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TIMI 1804 Nº de páginas 13

Tendencias en Microbiología

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Herpes Simplex Virus-1 en el cerebro: el lado oscuro

de una infección furtiva
María Elena Marcocci,1Giorgia Napoletani,1Virginia Proto,1Olga ,1
KolesovaRoberto Piacentini,2,3Domenica Donatella Li Puma,2,3Patricio ,4
6
Lomonte Claudio Grassi,2,3Ana Teresa Palamara,1,5,* ygiovanna de chiara ,

El virus herpes simplex-1 (HSV-1) establece latencia preferentemente en las neuronas Reflejos
sensoriales de los ganglios periféricos. Una variedad de tensiones pueden inducir reactivaciones Después de la infección primaria, el HSV-1

recurrentes del virus, que se propaga y luego se replica activamente en el sitio de la infección puede llegar al sistema nervioso central donde,
en casos raros, se replica y desencadena una
primaria (generalmente los labios o los ojos). Las partículas virales producidas después de la
respuesta inflamatoria aguda que resulta en
reactivación también pueden llegar al cerebro y causar una forma rara pero grave de infección encefalitis por herpes simple (HSE).
aguda difusa, a saber, la encefalitis por herpes simple. La mayoría de las veces, esta infección es
clínicamente asintomática. Sin embargo, recientemente se correlacionó con la producción y La presencia del genoma HSV-1 ha sido
revelada en tejidos del sistema nervioso
acumulación de biomarcadores neuropatológicos de la enfermedad de Alzheimer. En esta
periférico y central de individuos sin
revisión discutimos los diferentes mecanismos celulares y moleculares que subyacen al daño signos clínicos de HSE.
agudo y a largo plazo causado por la infección por HSV-1 en el cerebro.
En humanos, los niveles de inmunoglobulinas
anti-HSV circulantes, consideradas como
marcadores de la reactivación del HSV-1, se han
Infección por VHS-1 correlacionado positivamente con un mayor
El HSV-1 es un patógeno humano neurotrópico ampliamente distribuido que se transmite principalmente por riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA).

contacto íntimo entre individuos infectados y susceptibles, y causa infecciones labiales, oculares o genitales.1]. La
Los datos experimentales muestran que la
infección primaria generalmente ocurre durante la infancia: más del 60% de las personas menores de 50 años están
infección de neuronas por HSV-1 activa vías
infectadas con HSV-1 en todo el mundo.2]. Después de la infección primaria de las células epiteliales, el virus se vuelve neurotóxicas típicas de la EA, y las
latente en las neuronas del sistema nervioso periférico (SNP) y puede reactivarse periódicamente dando como reactivaciones repetidas de HSV-1 en el
cerebro de ratones infectados producen un
resultado episodios clínicos o subclínicos recurrentes a lo largo de la vida.1]. Aunque las neuronas simpáticas también
fenotipo similar a la EA.
pueden verse afectadas, el VHS-1 infecta principalmente las neuronas sensoriales cercanas al sitio de la infección
primaria.3,4], viajando posteriormente retrógradamente a lo largo del axón hasta el cuerpo celular en los ganglios Se requieren más estudios para obtener una

periféricos. Los estudios en modelos animales han demostrado que el virus también puede llegar al sistema nervioso mayor comprensión mecánica de los vínculos
causales entre las infecciones recurrentes por
central (SNC) [5–14] (Figuras 1y2A). En los seres humanos, la replicación viral en el cerebro puede provocar encefalitis
HSV-1 en el cerebro y la EA, así como para
por herpes simple (HSE) (revisado en [15]) o infecciones más leves/asintomáticas eventualmente seguidas de latencia [
validar los hallazgos experimentales en
dieciséis]. Cada vez hay más pruebas que indican que los efectos acumulativos de las infecciones cerebrales 'leves' humanos.

