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TOLERANCIA INMUNOLGICA

Contenido

Introduccin
Caracteristicas generales y mecanismos por los que se genera la tolerancia
A) Tolerancia de los linfocitos T
1) Tolerancia central T
2) Tolerancia perifrica T
a) Tolerancia periferica de los linfocitos T CD4+
- Anergia T por coestimulacin deficiente.
- Deleccin inducida por activacin repetida.
- Supresin inducida por linfocitos T reguladores
b) Tolerancia periferica de los linfocitos T CD8+
Factores que determinan la tolerogenicidad de los antgenos propios.
B) Tolerancia de los linfocitos B.
a) Tolerancia central B.
b) Tolerancia periferica B.


INTRODUCCIN

La tolerancia inmunolgica se define co-
mo la falta de respuesta a un antgeno que
ha sido inducida por un encuentro previo
con el mismo antgeno. La tolerancia es, por
tanto, un fenmeno activo.
Esto distingue a la tolerancia de la igno-
rancia inmunolgica que es la ausencia
de respuesta inmune a un antgeno pero
por falta de reconocimiento de dicho ant-
geno o por supresin constitutiva de la res-
puesta a ese antgeno tras el reconocimien-
to.
Cuando un antgeno es reconocido por un
linfocito, este puede reaccionar montando
una respuesta inmune o puede entrar en un
proceso de inactivacin o de
autoeliminacin que conduce a la tolerancia
a dicho antgeno. Los antgenos que
inducen respuesta se llaman inmungenos
y los que inducen tolerancia tolergenos
(Fig. 1).
El que un antigeno sea inmungeno o
tolergeno depende de las caractersicas
del propio antgeno pero tambien de al
forma en que se administra.
La tolerancia a antgenos propios es una
propiedad fundamental del sistema inmune
normal. Inicialmente se pens que esta
tolerancia se consegua eliminando a los
linfocitos autoreactivos durante el desarrollo
linfocitario en la mdula sea (los linfocitos

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B) y en el timo (los linfofocitos T). Hoy se sabe que existen, adems de estos, otros mecanismos para inducir
toleranica a antgenos propios.
La toleranica a antgenos extraos se
obtiene por mecanismos similares a la
toleranica a antgenos propios.
Es importante conocer estos
mecanismos porque en ocasiones
interesa aumentar la inmunogenicidad de
los antgenos (en las vacunas) y en otros
disminuirla (reacciones a alergenos,
enfermedades autoinmunes, trasplante
de rganos, molculas nuevas que se
expresan en los procedimientos de tepia
gnica).
El estudio de la tolerancia presenta
dificultades formidables, bsicamente
porque es ms facil demostrar algo que
existe que algo que no existe. En la
respuesta inmune el objetivo del estudio
es algo positivo, la respuesta. En la
toleranica el objetivo del estudio es algo
negativo, la falta de respuesta.

CARACTERISTICAS GENERALES Y
MECANISMOS POR LOS QUE SE
GENERA LA TOLERANCIA.
Los experimentos llevados a cabo por
Peter Medawar en los aos 50 mostraron
que la tolerancia es un fenmeno
inmunolgico, activo y especfico que se
produce tras el reconocimiento del
antgeno por linfocitos T especificos (Fig.
2).
La tolerancia a antgenos propios se da
tanto en los linfocitos T como en los B y
en ambos casos puede producirse en los
rganos linfoides primarios -medula sea
y timo- (tolerancia central) y fuera de
ellos (tolerancia perifrica).

A) Tolerancia de los linfocitos T.

1) Tolerancia central T
Las clulas precursoras de linfocitos T se
generan en la mdula sea a partir de
una clula ancestral, la stem cell hematopoytica. Esta es una clula pluripotencial con capacidad de dividirse
indefinidamente de forma que mantiene una poblacin en la mdula que se mantiene durante toda la vida y
que es el origen de todas las clulas hemticas. Cuando clulas de esta poblacin reciben estmulos
apropiados pueden madurar y comprometerse hacia la linea linfoide. De esta linea linfoide derivan los linfocitos
T y los B. El hueco que crea la salida de algunas stem cell es rapidamente rellenado por nuevas mitosis de
las stem cell restantes.

