BIOLOGÍA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

Catalina Corredor

BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

➔CARACTERÍSTICAS CÉLULA NORMAL- CÉLULA NEOPLÁSICA

Célula normal:
Una celula normal en cualquier tejido del organismo tiene unos mecanismos de control sobre:
o Proliferación→ Cuando debe proliferar o cuando entra en división celular y eso
depende de la capacidad de división de las células que son:

▪ Lábiles: entran en división celular rápidamente→ epitelios, piel, mucosas.

Células que normalmente estamos cambiando.

▪ Estables: entran en DC ante algunos estímulos pero normalmente no se

dividen → células musculares lisas y hepáticas.

▪ Permanentes: solo se dividen en la vida embrionaria, no se pueden

regenerar→ neuronas, células miocárdicas, músculos estriados, etc.

o Diferenciación→ Que tipo de función va a cumplir dentro de la estructura en la

cual se esta desarrollando ej. Las células escamosas aunque tienen toda la
información del cuerpo, se me comportarán siempre como células escamosas.
Pero cualquier célula podría tener la capacidad de regenerar a otra debido a que
en el núcleo todas tienen la misma información. De acá surge el concepto de
células madre→ por eso se pueden sacar células de diferentes tejidos, porque la
información está en el núcleo de cada uno.

o Muerte celular→ Cuando deben morir esas células.

Célula neoplásica: Cuando se habla de células neoplásicas hay dos principales características :
• La celula neoplásica generalmente buscan que nadie les diga cuando se dividen o cuando
se mueren , por eso muchas de las células que están en las neoplasias tienen la capacidad
de vivir mas de la cuenta asi sea una celula epitelial puede empezar a dividirse mas
rápidamente sin ningún problema e incluso sin depender de estimulos del
organismos.(hay células que para dividirse dependen de hormonas como estrógenos o
andrógenos entonces la celula puede inducir mayor cantidad de receptores para que las
hormonas les ayuden a la división celular ; o en algunos casos en neoplasias avanzadas
logran dividirse sin necesidad de esas hormonas)

• Pérdida de la diferenciación: Algunas células pueden desprenderse de las otras células que
están al lado en un determinado tejido (en su tejido original) empiezan a adquirir enzimas
para romper matriz extracelular o membrana basal para empezar a moverse y ser capaces
de irse a otro lado y alla inducir su crecimiento y proliferar como una masa en un sitio
distinto a donde originalmente estaba.

Ej. Aveces un cáncer de mama puede formar un hueso, presentar células musculares; siendo la
célula tumoral una célula epitelial,
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Causas para la formación de una celula neoplásica :

• Estimulacion de los genes que promueven la división celular: los genes involucrados en
esto están alterados, por tanto la celula empieza a dividirse mas y tenemos mayor
cantidad de células dentro del tejido con una neoplasia.
• Disminuye la apoptosis: Las células no se están muriendo y estamos teniendo la misma
consecuencia , o sea mayor cantidad de células que deberían estar desapareciendo.

Una célula neoplásica al adquirir la capacidad de dividirse repetidamente o en muchas ocasiones o

de no entrar en apoptosis es porque los genes que tienen que ver con ese control son los que
están alterados. Si la célula se me esta dividendo es porque probablemente hay factores de
crecimiento que me inducen la división celular; si la célula no me esta entrando en apoptosis es
porque están alterados los genes de la apoptosis y la célula no se esta muriendo.

Dentro de las características que adquieren las células tumorales, una son las variaciones que se
presentan en relación a los genes alterados.
Siempre que hay un gen alterado, una consecuencia es la proteína que se expresa de ese gen
alterado, entonces estas proteínas tienen propiedades antigénicas.
-El sistema inmune tiene la capacidad de atacar esas células neoplásicas (no siempre) pero cuando
lo hace puede hacerlo de forma inespecífica por medio de las Natural killer y el mecanismo que
utiliza es que la rompe o que la manda a hacer apoptosis, el problema es que la celula neoplásica
en ocasiones logra evadir ese mecanismo ; cuando ya la celula produce muchos antígenos en
forma especifica el sistema inmune es capaz de reconocerlo y ataca con el linfocito TCD8.

Antígenos tumorales:
Dentro de esas propiedades antigénicas, se puede deducir que las células tumorales pueden tener:
• Funciones alteradas→ porque las proteínas son anormales
• Reconocimiento por el sistema inmune→ Estas proteínas anormales antigénicas pueden
favorecer una interacción en el sistema inmune.

Acá se ve como una célula tumoral empieza a adquirir unas características dentro de los tejidos y
esto hace que la veamos distinta a los conceptos o imágenes de la histología normal.
Es un carcinoma escamoso, se alcanza a reconocer que hay células que
parecen escamosas
Las características histológicas de una célula escamosa (bien
diferenciada) para poderla reconocer como tal:
1. Que presente o produzca queratina→ esto solo lo hace la célula
escamosa, es parte de su función normal. Cuando se vuelve una
neoplasia maligna se pierde esta capacidad.

2. Presencia de uniones desmosomicas que hay entre las células

escamosas→ esas si se ven, son como unas escaleritas o
espacios que se ven dentro de las células tumorales.

Se alcanza a identificar que son células escamosas pero también se

reconoce que esta no esta la arquitectura de un epitelio ya que vemos
algunas células muy hipercromáticas, algunos núcleos tienen nucléolos,
algunos son más grande que otros.
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→ Entonces morfológicamente vemos que no es una célula normal, que tiene alteraciones que
podemos reconocer ahí y además no tiene la característica de un epitelio (células arriba y estroma
abajo) sino que hay nidos de células sueltas dispuestos en el estroma. Esto es lo que presenta una
célula neoplásica cuando se me empieza a comportar de forma maligna.

Morfología alterada: me ayudará a identificar una célula tumoral o neoplásica.

• Entre más alteraciones tenga, más fácilmente la vamos a poder identificar. Pero algunas
células tumorales o neoplásicas todavía no han perdido esa capacidad.
• Cuando las células son malignas hay cosas que me hacen entender su comportamiento ;
por ejemplo alteraciones en las estructuras citoplasmaticas o en la membrana celular hace
que su comportamiento con las otras células alrededor empiece a cambiar.

o Las que son mas fáciles de identificar son las alteraciones en la superficie y en la
membrana celular porque es la que me ayuda a entender como se me comporta
una célula neoplásica con las células que están al lado.

Entonces podemos identificar ej. Que las células escamosas tienen uniones desmosomicas,
en estas coloraciones con inmunofluorescencia se ven cómo esas uniones verdes son
uniones escamosas o desmosomicas o proteínas de adherencia entre las células. Una
célula neoplásica generalmente pierde esas proteínas porque la célula neoplásica lo que
va a hacer es adquirir la capacidad de independizarse y poder ser movilizada sin estar
unida a otras, dependiendo de las proteínas que estén en la superficie vamos a poder
reconocer algunas de estas características del comportamiento de las células neoplásicas.
Cambios nucleares :
Cuando se ven cambios nucleares muy marcados es porque la celula esta acumulando
mayor cantidad de mutaciones ; entre mas mutaciones tenga una celula neoplásica mas
posibilidades tiene de volverse maligna , mas probabilidad de hacer metástasis y
comportarse de forma mas agresiva.
o Lo otro tiene que ver con la información que hay en el núcleo→
▪ Poliploidía: Si se hace una cuantificación de cromosomas vamos a
identificar que el numero de comosomas dentro de las células neoplásicas
es mayor; para nosotros lo normal es 2n(46 cromosomas) , las células
neoplásicas pueden tener 4n, 5n , etc..y como hay mayor información
genética eso hace que los nucleos se vean mas grandes o mas morados
por el ADN acumulado o multinucleacion.
▪ Hipercromatismo: este núcleo con mayor cantidad de genoma se ve mas
morado, se colorea mas con la hematoxilina, se ve mas morado, en una
coloración con inmunofluorescencia los núcleos se ven rojos.
▪ Mitosis atípicas: Se refiere a que a veces la celula se trata de dividir pero si
tiene muchas mutaciones no genera en forma adecuada el huso
acromático , no hay polarización de los cromosomas y por eso se
evidencia multinucleacion.
La característica de las células neoplásicas es que estas
mitosis tienden a ser anormales, la consecuencia de esta
anormalidad se refleja en la multinucleación, en el hecho
de que en la mitosis no se formen 2 células hijas sino 4, 3
o 1 célula mas grande etc.
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→Resumen: una célula normal tiene una serie de mecanismos de control; la célula neoplásica
adquiere unas características con daño en los genes que tienen que ver con esos mecanismos de
control, y eso se puede expresar en los cambios morfológicos de la célula.

