencia de edemas en miembros inferiores es el efecto adverso más frecuente
con una incidencia del 10%.
Efectos adversos menos frecuentes son:
A nivel cardiovascular puede presentar hipotensión arterial. La taquicardia refleja y
palpitaciones es raro que ocurran con amlodipina, probablemente al tener una
absorción es más lenta y no tener un pico plasmático tan importante como sucede con
la nifedipina.
En sistema nervioso central: Cefalea, puede provocar somnolencia.
A nivel gastrointestinal puede producir nauseas, dispepsia. La hiperplasia gingival
también ha sido descripta.
Muscular: Calambres y debilidad.
En piel rash y prurito.
Se ha descripto la posibilidad que provoque disfunción sexual en hombres con una
incidencia menor al 2%.
Efectos adversos muy poco frecuentes con una incidencia menor al 1%. Podemos
enumerar una muy larga lista de estos. Mencionaremos los que serían de mayor riesgo:
Depresión, amnesia, ataxia. Alopecia, síndrome de Stevens-Johnson, púrpura.
Arritmias, insuficiencia cardíaca. Eritema multiforme. Hepatitis, aumento de
transaminasas. Ginecomastia. Vasculitis leucocitoclástica, Trombocitopenia.

Clasificación de riesgo y uso en el embarazo.

48
Esta droga pertenece a la categoría C de la FDA. Se han descripto efectos
embriotóxicos en pequeños animales. No existen estudios en mujeres embarazadas.
Además, debe tenerse en cuenta que el tiempo que tiene esta droga en el mercado es
mucho menor que la nifedipina por lo cual hay menos experiencia con la misma.
Pudiéndose utilizar nifedipina, de la cual existe mucha más experiencia, no justifica el
uso de amlodipina durante el embarazo.

Otras dihidropiridinas.
La nisoldipina es muy semejante a la nifedipina, pero con una actividad in vitro, 4 a 10
veces más potente, hecho que estaría relacionado con la mayor afinidad por el canal
de calcio Tipo L. In vivo, ha probado ser tan efectiva como la nifedipina con menores
dosis.
La niludipina es muy semejante a la nifedipina y no muestra ventajas significativas
sobre ella, desde un punto de vista clínico.
La minodipina ha demostrado ser un efectivo vasodilatador de la circulación encefálica
y se utiliza con éxito en los cuadros de insuficiencia cerebrovascular agudos y crónicos.
Después de la administración oral o parenteral de este fármaco, se observó un
incremento significativo del flujo cerebral, con un muy leve aumento del flujo sanguíneo
periférico. En ancianos con alteraciones en la circulación cerebral, se han observado
resultados significativamente positivos en lo que respecta a síntomas clínicos, actividad
cerebral y capacidad de concentración.
La nicardipina fue sintetizada en Japón y demostró que aumenta el flujo a nivel de la
microcirculación de los vasos cerebrales. Su efectividad vasodilatadora cerebral probó
ser 100 veces más potente que la papaverina y la cinarizina, con una menor
vasodilatación coronaria y prácticamente sin caída de las cifras de tensión arterial.
La nitrendipina tiene su sitio de acción preferencial en los vasos de resistencia de la
circulación general, con una marcada acción hipotensora. Es efectiva como
monoterapia en pacientes hipertensos leves a moderados, en alrededor de un 90 %
de los casos. No se detectó taquifilaxia ni aumento de la presión intraocular, por el
contrario se le han descripto acciones diuréticas por aumento del flujo plasmático renal.
La lercanidipina es otro antagonista cálcico de última generación, cuyo mecanismo de
acción es similar al de los otros derivados dihidropiridínicos, con igual selectividad y
potencia sobre los canales de calcio Tipo L y con gran especificidad sobre los mismos
sitios de acción sobre el canal de calcio que la nifedipina y la amlodipina, pero no
interactúa con los sitios de unión del verapamilo y el diltiazem.
También la lercanidipina tiene una afinidad, pero mucho menor, casi insignificante por
el receptor alfa1-adrenérgico (tanto los subtipos alfa1A y alfa1B), el receptor D2-
dopaminérgico y el receptor 5-HT2 serotonérgico. No se observó afinidad por los
receptores alfa2 y beta-adrenérgicos, los receptores muscarínicos M1 y M3 ni con los
lugares de unión de los opiáceos.
Debido a su gran lipofilia la lercanidipina se concentra en el compartimiento lipídico y
luego se libera lentamente hacia el lugar específico de unión, donde puede ejercer
gradualmente un prolongado efecto antagonista del calcio. Este mecanismo de acción
recibe el nombre de control cinético de membrana, lo que explicaría su eficacia
prolongada y su buena tolerabilidad.
La lercanidipina incrementa el flujo coronario y disminuye las resistencias vasculares
coronarias de forma gradual y sostenida. Mantiene el efecto antihipertensivo durante
todo el período de las 24 horas y no provoca taquicardia refleja. En modelos
experimentales, se ha demostrado que la lercanidipina previene las lesiones
mitocondriales de las células cardíacas inducidas por la peroxidación lipídica durante la

