FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS

Los estudios epidemiológicos a gran escala señalan que la mortalidad por causa cardiovascular se debe
generalmente a enfermedades coronarias y está asociada de forma significativa a un incremento tanto en la presión
arterial sistólica como en la diastólica; por tanto elevaciones de los valores de presión arterial por encima de lo normal
constituye un factor de riesgo importante en morbimortalidad cardiovascular, además la HTA está relacionada con Enf.
de las periféricas, IC, con ACV o accidentes isquémicos transitorios y con Enf. coronaria. Esta relación se incrementa con
la edad y es mucho más frecuente en varones que en mujeres sobre todo para la Enf. Coronaria; para el ACV y la IC este
riesgo es igual en una etapa de la vida de la mujer (post-menopaúsica) los estrógenos en las mujeres que están
menstruando que aún no han presentado la menopausia protegen de los eventos cardiovasculares, sin embargo, la
variabilidad en mujeres jóvenes que aún no han llegado a la menopausia están presentando cifras tensionales elevadas
con incremento importante de riesgo coronario, ACV, y la consecuencia del fallo del tratamiento de un mal control de la
presión arterial que es la INSUFICIENCIA RENAL CRONICA (Falcón tiene uno de los índices más altos en HTA)  debido a
la falta de conciencia y educación del paciente.

La HTA no es un síntoma, es un proceso silente. Es una enfermedad crónica. La HTA y las enfermedades
cardiovasculares están relacionada con algunos hábitos dañinos como el CIGARRILLO - a partir de los 60 años el riesgo
mortal está en fumadores que en no fumadores. En la década de 40-50-60-70 el riesgo de Enf.cadiovascular es mayor en
pacientes no diabéticos esto se complica mucho más en pacientes diabéticos en los cuales el riesgo se multiplica
geométricamente.

Cuando se habla de presión arterial es una definición establecida por la OMS y la academia americana de
cardiología que establece que tres tomas seguidas después de un periodo de descanso de al menos 10min de valores
por encima de 120/80 mmHg para la presión arterial sistólica y diastólica, se empieza a hablar de HIPERTENSION
ARTERIAL.

El último comité de National joint committee (relacionado a expertos que determinan diagnóstico y el
tratamiento de presión arterial) han determinado que se debe establecerse un término  Prehipertension (antes
llamada hipertensión lábil, reactiva o borderline). La meta del tratamiento debe ser valores < 120 - < 80 mmHg.

Desde el punto de vista fisiopatológico la presión arterial está determinada por dos factores importantes
llamados determinantes mayores de presión arterial que son el GASTO CARDIACO Y LA RVP.
Gasto cardiaco: determinantes precarga-postcarga  modular cualquiera de estos factores pueden modular en última
instancia los determinantes mayores de presión arterial, y modificar los valores de presión arterial, por tal se establecerá
o desarrollaran mecanismos compensadores para mantener la permanencia.

Dos aspectos de esta fisiopatología son el estrés y la obesidad, que pocas veces son tomadas en cuenta. En
personas normotensas el simple hecho de tener sobrepeso condiciona que se tenga > presión arterial que en una
persona que no lo tenga y esa relación es desde la infancia (si se toma la relación talla – peso en escolares gorditos van
tener mayores cifras de presión arterial) si el sobrepeso continua a lo largo de la vida ese cuerpo va a desarrollar HTA
(con bajar aprox 10kg por debajo del peso que se tiene, se pueden descender en al menos 3-4mmHg de la PA).

El estrés es un condicionante con el que se vive día a día, al que el organismo se adapta estimulando el sistema
simpático (hipersimpaticos) condicionando una hiperestimulacion ocasionando en los receptores que se desensibilicen.

En general cuando se habla de los fármacos antihipertensivos (bien determinado y diagnosticados los casos de
HTA) hacer una buena selección del mejor agente acompañado de las medidas no farmacológicas, se tiene dentro de las
generalidades de los fármacos antihipertensivos algunos grupos que están relacionados con algunos órganos blancos.

Β-bloqueantes
SNC Agonistas α2 adrenérgicos selectivos

Bloqueantes α1 selectivos o antagonistas α1 adrenérgico selectivos

Calcio antagonista
Vasos Vasodilatadores directos
sanguíneos IECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) Fármacos moduladores del
ARA-II (antagonistas de receptores de angiotensina II) sistema renina angiotensina
aldosterona
Diuréticos
Riñón Β-bloqueantes
IECA

Los fármacos antihipertensivos comenzaron en la década de los 60 – anteriormente usaban los Bloqueantes
ganglionares.

Décadas de los 60 – se sintetizaron los diuréticos tipo Tiazidas: se observó que a largo plazo su efecto antihipertensivo
estaba desligado de su actividad diurética (FeNa < potencia)

Furosemida pacientes con hipertensión es administrada en la mayoría de los casos (PAM! O.O ERROR) no porque
orine más, va a bajar las cifras tensionales. Hay algunas indicaciones en casos hipertensivos pero no es común, poco
poquito su uso. Simplemente que por su potencia diurética modula de forma significativa la volemia y en momento
preciso en una emergencia puede eventualmente disminuir el gasto cardiaco y bajar la presión arterial pero NO ES
TRATAMIENTO A LARGO PLAZO.

Década de los 80  se sintetizaron los bloqueantes α-selectivos (prazosin: antagonita α1 adrenergico selectivo) más
efecto deseable y menos adversos

Al final de los 80  dos grupos de fármacos que son los que más frecuentemente van a estar prescritos en los pacientes
hipertensos: Calcio antagonistas y IECA

Década de los 90  se sintetizaron los ARA-II más selectivos.