➔FASES DEL DESARROLLO

TUMORAL- ¿Qué es lo que le
está ocurriendo a una célula
normal, para terminar
convirtiéndose en una neoplásica?

→ Esta imagen es un resumen de todo lo que está ocurriendo en una célula transformada.

• Hay varias fases y en todas estas fases identificamos que hay cambios en la información
genética, estos cambios se denominan mutaciones (generan transformación en la célula) y
son inducidas por diferentes mecanismos dependiendo de la célula o del tumor que
estemos hablando (puede estar relacionada con la exposición ambiental a alimentos, con
la exposición a los rayos solares, agentes químicos. físicos incluso algunos agentes
microbiológicos dentro de los cuales los virus oncogénicos son los mas frecuentes)
• El cambio genético esta ocurriendo constantemente, no solamente en la fase inicial. Lo
que ocurre es que la célula adquirió una mutación, empezó una serie de eventos, pero a
medida que adquiere nuevas mutaciones es que se van a adquirir todos los cambios que
puedan identificarse dentro de una neoplasia determinada (gran población, etc).
Entre más mutaciones, más variada va a ser la presentación clínica de un tumor y por eso
no todos los tumores se ven iguales. Cada paciente tendrá un cáncer ej. De mama
dependiendo de las mutaciones que se estén presentado en él, es decir, no todos los
cánceres de mama son iguales para todos. Ósea la interacción o el desarrollo de una
neoplasia depende de cuales hayan sido las mutaciones que interactuaron en el
organismo para que las células hayan evolucionado hacia un tumor.
• SI hay un cambio genético inicial que es el que me va que me va a desencadenar la
transformación o la inmortalización de las células. Las células constantemente están
siendo sometidas a cambios genéticos o a mutaciones pero tenemos una serie de genes
que son capaces de identificarlo y de revertir ese proceso, si el evento no es capaz de ser
revertido entonces los mecanismos normales de la célula lo que hacen es que la célula no
vaya a entrar a convertirse en una neoplasia sino que esa célula debería estar controlada
por otro de los mecanismos, la apoptosis. → Entonces si una célula tiene una mutación y
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ya se está viendo que se me quiere salir de las manos, lo que hace el organismo es que la
mata o la obliga a suicidarse.
• Si una célula esta adquiriendo mutaciones y esta evolucionando hacia un tumor o hacia
una neoplasia es porque los mecanismos de control esta fallando o la célula esta
adquiriendo propiedades para evitar o evadir esos mecanismos de control.

• Entre las fases del desarrollo tumoral tenemos:

• Iniciación.
o Es el primer cambio o la primera mutación que afectó donde era a la célula
para que ella empezara a convertirse en una celula neoplásica, generalmente
esta primera mutacion es sobre un gen que tenga que ver con proliferación o
apoptosis (aquellos que controlan la división celular) (pueden haber
mutaciones no solo en esta fase si no en las otras para favorecer promoción
,transformación o progresión )

• Promoción: cuando la célula se me empieza a dividir y ya empezamos a ver más

cantidad de células mutadas, es decir que las células hijas están proliferando en
mayor cantidad.
-La mayoría de las neoplasias benignas solamente se encuentran en esta fase de
promoción celular por que solamente se están dividiendo, no más.

• Transformación: Cuando vemos cambios ya en el microscopio o sea que la celula ya tiene

alteraciones del citoplasma , de la membrana o en el nucleo ,en el microscopio cuando se
colorea con HyE la vamos a ver distinta y estos cambios son los que me indican que la celula ya
se esta transformando , ya no hay duda que es una celula neoplásica.

Hay dos hallazgos importantes :

Displasia: que la celula todavía esta proliferando , esta limitada a la membrana basal pero ya
se ve morfológicamente distinta. La displasia solo se quita cuando el sistema inmune la
reconocio y quito esas células displasicas.
→Si no tiene la capacidad de invadir a pesar de que sea un carcinoma in situ no se habla de
malignidad.
→El concepto de malignidad lo da invasión o la capacidad de hacer metástasis.
• Progresión: si dentro de las mutaciones que adquiere la célula, adquirió la capacidad
de invadir (romper membrana basal ) y moverse de donde se origino a un tejido
adyacente ; o la capacidad de irse por algún sitio a otra parte distinta de donde se
origino (por sistema linfático o torrente sanguíneo) y sobrevivir en el otro lado : a esto
es lo que llamamos metástasis y es lo que me indica que la célula esta en fase de
progresión.

➔De una manera más explícita:

1. INICIACIÓN: Es la fase en la cual se introduce la primera mutación en la célula

normal, pero esa mutación no es visible .
Si esta mutación está en cualquier otro lado del genoma no codificante pues
esa mutación no tendrá nada que ver con la iniciación de una neoplasia.
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Ya se han establecido cuales son los genes que tienen que ver con transformación
maligna→
o Oncogenes o protooncogenes mutados→ son genes que inducen división
celular.
o Genes supresores: aquellos genes que detienen la división celular pero
que si están mutados, entonces no bloquean sino que la célula se sigue
dividiéndose.
o Genes reparadores del DNA: si hay una mutación y el gen reparador está
alterado y no es capaz de corregirlo esa célula también tiene la capacidad
de poder seguir dividiendo.

▪ Podemos identificar al microscopio una célula en fase de iniciación? NO, no somos

capaces de reconocer mutaciones genéticas al microscopio. Cuando vayamos mirar un
tejido probablemente así haya una célula iniciada no la vamos a poder reconocer
morfológicamente, es decir la célula sigue pareciendo célula normal y hacer diagnostico
de esto es difícil ya que no podemos saber en qué momento estamos.
Las biopsias no son una forma de hacer screening para cáncer→ No podemos empezar a
tomar biopsias para mirar células para saber si hay cambios de mutaciones iniciales en
algunas células.
Como se sabe que algunas de las formas de mutar son factores biológicos como los virus,
entonces si podríamos identificar si hay células con partículas virales integradas al
genoma, esto se puede hacer con técnicas de PCR, pero no de microscopia→ entonces si
podríamos identificar si hay células con algunas de estas mutaciones importantes, se
puede hacer con:
o Marcadores por ejemplo para VPH en células de citología vaginal.
o Buscando pruebas serológicas para ver si adquiramos o no la infección por el virus
de la hepatitis B, y así saber si estuvimos expuestos a determinados factores
biológicos oncogénicos.

Entonces microscópicamente no podríamos identificar cual es la célula normal y cual es la

célula mutada, los cambios nucleares NO son visibles.

2. PROMOCIÓN: La segunda fase es que si esta mutación toco en el puntico que

tiene que ver con factores de crecimiento o genes de división celular, las
células se me empiezan a dividir. Entonces en el tejido vemos mayor cantidad
de células.

¿podríamos reconocer clínicamente que estamos con una mayor cantidad de

células?
Si, se puede identificar.
En los epitelios generalmente esto hace como crecimientos exofíticos, por
ejemplo:
o En la piel podemos ver verrugas, las cuales serían formas de mayor
crecimiento de células
o En las mucosas se pueden ver como pólipos lesiones levantadas hacia la superficie
o O simplemente se pueden ver como levantamientos o engrosamientos de la
superficie epitelial.
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En esta fase se vería como una hiperplasia, pero no es hiperplasia ya que es un

crecimiento descontrolado. Esta es una hiperplasia neoplásica o una mayor proliferación
celular inducida por una mutación o una alteración en la información genética. Este no es
el estimulo que induce a que la célula normalmente entre en división celular en los
trastornos adaptativos.