49
isquemia, siendo el antagonista cálcico dihidropiridínico con mayor capacidad
protectora del miocardio contra la isquemia.
La molécula de lercanidipina, al igual que otros antagonistas del calcio con una
estructura 1,4-dihidropiridínica, presenta un átomo de carbono asimétrico. Por lo tanto,
es un compuesto racémico con una mezcla I:I de dos enantiómeros: (L) y (D). Al igual
que la amlodipina la lercanidipina posee efectos antiateroescleróticos, pues es capaz
de disminuir la migración y proliferación de las células musculares lisas y el tamaño de
la placa ateroesclerótica. Esta acción farmacológica estaría mediada por su
enantiómero (D), a diferencia de los efectos antihipertensivos, que estarían mediados
por el enantiómero (L).

VASODILATADORES DIRECTOS
Estos fármacos, fueron utilizados hasta hace poco, como drogas de tercera línea,
cuando la combinación de diuréticos y bloqueantes adrenérgicos fallaban en el control
de la presión arterial. Con la aparición de vasodilatadores de diferentes tipos que son
muy bien tolerados en su uso como drogas de primera y segunda línea, ha comenzado
una mayor y más temprana aplicación de los vasodilatadores en la terapéutica de la
hipertensión.

DROGA ACCION RELATIVA EN ARTERIAS (A)

Y VENAS (A)
Hidralazina A >> V
Minoxidil A >> V
Nitroprusiato de Sodio A = V
Diazóxido A > V
Nitroglicerina V > A
Bloqueantes Cálcicos A >> V
IECA A > V
Bloqueantes Alfa A = V

NITROPRUSIATO DE SODIO

Mecanismo de Acción

Actúa relajando la fibra muscular de los vasos de resistencia y capacitancia. Es

metabolizado en la propia célula a óxido nítrico, que activa la guanilato ciclasa lo cual
genera formación de GMPc y en consecuencia vasodilatación. Este mecanismo es
distinto al de la nitroglicerina, lo que explicaría la diferente potencia de estos
compuestos en sitios vasculares distintos, y que el uso de nitroglicerina produce
tolerancia, pero no el del nitroprusiato.

Efecto Farmacológico

Dilata tanto las arteriolas como vénulas, desencadena taquicardia refleja, sin aumento
del gasto cardiaco, ya que la venodilatación, disminuye el retorno venoso.
En general conservan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular, y aumenta la
actividad de renina plasmática.
A nivel coronario, puede generar robo coronario. No obstante, es útil en la insuficiencia
cardiaca del infarto agudo de miocardio con hipertensión.

50
Farmacocinética

ABSORCION Debe ser aplicado por vía endovenosa lenta continua. El inicio
de la acción ocurre a los 30 segundos y el pico máximo
hipotensivo aparece a los 2 minutos. Al suspender la infusión,
el efecto desaparece antes de los 3 minutos.
METABOLISMO Se reduce en el músculo liso, con una vida media de 1 minuto,
liberando óxido nítrico. Por otra parte, en los eritrocitos, el
nitroprusiato se transforma en ion cianuro, el cual es
metabolizado por la rodanasa hepática hacia tiocianato, este
último tiene una vida media de entre 3 y 7 días.
EXCRECION El tiocianato se elimina casi por completo en la orina, por lo
que en insuficiencia renal, se acumula produciendo un
síndrome psicoorgánico.