repetidas por el HSV-1 pueden provocar daños neuronales similares a los que se encuentran en los trastornos
neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (EA), la forma más común de demencia en los ancianos (Caja 1
1Departamento de Salud Pública y
) [17]. Aquí, revisamos el conocimiento reciente sobre los mecanismos patogénicos que subyacen al daño neuronal
Enfermedades Infecciosas, Universidad
causado por la infección por HSV-1 y discutimos los efectos de la infección aguda grave y las reactivaciones virales Sapienza de Roma, Laboratorio afiliado al
repetidas. Istituto Pasteur Italia – Fondazione Cenci
Bolognetti, Roma, Italia
2Departamento de Neurociencia,
Replicación y latencia de HSV-1 en neuronas Università Cattolica del Sacro Cuore,
HSV-1 consiste en un genoma de ADN lineal de doble cadena dentro de una cápside icosapentaédrica. La cápside está Roma, Italia
3Fondazione Policlínico Universitario A.
rodeada por un revestimiento proteináceo amorfo (el tegumento) y la envoltura viral, en la que están incrustadas
Gemelli IRCCS, Roma, Italia
múltiples puntas de glicoproteína. La unión del virus y la entrada a las células huésped están mediadas por una 4Universitéde Lyon, Université Claude
asociación específica entre las glicoproteínas virales (gB, gC, gD y el complejo gH/gL) y los receptores ubicados en las Bernard Lyon 1, CNRS UMR 5310, INSERM
células diana, incluido el mediador de entrada del virus del herpes (HVEM), los restos de heparán sulfato y las U 1217, Institut
NeuroMyoGène (INMG), Lyon, Francia
proteínas de adhesión celular nectina-1 y nectina-2 (revisadas en [18]). Después de la replicación primaria en las 5San Raffaele Pisana, IRCCS, Universidad

células epiteliales, el HSV-1 ingresa a las neuronas periféricas luego de la fusión. Telemática, Roma, Italia

Tendencias en Microbiología, Mes 2020, Vol. xx, nº xx https://doi.org/10.1016/j.tim.2020.03.003 1

© 2020 Los autores. Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Tendencias en Microbiología

6Instituto de Farmacología Traslacional,

Consejo Nacional de Investigación, Roma, Italia

* Correspondencia:
annateresa.palamara@uniroma1.it
(AT Palamara).

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Figura 1. Representación esquemática de la infección aguda y latente por el virus del herpes simple 1 (HSV-1) en humanos.
Infección aguda: (A) el virión HSV-1 ingresa a la célula epitelial a través de la fusión de la envoltura con la membrana plasmática. Las
proteínas del tegumento y la cápside que contiene el genoma viral lineal se liberan en el citoplasma. (B) La cápside llega a los nucleoporos
por transporte de microtúbulos y libera el genoma viral en el núcleo, donde (C) el genoma se circulariza y comienza la transcripción
secuencial de los genes α, β y γ. Las flechas indican el tráfico nucleocitoplasmático de ARNm viral (negro) y proteínas relacionadas (rojo). (D)
La replicación del ADN comienza al finalizar la producción de proteínas α y β, incluida la ADN polimerasa viral. La síntesis de ADN viral
estimula la producción de proteínas γ que, a su vez, participan en el ensamblaje de la cápside y la formación de viriones. (E) El genoma
recién sintetizado está encerrado en la cápside, y la nucleocápside brota a través de las membranas nucleares, el retículo endoplásmico y/o
las vesículas de la red trans-Golgi para formar un virión envuelto. (F) Se liberan partículas virales recién formadas. Infección latente: (G) La
cápside del HSV-1 alcanza el cuerpo de la célula neuronal en los ganglios sensoriales y es transportada al nucleoporo por transporte axonal
retrógrado. En el núcleo, el ADN viral se circulariza y se ensambla con el nucleosoma, lo que hace que la célula huésped silencie la
transcripción del genoma viral (H), a excepción de los genes de transcripción asociada a la latencia (LAT).

de membranas virales y celulares, un proceso mediado por la interacción entre gD y nectina-1 [19]. Esto generalmente
ocurre en los extremos del axón de las neuronas periféricas de los ganglios trigéminos (TG) que inervan la capa
epitelial orofacial o corneal. Las cápsides del HSV-1 viajan al cuerpo celular por transporte axonal retrógrado, ingresan
a las neuronas ganglionares y liberan el ADN viral en el núcleo para establecer la latencia.1]. La latencia puede verse
favorecida por el transporte ineficiente al cuerpo de la célula neuronal del transactivador viral VP16 de la proteína del
tegumento, necesario para activar de manera eficiente el programa lítico viral, como se describe a continuación.20]
(revisado en [21]). Los genomas latentes de HSV-1 persisten en formas episomales dentro del núcleo, donde pueden
interactuar con los cuerpos nucleares (NB) de la leucemia promielocítica (PML) que están involucrados en el
establecimiento de la latencia.22–24]. Durante la latencia, el ADN del HSV-1 se cromatiza con marcas de histonas
heterocromáticas, por lo que solo se expresa un pequeño subconjunto de genes virales.25,26].