Pero lo que vamos a ver es que si esto esta ocurriendo en células epiteliales podríamos
identificar la lesión, si esta ocurriendo una lesión mesenquimal también podríamos
identifica la lesión→ porque morfológicamente vamos a ver mayor cantidad de células.
Si las miramos al microscopio estas células son semejantes a las células normales,
entonces a veces no podemos reconocer cual es la parte normal o cual es
la parte tumoral o neoplásica dentro de ese tejido.

→ Leiomiomas uterinos:
Si hablamos de los tumores que se forman en el miometrio (allí hay
músculo liso), se llamaría llamado leiomioma o leiomiosarcoma. Si
estamos hablando solo de promoción, lo que estamos diciendo es que las
células del musculo liso adquirieron una mutación que favorece la
división celular y veremos muchas células musculares y hasta un defecto
de masa.

Estos Leiomiomas se pueden encontrar en la cavidad endometrial, cuello

uterino, etc. dependiendo de dónde estén, la clínica es variable. Pero
todos son lo mismo: una proliferación de células musculares lisas.

Si se mira en el microscopio vemos que parecen células lisas normales, aveces incluso
estos tumores, aunque se están dividiendo requieren de mucho tiempo para ser
clínicamente evidentes porque la capacidad de división es lenta y ellas responden a los
estímulos hormonales normales → “cuando haya mayor exceso de hormonas es que
tienen mayor capacidad de división¨; por eso las mujeres durante el embarazo aveces los
miomas crecen, porque las células se dividen dependiendo del estimulo hormonal que
esté presentando la paciente. Pero microscópicamente son células que parecen células
musculares lisas; ósea que si no sabíamos que es un leiomioma, puede hacer parte de la
estructura de miometrio normal.

3. TRANSFORMACIÓN: Es en esta fase donde empezamos a hablar de que la célula se ve

diferente.
Es en esta fase entonces es cuando si tenemos un epitelio normal vemos cómo las células
se empiezan a ver distintas, la mayoría de las características de las células mutadas están
en el núcleo (es acá donde se presentan las mutaciones), se acumulan cambios genéticos,
se ve mayor cantidad de cromosomas, entonces esto hace que lo que vemos es:
o Menos citoplasma
o Mas núcleo→ por eso las células se ven mas hipercromáticas (más moradas).

En los epitelios hablamos de:

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o Displasia: Es una cuantificación de los cambios morfológicos que se hace según la

cantidad de células que veamos transformadas. Las displasias en el epitelio
escamoso se dividen en:
▪ Displasia leve: El compromiso es solo hacia la parte basal.
▪ Displasia moderada: El compromiso es más de la mitad.
▪ Displasia severa - Carcinoma in situ(solo aplica para lesiones epiteliales)
Todo o casi todo el epitelio está comprometido.

Ej. Displasia de cuello uterino:

Cuando vemos
tumores epiteliales
escamosos
(lesiones de las células escamosas) ejemplo. En el esófago, cuello uterino y piel, podríamos
cuantificar la serie de eventos o cambios morfológicos y decir que se está describiendo
una displasia.

Cuando el compromiso es de todo el epitelio, como se ve en la displasia severas o

carcinoma in situ es que se denomina carcinoma in situ.
Entonces un carcinoma in situ→ quiere decir que el origen del tumor es epitelial
(glandular, escamosa, etc) y el in situ hace referencia a que la célula ya tiene una gran
cantidad de mutaciones o una serie de cambios en su información genética pero que
todavía no ha adquirido la capacidad de convertirse en una verdadera neoplasia maligna
porque todavía le falta invadir o dar metástasis.
Entonces el carcinoma in situ es morfológicamente malo, feo, pero todavía le falta algo
para comportarse en forma maligna.

4. PROGRESIÓN: Es cuando se adquiere el ultimo elemento o última

mutación que le da la capacidad de invadir o de dar metástasis.

Esto quiere decir que algunos tumores tienen algunas características

pero dependiendo de las características que tengan probablemente
no desarrollen todo el espectro de presentación clínica o a veces
dependiendo de lo que hagamos le estamos dando esa característica
o estamos favoreciendo al tumor para que se comporte en forma mas
agresiva.

Hay 2 tumores a los cuales, si los vamos a tocar o a puncionar habrá

que hacerle rápidamente el resto del tratamiento que le vayamos a
hacer a la paciente; esos son:
▪ El carcinoma de mama→ Si el tumor estaba en situ y lo
tocamos, con el hecho de estimularlos inducimos una respuesta inflamatoria,
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entonces ya hace que la célula interactúe de un forma distinta. Si el tumor estaba

en situ estaba escondido, no esta expuesto a otros factores del sistema inmune.
Entonces el tocar los tumores hace que él adquiera nuevas características y eso
puede hacer que se me comporten de formas más agresivas.
▪ Melanomas→ Generalmente estos tumores tienen muchas mutaciones pero a
veces no adquieren la capacidad de invadir sino hasta una fase ya tardía dentro
del espectro de presentación de transformación. Si tocamos un melanoma (ya
armado con muchas cosas) y todavía no había adquirido la capacidad de invadir, y
rompimos membranas hacemos que estos coloquen esos melanocitos malignos
en otro sitio. Entonces así él no tuviera la capacidad de invadir, nosotros ya lo
pusimos por fuera, y el de ahí ya se me puede ir→ adquiere la capacidad de irse
gracias a nuestra manipulación:

Una de las características que me puede sugerir que una célula transformada esta ya a un
pelo de transformarse en una neoplasia maligna, ósea de pasar la fase de progresión, es la
capacidad que tenga de crecer, el crecimiento de un tumor está en relación con la
capacidad que tenga de mantener su viabilidad o su nutrición. Entonces como las células
tumorales están haciendo efecto de masa, pues una de las cosas que requieren es
garantizar oxigeno y aporte sanguíneo para que les llegue glucosa y nutrientes. Entonces
un tumor apenas este en la fase de transformación, si ya esta liberando factores
angiogénicos para formar vasos sanguíneos, quiere decir que es capaz ya de nutrirse, es
decir ya está escapándose un poco más al control tumoral o al control del crecimiento
indefinido.

Si el tumor es hormono- dependiente, pues probablemente el no crece si no hay

hormonas; pero si el era hormono- dependiente y es capaz de quitar ese switch que tiene
que ver con el control hormonal, pues probablemente el se dividirá si necesidad de
hormonas y eso también le da un PLUS+ a la célula tumoral. Entonces las mutaciones son
variadas y dependen del tejido.

La capacidad de angiogénesis se adquiere incluso en la fase de transformación, pero la

mayoría de neoplasias que ya están invadiendo o haciendo metástasis requieren de
factores angiogénicos para seguir sobreviviendo porque la célula para poder invadir debe
tener enzimas que sean capaces de romper membranas basales (hechas de colágeno),
entonces los tumores deben adquirir enzimas hidrolíticas como la colagenasa para
moverse a través de la matriz; dependiendo del tejido donde se esté formando, el tumor
debe tener diferentes armas o herramientas para poderse movilizar por fuera del sitio
dónde se originó→ lo que debe tener será:
▪ Enzimas hidrolíticas (colagenasas, hialuronidasas, etc.)
▪ Moléculas de adhesión: para unirse a fibroblastos o células del tejido conectivo y
entonces el tumor se me irá movilizando a través de la matriz, dependiendo de
dónde esté invadiendo. Y si quiere irse por los vasos sanguíneos debe tener
nuevamente colagenasas para romper la membrana basal endotelial , moléculas
de adhesión (ej. Integrinas) para unirse a las células endoteliales, debe ser capaz
de irse por el torrente sanguíneo y esconderse del sistema inmune, debe ser capaz
de llegar a otro órgano, pegarse a la célula endotelial, romper nuevamente la
membrana basal, volverse a salir a la matriz, volver a pegarse, movilizarse en la
matiz, formar vasos sanguíneos y ahí si formar la metástasis
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→ entonces para que un tumor haga metástasis debe tener muchas mutaciones
para poder ser capaz de sobrevivir en el sitio donde lo estamos poniendo.