Efectos adversos

Los efectos adversos del nitroprusiato son:

 HIPOTENSION
 ROBO CORONARIO

Los efectos adversos del cianuro son:

 CIANOMETAHEMOGLOBINEMIA
 ACIDOSIS LÁCTICA

En caso de cianometahemoglobinemia, se puede administrar vitamina B12, que

formará cianocobalamina en vez de tiocianato.
Cuando el nitroprusiato se administra más de 24 a 48 horas, y en presencia de
alteraciones de la función renal, puede aparecer toxicidad por acumulación de
tiocianato:
 ANOREXIA
 NAUSEAS
 FATIGA
 DESORIENTACIÓN
 PSICOSIS TOXICA

El tiocianato se elimina por hemodiálisis en la insuficiencia renal.

Durante la administración prolongada, debe vigilarse cuidadosamente la concentración

plasmática de tiocianato, evitando que la misma exceda 0,1 mg/ml.

INDICACIONES CONTRAINDICACIONES
 Emergencia hipertensiva  Eclampsia
 Disección aórtica  Embarazadas
 Insuficiencia cardíaca  Insuficiencia hepática
aguda
51
HIDRALAZINA:
Droga vasodilatadora de baja utilidad en la actualidad, básicamente por sus efectos
circulatorios (taquiarritmias, retención hidrosalina), suele indicarse asociada a
betabloqueantes y diuréticos para minimizar los efectos descriptos.
En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca severa demostró disminuir la mortalidad
asociada a dinitrato de isosorbide. Sin embargo la ausencia de regresión de hipertrofia
ventricular izquierda, limita actualmente su indicación.

Mecanismo de acción:
Esta droga es un potente vasodilatador arterial directo. El mecanismo de acción
específico por el cual logra este efecto no es claro. Se postula que en el mismo se
produce una caída importante en la concentración del calcio intracelular. El efecto
vasodilatador se observa principalmente a nivel de las arterias de resistencia, el efecto
a nivel venoso es mucho menos importante. No se produce vasodilatación a nivel de
las arterias coronarias epicárdicas. Esta potente vasodilatación arterial estimula el
sistema nervioso autónomo adrenérgico en forma similar a un reflejo mediado por
baroreceptores. En consecuencia se produce una importante taquicardia, aumento de
la contractilidad, estimulación del sistema renina angiotensina y retención de líquidos.

Farmacocinética:
Esta droga puede administrarse por vía oral o intravenosa en infusión continua. Es bien
absorbida a nivel gastrointestinal pero la extracción presistémica es alta y su la
biodisponibilidad es del 16% en acetiladores rápidos y 35% en acetiladores lentos. Esta
acetilación no influye en la eliminación de la droga pero si en el grado de
biodisponibilidad alcanzado. Su vida media es de 1 hora.
El pico plasmático se observa entre 30 a 120 minutos. La duración del efecto se
observa durante 12 horas a pesar de su corta vida media. No se conoce aún la
respuesta a este fenómeno.

Efectos Adversos:
Como efecto adverso más frecuente podemos mencionar el riesgo de hipotensión
marcada que puede acompañarse de enrojecimiento facial, nauseas, cefalea y
taquicardia. En pacientes con enfermedad coronaria puede desencadenar angina de
pecho. Si es utilizada por vía intravenosa, el desarrollo de isquemia de miocardio puede
ser aún más importante y existe el riesgo de producir un infarto de miocardio. Es por
esta razón que se recomienda evitar su uso en pacientes con enfermedad coronaria o
que tuvieran alta sospecha de padecerla. En estos pacientes, se toleran mejor estos
efectos adversos al asociarla con beta bloqueantes. En embarazadas, por ser una
población joven es poco probable encontrar pacientes con enfermedad coronaria por lo
cual su uso es más seguro.
El otro efecto adverso frecuente es de tipo inmunológico. Puede producir un cuadro
similar al lupus eritematoso sistémico (descripto muchas veces en la literatura como
síndrome lupus-like o simil lupus) el cual cursa con artralgias mialgias, serositis que se
expresa como derrame pericárdico y/o pleural, fiebre, erupción en piel y fotosensibilidad
entre otros signos y síntomas. Este es dosis y tiempo dependiente. Generalmente se
observa con dosis igual o mayores a 100 mg/día y después de 6 meses de tratamiento.

