FISIOPATOLOGIA

DIABETES MELLITUS
TIPO – 1

Dra M. Verónica Tapia Corvalán

Unidad de Diabetes
HSJDD La Serena
06-04-2009
 DEFINICION
“ La diabetes 1 es el resultado de un
largo proceso inmunológico que
determina la destrucción selectiva de
las células beta pancreáticas,
en individuos genéticamente
predispuestos”
 INCIDENCIA DE LA DM TIPO 1 EN
ALGUNOS PAÍSES
Finlandia
Suecia
Canadá
Noruega
Reino Unido
Nueva Zelandia
Puerto Rico
Dinamarca
Estados Unidos
Portugal
Australia
Holanda
España
Bélgica
Italia, Serdeña
Italia
Alemania
Grecia
Austria
Hungría
Francia
Bulgaria
Uruguay
Brasil
Eslovenia
Argentina Adaptado de DIAMOND Project Group
Rusia
Polonia Diabetes Care 23:1516-26, 2000
Colombia
Cuba
Japón
Chile
México Incidencia / 100.000 jóvenes < 15 años
Paraguay
China
Perú
Venezuela

0 5 10 15 20 25 30 35 40
 PROYECCION DE DM
PERIODO DE 1994 – 2010
Tipo 1 Tipo 2
250
Pacientes (millones)

200

150

100

50

0
1994 2000 2010

McCarty & Zimmet. 1994

 DIABETES MELLITUS TIPO - 1

Trastorno metabólico caracterizado por:

• destrucción selectiva de las células Beta
• en sujetos genéticamente predispuestos
• deficiencia absoluta de insulina
• tendencia a la cetoacidosis
• necesidad de tratamiento con insulina para
vivir (insulinodependientes)
Se distinguen 2 sub-grupos:

DM autoinmune: con marcadores positivos en 85-95%

se asocia con antígenos HLA
= DR3 -DR4 -DQA - DBQ

. antic. anti-islotes (ICA)

. antic. anti-decarboxilasa del ac. Glutámico (anti GAD)
. antic. anti-tirosina fosfatasas (IA2 e IA2 β)
. antic. anti-insulina (IAA)

DM Idiopática: igual comportamiento metabólico, pero sin

asociación con marcadores de
autoinmunidad
ni de HLA
MECANISMO DE DAÑO BETA INSULAR

Herencia:
Susceptibilidad genética
Antígenos HLA +
Factores ambientales
gatillantes:
endógenos ó exógenos

DIABETES tipo- 1
 Evolución Natural

Susceptibilidad genética
Factor gatillante ambiental
Actividad autoinmune
Pérdida de masa de células beta
Diabetes inicial

Insulinopenia severa DM tipo 1

Se presenta la enfermedad cuando

el 90% de las células beta han sido destruidas
EVOLUCION NATURAL DE DIABETES - 1
 HERENCIA CONCORDANCIA 50%
EN GEMELOS HOMOCIGOTOS

Regiones cromosomales asociadas a genes de susceptibilidad DM1

 Los más importantes son los locus IDDM1 correspondientes a antígenos del
complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), responsables de:
- la respuesta inmunológica
- la presentación antigénica
Los genes predisponentes están localizados en HLA : DQ y DR
Los antígenos de superficie DR3 y DR4 se presentan en
- mas del 90% de los DM-1 caucásicos
- 40% de población sana
 otro importante locus de susceptibilidad es el IDMM2
El alelo I en VNTR confiere protección a la enfermedad, en cambio el
alelo III si se hereda por línea paterna tiene una fuerte predisposición a DM-1
Modelo auto-inmunológico basado en la expresión en la superficie de la célula Beta
de la molécula HLA-DQ, cuyas cadenas alfa y beta se pueden unir al autoantígeno
para ser presentada al linfocito T, al activarse da la respuesta inmune

Combinación
susceptible

Combinación Combinación
susceptible (>) protectora

diabetogénico
 Presentadora de antígenos
Transformación
Linfocito T
Célula Beta cooperador

Antígeno
exógeno
Producción
de citoquinas
Célula Beta
HLA-II

Célula Beta Linfocito T activa:

- monocitos
Autoantígeno - macrófagos
liberado
- cel. dendríticas

Célula Beta

CITOLISIS Citoquinas
Virus
toxinas

Mecanismos de daño β celular pancreático en DM-

1
 Célula beta presentadora de antígeno

Presentación específica de moléculas HLA clase II que permiten

la autodestrucción de las células beta
(Marcadores genéticos de la enfermedad)

péptido

receptor HLA
Célula beta
Linfocito T presentadora de
moléculas HLA
CD4
 Interacción Célula Beta- Autoanticuerpo
(AA)
péptido antigénico: GAD, CMV, CoxB4, ABBOS

AA AA
AA
ICA IA-2
receptor
AA
GAD 37 ICA69

linfocito T
HLA célula beta
CD4 presentador de
AA GAD65 moléculas HLA

Lisis Directa: Rubéola

Parotiditis
 DIABETES TIPO 1
AUTOINMUNIDAD

RESPUESTA HUMORAL = AUTO- ANTICUERPOS

 Anti-islotes pancreáticos = ICA
 Anti-tirosina fosfatasa = I A-2
 Anti-decarboxilasa del ac. glutámico = Anti GAD
 Anti-insulina = IAA

RESPUESTA CELULAR
 Hay cambios en el nº y actividad de los linfocitos.
- > nº de Linfocitos T activado
- menor número de Linfocitos T supresores
- aumento de las células Natural Killer
 FRECUENCIA DE ANTICUERPOS
Inmunidad humoral

ICA
No B específico
Anti GAD
reacciona con otras cel. 2 isoformas de 65 y 67
Insulares (+)75% al debut de kD
DM-1 60 - 80% al inicio
mas frecuente en > 12 años Mas frecuente en > 12
DM con ICA(+) confirma DM-1 años

IA 2 Ac anti-insulina IAA 30%

Anti-tirosina fosfatasa en 45 - 75% Ac anti-proinsulina 25%

Mas frecuente en < 12 años ICA 12 (ó SOX13) 18%

 Factores ambientales en DM-1

Infecciones Virales - Coxsackie B4

- Rubeóla Congénita
- Citomegalovirus

Teoría de la Higiene - falta de contacto con patógenos en infancia

Aumento de enfermedades autoinmunes en
animales
Hipótesis aceleradora - Tasa de crecimiento acelerado
en < 3 años con > crecimiento y obeso
- Mayor requerimiento de insulina generaría
Apoptosis de célula B

Aspectos nutricionales - Péptido ABBOS presente en albúmina de

leche de vaca. Con > título de Ac anti BSA
Stress
PACIENTE CON DIABETES
TIPO-1