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Antes de convertirse en linfocitos T propiamente dichos las clulas precursoras T han de madurar en el timo y
aprender a distinguir lo propio de lo extrao. El proceso se produce cuando los linfocitos T expresan en su
membrana su receptor para el antigeno y los dos correceptores, CD4 y CD8. Son, por tanto, clulas con
fenotipo TCR+ CD4+ CD8+, tambien llamadas dobles positivas.
Para entender el proceso es necesario recordar que el receptor del linfocito T solamente reconoce antgenos
que le son presentados por las molculas HLA. En el timo existen varios tipos de clulas que presentan
antgenos vehiculizados en molculas de clase I o de clase II.
Existe un primer estadio llamado seleccin positiva que solamente ser superado por aquellos linfocitos que
por azar hayan conseguido una regin variable en su receptor capaz de reconocer a las molculas HLA
propias, de clase I o de clase II. Los linfocitos que no superan esta fase experimentan apoptosis.
En un segundo estadio, llamado seleccin negativa, a los linfocitos le son presentados antigenos propios
junto con molculas HLA de clase I o HLA de clase II. Los linfocitos que reconocen a antigenos propios
experimentan apoptosis. Los que no han reconocido ningn antgeno presentado sobreviven. Si la
presentacin se la hicieron molculas HLA de clase II dejan de expresar el correceptor CD8 por lo que quedan
con fenotipo TCR+ CD4+. Si la presentacin se la hicieron molculas HLA de clase I ocurre lo contrario y
quedan con fenotipo TCR+ CD8+.
De esta forma quedan dos poblaciones de linfocitos T. Una CD4+ capaz de reconocer a moleculas HLA de
clase II propias y otra CD8+ capaz de reconocer a molculas HLA de clase I propias. Ambas poblaciones
abandonan el timo para pasar a la sangre, donde se encuentran en una proporcin de CD4/CD8 = 2/1. Cada
linfocito posee unos 30.000 receptores en su membrana pero todos estos receptores tienen regiones variables
idnticas en su receptor. Dicho en otras palabras, cada linfocito reconocer a un solo antgeno. Existe una
miriada de linfocitos T. Con todo el repertorio T es posible reconocer a unos 10
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antgenos diferentes pero, lo
ms importante, no reconocern a ningn antgeno propio de los que estuvieron presentes en el timo durante
su periodo de aprendizaje. Por esto se dice que estos poblaciones de linfocitos T son tolerantes. Pocurrir este
fonmeno en un rgano linfoide primario esta tolerancia a lo propio se llama central.
En el timo se adquiere la tolerancia frente a antgenos residentes en el timo pero tambien a antgenos no
timicos arrastrados hasta el timo por la corriente sangunea desde lugares remotos del organismo.
No obstante es posible que escapen linfocitos con reactividad frente a antgenos no presentes en el timo en el
momento de producirse la maduracin T. Esto hace necesario dsiponer de mecanismo alternativos de
tolerancia que describimos en tolerancia periferica de los linfocitos T.
Es posible que la seleccin negativa por la que se adquiere la tolerancia central de los linfocitos T en el timo no
siempre concluya en suicidio de las clulas T autoreactivas por apoptosis.

2) Tolerancia perifrica T
La tolerancia periferica de los linfocitos T tiene por objeto garantizar la falta de respuesta a antgenos propios
ausentes en el timo o presentes a muy baja concentracin y que por este motivo los linfocitos T no adquirieron
tolerancia central.
Mientras que tolerancia central se consegua fundametalmente por deleccin opoptotica, en la tolerancia
periferica estn involucrados adems la anergia y la supresin.
Los linfocitos T CD4+ son intermediarios tanto de reacciones inmunes de tipo celular como humoral por lo que
son buenos candidatos para explicar la tolerancia periferica.
a) Tolerancia periferica de los linfocitos T CD4+
Entre las estrategias seguidas por el sistema inmune para conseguir la tolerancia periferica T CD4+ estan:
Anergia T por coestimulacin deficiente.
La estimulacin eficiente de los linfocitos T CD4+ requiere dos seales. La primera la recibe cuando su
antgeno le es presentado por clulas presentadoras de antgeno vehiculizado en sus molculas HLA de
clase II. La segunda cuando su molcula de superficie CD28 se acopla a B7, que es su ligando natural
en las clulas presentadoras de antgeno, (Fig. 3).