Siglo XXI solo un grupo de fármaco ha sido sintetizado, el inhibidor directo de la renina- modulador de sit. Renina
angiotensina (aliskiren)

Tiazidas (HCTZ, clortalidona, metolazina)

Diuréticos Furosemida OJO

Β-bloqueantes
Antagonistas α
Simpaticolíticos Metildopa
Clonidina, guanfacina, guanabenz
Guanadrel
Reserpina

Hidralazina
Vasodilatadores Minoxidil
Nitroprusiato de Na

Calcio Nifedipina y otras Dihidropiridinas (DHP)

Verapamilo, diltiazen (No dihidropiridinas)
antagonista
Inhibidores de la IECA
Moduladores Antagonistas del receptor AT1
del SRA Inhibidores de la renina
Notas:

Vasodilatadores directos (viejos pero buenos ;D)

-Hidralazina (es viejo y con muchos efectos adversos) sobre todo en embarazadas- la Barrera placentaria ofrece
resistencia pero si el fármaco es muy liposoluble la atraviesa y es capaz de producir efecto teratogenicos y adverso
dependiendo de la etapa gestacional. Las mujeres sanas jóvenes a partir del 2do mes de embarazo comienzan a
desarrollar HTA o inducida por el embarazo y comienzan a presentar dos patologías muy comunes por falta de control
prenatal que son la preeclampsia y la eclampsia. La preeclampsia se relaciona con cifras tensionales elevadas y edema
de miembros inferiores, y si persiste desarrolla eclampsia que son convulsiones importantes por mal manejo, que puede
producir muerte fetal y materna; se relacionan estas dos patologías porque la mujer que come que está desarrollando
una hipertensión inducida por el embarazo a diferencia de una persona por larga data empezó a tener cifras tensionales
elevadas y después se diagnostica con hipertensión no tiene los mecanismos compensatorios de esa presión arterial
elevada. Las manifestaciones son muchas y la gravedad también, siempre constituye una desventaja usar un
antihipertensivo en embarazadas, por él bebe (si se vasodilata se compromete la irrigación del bebe) Conocer los
agentes farmacológicos hipertensivos que son capaces de ser usados en esta patologías de las embarazadas es muy
importante. (O.O)

- Minoxidil: casi no se usa (efectos adverso crecimiento del vello cara extremidades)  tratamiento de la calvicie, su
abuso causa Hipotensión

-Nitroprusiato de Na: relaja vasos de resistencia (arteriolas) y los vasos de capacitancia (venas) modifican la precarga y
postcarga (es el único que modifica ambas, la mayoría solo modifican o actúan en la postcarga).
Moduladores del SRA:

1) Inhibidores de la IECA: representante prototipo captopril

2) Antagonistas del receptor AT1 (selectivos para AT1- ARAII): representante prototipo Losartan

3) Inhibidores directos de la renina de naturaleza proteica: representante prototipo aliskiren

DIURÉTICOS
Los diuréticos lo que hacen es aumentar la excreción fraccionada de agua y electrolitos, por lo tanto, modifican la
volemia y al modificar la volemia, modifican el volumen minuto y de esta manera modifican un determinante mayor de
la presión arterial que es el gasto cardíaco. Entre los diuréticos, la HIDROCLOROTIAZIDA y la CLORTALIDONA, han
demostrado en estudios post mercadeo a largo plazo (están en el mercado desde los años 60), una eficacia mayor como
antihipertensivo que el resto de los diuréticos, lo cual hizo pensar que el mecanismo antihipertensivo no se relaciona
con el mecanismo diurético

*EJEMPLO DE LA GRÁFICA: en el eje de las Y la respuesta, en la X la dosis, dos líneas, una del efecto caliurético
(diurético), y la otra el efecto antihipertensivo. Esa gráfica evidencia el comportamiento de los diuréticos tiazidas,
manifestándose que el efecto antihipertensivos de los diuréticos tiazidas no depende de su acción diurética, sino de otra
cosa (explicado más adelante). La gráfica también demuestra que a dosis muy bajas de las tiazidas (que no tienen casi
efecto diurético), son capaces de tener un efecto antihipertensivo marcado

Recordar lo que demuestra la gráfica: Las tiazidas tienen un efecto antihipertensivo más grande que el efecto
diurético que tienen, y además se necesitan dosis muy bajas

Hay teorías que tratan de explicar la disociación entre el efecto antihipertensivo y diurético de las tiazidas, en las que, se
ha demostrado, que las tiazidas son capaces de abrir los canales de potasio, activados por calcio; y el potasio activado
produce en el organismo repolarización o hiperpolarización, y es la hiperpolarización del músculo liso vascular la que va
a producir a última instancia el efecto vasodilatador de las tiazidas, NO por su efecto diurético.
De tal manera, que el efecto antihipertensivo es producido por la hiperpolarización del músculo liso vascular que
conlleva a vasodilatación a dosis bajas, tan bajas que no se observa el efecto diurético.

1. HIDROCLOROTIAZIDA

MECANISMO DE ACCIÓN ANTIHIPERTENSIVA: Apertura de canales de K +, activados por Ca ++

EFECTOS ADVERSOS

 Disfunción eréctil
 Gota
 Hiponatremia
 Inhibe la excreción renal de calcio
 Hipokalemia
 Cambios en lípidos y tolerancia a la glucosa (importante en pacientes con factores de riesgos de enfermedades
cardiovasculares). Produce cambios en los lípidos sanguíneos, alteraciones en las lipoproteínas y además de eso
son capaces de alterar la tolerancia a la glucosa, NO debe usarse en pacientes diabéticos.

SIMPATICOLÍTICOS
1. BETABLOQUEANTES

Entre los β-bloqueantes no selectivos el prototipo es el PROPRANOLOL

Estudios epidemiológicos a largo plazodeterminó que la introducción temprana de tratamiento con betabloqueantes
en pacientes con elevado riesgo cardiovascular, mejora la sobrevida. Son las tiazidas y los betabloqueantes que han
salvado millones de vidas, por enfermedad cardiovascular en todo el mundo. Cada vez que se estudian los
betabloqueantes se le descubren más elementos aditivos, para mejorar la calidad de vida y la fisiopatología de esta
enfermedad.

Mecanismo de acción antihipertensivo: hay que recordar en estos fármacos, la síntesis de las catecolaminas y recordar la
cadena enzimática que lleva a la síntesis del neurotransmisor (noradrenalina o norepinefrina) o de la hormona
(adrenalina o epinefrina), porque los betabloqueantes son capaces de ANTAGONIZAR las acciones de la epinefrina como
de la norepinefrina a través de los receptores β-adrenérgicos, uniendo de forma selectiva o no dependiendo de cuál sea.
Y de esta manera, la señal de transmisión que está asociado a la elevación de AMPc, NO se produce.