52
También es más frecuente en mujeres y en acetiladores lentos. También se ha
descripto un caso de una embarazada tratada con hidralazina que presentó un
síndrome simil lupus cuyo neonato falleció a las 36 horas con derrame pericárdico y
taponamiento cardíaco. Ante este cuadro debe suspenderse la droga inmediatamente.
Muchas veces el mismo tarda en remitir y puede ser necesario utilizar glucocorticoides
para su tratamiento. Otros efectos adversos de este tipo que pueden observarse son
vasculitis, anemia hemolítica y glomerulonefritis rápidamente progresiva.
Mucho menos frecuente es el riesgo de aparición de polineuropatía.

Indicaciones:
Hipertensión en el embarazo
Crisis hipertensivas. (Indicación por vía IV)
Insuficiencia cardiaca

MINOXIDIL:
Vasodilatador muy potente, se utiliza para HTA severa y falla renal.

Mecanismo de acción:
Es una prodroga, metabolizándose a minoxidil N-O sulfato, el cual activa canales de
potasio regulados por ATP, favoreciéndose la salida del ión de la célula muscular
vascular. De esta manera se genera hiperpolarización y relajación de la misma.
Efecto farmacológico:
El efecto más destacado es la vasodilatación arterial y arteriolar, con nula acción sobre
el sistema de capacitancia. Además se evidencia un claro incremento en el gasto
cardiaco, secundario al reflejo simpático, con aumento en la frecuencia cardiaca,
retención de líquido y elevación de renina.

Farmacocinética:
Buena absorción por tubo digestivo, es metabolizada a minoxidil N-O sulfato. Inicio de
acción promedio de una hora, con una duración de acción de casi 24 horas.
Se elimina por vía hepática en un 80% , y el resto libre por heces.

Efectos adversos:
 retención hidrosalina
 taquicardia sinusal
 angor
 rash cutáneo
 hipertricosis
 pericarditis

Indicado en HTA refractaria, y en HTA asociada a falla renal.

DIAZOXIDO:
La indicación de esta droga en emergencia hipertensiva ha sido sustituida por el
nitroprusiato de sodio. Su uso se limita en situaciones en que no se dispone de bombas
para infusión de nitroprusiato o falta de monitorización permanente de la TA.

53
Mecanismo de acción:
Activa directamente los canales de potasio sensibles a ATP del músculo liso vascular,
con dilatación del mismo.
Se produce relajación arterial y arteriolar, sin efecto venoso. Hay aumento del flujo
coronario, descarga simpática refleja, aumento del gasto cardiaco y retención
hidrosalina.

Cinética:
De administración exclusivamente parenteral, y una vida media de 20-60 horas.
Del 50 al 80% se metaboliza en hígado, el resto se elimina por heces.
La dosis media es de 15-30 mg/min, en infusión lenta.

Efectos adversos
 Taquicardia
 Retención de agua y sodio
 Hiperglucemia
 Alergia

Indicado en HTA refractaria y crisis hipertensiva en la eclampsia.

APÉNDICE

Factores que influyen en la evaluación del paciente con HTA

Las nuevas Guías de Tratamiento del VII JNC ( Joint National Comitee on
Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure ),
enfatizan en tres objetivos claves para la correcta y precisa evaluación del paciente
hipertenso a tratar:

 Identificación de otros factores de riesgo cardiovascular que pueden afectar el

pronóstico y guiar el tratamiento.
 Determinar la presencia de daño de órgano blanco.
 Revelar la existencia de causas secundarias de HTA.

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Factores de riesgo Lesión de órgano blanco Revelar causas
cardiovascular secundarias

 tabaquismo * hipertrofia VI * apnea sueño

 obesidad * retinopatía * inducida por drogas
 diabetes * angor o IAM previo * nefropatía crónica
 dislipemia * insuficiencia cardiaca * enf. renovascular
 microalbuminuria * ACV * hiperaldosteronismo
 historia familiar de * nefropatía primario
enfermedad * arteriopatía periférica * síndrome Cushing
cardiovascular (hombre * feocromocitoma
 55 años y mujer * coartación aorta
 65 años * enf. tiroidea
 edad  55 años hombre
y 65 mujeres.

La presencia de condiciones específicas preexistentes, obliga a considerar la

terapéutica en primera instancia de los fármacos que han evidenciado mejor beneficio
clínico, en esas situaciones.

ELECCIÓN DE DROGAS Y ENFERMEDADES

CONCOMITANTES

Las drogas antihipertensivas pueden potencialmente tener efectos beneficiosos o

adversos sobre otras patologías. La elección del agente más efectivo simplificara los
regímenes terapéuticos indicados.