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Cuando la coestimulacin es deficiente los linfocitos entra en un estado de falta de respuesta o anergia.
La coestimulacin deficiente se puede producir en dos situaciones.
Por ausencia total o parcial de B7 (Fig.
4).
En condiciones normales las clulas no
expresan B7 y por este motivo cuando
presentan antgenos propios que son
reconocidos por linfocitos T CD4+ estos
entran en anergia tras recibir la primera
seal por su receptor. Esta anergia es un
fenmeno que se mantiene en el tiempo de
forma que el linfocito no responde incluso si
posteriormente recibe una seal del mismo
antgeno y otra por la coestimulacin.
La situacin es distinta cuando se
presentan antgenos extraos, por ejemplo
antigenos bacterianos o virales, porque la
clula infectada procesa y presenta los
antgenos pero al mismo tiempo expresa B7 y esto hace que el linfocito reciba las dos seales que
necesita para activarse.
Por inhibicin competitiva de la funcin
de B7.
Los linfocitos T expresan de forma
constitutiva CD28, que es la molcula que
sealiza de la presencia de coestimulacin
eficiente. Pero una vez recibidas las dos
seales (antigeno y coestimulacin)
expresa la molcula CTLA-4 que se une a
B7 con ms afinidad que CD28. De esta
forma CD28 queda desplazado de su unin
a B7 y su lugar lo ocupa CTLA-4 que enva
seales inhibitorias al linfocito T y esto le
hace entrar en anergia (Fig. 5).
Se piensa por tanto que CTLA-4 mantiene a
las reacciones inmunes bajo control
impidiendo que se perpetuen o alcancen
intensidades excesivas. Esta es la
conclusin lgica de experimentos en los
que se usaron ratones que no expresaban
CTLA-4 por haber anulado el gen que lo
codifica (ratones knockout). Estos ratones
muestran respuestas T incontroladas y
masivas que amenazan su vida incluso
frente a antgenos propios. La presencia de
CTLA-4, por tanto, evita estas reaccione
autoinmunes y parece ser responsable de la
tolerancia periferica de los linfocitos T
CD4+.
El por qu CTLA-4 controla las reacciones
contra antgenos propios (tolerancia) y
permite reacciones normales contra
antgenos extraos es todava un misterio.
Es posible que en condiciones normales,
tales como la presentacin de antgenos

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propios, las CPA expresen nivels bajos de B7 y sta molcula se una preferentemente a CTLA-4
dada su mayor afinidad que por CD28. En esta situacin el linfocito entraria en anergia. Por el
contrario, cuando las CPA presentan antgenos extraos aumentan su expresin de B7 y algunas de
estas molculas pueden unirse a CD28 incluso en presencia de CTLA-4 lo que desencadenara la
respuesta.
El mecanismo por el que se desencadena la anergia en los linfocitos T es en gran medida
desconocido. Los linfocitos T anergicos no producen IL-2 ni responden al entrecruzamiento de sus
receptores. No obstante no quedan igualmente afectadas sus vias de activacin intracelular.
La anergia por ausencia de coestimulacin est siendo intensamente estudiada como va para evitar
de forma permanente el rechazo de trasplantes sin la necesidad de usar drogas inmunsupesoras. El
uso de antagonistas de B7 ha llegado producir aceptacin de rganos durante periodos de tiempo
que superan ampliamente la vida media de los antagonistas usados. Parece por tanto que la
inhibicin de la coestimulacin durante un corto periodo de tiempo deja tolerancia permanente al
rgano trasplantado. Si los ensayos clnicos que se estn llevando a cabo confirman los datos
obtenidos en animales cambiar drsticamente el espectro actual de los trasplantes.
Deleccin inducida por activacin repetida.
Cuando linfocitos T que han sido estimulados recientemente por su antgeno son reestimulados por
el mismo antgeno o por algn agente que lo mimetiza sufren deleccin por apoptosis.
Este fenmeno se puede poner de manifiesto in vitro usando como agente estimulante de los
linfocitos T CD4+ anticuerpos anti-CD3 o superantgenos.
Los linfocitos estimulados repetidamente coexpresan en su membrana dos molculas:
- Fas (CD95) que es un receptor inductor de muerte, que pertenece a la familia de receptores de
TNF.
- El ligando de Fas (FasL), que es homlogo a la citocina TNF.
Fas y FasL se acoplan sobre la propia clula o sobre clulas vecinas y esto activa a la cascada de
las caspasas-8, que culmina con la muerte de la celula por apoptosis (Fig. 6).
El efecto neto es un descenso
de la poblacin de linfocitos T
CD4+ especficos para el
antgeno que estimul
repetidamente a los linfocitos.
La apoptosis inducida por Fas
es estimulada por altas
concentraciones de IL-2.
Se cree que la apoptosis
inducida por Fas es
importante para mantener la
tolerancia a antgenos propios
perifricos. De hecho, los
ratones con defectos de la
expresin de Fas o FasL y
nios con mutaciones de Fas
desarrollan enfermedades autoinmunes con algn parecido al lupus eritematoso sistmico.
Este mismo mecanismo es usado para eliminar linfocitos B autoreactivos, como veremos despus.
El trmino deleccin inducida por activacin se usa tambien para describir la apoptosis que sigue
a la estimulacin T cuando esta estimulacin no es mantenida en el tiempo. Por ejemplo, si tras la
estimulacin inicial se retira el antgeno estimulante, si no existe coestimulacin o no ha habido
respuesta innata previa. En este caso la apoptosis se produce por la va mitocondrial, que activa a la
caspasa-9. La tolerancia a superantgenos parece producirse por esta va (Fig. 7).