Pero además de esto, se opone a las catecolaminas vasoconstrictoras, actúan en el receptor β1 adrenérgico que se
localiza en las células yuxtaglomerulares renales y allí es capaz de estimular la producción de renina; la renina es la
enzima limitante del proceso de la síntesis del neurotransmisor vasoconstrictor ANGIOTENSINA II.

Por lo tanto, los betabloqueantes contribuyen a los efectos antihipertensivos por 2 mecanismos:

1. Por una parte, BLOQUEAN, la acción dromotrópica, cronotrópica e inotrópica en el corazón; disminuyendo la FC,
la fuerza de contractibilidad, el gasto cardíaco.
2. Por el efecto directo sobre la RENINA, y de esta forma indirectamente, también esta modulando la resistencia
vascular periférica (RVP).

El efecto vasodilatador de los betabloqueantes es indirecto, porque bloquean la producción de angiotensina II

que es el gran vasoconstrictor, lo hacen, uniéndose a los receptores β1 del aparato yuxtaglomerular y bloquean
la producción de renina.

Estos efectos múltiples de los betabloqueantes, es lo que hace que en los pacientes que los consumen, mejore la calidad
de vida y la sobrevida.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS

 Cardiovasculares
 En el aparato yuxtaglomerular
 En el control del SNC: los betabloqueantes son muy lipofilicos, son capaces de penetrar el SNC, y además de eso,
inducir alteraciones en la eferencia simpática del SNC hacia la periferia y eso también contribuye con los efectos
antihipertensivos
 En la sensibilidad del barorreflejo
 En la función de la neurona adrenérgica
 En la síntesis de PGI2: relacionada con el aumento en la expresión de las prostaciclinas o prostaglandinas I2 que son
vasodilatadoras.

Por lo tanto, cuando hablamos de los betabloqueantes, nos referimos a agentes que tienen efectos múltiples sobre la
presión arterial, sobre algunos de los determinantes mayores, o sobre alguno de sus reguladores.
* El propranolol es antiadrenérgico, antihipertensivo, antiarritmico, útil en el temblor esencial, y en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca (IC), hay que tener cuidado en la administración de betabloqueantes en la IC

EFECTOS ADVERSOS

− NO administrar asma, en disfunción de conducción SA o AV

− NO descontinuar bruscamente
− Disfunción eréctil
− Interacción con Indometacina (Propanolol)
− Efecto paradójico en Feocromocitoma

USOS EN TODOS LOS GRADOS DE HTA, selección de pacientes (variabilidad de respuestas en grupos específicos)

2. ANTAGONISTAS α (PrazosinPrototipo; Terazosin, Doxazosin)

Otro de los moduladores del sistema nervioso autónomo, son los bloqueantes alfa, sobre todo los selectivos, cuyo
prototipo es el PRAZOSIN. Desde el punto de vista farmacodinámico, el PRAZOSIN lo que hace es antagonizar las
acciones de la norepinefrina (adrenalina), en el receptor α1 adrenérgico, en el músculo liso vascular, y oponiéndose a las
acciones vasoconstrictoras genera vasodilatación, con modificación de la RVP.

*Es incorrecto decir que los fármacos agonizan receptores; los fármacos estimulan, bloquean, inhiben o modulan síntesis
de enzimas, etc. NO agonizan receptores.

3. METILDOPA *Es un fármaco viejo, pero bueno, bonito y barato.

Es un fármaco que se usó muchísimo como antihipertensivo, antes que salieran los antagonistas selectivos alfa
adrenérgicos, que tienen menos efectos adversos. Como se han usado por largo tiempo, se usaron en mujeres sin saber
que estaban embarazadas, y se vio que no producían daños en el feto.

METILDOPA (ÚTIL EN HTA INDUCIDA POR EMBARAZO, porque no tiene efectos sobre el feto)

Mecanismo de acción antihipertensivo: Antes se pensaba que el α-metildopa era un falso neurotransmisor, sin embargo,
se sabe que la α-metildopa, entra en la cadena enzimática, esta es sustrato de la dopa-descarboxilasa. Y al convertirse
en α-metildopamina, por la dopa-descarboxilasa, es capaz de entrar a la vesícula sináptica, y cuando hay un estímulo
eléctrico en la neurona presináptica, entonces se libera en vez de norepinefrina, se libera α-metilnorepinefrina, y se
pensaba que esta última era un falso neurotransmisor.

Pero ahora se conoce que la α-metildopa es un agonista del receptor α2 adrenérgico, a nivel del SNC, y de esta manera
produce una ihnibición del tono simpático del centro a la periferia, muy parecido a la clonidina, solo que la clonidina NO
es sustrato de la dopa descarboxilasa, recordar eso.

EFECTOS ADVERSOS (en general son los mismos efectos de los agonistas α2 adrenérgicos de acción central)

Por receptor α2 central:

− Disminución del estado de alerta, sedación
− Depresión (en menor medida que la Reserpina), sequedad bucal, disminución de la líbido
− Parkinsoniano
− Hiperprolactinemia (por eso no se usa en varones), ginecomastia, galactorrea
 − Hepáticos (uno de los más importantes, elevación de las transaminasas hepáticas, que vuelven a la
normalidad al suprimir el medicamento)
− Hematológicos

Los siguientes son fármacos agonistas del receptor α2 adrenérgico CLONIDINA, GUANFACINA, GUANABENZ, son muy
parecidos en su farmacodinamia, y los efectos adversos son muy similares.

Una cosa importante de los agonistas α2 adrenérgicos es que al retirar bruscamente el tratamiento, pueden producir
una HTA de rebote, cuando se tiene un paciente que se le administra clonidina, debe advertírsele que no descontinúe el
tratamiento. Es un detalle importante en los agonistas α2 adrenérgicos que los pacientes sepan esto, porque las crisis
hipertensivas que se desarrollan por esta causa, son bastante difíciles de tratar

4. CLONIDINA, GUANFACINA, GUANABENZ

NO como monoterapia, no de primera línea.

Recordarle al paciente que no lo debe descontinuar bruscamente
EFECTOS ADVERSOS

− Sedación, Xerostomia
− Hipotensión postural
− Disfunción eréctil
− Trastornos del sueño, pesadillas
− Depresión
− Dermatitis por contacto (parches de clonidina)
− Sindrome de retirada

7. GUANADREL

A veces hay que utilizarlos, sobre todo los anestesiólogos son los que le dan mayor uso, NO son de uso cotidiano, pero
los anestesiólogos los necesitan, al igual que el minoxidil.