Los productos más abundantes de la expresión génica viral durante la latencia son las transcripciones
asociadas a la latencia (LAT), una transcripción primaria de 8,3/9 kb y dos intrones estables (2,0 y 1,5 kb)
derivados del empalme rápido de LAT primaria.1,25,26]. Además de LAT, el virus latente produce varios
microARN (miARN) (verGlosario) [27,28] que actúan sinérgicamente con LAT para reprimir la replicación viral y
pueden contribuir a la inhibición de la apoptosis y la estimulación de la reactivación viral [29]. Una variedad
de estímulos, que incluyen fiebre, estrés emocional, desequilibrio hormonal, exposición a los rayos UV,

2Tendencias en Microbiología, Mes 2020, Vol. xx, nº xx

Tendencias en Microbiología

Glosario
Avidez e índice de avidez:la avidez es una
medida de la fuerza de unión del anticuerpo
al antígeno; el índice de avidez es el
porcentaje de anticuerpos unidos al
antígeno después del tratamiento de
desnaturalización. cGAS–PICADURAS:La
guanosina monofosfato cíclica (GMP)-
adenosina monofosfato (AMP) sintasa (cGAS)
es un sensor de ADN citosólico que produce
cGAMP, un
mensajero, para activar la proteína adaptadora
estimuladora de genes de interferón (STING) y,
a su vez, para inducir una respuesta de
interferón tipo I.
Citoquinas:pequeñas proteínas secretadas
por diferentes tipos de células
(principalmente linfocitos T y B, monocitos,
leucocitos, macrófagos, microglia) para
mejorar y regular las interacciones y
comunicación entre células. Las
quimiocinas son citocinas con
actividad quimiotáctica.
Despolarización de membrana:después de la
unión de moléculas de señalización (p. ej.,
neurotransmisores) a la membrana plasmática,
el potencial de membrana (diferente distribución
iónica en ambos lados de la membrana
plasmática) cambia de carga negativa a positiva,
modificando la permeabilidad de la membrana a
varios iones. microARN (miARN):pequeñas
moléculas endógenas de ARN monocatenario no
codificante que se unen a los ARN mensajeros
(ARNm) complementarios para inhibir su
traducción.

Tendencias en Microbiología

(Consulte la leyenda de la figura en la parte inferior de la página siguiente).

Tendencias en Microbiología, Mes 2020, Vol. xx, nº xx3

Tendencias en Microbiología

Recuadro 1. Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia: se estima que entre 40 y 50 millones de personas se ven afectadas
actualmente en todo el mundo, y se espera que este número se duplique en los próximos 20 años.63]. La EA se caracteriza por el deterioro progresivo
de las funciones cognitivas, en particular de la memoria. Si bien las mutaciones genéticas en la proteína precursora de amiloide (APP) y las proteínas
de presenilina representan un pequeño porcentaje de los casos de EA [EA familiar (FAD)], la mayoría de los casos de EA son esporádicos (SAD) y se
cree que involucran a personas aún no identificadas. factores medioambientales. No existe una terapia eficaz para la EA y los tratamientos
farmacológicos disponibles en la actualidad están dirigidos principalmente a aumentar la actividad colinérgica, que se reduce en los pacientes con EA,
o a retrasar la formación de placas amiloides en el cerebro (verCaja 3). Se han propuesto varios mecanismos patogénicos, incluida la acumulación de
oligómeros beta amiloide (Aβ) y fosfo Tau (pTau), el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la neuroinflamación, que contribuyen al inicio y la
progresión de la EA. Evidencias epidemiológicas y experimentales recientes apoyan fuertemente la hipótesis de que los agentes microbianos son
factores de riesgo para la EA. Específicamente, el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) está ganando más atención debido a su capacidad para causar
infecciones recurrentes de por vida.