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Supresin inducida por linfocitos T reguladores
Algunas respuestas
inmunes de los linfocitos T
son inhibidas por otros
linfocitos T. A estas clulas
inhibidoras de la activacin
que se llaman linfocitos T
reguladores.
Varias observaciones
experimentales confirman la
importancia de este
fenmeno en la tolerancia a
antgenos propios.
Por ejemplo, si se
transfieren linfocitos no
activados de un ratn
normal a otro genticamente idntico (singnico) con linfopenia severa, este ltimo desarrolla
enfermedades autoinmunes en varios rganos. Sin embargo si se transfieren linfocitos activados
junto con los no activados no se produce el fenmeno autoinmune. La interpretacin a este
fenmeno es que los linfocitos no activados reaccionan con los antigenos propios del ratn receptor
cuando son transferidos solos pero esto no ocurre si se transfieren tambin clulas estimuladas
previamente por el mismo
antigeno porque entre estas
clulas existen clulas
reguladoras que inhiben la
reaccin autoinmune (Fig. 8).
Las clulas reguladoras son
linfocitos T CD4+ que
expresan niveles altos de la
cadena del TCR (CD25)
pero ninguno de los dems
marcadores de activacin. No
se conoce si estas clulas se
generan en el timo o en la
perifera. Tampoco se sabe
cmo se producen ni su
mecanismo de accin. Se
cree que inhiben la respuesta
inmune secretando
interleucinas
inmunsupresoras como IL-10
y el TGF-. La IL-10 inhibe la
activacin de los macrfagos
y antagoniza la activacin de la citocina principal de activacin de macrfagos, el IFN-. El TGF-
inhibe la proliferacin T y B.

b) Tolerancia periferica de los linfocitos T CD8+
Se conoce poco sobre la tolerancia de estas clulas. Es posible que si los linfocitos T CD8+
reconocen antgenos asociados a HLA de clase I pero sin coestimulacin o ayuda de otras clulas T
se hagan anrgicos. En esta situacin recibiran la primera seal pero no la segunda y en esta
situacin el mecanismo de anergia sera el mismo que para las clulas T CD4+. se desconoce si
CTLA-4 juega algn papel en la anergia de estas clulas.

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Los linfocitos T expuestos a altas concentraciones de antgenos propios pueden experimentar
muerte inducida por activacin, pero en este roceso no parece estar involucrado el receptor de
muerte Fas. Tampoco se conoce si las clulas T reguladoras (CD4+) inhiben directamente la
activacin de las clulas T CD8+.

Factores que determinan la tolerogenicidad de los antgenos propios.
Estudios experimentales han puesto de manifiesto que en gran medida son las caractersticas del propio
antgeno las que determinan el que se comporte como inmunongeno o tolergeno (tabla 1).

Tabla 1. Factores que determinan la tolerogenicidad o inmunogenicidad de los antigenos
proteicos.