El GUANADREL, es un FALSO neurotrasmisor, que es capaz de unirse a la vía metabólica, introducirse en la vesícula
sináptica y cuando se libera por una estimulación eléctrica, el GUANADREL NO es capaz de unirse al receptor, y NO
produce efecto. De manera que funciona como un falso neurotransmisor, y como NO hay catecolaminas, el efecto es
contrario. NO se une, NO hay allí un neurotransmisor, porque el que está NO se une al receptor, NO se produce el
efecto simpático, y de esa manera hace su efecto antihipertensivo el guanadrel.

Dentro de los sistemas de terminación de acción de los neurotransmisores en el sistema simpático, es importante, la
recaptación. El Guanadrel, utiliza el sistema de recaptación neuronal para poder introducirse en la terminal sináptica.

GUANADREL Falso neurotransmisor (sistema de recaptación neuronal), utiliza el sistema de recaptación neuronal,
para entrar en la neurona y al entrar en la vesícula, desplazar a la norepinefrina de su sitio normal de almacenamiento
y cuando se rompe la vesícula lo que hay es guanadrel, este es su mecanismo de acción antihipertensiva.

Es un fármaco que NO se usa mucho, lo importante de recordar de él, es la particularidad de su farmacodinamia

EFECTOS ADVERSOS

− Hipotensión postural, en ejercicio, calor

− Disfunción sexual
− Interacción con: antidepresivos tricíclicos, fenilpropanolamina, anfetamina, cocaína (lo inhibe)
8. RESERPINA (No se usa mucho, lo importante es la particularidad de su farmacodinamia, y que abrió las puertas, a una
parte importante de la medicina, la neuropsicofarmacología)

Es un fármaco antihipertensivo, sintetizado en los años 50. Se observaba que cuando los pacientes eran tratados con
reserpina, sobre todo cuando eran mayores (más propensos porque la complace de los vasos está disminuida y por lo
tanto aumenta la RVP, y la presión de pulso), los pacientes que recibían reserpina, se deprimían, incluso hubo varios
intentos de suicidio. Entonces comenzaron los estudios para descubrir porque la reserpina en estudios post mercadeo
estaba haciendo estos efectos.

Inhibe el transporte vesicular de catecolaminas. Simpatectomía farmacológica

Recordemos que en la síntesis del neurotransmisor norepinefrina, hay un sistema activo para introducir la dopa dentro
de la vesícula, y que la dopa dentro de la vesícula junto con la dopamina-beta-descarboxilasa, cuando había el estímulo
eléctrico, la dopamina-beta-descarboxilasa actuaba sobre la dopamina y se producía norepinefrina. Este sistema activo
de recaptación de la vesícula sináptica lo inhibe la RESERPINA. Y al inhibir el sistema de recaptación activa, la vesícula
queda VACÍA, lo que desde el punto de vista farmacológico se llama desnervación química, porque esa neurona al ser
estimulada, NO libera nada, y se agota el sistema de catecolaminas. De esta manera la reserpina, hace que a nivel del
SNC este agotada la norepinefrina en estructuras límbicas, lo que llevaba a que se produjera ese efecto adverso.

Importancia Después de esto, se pudieron relacionar los neurotransmisores que eran de la periferia, en alteraciones
del SNC, y en la fisiopatología de estos desordenes.

EFECTOS ADVERSOS
− Sedación
− Incapacidad de concentrarse
− Depresión psicótica

El grupo de los calcioantagonistas es uno de los más prescritos como antihipertensivos

CALCIO ANTAGONISTAS Nifedipina (prototipo) y otras Dihidropiridinas (DHP)

Verapamilo, diltiazem (del grupo de las NO dihidropiridinas)

Son un grupo muy heterogéneo de fármacos, que tienen en común la farmacodinamia de bloquear los canales lentos de
calcio, bien sea:

1. En el sistema de conducción cardíaca donde actúan las NO dihidropiridinas

2. En el músculo liso vascular las Dihidropiridinas (DHP)

Produciendo:

1. En el primer caso, cronotropismo y dromotropismo negativo, son bradicardizantes, y por lo tanto, modulan los
determinantes mayores de presión arterial, como el GC y reducción de la FC.

2. Bloqueando los canales de calcio tipo L, en el músculo liso vascular, produciendo vasodilatación con
disminución de la RVP, modificando por lo tanto, otro determinante mayor de la presión arterial, que es la
resistencia vascular periférica.

Es decir, que de maneras distintas, grupos químicos distintos, pero con la misma farmacodinamia, producen efectos
sobre la presión arterial.
 Fenilalquilaminas Benzotiazepinas Dihidropiridinas
VERAPAMILO DILTIAZEM NIFEDIPINA
TIPAMILO CLENTHIAZEM NICARDIPINA
GALLOPAMIL AMLOPIDINA
FELODIPINA
ISRADIPINA
NITRENDIPINA
NISOLDIPINA
Los fármacos del grupo de las fenilalquilaminas y las Benzotiazepinas son NO dihidropiridinas. NO DHP.

El mecanismo de acción de ellos es bloquear la entrada de Ca++ dependiente de voltaje tipo L, la diferencia es que este
canal que se expresa en el musculo liso vascular es bloqueado por las DIHIDROPIRIDINAS (DHP), y cuando este canal se
expresa en el sistema de conducción cardiaca, (NO en el músculo), bloquea la entrada de calcio y produce
dromotropismo y cronotropismo negativo.

De manera que los calcio antagonistas, son capaces de modular GC y RVP, dependiendo del fármaco, y por lo tanto
tenemos un grupo de fármacos con efectos directos sobre muchas patologías.