Ejemplo→ Lesión en un epitelio glandular, que se me vuelve un epitelio escamoso→ puede

ser el ejemplo del carcinoma broncogénico/ Carcinoma escamoso en el pulmón

Resumen:
Tenemos un epitelio respiratorio normal, se adquiere una mutación, esta primera mutación SI
tiene que ver con división es la fase de iniciación. Las células se me empiezan a dividir con esa
mutación dentro de ellas, esa es la fase de promoción, ahí solamente vemos que el epitelio
está engrosado pero las células parecen
normalitas, y en el momento en que empezamos
a ver cambios morfológicos en las células y que
decimos que hay displasia o carcinoma in situ
estamos hablando de la fase de transformación,
puede estar induciendo factores angiogénicos
para ser capaz de sobrevivir y alcanzar un mayor
tamaño y en el momento en que invada y sea
capaz de sobrevivir fuera de la membrana basal,
hablamos de la fase de progresión tumoral.

Acá vemos cómo se van acumulando los cambios morfológicos dependiendo del tejido:
▪ Ej. Epitelio glandular del endometrio, cuando hablamos de hiperplasia, decíamos que
requería del estimulo hormonal normal, pero que si las células seguían haciéndolo en
forma constante en cualquier momento podría
meterse un a mutación en ellas y empezar a perder
el control hormonal→ ósea, cuando la célula
adquiere la capacidad de seguirse replicando
independiente de las hormonas ya no hablamos de
hiperplasia normal, estamos viendo hiperplasia y
vemos que hay mitosis y una de las cosas es que las
células empiezan como a acuñar y se ve una mayor
cantidad de célula; entonces ahí hablamos de
hiperplasia.
Si está en la fase de iniciación no la vamos a
identificar morfológicamente y si tiene que ver con
una mutación en la información, ósea podría ser
igual a la hiperplasia funcional pero no la podría reconocer, solo estoy viendo la mayor
cantidad de células y si después de eso ya empezamos a ver que la morfología empieza
a cambiar entonces puedo decir que hay una displasia glandular, las
displasias glandulares se dividen:
 Bajo grado
 Alto grado

Se ve mayor cantidad de células, cambios en el tamaño de las

células y tamaño del núcleo. Mayor cantidad de mitosis, algunas de
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estas están hacia la luz, ósea hacia superficie externa (si la célula fuera un epitelio normal la
mayoría de mitosis estarían hacia la parte basal que es donde están las células madres) pero acá
ya hay unos cambios morfológicos que me hablan de displasia o en el endometrio se llama
displasia glandular atípica. Cuando ya las células adquieren la capacidad de invadir o salirse, a
veces en el mismo endometrio es muy difícil identificar si está invadiendo porque lo que invade
una lesión en el endometrio ese el Miometrio ósea se van hacia la pared miometrial y si aquí
solamente estamos viendo la superficie del tumor y no toda la pieza quirúrgica, no es fácil saber si
lo esta invadiendo o no. Pero morfológicamente si se ve que esta mas fea que la anterior, ósea a
medida que avanza la cantidad de mutaciones o que la célula se me comporta mas agresiva,
probablemente la vamos a ver morfológicamente mas fea. Todavía vemos hay muchas glándulas ,
es un tumor que forma glándulas y cómo es un tumor maligno se llamara adenocarcinoma.

Factor oncogénico: es un factor físico y es la exposición a los rayos solares, ellos inducen una
mutación en las células epidérmicas, se hablaría de la fase de iniciación, las células en ese
momento empiezan a proliferar y a veces ni se nota hasta que vemos un cambio; generalmente
aveces no están proliferando mucho.
En la transformación no significa que a la persona le saldrá un callo, para decir que tiene una
lesión pre-maligna, aveces en las lesiones pre malignas en la piel lo único que vemos es un
enrojecimiento y no necesariamente vemos que el tumor está creciendo. Cuando ya vemos que se
empieza a formar una masa, es porque probablemente ya las células están adquiriendo la
capacidad de crecer tanto para arriba como para abajo, ósea ya están adquiriendo la capacidad de
invadir, es decir se encuentran en fase de progresión.

- que es lo que ocurre?

Que a medida que ocurre una sola mutación probablemente las células epiteliales son lábiles y las
estamos recambiando, ósea que si la mutación estaba, probablemente las células se me caen y las
mutaciones se mueren pero si eso ocurre en una de las células madre y esas células empiezan a
replicarse y se queda siempre la mutación ahí no somos capaces de erradicarla es cundo vamos a
ver la evolución al carcinoma de piel.
y lo otro es que entre mas exposición al os rayos UV mayor cantidad de mutaciones se va a
adquirir, entonces no es una sola mutación es la exposición constante a los mismos factores de
riesgo lo que hace que dentro de los genes en la piel ,es porque uno de los genes que tienen que
ver primero con la iniciación mutación del gen P53, pero a medida que hay mas exposición
adquiere una resistencia ala apoptosis entonces la célula ya no se muere y empezamos a ver un
crecimiento en la epidermis y luego empezamos a ver otra serie de mutaciones en el gen P53 mas
otras mutaciones y es cuando tiene la capacidad de invadir.

• Ejemplo cáncer de mama: las imágenes nos muestran la evolución, ducto normal, otro
con hiperplasia es benigna porque no tiene atipia, cuando ya vemos los cambios
morfológicos de las células como tales entonces hablamos de una proliferación atípica que
en este caso es una displasia glandular ( por que ya se están viendo morfológicamente
cambios), cuando esto me afecta todo el ducto hablamos de un carcinoma ductal in situ,
cuando adquiere la capacidad de invadir entonces se llamaría carcinoma ductal invasivo.
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• Los primeros cambios que ocurren en el cáncer de mama son aquel los que tienen que ver
con los receptores oncogénicos, entonces lo que hace la célula tumoral a veces es es :
- expresar mayor cantidad de receptores hormonal
- o aumenta la receptividad

y lo que pasa es que la célula se me divide mas fácilmente ante los estímulos que tienen la
paciente, en este caso su flujo hormonal normal.
si miramos otras mutaciones:
• La mutación del gen P53 se adquiere cuando empezamos a ver cambios morfológicos,
esta no siempre se genera mutación, la mutación de este gen generalmente se adquiere
cuando el tumor ya esta evolucionando hacia un carcinoma infiltrante y hay unos genes
que tienen que ver con la perdida de receptores estrogenicos. Si un tumor adquiere la
capacidad de no depender de hormonas eso le da un plus y este se divide sin necesidad
que la paciente tenga o no un influjo hormonal con cada ciclo menstrual → por lo tanto
este tipo de tumores tienen una mayor agresividad.

** nota: hay muchas mutaciones, no siempre la mutación del gen P53 es la primera mutación,
generalmente la mutación del P53 es una mutación tardía y se adquiere cuando el tumor tiene la
capacidad de invadir, y por eso si yo quiero cuantificar un tumor maligno ( o sea que ya este
infiltrando) lo mas probable es que la mutación del gen P53 este presente por que ya es un tumor
infiltrante. si lo tomáramos en una lesión pre maligna o sea en las displacías o en los carcinomas
in situ a veces la mutación del gen P53 NO ESTA PRESENTE, en la piel si por que es de las primeras
mutaciones presentes

La mutación del gen her2 miu se adquiere cuando el tumor esta evolucionando hacia un
carcinoma infiltrante.