Factores que favorecen la
estimulacin de la respuesta
inmune.
Factores que favorecen la
tolerancia.
Cantidad
Dosis ptimas, que son diferentes
segn el antgeno
Dosis altas
Persistencia Corta (eliminado por SI)
Larga (la estimulacin T
repetida induce apoptosis)
Puerta de entrada y
localizacin
Intradrmico o subcutneo / ausente
de organos linfoides primarios
Intravenoso u oral / presente en
rganos linfoides primarios
Adyuvantes
Con adyuvantes estimulan las clulas
T CD4+.
Sin adyuvantes son tolergenos
Clulas que presentan
los antgenos
Altos niveles de coestimuladores. Bajos niveles de
coestimuladores y citocinas.

Los antgenos propios poseen propiedades especiales que los hacen tolergenos.
Algunos antgenos se encuentran a altas concetraciones en los rganos linfoides primarios por lo que
pueden inducir toleranica central o faorecer la generacin de clulas T reguladoras.
En la periferia los antgenos propios son mostrados al sistema inmune sin inflamacin ni respuesta inmune
innata por lo que la CPA no expresan coestimuladores y el antgeno o no desencadena respuesta
(ignorancia) o induce anergia.
Dado que los antgeno propios permanecen durante toda la vida del individuo, son presentados por la CPA
y estimulan a los linfocitos T repetidamente, por lo que stos pueden experimentar muerte inducida por
activacin repetida.

B) Tolerancia de los linfocitos B.
La tolerancia de los linfocitos B es necesaria para evitar la respuesta de anticuerpos a antigenos propios
timoindependientes, como polisacridos y lpidos. Los linfocitos B tambien pueden estar involucrados en la
tolerancia a antigenos propios de naturaleza proteica..
a) Tolerancia central B.
Los linfocitos B, como los T, se generan en la mdula sa a partir de un precursor comn, la stem cell
hematopoytica.
Antes de alcanzar el estado de madurez, los linfocitos B pasan por varios estadios madurativos. Durante
este periodo se produce la reorganizacin de los genes que codifican la regin variable de los anticuerpos.
Como consecuencia de esta reorganizacin gnica, que se produce al azar, cada linfocito B terminar con
una de las 10
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combinaciones de regin variable posibles. Finalmente la regin variable la acopla sobre
una regin constante de inmunolgobulina M y la expresa en la membrana. En este momento la clula se
llama linfocito B inmaduro. Todo el proceso de recombinacin ocurre sin haber entrado en contacto con

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antgeno alguno, ni propio ni extrao, por lo que es posible que la IgM de la membrana del linfocito B
inmaduro reaccione con antgenos propios.
Cuando esta clula, que an no ha abandonado la mdula sea, reacciona con alta afinidad con un
antgeno propio, en vez de montar una respuesta inmune entra en apoptosis o cambia de especificidad
para dejar de reconocer a ese antgeno. Se alcanza de esta forma la tolerancia al antgeno propio. A este
fenmeno de no respuesta contra lo propio, por ocurrir en un rgano linfoide primario, se le llama tolerancia
central.
El fenmeno de tolerancia central explica que no haya reaccin contra antgenos propios residentes en la
mdula sea pero tambien contra antgenos propios pasajeros arrastrados por va sangunea hasta la
medula desde cualquier lugar del organismo.
Lo ms probable es que la tolerancia central ocurra con antgenos propios multivalentes que se unen a
muchos anticuerpos de un mismo linfocito B entrecruzndolos, lo que libera fuertes seales a la clula.
Ejemplos de tales antgenos son molculas de membrana y molculas polimricas como el DNA.
Los mecanismos de auto-tolerancia B se han estudiado en varios modelos animales transgncos. En uno
de estos modelos se produjeron ratones que expresaban lisozima de huevo de gallina y poseian linfocitos
B que en su mayora eran especficos para esta molcula, de forma que podian ser estimulados para
producir anticuerpos anti-lisozima. Se obsev que los linfocitos B inmaduros que reconocian la lisozima
unida a membranas morian por apoptosis antes de abandonar la mdula sea. Si reaccionaban con
lisozima soluble abandonaban la mdula sea pero bajaban su nivel de expresin de inmuglobulinas de
membrana y no reaccionaban de nuevo con la lisozima.
Existe una tercera posibilidad para adquirir la tolerancia central B: la llamada edicin del receptor. Los
linfocitos inmaduros que raccionan con antgenos propios pueden reactivar sus genes de recombinacin
RAG1 y RAG2 y cambiar la especificidad de la cadena ligera de su anticuerpos de membrana, la IgM.
Como en la especificidad del lugar de combinacin con antigeno colaboran la cadena ligera y la pesada la
edicin del receptor crea una nueva especificidad que ya no reconoce al autoantgeno, con lo que se
adquiere la tolerancia (Fig. 9).
A pesar de los mecanismos de tolerancia
central B, pueden todava escapar a la
sangre linfocitos con reactividad contra
antgenos propios de lugares remotos de
organismo. La falta de reaccin contra
estos antgenos es controlada por los
mecanismos de tolerancia perifrica.
b) Tolerancia periferica B.
Cuando los linfocitos que han superado
los fenmenos de tolerancia central aban-
donan la mdula y co-expresan en su
membrana IgM e IgD, ambas con el mis-
mo lugar de combinacin con el antgeno,
es decir, con la misma especificidad. Este
es el estadio de linfocito maduro inocente
(inocente porque an no ha tenido nin-
gn encuentro con su antgeno especfi-
co). Para que este linfocito monte una
respuesta inmune necesita dos seales,
una procedente del antgeno y otra proce-
dente de los linfocitos T CD4+.
Precisamente la falta de ayuda T motiva la
adquisicin de tolerancia B. Los linfocitos
B maduros inocentes que en la periferia
reconocen antgenos propios y no encuen-
tran ayuda T pueden hacerse anrgicos.
No se conocen bien los mecanismos bio-