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Droga Indicaciones Contraindicaciones Contraindicaciones
Absolutas Relativas

Diuréticos Insuficiencia Gota Dislipemias

Cardiaca Diabetes
Ancianos
HTA sistólica
aislada.
Beta IAM, Angor Asma severa,EPOC Dislipemias
Bloqueantes Arritmias Bloqueos de rama Diabetes
Ins. Cardiaca Vasculopatías

Calcio Angor Bloqueos de rama Insuficiencia

Antagonistas HTA sistólica (verapamilo o cardiaca congestiva
Ancianos diltiazem)
HTA inducida Estenosis aórtica
por ciclosporina
Alfa Hipertrofia Estenosis aórtica Insuficiencia
Bloqueantes prostática cardiaca
Dislipemias congestiva

IECA Insuficiencia Embarazo Estenosis aórtica

Cardiaca Estenosis bilateral severa
Nefropatía arteria renal
Diabética Estenosis unilateral
IAM en riñón único

Inhibidores Insuficiencia Embarazo Estenosis aórtica

AT1 Cardiaca Estenosis bilateral severa
Tos por IECA arteria renal
Estenosis unilateral
en riñón único

FORMAS CLINICAS DE HIPERTENSION ARTERIAL

Hipertensión refractaria
Se considera que un paciente padece HTA refractaria cuando con un plan terapéutico
que incluya modificaciones en el estilo de vida, y una terapia con drogas combinadas
en dosis adecuadas ( tres drogas, y una de ellas debe ser un diurético), no logre

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reducirse por debajo de 140/90 mmHg, o por debajo de 140 mmHg de PAS en casos
de hipertensión sistólica aislada.

Causas de HTA refractaria:

 Escasa adherencia al tratamiento

 Causa secundaria no sospechada
 No cumplimiento en las modificaciones de estilo de vida
 Tratamiento crónico con drogas que aumenten la TA

Crisis Hipertensivas:
Emergencias y Urgencias

Este evento se define como un incremento notable de la TA, generalmente con cifras
diastólicas superiores a 120-130 mmHg, Afecta al 1% de los hipertensos. Su gravedad
se corresponde no solo con la elevación absoluta de la TA, sino también con la rapidez
de su desarrollo, inhabilitando la actividad de los mecanismos autorreguladores de
compensación.
Las crisis pueden denominarse urgencias hipertensivas, (aumento de la TA con
síntomas asociados, sin lesión orgánica aguda o continuada), o emergencias
hipertensivas, (aumento de la TA con lesión orgánica aguda o continuada).
Las manifestaciones más frecuentes de lesión orgánica aguda o continuada son las
lesiones de la retina (hemorragias, exudados, o edema de papila), corazón (edema
pulmonar, isquemia o infarto de miocardio), sistema nervioso central (alteraciones de
conciencia, convulsiones, coma) y renales (hematuria y azoemia).

Conclusiones:

 De acuerdo a la International Society of Hypertension, la elección de la droga

de inicio puede incluir diuréticos, beta bloqueantes, inhibidores de la ECA,
antagonistas At1, bloqueantes cálcicos o alfa bloqueantes.
 Se ha demostrado que cada incremento de 20 mmHg de PA sistólica, y/o 10
mmHg de PA diastólica duplica el riesgo cardiovascular, esto se evidencia a
partir de valores de PA desde 115/75 mmHg.
 Es fundamental para la evaluación de la HTA, el conocimiento, estratificación
y control de los factores de riesgo cardiovascular.
 En pacientes ancianos la reducción de la hipertensión sistólica reduce el
stroke, los eventos cardiovasculares y la mortalidad total.
 En hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, los beta bloqueantes y
los antagonistas del sistema renina angiotensina aldosterona, resultaron más
eficaces que alfa bloqueantes y antagonistas del calcio en la reducción de la
masa ventricular.
 En pacientes con síndrome depresivo se recomienda evitar las drogas de
acción central, y son de elección diuréticos, inhibidores de la ECA o
antagonistas del calcio.

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Mayor información: Guía de práctica clínica de la ESH/ESC 2013 para el manejo de
la hipertensión arterial
Grupo de Trabajo para el manejo de la hipertensión arterial de la Sociedad Europea
de Hipertensión
(ESH) y la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)
Rev Esp Cardiol. 2013;66(10):880.e1-880.e64

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