Esófago de Barret: su nombre

correcto es metaplasia intestinal
esofágica, es la metaplasia que
ocurre del epitelio escamoso del
esófago por un epitelio glandular
tipo intestinal con la aparición de
células caliciformes la mayoría de
las veces.
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o Entonces dentro de las mutaciones que están presentes aquí Para que una metaplasia
adquiera una mutación y se me convierta en una displasia glandular y un adenocarcinoma in
situ entonces tiene que ver con factores de crecimiento como el FC transformante, FC del
endotelio, ciclina D1 son algunas de las que se han visto que pueden ser de las primeras
mutaciones ósea las mutaciones de iniciación dentro del espectro de las mutaciones del
esófago de Barret.

o Luego se adquiere la del P53 y entonces el tumor adquiere la capacidad de invadir y dar
metástasis y cada vez adquiere nuevas mutaciones, los espectros de mutaciones varían
dentro del mismo tumor y dentro de los diferentes tumores.

El de próstata: cuando miramos la próstata vemos tenemos el epitelio normal se sabe que hay
una serie de mutaciones dentro de las cuales hay, cambios de la metilación, daños en las
células germinales basales, perdida de heterocigocidad, alteraciones sobre los receptores de
andrógenos, y eso hace que el epitelio pudiera que el epitelio presentara mayor proliferación.

el problema con la próstata es que los cambios morfológicos no se han podido determinar
fácilmente.
generalmente en la próstata esta el epitelio normal, y al paciente le están haciendo biopsia en
forma consecutiva, y primero le sale normal y al otro año cáncer en la próstata esto si se
puede reconocer, pero los cambios en las lesiones pre malignas no. Se sabe que hay una zona
de la próstata mas susceptible se sabe que allá es donde tratamos de mirar, pero la evolución
de estos cambios no se puede seguir, y a veces es muy rápida, eso hace que me de la
mutación y de una cáncer.

los tumores de próstata es uno de los tumores que histológicamente no se ha podido graduar,
pero si se sabe cuales mutaciones iniciales hay pero las mutaciones cuando el tumor se vuelva
agresivo y metastásico:

• una de ellas es la perdida de los receptores androgénicos, o sea mientras estamos en la

fase inicial debemos saber que el tumor tienen receptores de andrógenos, si el tumor
tienen toca bloquearle los andrógenos y una de las formas de hacerlo es quitándole los
testículos al paciente.

Lo mismo decimos del cáncer de mama si el tumor tiene receptores de estrógenos el

tratamiento puede ser farmacológico se bloquean con fármacos los estrógenos o generar
restricción de los ovarios para disminuir la cantidad de estrógenos que esta produciendo pero
si el tumor no tiene receptores de estrógenos ya no le servirá ni el tratamiento.

Lo mismo podemos decir de el cáncer de mama, se pueden bloquear los receptores de

estrógenos con fármacos o se le hace resección en los ovarios para reducir la cantidad de
estrógenos que está produciendo, pero si el tumor no tiene receptores de estrógenos ninguno
de estos tratamientos le funcionará.

Entonces para comprar nuevamente:

El leiomioma es una lesión que estaría en la fase de promoción la célula tiene comportamiento
benigno, solo hay células que se iniciar es decir que están proliferando pero histológicamente
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Catalina Corredor

se ve entre comillas normales haciendo efecto de masa, y hay otro tumor de las mismas células
musculares que si adquiere la capacidad
o las mutaciones para ser capaz de
invadir y dar metástasis entonces s
eme va a comportar de forma maligna y es
lo que se me va a llamar o
leiomiosarcoma.

**Los ejemplos anteriores eran de células epiteliales, este es un tumor de células mesenquimales

Con los tumores mesenquimales hay 2 conceptos:

1. No hablamos de cambios de displasia: el concepto de displasia es para las células

epiteliales nunca hablaremos de displasia muscular, displasia fibroblástica eso no
existe.

2. Los cambios morfológicos son mas difíciles de graduar en las lesiones mesenquimales
decimos o el benigna o es maligna y lo que ocurre con las células estromales es que las
mutaciones que adquiere o generalmente desde el inicio eran mutaciones muy
puntuales que solo favorecían proliferación es decir iba a ser benigno siempre o la
mutación inicial que adquirieron estas células musculares es una mutación tan grave
que los cambios morfológicos que se iban a presentar a ese tumor cuando empezó la
iniciación iba a ser maligno desde el principio.

los tumores mesenquimales no evolucionan generalmente son malos desde chiquitos, es decir a
medida que va creciendo no va ganando malignidad, este desde que empezó a proliferar era un
tumor maligno.

CINÉTICA TUMORAL

Vamos a entender porque los tumores se me comportan en forma distinta en los diferentes
pacientes:

Concepto para entender el comportamiento de una célula normal que adquiere una mutación
seme vuelve tumoral y empieza a dividir y de cada una de esas divisiones salen 2 células hijas
probablemente cuando esta célula adquiere 30 divisiones el tumor tendrá maso menos 1 millón
de células y esto me diría que el tumor puede tener 1 gr de tamaño menos de 1 cm.
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Catalina Corredor

- si se replico lentamente se podrían

haber pasado entre 5 y 10 años si
después de esto adquiere 10 divisiones
más, el tumor ya adquiriría un tamaño
de casi de 1 kg cerca de un volumen
aproximado de 1 litro si la densidad
fuera como agua.

teniendo en cuanta esto quiere decir

que después de que haga este tamaño,
probablemente esto este tumor ya se
me estaría regando por el cuerpo y
probablemente el paciente fallecería
unos 5 años después porque esa célula
tumoral alcanzo ese tamaño y es
incompatible con la vida porque el
tamaño es muy grande y se me esta
regando por el cuerpo, estoy ocurría si
las células tumorales se comportaran así
y en un tumor las células tumorales no se comportan así.

Lo que ocurre con las células tumorales

1. Cada una de los colores son las nuevas mutaciones que van adquiriendo las células. O sea
una célula inicial normal adquiere una mutación y las células hijas tendrán esa mutación
pero de las células hijas de ellas habrán nuevas mutaciones y cada una de esas células
mutadas adquirirá también nuevas mutaciones y vamos a ver que en realidad un tumor
tendrá una gran cantidad de subpoblaciones tumorales con diferentes características
funcionales o morfológicas.

2. A medida que se van dividiendo algunas de estas mutaciones son reconocidas por los
mecanismos de las células y estas no son viables, o sea entre mas agresivas y mas fea sea
una célula tumoral probablemente el organismo se va a dar cuenta que tiene algo
anormal y lo va a destruir, lo destruye por los mecanismos propios de la célula o por el
sistema inmune.

Entonces lo que voy a encontrar es que dentro de una célula que se me están dividendo no todas
están vivas a lo largo de las divisiones muchas de las poblaciones celulares o subpoblaciones se
me van muriendo en el camino y por eso cando identificamos a un tumor lo que vamos a
encontrar es que en realidad es una mezcla de muchas células sobrevivientes a expensas de
muchas que se me murieron pero con una serie de características que fueron “ efectivos y
eficientes” para poder mantener la viabilidad de un tumor.

entre mayor cambio tenga una células mas fácilmente la reconozco y mas fácilmente el organismo
la podría destruir.

** la mayoría de los tumores es una mezcla de varias poblaciones que son células sobrevivientes
a las diferentes interacciones que ha tenido con las otras células del organismo.
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Catalina Corredor

3. Dentro de la división celular una célula tumoral a pesar de que adquiera la capacidad de
dividirse de ser inmortal no siempre se esta dividiendo, o sea la célula esta haciendo una
serie de cambios en su información genética no solamente para dividirse, la de la división
fue la primera que hizo y le funciono ella tiene esa capacidad, pero pasan dos cosas:

• si ella se divide mucho se muere de hambre

• si me dividió mucho y hago muchos cambios me matan porque me reconocen

entonces ella empieza a buscar un equilibrio y esto esta entre que cambios hago para
seguir sobreviviendo y tener nuevas capacidades o que tan lento me quedo para poder
seguir manteniendo todas las células que estoy produciendo dentro de esta lesión
tumoral, esta característica la capacidad de división celular me dice que la mayoría de las
células o la podría dividir en 2 grupos:

1. Las que están tratando de dividirse que se llamaría pool proliferativo o fracción de
crecimiento tumoral
2. Las células que no se me están dividiendo pero que están haciendo nuevos cambios
genéticos para adquirir nuevas funcionalidades o nuevas características.