 Por ejemplo, además de que modulan el gato cardiaco, disminuyen el consumo miocárdico de O2, y sirven
también entonces como antianginosos.
 Si modulan la RVP, como las dihidropiridinas, entonces servirán para la HTA.
 Y sobre todo, los calcioantagonistas son utilizados en dos grupos de poblaciones:
1. Los pacientes afro descendientes: ellos por su idiosincrasia, tienen la renina baja, por lo tanto, los
moduladores del sistema renina angiotensina no son muy efectivos, en estos pacientes son usados los
calcioantagonistas.
2. Ancianos: porque en ellos la disminución de la complance arterial, hace que la presión del pulso
(diferencia entre la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica), en estos pacientes será alta.
Por ejemplo, si hay un paciente con una presión arterial de 170-70; en estos casos no conviene mucho
bajar más la diastólica, porque entonces el paciente va hacer hipoperfusión, en estos pacientes se
utilizan los calcioantagonista con muy buen éxito.

EFECTOS ADVERSOS

− NIFEDIPINA DE LIBERACIÓN RÁPIDA SUBLINGUAL (NO DEBE HACERSE)

− Edema periférico / pretibial
− Contracción del esfínter esofágico inferior
− Bradicardia/Constipación
− Interacciónes: P-glicoproteínas, Toronja.

RECORDARUSOS

− HTA en ancianos y en afroamericanos

− HTA sistólica aislada
− Papel como monoterapia (*no se cree)

CALCIOANTAGONISTAS

Vasodilatación Supresión de la Supresión de la Supresión de la

contractibilidad automaticidad conducción AV
 Amilodipina 5 1 1 0

Felodipina 5 1 1 0

Nicardipina 5 0 1 0

Nifedipina 5 1 1 0

Diltiazem 3 2 5 4

Verapamilo 4 4 5 5
 

Droga prototipo de TODOS los calcios antagonistas: Nifedipina que es una dihidropiridina.

En una escala del 1 al 5 la accion sobre vasodilatación, la supresión de la contractibilidad miocárdica (efecto inotrópico
negativo), la automaticidad (dromotropismo) y sobre la conducción AV:

 La Nifedipina, la nicardipina, felodipina y la amilodipina (dihidropiridinas, bloquean canales calcio dependientes en

musculo liso vascular), producen una vasodilatacion importante, mientras que verapamilo y diltiazem (no
dihidropiridinas) actúan menos en la vasodilatación.
 Sin embargo, en la supresión de la contractibilidad las dihidropiridinas, no son muy efectivas ("no tienen nada que ver")
dado que estas no bloquean canales de calcio en esta estructura (el corazón). Por el contrario, el diltiazem y el
verapamilo son más eficientes ("tienen un puntaje alto").
EJEMPLO

El verapamilo, además de antianginoso (por su efecto supresor de la conducción AV y por tanto dromotropico negativo
disminuye la demanda miocárdica de oxigeno) es usado como antiarritmico en la taquicardia supraventricular (arritmias
SIEMPRE precedidas de onda T, muy común en los varones). Es la droga de elección en dicha patología. La efectividad
del verapamilo en la supresión de la conducción cardiaca, es tal que una gota (en el kit de infusión "el gotero") puede
reducir la presión significativamente, por lo que debe tenerse cuidado de la dosis administrada, pudiendo incluso pasar
desde una taquiarritmia a un paro cardiaco. Se administra por vía endovenosa, en los pacientes con ángor no se
administra por esta vía sino por monitoreo cardiovascular con administración oral.

EFECTOS ADVERSOS:

 Edema periférico / pretibial

 Contracción del esfínter esofágico inferior
 Bradicardia/Constipación
 Interacciones: P-glicoproteínas, Toronja.
EJEMPLO

Es costumbre en los centros de atención primaria el administrar Nifedipina de liberación rápida por vía oral (pinchado
una capsula blanda -perla- y la exprimen y ), a pacientes con cifras tensionales sobre 120/80 mmHg y con cefalea (para
reducir rápidamente la PA). Considerando que la irrigación sublingual es muy rica y que por tanto hay una alta
biodisponibilidad (no hay primer paso hepático), en un paciente en el que no es necesario reducir los valores
rápidamente y con un fármaco vasodilatador (de importante efecto) se puede inducir una hipoperfusion cerebral con
un consecuente ACV.

No deben administrarse las Dihidropiridinas por vía sublingual, en especial la Nifedipina de liberación rápida, es mal
praxis.

Lo primero que debe hacerse en caso de un paciente con cefalea e HTA es preguntarle si se tomó el tratamiento, y en
caso de que no sea así, preguntarle cual es el tratamiento y cuál es la vía y administrárselo. Son muchas las situaciones
en las que es si es necesario reducir bruscamente las cifras tensionales, la más común de todas es la preeclampsia
(urgencia hipertensiva) y la disección aortica (no la manejaremos). (Nosotros manejaremos crisis hipertensivas no
urgencias hipertensivas) [ la Prof. Dijo que la preeclampsia es una urgencia y después dijo lo de la disección aortica y eso
no lo manejaran ustedes", así que no entendí bien si tampoco manejaremos la preeclampsia, pero por definición creo que
no 12:55]

Otra situación es la administración sublingual de captopril (en lugar de administrarla por vía oral) no tiene justificación
porque no es una urgencia hipertensiva.

En las situaciones no urgentes, debe bajarse la presión arterial de forma gradual, inicialmente preguntar si se ha tomado
el tratamiento, en caso de ser así administrar nuevamente. Las urgencias hipertensivas son calificada y muy pocas, no las
maneja el médico general.

USOS

 HTA en ancianos y en afroamericanos

 HTA sistólica aislada
 Papel como monoterapia (se cree, en especial en personas mayores, sin embargo casi siempre se
requieren combinados con otros y probablemente a lo largo de la vida debe cambiarse por otros)

VASODILATADORES
1. HIDRALAZINA:

 Vasodilatador directo
 Mecanismo no claro
 Disminución de Ca++ intracelular
 Estimulación de SNS compensatoria
 Liberación de NE de terminales simpáticas
No se conoce exactamente su mecanismo de accion, pero se cree que inhibe -disminuye- el aporte de calcio a nivel de
musculo liso vascular. Siendo el calcio el responsable de la contracción muscular, al no haber suficiente calcio se produce
vasodilatacion.

Las fármacos que modulan la resistencia vascular periférica, como estan reduciendo la presión arterial, el mecanismo
compensador será aumentar el gasto cardiaco a expensas del volumen minuto, es decir retención hídrica o frecuencia
cardiaca, taquicardia compensadora. Por lo que puede haber como bien se dijo, taquicardia compensadora y edema
marcado.