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qumicos por los que se produce esta anergia.
Igualmente estos linfocitos pueden perder su capacidad para migrar a los folculos linfoides., que es donde
se montan las respuestas de anticuerpos contra antgenos propios y extraos. Posiblemente la exclusin
folicular es debida a una estimulacin parcial del linfocito B
por el autoantgeno, que no es capaz de activarlo para
montar la respuesta pero si reduce la expresin del receptor
de quimiocinas (CXCR5) que normalmente gua al linfocito
hasta el folculo.
La mayora de los mecanismos de tolerancia perifrica B
han sido estudiados en animales transfectados con el gen
de la lisozima de huevo de gallina, descrito anteriormente.
En este modelo se pueden exponer, a nivel perifrico, linfo-
citos B especficos para esta lisozima en ausencia de ayuda
T (Fig. 10). Los linfocitos B que reacciona con la lisozima
entran en un estado de anergia de larga duracin.
Si estos linfocitos B anrgicos encentran posteriormente
ayuda T se acopla su receptor de muerte Fas sobre su li-
gando en los linfocitos T (FasL) y Fas pone en marcha en
los linfocitos B el mecanismo de muerte por apoptosis. En
apoyo de esta explicacin est el hecho de que los ratones
y humanos con mutaciones de Fas o de FasL no se pone
en marcha este mecanismo de muerte B.
Se sospecha que muchas enfermedades por autoanticuer-
pos son causadas por fallos de la tolerancia B, pero se des-
conoce que mecanismos fallan ni por qu lo hacen.
La tolerancia es un fenmeno fisiolgico integrado del sis-
tema inmune. Quiz sea una equivocacin hablar por sepa-
rado de tolerancia T o B.
Los mecanismos de tolerancia T y B son similares en mu-
chos aspectos, pero tambin existen importantes diferen-
cias (Tabla 2).










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Tabla 2. Analogas y diferencias de la auto-tolerancia T y B

T B
Lugares de induccin de tole-
rancia
Timo y periferia Mdula sea y periferia
Estadio madurativo sensible a
la tolerancia
Linfocitos CD4+ CD8+ (en timo) Linfocitos B inmaduros (IgM+)
Central:
- Reconocimiento del antgeno
con alta afinidad en el timo.
Central:
- Reconocimiento con alta afi-
nidad de antgenos multiva-
lentes en la mdula sea. Estmulos necesarios para ad-
quirir la tolerancia Perifrica:
- Presentacin del antgeno
por CPA sin coestimulacin.
- Estimulacin repetida.
Perifrica:
- Reconocimiento del antgeno
sin ayuda T.

Central:
- Deleccin clonal (apoptosis)
Central:
- Deleccin clonal (apoptosis)
- Edicin del receptor
Mecanismos de principales de
tolerancia
Perifrica:
- Anergia.
- Muerte inducida por activa-
cin repetida.
- Supresin
Perifrica:
- Anergia por bloqueo de
transduccin de seal.
- Incapacidad para alcanzar
los folculos linfoides.






Antonio Alonso
Mlaga, Julio, 2003