** o hago una cosa o hago la otra, por que el ADN se me abre para dividirse o para formar
proteínas pero no se puede abrir para las dos cosas

dentro de esto Hay un concepto

que se ha encontrado en cáncer la
mayoría de las células no se están
dividiendo la fracción de
crecimiento tumoral o el porcentaje
de células que están en división
celular generalmente en la mayoría
de tumores es menor al 10 y 15%,
tumores que vemos muy agresivos
y que se me repliquen muy
rápidamente como las leucemias a
veces puede alcanzar en 40 o 50%
o los tumores primitivos que son células parecidas a las embrionarias pero no es mas de la mitad
de las células la mayoría de las veces, o sea La fracción de crecimiento tumoral generalmente es
por debajo del 15% ósea que el resto de las células neoplásicas están haciendo otras cosas
sintetizando proteínas, adquiriendo moléculas de adhesión, mirando como sintetiza una enzima
para romper una membrana basal etc.

** estas son algunas de las características de la cinética, hay varias subpoblaciones, tienen
diferentes características y no todas están en división celular.
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Catalina Corredor

Dentro de estas capacidades de sobrevivir entonces tengo que ser capaz:

1. de inducir vasos sanguíneos para nutrir las células tumorales, si las células se me dividen
mas d el cuenta y no tengo la suficiente capacidad para producir angiogénesis se me
mueren de hambre las lesiones.

Esto es lo que ocurre con la metástasis si

las 2 cosas no van de la mano la células
adquiere la capacidad de invadir es capaz
de sobrevivir quiere ir independiente se
va para el hígado allá empieza a dividirse
y no tiene con que mantener aporte
sanguíneo la metástasis generalmente
crece muy rápido y se necrosan en el
centro.

Mientras que los tumores benignos ellos siguen dividendos tienen a veces factores angiogénicos
hay algunos tumores que pueden tener un tamaño grande no necesariamente están necrosados.

Mirar a ver si dependo o no de factores de crecimiento? Si los sintetizo,? O si depende de los

que tiene el organismo?
Es lo que acabamos de hablar de las hormonas presencia de estrógenos en los tumores de mama,
saber que tumores son hormono dependientes me ayuda a saber como los puedo manejar, si creo
un fármaco para bloquear los estrógenos o para saber si el tumor se me esta comportando en
forma mas agresiva que otros.

los tumores dependientes de estrógenos el mas importante el cáncer de mama, en el hombre el

carcinoma de próstata ( por hormonas androgénicas).

→Esta coloración que vemos es por técnica de

peroxidasa para evaluar receptores de estrógenos en
un carcinoma, los estrógenos son hormona esteroideas
que actúan en el núcleo de las células el receptor para
los estrógenos esta en el núcleo de la célula.
lo que estamos viendo es la positividad para esos
receptores en el núcleo de las células tumorales, los
estrógenos, no se ven en la membrana o sea los
estrógenos son capaces de pasar el citoplasma pero
deben tener receptores en el núcleo para ser capaces
de inducir la mitosis, son Mitogénicos.

Lo ultimo es la capacidad de progresar, ósea de

volverse maligna, una célula maligna es capaz de
adquirir mas mutaciones que le ayuden a replicarse,
mutaciones que hacen que se puedan diferenciar que
se comporte distinto, esto da variabilidad para evadir
el sistema inmune, si el sistema inmune lo reconoce
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Catalina Corredor

de una forma el cambia la forma se me vuelve otra célula para que ya no la ataque.

** capacidad de invadir y de evadir el sistema inmune.

Malignidad y metástasis ( resumen de todo lo que hemos dicho)

Una célula mutada que entró en fase de iniciación,

promoción, transformación, debe adquirir un serie de
factores para poder ser maligna.
dentro de esas la primera es :
- la capacidad de invadir, si es un tumor epitelial
debe ser capaz de romper membrana basal ósea adquirir
mutaciones con enzimas que me ayuden a romper
membrana basal, que les ayuden a moverse o adherirse a
las células estromales o ósea factores de adherencia para
meterse en el estroma primero teniendo en cuenta que ya
adquirido una mutación para ser suelta porque las células
epiteliales están unidas, entonces la primera mutación fue
dividirse la segunda fue soltarse, la tercera fue capaz de vivir solita y ya para poder ser
capaz de volverse maligna adquiere enzimas para romper membrana moléculas de
adhesión para adherirme a la matriz otra vez enzimas para romper el endotelio luego que
ya estoy en el endotelio debo ser capaz de viajar en la sangre, el problema es que si estoy
en la sangre me encuentro al sistema inmune.

¿Cómo evado al sistema inmune?

Para evadirlo, dentro de eso una de las cosas es que no voy sola
voy en gallada, y entonces forma un embolo tumoral y este viaja
por la sangre a veces se cubre de las mismas moléculas
sanguíneas del vaso sanguíneo para esconderse del sistema
inmune, llega a otro órgano y no en todo los órganos se va a
quedar el tumor, a el le gustan unos órganos mas
específicamente, alguno donde llegan hacen metástasis pero
otros les gusta mas irse para algunos lados.
el de próstata puede irse a los ganglios pero le gusta el hueso de
la columna vertebral, el de la próstata por los perineuros se va a
los cuerpos vertebrales y allá le gusta hace metástasis, al del
estomago les gusta que cuando están en el peritoneo se pegan a
los ovarios y hacen metástasis en los ovarios, al de la mama le
gusta irse a las axilas que es lo mas frecuente, la mayoría de los
tumores epiteliales se van por vía linfática

Después de que viaja por la sangre se tiene que adherir al órgano o al sitio donde quiere llegar
volver a pegarse ala célula endotelial volver a romper la membrana basa volver a pegarse a la
matriz extracelular inducir angiogénesis y sobrevivir en cualquiera de estas fases se me puede
morir la célula tumoral→ o sea apenas empiezo a invadir me la reconoce el sistema inmune, a
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Catalina Corredor

penas llego a la sangre me la puede reconocer el sistema inmune, cuando llego a un tejido y si no
tengo angiogénesis no me mata el sistema inmune pero me muero de hambre.

** todas estas células son una serie de nuevas características tumorales

Características que vamos a mirar de los tumores→

Entender como es la diferenciación de los tumores ,es decir la graduación tumoral el se divide en:
 Si el tumor es bien diferenciado
 Moderadamente diferenciado
 Mal diferenciado

La graduación es histológica.
Un tumor bien diferenciado es bonito pero es agresivo, uno mal diferenciado es agresivo pero
puede ser reconocido por el sistema inmune, la graduación es una característica y depende de
algunos parámetros histológicos o morfológicos, hay algunos algunos patólogos que ya definieron
la graduación de algunos tumores y esto me da pronostico como marcador independiente, es decir
los tumores bien diferenciados son de mejor pronostico que los normalmente diferenciado.

Entender todo lo que vimos en la clase de hoy es entender graduación tumoral, es entender
porque el tumor s eme puede diferenciar porque puede tener poliploidia, porque puede haber
cartílago en un carcinoma de mama etc.

• El otro factor importante es la estatificación tumoral→ esto hace alusión a

hasta donde me llega un tumor, en esta imagen del tracto
gastro intestinal hay tumores que empiezan en la mucosa
ósea son tumores epiteliales y crecen hacia la luz, cuando
ya adquieren la capacidad de invadir ósea la fase de
progresión el sitio donde van a invadir es la pared del
intestino y van a llegar a la pared musculada, hasta la
serosa, atravesarla o incluso meterse a otros órganos que
están ahí cerca dependiendo del órgano del que estemos
hablando.