EFECTOS ADVERSOS

Cefalea, mareo, taquicardias


Reacciones inmunológicas

Lupus inducido por fármacos

Ef. Suero-like. un efecto adverso característico (clásico de los libros de farmacología, pregunta 37 del parcial) es

el llamado lupus inducido por fármacos, casi exclusivo de la Hidralazina.
USOS

Se puede utilizar en la hipertensión inducida por el embarazo. Su uso está prácticamente, destinado a la preeclampsia.
La Hidralazina está disponible por vía endovenosa y cuando se tiene un estatus hipertensivo de tipo urgencia, esta es la
droga de elección.

2. NITROPRUSIATO DE SODIO:

 Nitrovasodilatador NO selectivo
 Mecanismo de liberación ON no claro
 Dilatación de vasos de resistencia y capacitancia
  Dependencia de la función del VI (precarga en sanos)
 Es un vasodilatador directo
Es el único fármaco antihipertensivo capaz de modificar precarga y postcarga dado que altera la contracción de los vasos
de capacitancia y de resistencia por tanto, produce vasodilatacion, disminución de la resistencia vascular periférica y
disminución de la presión arterial.

Es un fármaco de manejo cuidadoso, solo manejado por los intensivistas y los [22:15, no se entiende].

Se descompone rápidamente con la luz, por lo que el tubo de solución es cubierto con aluminio, y tienen un elevado
potenciales tóxicos,, porque en su metabolismo libera radicales dioxigeneados. Además, al ser un fármaco que bloquea
la contracción de los vasos de capacitancia literalmente ("tengo que escribirlo así en el examen" ) "tumba" la presión
arterial.

MECANISMO DE ACCION: Como todos los nitratos, entra a las células endoteliales y produce óxido nítrico que difunde
en el endotelio vascular y activa al guanilato ciclasa para convertir el GTP en GMP cíclico que es el segundo mensajero
que media vasodilatacion. Como ocurre con el nitrato de Isosorbide, existe una interacción farmacodinámica importante
con el sidenafil, la cual es más bien teórica, pues obviamente si un paciente está recibiendo nitroprusiato de sodio
dificulta la accion del sidenafil. El sidenafil es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5, si bloqueamos la degradación del
GMPc por lo que habrá mayor vasodilatacion, por lo que habrá una mayor disminución de la presión arterial, y puede ser
mortal.

EFECTOS ADVERSOS

 Por vasodilatación excesiva

 Intoxicación por cianuros (acidosis láctica severa)
USOS

Emergencias hipertensivas (UCI)


Reducción a corto plazo de precarga y postcarga (por segundos)

Disección aórtica (+β), para mejorar gasto cardíaco en ICC

HTA con edema pulmonar que no responde

Disminuir MVO2 (consumo miocárdico de oxigeno) post IM. La Prof. Lo pone en duda, dado que existen otros

mejores para esto.
 Hipotensión controlada en cirugía (uso frecuente)

3. MINOXIDIL

 Activa canales de K+ ATP

 Dilatación de vasos de resistencia y NO de capacitancia
 Canales de K+ relacionados con sulfonilureas

Es un vasodilatador directo, cuyo mecanismo de accion no es muy claro. Al contrario de la Hidralazina, se cree que este
fármaco se parece más a las Tiazidas, porque el favorece la dilatación de los canales de potasio dependientes de ATP, y
por tanto la hiperpolarizacion.

Se usa en caso de pacientes refractarios a todo tratamiento ("no responde a nada") o cuando necesita estrictamente
bajar la presión arterial bajo ciertos parámetros.

EFECTOS ADVERSOS

 Retención de sal y agua

 Efecto antinatriurético
 Induce Isquemia
 Contractibilidad
 Hipertensión
 El efecto adverso característico: al hipertricosis, en especial en las mujeres (hirsutismo). Por ello, su indicación
terapéutica cambio y se utiliza en la calvicie. Los vasodilatadores directos, deben, necesitan combinarse con un
diurético.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA)

Es el sistema vasoconstrictor más importante de la economía, y además no solo es un regulador significativo de la
presiona arterial, sino que también del balance hidroelectrolítico. Existe además, mucha evidencia sobre los efectos de
este sistema en la transmisión simpática, por lo que se sugiere que su indemnidad favorece la transmisión adrenérgica.

La angiotensina, posee además, efectos tróficos que son responsables de muchas cardiopatologias, por ejemplo el
remodelamiento cardiaco en la hipertensión. [la hipertrofia, se debe a la renina]

Los fármacos moduladores del SRA han favorecido, la supervivencia por causa cardiovascular, de manera pleiotropica
(que afecta a más de una característica), no solo por la disminución de la presión arterial sino por los demás efectos que
esta posee.

Los componentes del SRA son varios. Debemos recordar:

 La renina (enzima limitante en la Sintesis del neurotransmisor angiotensina) se produce en las células
yuxtaglomerulares del riñón. Su interacción con el sistema simpático es tan importante, a tal que las catecolaminas
(N y NA) a través del receptor beta-1 adrenérgico es responsable de la síntesis (revisar esto, el que tenía la grabadora
o se estaba acomodando o se estaba quejando de dolor, algo así) y es precisamente el paso limitante de la síntesis de
angiotensina, una interacción importante de autoreceptores.
 El efector de este sistema es la angiotensina II, el vasoconstrictor más potente.

 Otro elemento fundamental de este sistema lo constituyen los receptores. Hasta ahora se han identificado 4 subtipos
de receptores (solo estudiaremos 2)
 La mayoría de las acciones de la angiotensina sobre el sistema cardiovascular, esta mediado por la unión de la
angiotensina II al receptor AT1. Por lo que una terapia selectiva con menos efectos adversos seria bloquear este
subtipo de receptor.
 El receptor AT2 está involucrado en la apoptosis, y también en la remodelación, porque las acciones tróficas de la
angiotensina II son revertidas por este receptor, es decir, es contra regulador.
Los mecanismos de regulación de la renina son 3:

 Mecanismo de la macula densa: local.

 Mecanismo de los vasos receptores renales: la cantidad de presiones que llegan a estos sensores renales,
disminuyen la secreción de renina.
 Mecanismo del receptor Beta1 adrenérgico.