El tamaño a veces me ayuda a saber que tanto esta

creciendo o que tan agresivo puede ser pero pueden
haber 2 tumores del mismo tamaño que si no están comprometiendo la pared muscular están en
el mismo estadio, o sea no necesariamente el tamaño me dice el estadio, el estadio me dice hasta
donde va llegando.

Hay 3 parámetros dentro de la estatificación que son importantes→ es lo que se conoce como:

T→ tumor, es mirar es el tumor primario

N→ nódulos, son los ganglios linfáticos cerca al tumor que vamos a explorar al hacer metástasis.
M→ son las metástasis a distancia
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Catalina Corredor

T del tamaño tumoral, 2 tumores solamente por el tamaño pueden tener comportamiento
distinto, ósea un tumor en la mama que tenga 2 cm es de mejor pronostico que uno en la mama
que tenga 4 cm. el tamaño me puede dar una característica.

En el intestino un tumor de 2 cm que este limitado como el de la imagen que esta infiltrando
solamente hasta la pared muscular, este puede ser de buen pronostico pero el mismo tumor de
2cm que ya s eme esta saliendo y esta comprometiendo afuera o eta pegado a otro órgano ese
mismo tamaño en el colon no me importa en colon o en el tracto gastro intestinal me interesa
saber hasta donde se me esta metiendo.

el tamaño no me sirve en colon en la mama si. Entonces el T depende del órgano que estemos
hablando pero tiene que ver con el tamaño tumoral.

N metástasis a los ganglios, entonces primero si tenemos un ganglio con células tumorales eso es
una metástasis ósea ese tumor ya es agresivo y me eta haciendo metástasis, generalmente los
tumores que hacen metástasis a los ganglios linfáticos son:

los epiteliales , carcinomas y adenocarcinomas.

esos son los que casi siempre se me van a ir a los ganglios linfáticos porque se sabe que las
células epiteliales les gusta invadir los vasos linfáticos y van a parar al primer sitio de drenaje
linfático del órgano.

Entonces El N de cada tumor dependerá del drenaje linfático del órgano.

El N de la gandula mamaria generalmente es la axila pero pueden haber tumores hacia dentro
que haga metástasis en los ganglios de la mamaria interna, el N del estomago depende si es cardial
, si esta en el cuerpo o en el antro pilórico, el N del colon del lado del ciego es diferente al del lado
del sigmoides, porque los ganglios están ahí pegados a la pared pero N positivo o N1 N2 y N3 son
metástasis, cualquier N que me digan quiere decir que tiene metástasis a los ganglio.

M es una metástasis pero ya mayor ósea es una metástasis a distancia, las metástasis a distancias
son las que le gusta al tumor, entonces allí es donde las vamos a buscar, ósea que estén lejos del
tumor ( eso es metástasis).

al de la mama le gusta le gusta irse al cerebro pero si tiene una metástasis en el hígado eso es
una metástasis, al del estomago le gusta irse al ovario pero si la tiene en el pulmón también es
metástasis, generalmente para que haya metástasis a distancia generalmente es porque ya se me
esta saliendo del flujo linfático y se me esta yendo al flujo sanguíneo la mayoría de las veces estas
metástasis o paran en el hígado si llega por la vía porta o paran en el pulmón si llega por vía
hematógena, pero después que me llegan ahí se me pueden ir a cualquier lado, las metástasis
generalmente por vía hematógena, el N por vía linfática.

Otro concepto importante para el M es entender por donde se van, los tumores epiteliales se van
por vía linfática, después de que se van a los ganglios pueden seguir saliendo irse de ahí y el
drenaje linfático va aparar al pulmón, pero algunos que se vayan por vía hematógena o porque
tiene la capacidad de romper vasos sanguíneos no vasos linfáticos entonces podrían parar al
hígado primero o al pulmón primero.
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Catalina Corredor

hígado si tiene circulación portal entonces por ejemplo→ un sarcoma en el fémur por ser sarcoma
le gusta irse por vía hematógena, la primera metástasis en ese tumor del fémur la encontramos en
e pulmón.

Los órganos que tienen circulación portal son los de la cavidad abdominal entonces el hecho de
que este abajo del hígado no quiere decir que me vaya parar primero al hígado, la circulación del
fémur si se me va por vía sanguínea es hacia la vena femoral → llega a la cava→ al corazón y de
ahí generalmente no se detiene la metástasis para en el pulmón.

** la mayoría de órganos que NO TIENEN CIRCULACIÓN PORTAL van a hacer metástasis al

pulmón.

lo que tienen circulación portal que son los órganos abdominales colon, parte inferior del
estomago, intestino delgado→ harán metástasis por vía hematógena a la porta.

- Saber por donde le gusta al tumor es entender la epidemiologia, epidemiológicamente la

mayoría de tumores epiteliales hacen metástasis por vía linfática ( primero a ganglios
linfáticos ) serán N+.

Hay excepciones:
Próstata no le gusta irse por vía linfática le gusta irse a los cuerpos vertebrales.

A la mayoría de los sarcomas les gusta ir por vía hematógena a entender le drenaje venoso de
cada uno de los órganos.

Si son tumores que tienen serosa como el pulmón, tracto gastrointestinal pueden diseminarse a
través de la cavidad entonces a través de la pleura y llegar a las costillas, a través del peritoneo y
llegar a los ovarios.

Lo otro es la implantación mecánica ósea si hacemos una biopsia

de un tumor a veces el tumor no adquiere la capacidad de invadir
pero yo se la doy porque le rompo la matriz o la membrana basal,
entonces la metástasis me puede aparecer al pie de la piel donde
hice la biopsia por eso si vamos a tomar biopsias hay que tratar
que el paciente tenga una atención oportuna y que el manejo de
este tumor que me van a diagnosticar sea rápido, no vaya a hacer
que se me acelere el desencadenamiento o la progresión o la
agresividad del tumor.

Un tumor puede hacer metástasis a varios sitios a la vez depende.

SEMINARIO 1: INMUNOLOGÍA DE TUMORES

Repaso del sistema inmune

1. Sistema inmune innato: es el que me da una respuesta
inmediata ante la presencia de un antígeno extraño.
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Catalina Corredor

2. Sistema inmune específico: va a responder con respecto a la información que el sistema

inmune innato envía. Tiene memoria.

El sistema inmune contra el tumor: El sistema inmune cumple un papel muy importante en la
prevención de la aparición de células
tumorales ya que es responsable de los
mecanismos de vigilancia y destrucción de
estas células.

INNATA
NK→ Estos linfocitos expresan dos tipos de receptores:
1. Receptores para la activación de asesinato.
2. Receptores para la inhibición del asesinato.
(CD94)
• Importantes para la defensa inmune innata ya que evital
la infección por virus o células tumorales
• Atacan en forma natural sin previa estimulación
antigénica.
• Actúan sobre las células que no presentan el complejo
mayor de histocompatibilidad clase I (MHC I).

En la imagen vemos como interactua la NK con una célula. Cuando la célula está sana y sufre
estrés, ella expresará un receptor y entonces la NK la identifica y expresa su receptor, pero
entonces se da cuenta que tiene su HLA, entonces activará el receptor para la inhibición del
asesinato y a la célula no le pasará nada.
Cuando es una célula tumoral (derecha), no expresará el HLA1 y entonces la célula inducirá
apoptosis.

La NK tienen perforinas y granzimas, entonces las perforinas abrirán

poros en la membrana celular, alcanzando un desequilibrio iónico y
osmótico en la célular, permitiendo la entrada de líquido y granzimas
al interior de la célula.
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Catalina Corredor

Macrófagos→ Pueden atacar y destruir células

malignas directamente o mediante anticuerpos
adheridos a células tumorales.
Producen Factor de necrosis tumoral (TNF) encargado
de producir lisis de células malignas.
→ acá vemos una célula tumoral que expresa
antígenos de superficie, entonces llegan las otras
células y empiezan a enviar enzimas liticas, perforinas
FNT (induce lisis) y granzimas. Entonces ellos le avisan
al macrófago para que venga y haga destrucción de la
célula tumoral

ESPECÍFICA
• Los linfocitos T citotóxicos (LT CD8) son el principal mecanismo para el control de las
células tumorales.
• Emplean dos vías que finalizan con la destrucción de células tumorales
1. A través de la unión del FasL-Fas induciendo la apoptosis por activación de la vía
de las caspasas.
2. Lisis por liberación de Granzima B y perforinas.