Sistema Renina-Angiotensina:

El angiotensinogeno que es el precursor de la angiotensina II se sintetiza en el hígado y a partir de la acción de la enzima

renina se produce el precursor inmediato (de la angiotensina II) que es la angiotensina I, esta va hacer clivada en la
porción terminal de su cadena polipeptidica por una enzima que es muy “promiscua” (Enzima convertidora de
Angiotensina) que no es tan selectiva como la enzima renina (enzima muy específica siendo el primer paso de la cascada
además de ser el paso limitante).

*La ECA convierte la Angiotensina IAngiotensina II que es un péptido efector de este sistema, pero no solo cataliza
la angiotensina II apartir del I, sino que también en pulmón es capaz de degradar la bradicinina y esto es importante a
la hora de usar moduladores del SRA.*
La angiotensina II una vez formada puede producir alteración en la secreción de aldosterona, por ende promueve la
retención hidrosalina, aumento del volumen por minuto y del GC, tiene un efecto directo sobre los vasos de resistencia
produciendo una constricción potente y duradera modulando la resistencia vascular periférica, además de esto la
angiotensina es capaz de incrementar la actividad simpaticomimetica y de esta manera todas las acciones contribuyen al
efecto grandísimo que tiene la angiotensina II que es la hipertensión importante.

Efectos:

 Hipertrofia vascular y cardíaca por el receptor AT1, contra regulada por el receptor AT2.
 Vasoconstricción sistémica directa por receptor AT1
 Incremento de la sed, volumen plasmático (volemia)
 alteración sobre la secreción de la hormona antidiuretica (contribuyendo a la retención
hidrosalinaincrementando la volemia)
 Facilitación de la acción simpaticomimetica y de la aldosterona.

“Todas estas acciones de la angiotensina modulan los 2 determinantes principales de la presión arterial: GC y RVP, por
lo tanto sera importante modular este sistema?--> OBVIO

La Angiotensina I en el riñon produce vasodilatación y retención hidrosalina.

La Angiotensina II al momento de acceder al SNC, es capaz de favorecer la transmisión simpática del centro a la
periferia, incrementando la secreción de norepinefrina por angiotensina y esto va a producir más vasoconstricción
(existe lo que se denomina una comunicación cruzada entre el SRA y el sistema simpático).
La Angiotensina expresa receptores presinaptico AT1 al igual que sistema nervioso simpatico que expresa alfa2
presinapticos. El AT1 presinaptico estimula la liberación de norepinefrina al contrario que el alfa2 presináptico
disminuye la liberación.(son heteroreceptores modulándose entre ellos) esto es importante ya que tenemos
angiotensina uniondose a receptores postsinaptico produciendo vasoconstricción, además de que también pueden estar
uniéndose a receptores de angiotensina presinaptico favoreciendo la liberación de norepinefrina produciendo mayor
vasoconstricción por ende si bloqueamos estos receptores vamos a tener una suma importante en el efecto
antihipertensivo.

 RESUMEN DE LA ACCION DE LA ANGIOTENSINA SOBRE:

Resistencia vascular periférica Función Renal Efectos tróficos sobre estructuras

Vasoconstricción de modo
directo por acción de los
receptores AT1.
Mejoría de la transmisión
adrenérgica contribuyendo a
mayor vasoconstricción.
Tiene efecto sobre el SNC que
favorece la transmisión
simpatica mediante liberación
de catecolamina.
De esta manera produce
Hipertension intensa.
Acción directo sobre
reabsorción de NA.
Liberación de aldosterona
Alteración de la
hemodinamia renal.
Contribuyendo de esta manera a
una mayor retención hidrosalina
y por ende un incremento de la
volemia aumento del GC
CV:
No Hemodinámicas: como la
hipertrofia y al bloquear este
sistema la hipertrofia cede. (si
no es contralada puede llevar a
una hipertrofia del musculo
cardiaco con insuficiencia
cardiaca izquierda.
Hemodinamicas: precarga y
postcarga
COMO MODULAR EL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA: vamos a tener 3 blancos terapéuticos

 Bloqueo de producción de renina: inhibiendo o bloqueando receptor beta 1 disminuyendo la producción de

angiotensina II Mejora la sobrevida.

“AL BLOQUEAR EL RECEPTOR BETA1 AL USAR BETABLOQUEANTES (segunda generación de antagonistas

betaadrenergicos) NO SOLO MODULA LA ACCION DE LAS CATECOLAMINAS SOBRE ESTRUCTURAS CARDIACAS,
TAMBIEN MODULAMOS EL SRA”

 Bloquear la ECA: no se lleva a cabo la transformación de angiotensina I a II, los inhibidores de la ECA salieron a
eso de la época de los 80. Son los fármacos que más han contribuido a la supervivencia a nivel cardiovascular
contribuyendo a la disminución de la presión arterial.

La ECA no es selectiva para una acción, si bloqueamos la ECA la bradicinina que están en el pulmón van a aumentar
acumulándose, produciéndose la tos persistente (explicado así por su farmacodinamia) sobre todo en mujeres. Esta tos
no se va a calmar hasta que cambiemos el inhibidor de la ECA.

 Antagonistas receptores AT1 Angiotensina II (ARA2): no producen tos ojo. Son fármacos más selectivos en su
acción, DROGA PROTOTIPO: losartan.

 Betabloqueantes: medida radical es utilizar este grupo con la finalidad de bloquear la producción de renina y de
esta manera bloquear todo el sistema completo. DROGA PROTOTIPO: aliskiren

1. Moduladores del SRA: inhibidores de la ECA (IECA): CAPTOPRIL

-TODOS LOS PRIL (es) que nos imaginemos (enalapril, ramipril, benazepril, trandolapril, perindopril)

-Grupo en el cual se ha logrado el mayor éxito terapéutico a nivel cardiaco, lo que lleva a que se produzcan muchos
derivados.

-Lo más usados el Captopril (usado más de una vez) y Enalapril (1 o 2 veces)

-El Captopril es una droga activa, pero la mayoría de los inhibidores de la ECA son prodrogas por tanto deben ser
biotransformados para poder tener actividad farmacológicos.

 Efectos de los IECA: efectos pleiotropicos reducción de la PA, reduce la extensión del infarto, reduce los factores
neurohormonales, mejora la función y remodelado ventricular, efectos antiproliferativos sobre el musculo liso
vascular, estabilización de la placa de ateroma.
 Usos: tratamiento de la HTA (excepción para los negritos y los pacientes ancianos con hipertensión sistólica
aislada ya que lo mas recomendado será los antagonista de calcio la dihidropirinida)
 post infarto al miocardio e inclusive en un paciente que se le haga una evaluación cardiovascular y muestre que
es diabéticos este paciente ya comienza a recibir junto con hipolipemiantes orales y los IECA
 paciente con alto riesgo cardiovascular
 IRC.

EFECTOS ADVERSOS:
  Hipotension
 TOS
 Angioedema
 Hiperkalemia y protenuria.
 Fetopatico (debido a la acción trófica producto de los receptores AT1)
 Rash.

CONTRAINDICACIONES:

 Estenosis bilateral de la arteria renal. (la angiotensina ya con su efecto vasoconstrictor en una estenosis se
produce aun más la reducción del flujo plasmático renal, todo va a depender de las arteriolas eferentes y
aferentes ya que su presiones favorecen el filtrado glomerular, cuando se presenta la estenosis bilateral se
produce como compensación la contracción mayor de la arteriola eferente para que se produzca la orina
mediante la presión diferencial, entonces si bloqueamos la angiotensina estaríamos dilatando esa arteriola,
perdiendo la presión diferencial y que no se produzca la orina)precipita insuficiencia renal.
 Embarazadas.
 Negritos (los afrodecendientes tienen la renina baja por causa idiosincrática)

Nota: la combinación de las IECA con los diuréticos es muy bueno, ya que al incrementar la FeNa y disminuir la volemia
estimula el mecanismo de producción de los baroreceptores de reninallevando a su aumento.

 Un paciente con administración activa de diuréticos, tiene el RSA estimulada y si le administramos el modulador
su respuesta va a ser mucho más grande.
 Al paciente le podemos decir que consuma poca sal también estaríamos estimulando el SRA  por mecanismo
de la macula densa.
 Existen entonces 2 vias en el que cual podemos aumentar la producción de renina, como la via no
farmacológica: dieta hiposodica y una farmacológica que sería coadyuvar con un diurético.
 Estrategias de combinación con diuréticos por motivo distinto los vasodilatadores deben combinarse junto con
los diuréticos, ya que estos estimulan retención hidrosalina( vasodilatadores) por mecanismo compensatorios.

Nota: los moduladores son más efectivos en situaciones en donde se presente alto niveles de renina como:
administración de diuréticos y dieta hiposodicas.

2. Antagonistas selectivos de AT1 (ARA2): prototipo losartan,

 Arasartan, valsartan, candesartan, irbesartan(tienen cambios farmaconeticos con respecto al prototipo que es
vidas medias más larga)
 Eprosartan: además de bloquear los receptores postsinaptico de angiotensina 1 tambien bloquea los receptores
presinapticos modulando más la relación que hay entre el simpatico y el SRA.
  El candesartan al
igual que el
prototipo es una
prodroga.
 El losartan es un
agonista inverso:
favoreciendo el
estado de no
conducción del
receptor, ya que
desde el punto de
vista clínica se comporta como un antagonista competitivo pero no lo es.

-Antagonista selectivo reversible

-Deberian tener menos tos como efectos adversos, ya que no modifican el estatus de la bradicinina.

-Podemos observar casos de pacientes que se le administran el ARA2 combinado con diuréticos tiazidas (combinación
que es dada desde el punto de vista teórico farmacológico)

EFECTOS ADVERSOS:

 Hipotension
 Producen menos tos que los IECA
 Producen menos angioedema
 Efectos Fetopatico (por acción de la angiotensinaII)

CONTRAINDICACIONES:

 Estenosis bilateral de la arterial renal.

 Embarazadas.
 Pacientes afrodecendientes.

3. Betabloqueantes: prototipo aliskiren

La farmacodinamia del aliskiren le permite unirse en un sitio activo de la renina, inhibiéndola de una forma directa en lo
cual el angiotensinogeno no va a poder entrar en el ¿core? De la renina y no va a ocurrir la degradación enzimática  No
se genera angiotensina II, por ende no se produce efectos tróficos, neuromoduladores, hipertensivo, reguladores
hidroelectroliticos en lo cual en teoría debería haber menos efectos sin embargoDesde el punto farmacodinamico
seguro se va a discontinuar este fármacos. (los que estén en clínicas y algunos que estemos aun en fármaco1 tienen que
saber que al momento que se hizo esta guía aun estaba en uso) por ser muy radical ya que estamos bloqueando la
angiotensina y que debemos recordar que esta no produce solo efectos cardiovasculares.

 Antagonista no peptidico.
 Es activo por vía oral, presentando una biodisponiblidad bastante baja.
 No tiene interacción con el CyP450
 Variables hemodinámicas de un paciente con HTA:

 Diureticos: no producen
modificación del gasto
cardiaco en cambio los
vasodilatadores si
(betabloqueante con
bradicardia)
 Sobre la RVP: todos tienen
que ver pero en los
diuréticos hay que hacer la
salvedad ya que los
diuréticos NO TIAZIDICOS
no producen ningún efecto
 Volumen plasmáticos:
generalmente producen
retención de NA los
moduladores simpaticos y
los diuréticos lo disminuyen
 Actividad de renina plasmática: un diurético es una estrategia de estimulación del SRA por ende esta aumentada, en
el caso de los de acción central puede estar disminuida y por estar aumentada por los bloqueantes neuronales no
hay muchas modificaciones con los bloqueantes alfa, pero en caso de modulares de la ECA van a estimular la RP.

MEDIDAS TERAPEUTICAS NO FARMACOLOGICAS

 Para un paciente con pre-hipertension será bajar de peso siempre y cuando sea gordituuus  influye hasta en
15mmhg-10mmhg
 Actividad física aerobica mas de 30 minutos y la mayoría de los días influyen en 5mmhg.
 Dieta Hiposodicas que inducen al sistema de renina y si estamos usando IECA mejoramos su eficacia.
 Dile NO al cigarro y No SER estresados (contigo ser desconocido)