→ Acá vemos como el LT CD8 reconoce al

antígeno tumoral por medio del TCR y el HLA1.
Actúan los CD4 que envían unas citocinas (IL-12,
IL-2) para mejorar la respuesta del LTCD4.
Entonces ahí el linfocito empieza a enviar
perforinas o granzimas que generarán apoptosis
(esa es la vía más utilizada).
Si no, entonces expresaran FasL para que se me
una con el Fas que tiene la célula tumoral y por la
vía de las caspasas se inducirá también una
apoptosis.

Escape inmunológico:
• Las células tumorales han desarrollado diversos mecanismos para evadir la respuesta
inmune del organismo.
• La combinación de diferentes mecanismos de evasión inmune favoreceran el crecimiento
y desarrollo de estas células tumorales.

Los diferentes mecanismos son:

1. Bloqueo de la expresión de las moléculas de adhesión por células endoteliales: los
tumores hacen angiogénesis y van a hacer que aparezcan vasos sanguíneos peri o intra-
tumorales, pero el endotelio de estos vasos sanguíneos no va a sintetizar las moléculas de
adhesión (integrinas, selectinas, superfamilia de las Igs), por lo tanto las células
(especialmente linfocitos) no van a migrar y no llegarán al sitio de la lesión.
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Catalina Corredor

2. Apoptosis de linfocitos CD8: el linfocito CD8 tiene el FasL, el cual se unía al Fas receptor
(de la célula tumoral) y la destruía; pero en este caso será al contario, la célula tumoral va
a sintetizar el FasL, se une al Fas y va a inducir la activación de la vía de las caspasas e
inducirá así a la apoptosis celular.
3. Producción de factores o citocinas inmunosupresoras, por las células tumorales y los LT
reguladores: Hay que tener en cuenta que existe un subtipo de LT, los LT reguladores,
encargados de controlar la respuesta del sistema inmune; esto para evitar que se den las
enfermedades autoinmunes. Este subtipo constituyen menos del 1% de los linfocitos T
CD4. Cuando el organismo esta siendo atacado por un
tumor el porcentaje de LT reguladores es mayor
aproximadamente un 10% inhibiendo la actividad del
sistema inmune y permitiendo la supervivencia de las
células tumorales.
4. No expresión del HLA1: la célula tumoral no lo expresa, pero
eso la hace más propensa a ser atacada por las NK,
entonces para eso sintetizan un HLA anómalo (HLA-G), el
cual evita la acción de las células NK.
5. Enmascaramiento: las células tumorales pueden usar
moléculas del organismo y esconder sus Ags tumorales.
Ej. Usan las plaquetas para esconderse.
También pueden perder y liberar sus Ags de superficie para
que los Acs formen complejos inmunes que circulan por la
sangre y a evitar bloqueando la actividad de los LTCD8.

Resumen de los mecanismos:

Las células tumorales producen unos Ags:

Las células malignas sufren cambios en la expresión de las moléculas que se ubican en la
membrana celular.
Transformaciones :
→ En el interior
→ En el exterior

Hay 2 tipos de Ags tumorales, los asociados a tumores y los específicos de tumores.
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Catalina Corredor

• Los asociados a tumores son expresados por un % variable de células tumorales; estos Ags
son específicos de un tumor y son expresados en un número variable de células normales.
Ej. Ag prostático específico→ su tejido de origen es la próstata, y si se encontrará en otro
órgano diferente, significaría que hizo metástasis y que hay un tumor maligno en la
próstata.

*Ejemplo de Ags tumorales asociados a tumor (ATAT):

Son compartidos por varios tipos tumorales que derivan de un mismo tejido y muchos de ellos
son encontrados en células normales
• Las respuestas que pueden desarrollar son muy débiles y no protectivas
• son utilizados para:
✓ Pesquisaje en la población
✓ Diagnostico positivo: ej. Si está elevado el Ag prostático específico, esto me dirá que el
paciente probablemente tiene cáncer de próstata.
✓ Diagnostico diferencial
✓ Evaluación tumoral: Ej. Si aun paciente se le extrae la próstata, podremos ver si los niveles
de Ags tumorales específicos se disminuyen, para ver si el tratamiento fue exitoso.
✓ Diagnosticar recaídas
✓ Evaluar respuestas terapéuticas

• Los específicos de tumores son expresados por una o unas cuantas células tumorales, por
resultado de una mutación somática puntual, estos antígenos son específicos de los
tumores y no se detectan en células normales.
Algunos se pueden medir en sangre y otros en tejidos con técnicas de inmunohistoquímica.

Diagnóstico:
• Los marcadores tumorales no se pueden usar solos para diagnosticar el cáncer.
• Los marcadores tumorales pueden ser útiles para determinar si el cáncer es probable y si
el cáncer ya se encuentra propagado al momento de su detección.
• Los marcadores tumorales algunas veces pueden servir para determinar en dónde se
originó.

Ejemplo→
La alfafetoproteína (AFP) , esta es una proteína que se expresa en el hígado cuando hay alguna
enfermedad allí; pero si ella lo expresa exageradamente, el médico puede orientarse y pensar que
el paciente tiene células tumorales en el hígado.
Es otro ejemplo de marcador tumoral que puede utilizarse para ayudar a diagnosticar el cáncer.

Tratamiento:
Podemos encontrar ciertos marcadores en células cancerosas que pueden ser usados para ayudar
a predecir si un tratamiento en particular es propenso a funcionar.
Ejemplo→ en el cáncer de seno y cáncer de estómago.

→Células Her2- son productos de

mutación.
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Catalina Corredor

Aclaraciones Dr.:
• Con respecto a lo del tratamiento→ El Her2 es un antígeno. El hecho de no se presente
este Her 2 no significa que no hayan células tumorales.
*No se pueden quedar con que el marcador específico me hace el diagnóstico de cáncer
solo cuando está positivo.
En el caso del Her2 hay una paciente con cáncer gástrico o de mama, ya SÉ que tiene
cáncer (morfológica e histológicamente lo sé), lo que pasa es que queremos saber que
mutaciones hay, que cambios hay dentro de esa célula tumoral. Entonces si yo le hago
marcación con inmunohistoquímica para Her2, entonces quiere decir que esas células
tumorales son Her2+, pero si la marcación me da - , siguen siendo células tumorales pero
con Her2-.
Si las células tumorales son Her2+, esto me sirve ya que sé que son susceptibles a recibir
un tratamiento. El trastuzumab me sirve entonces porque es un fármaco específico contra
células que tengan la mutación del Her2, entonces quiere decir que el solo me atacará
células con esta mutación.
→ esa es la importancia de reconocer Ags específicos dentro del tratamiento.

• Cuando hablamos de cáncer, hablamos de dos tratamientos:

o Quimioterapia→ son fármacos contra cáncer. Antes, la quimioterapia era
suministrar fármacos contra células que estuviesen en división celula, o sea
atacaba a todo (piel, pelo, mucosas, médula ósea, etc). Actualmente tengo al
hacer el Dx debo conocer si hay Ags específicos de tumor para atacar
directamente y solamente a las células tumorales. De esta manera disminuyen los
efectos secundarios.
o Radioterapia→ La radioterapia era darle radiación al tumor, pero tampoco era
específica, se quemaba no solo ej. La glándula mamaria, sino todo el tejido.
Actualmente se utilizan radioisótopos, estos se colocan en capsulitas pequeñas, se
ponen en el centro del tumor (el campo de acción de ese isótopo es generalmente
<2-5mm) para solo quemar el tumor.
• Si podemos encontrar que un paciente se cure del cáncer SOLO por acción del sistema
inmune. Es decir tenemos las herramientas para destruir las células transformadas.