el trauma y la inmunosupresión pueden reactivar el virus latente dentro de los ganglios infectados.1]. Estos factores
pueden afectar directamente a las neuronas infectadas por HSV-1 o pueden actuar a nivel de las células no
neuronales circundantes (p. ej., glía satélite y células CD8).+células T), promoviendo la acumulación nuclear de factores
de transcripción del huésped y VP16 viral en las neuronas.21]. El VP16 recién sintetizado también puede mantener la
reactivación del HSV-1 en las neuronas.30]. La reactivación generalmente da como resultado una infección productiva,
aunque también pueden ocurrir reactivaciones abortivas.21,31]. En el núcleo, la infección productiva comienza con la
expresión secuencial de tres subconjuntos de genes virales [genes tempranos inmediatos (IE), tempranos (E) y tardíos
(L)] mediados por la ARN polimerasa II celular. Específicamente, el transactivador viral VP16 induce la transcripción
inicial de los genes IE, cuyos productos activan la expresión del gen E, promoviendo a su vez la transcripción de los
genes L. Las proteínas estructurales y los nuevos genomas virales luego se ensamblan en cápsides, que se translocan
al citoplasma, probablemente al brotar de la membrana nuclear interna (fase de envolvimiento) y fusionarse con la
membrana nuclear externa (fase de desenvolvimiento). Las cápsides desnudas adquieren el tegumento y su envoltura
definitiva (fase de reenvolvimiento) en las vesículas de la red trans-Golgi, y el virión maduro sale de las células
huésped cerca del cuerpo celular.1] (revisado en [32]). Alternativamente, las cápsidas desnudas y las glicoproteínas
virales, o viriones completos, pueden viajar anterógradamente dentro de vesículas separadas ancladas al andamiaje
de microtúbulos, alcanzando el eje axonal y la punta en la periferia, donde son liberados.32]. Por lo general, esto da
lugar a ampollas, llagas o úlceras en el sitio de la infección primaria, aunque la reactivación puede ser asintomática, a
pesar de la eliminación del virus infeccioso recién producido.33]. Debido a que las neuronas sensoriales del trigémino
son seudounipolares, las nuevas partículas virales también pueden llegar al SNC por transporte anterógrado.
Concretamente, una de las dos ramas de las neuronas TG se proyecta a los núcleos del trigémino en el tronco del
encéfalo, desde donde las proyecciones llegan al tálamo y, desde allí, a la corteza sensorial. Por lo tanto, las neuronas
TG se han propuesto como una ruta directa para la entrada de HSV-1 al SNC (revisado en [34]). La infección del SNC
por VHS-1 puede causar HSE, una enfermedad cerebral inflamatoria grave (incidencia mundial estimada: 2,5-12 casos/
millón/año).35]) que causa un 70% de mortalidad en pacientes no tratados y hasta un 30% de mortalidad combinada
con una alta incidencia de secuelas neurológicas en pacientes tratados con antivirales. La infección primaria por HSV-1
y la reactivación de HSV-1 representan un tercio y dos tercios de todos los casos de HSE, respectivamente (revisado en
[15]). El genoma del HSV-1 ha sido detectado en tejido cerebral post mortem de individuos sin signos clínicos de HSE,
lo que sugiere que el HSV-1 puede establecer latencia en el SNC.36,37]. Los hallazgos post mortem en tejido cerebral
deben interpretarse con precaución y deben tenerse en cuenta múltiples factores de confusión (p. ej., tiempo de
fijación/almacenamiento, lateralización, manipulación, contaminación, degradación de proteínas/ácido nucleico,
impacto de factores ante mortem como tratamientos farmacológicos y la duración de

Figura 2. Representación esquemática de la detección del virus del herpes simple 1 (HSV-1) en el cerebro humano y murino
áreas.(A) Representación sagital del cerebro murino que muestra las áreas en las que se detecta el HSV-1 después de la inoculación oral, nasal u ocular
(indicada con puntos de colores) enen vivomodelos; A continuación se enumeran los estudios relacionados, los métodos de detección y el sitio principal
de inoculación del HSV-1. (B) Representación sagital (izquierda) y externa (derecha) del cerebro humano que muestra la presencia de ADN de HSV-1
detectado en cerebros post mortem; Los estudios relacionados y los métodos de detección se enumeran a continuación. Las áreas coloreadas son HSV-1-
positivas. (Ver [5–14,36,37,68,69,105,115–117].)

4Tendencias en Microbiología, Mes 2020, Vol. xx, nº xx

Tendencias en Microbiología

estado agónico (discutido en [37,38]). Sin embargo, es poco probable que estos factores de confusión hayan
influido en los informes antes mencionados de detección de HSV-1, en los que se aplicaron criterios de
positividad muy estrictos. El HSV-1 también se ha detectado tanto en líquido cefalorraquídeo (LCR) como en
tejido cerebral tomado de pacientes de neurocirugía que no mostraron signos de infección por HSV-1 antes
de la cirugía (la detección de HSV-1 tanto en cerebros post mortem como en muestras clínicas se revisa en [39
]). reciente, aunque controvertida,en vivo fiLos hallazgos sugieren que el HSV-1 latente puede reactivarse
directamente en el SNC. En ratones C57BL/6N con infección latente, la reactivación del HSV-1 se produjo en el
tronco encefálico independientemente de la reactivación en el TG.11]. En el mismo modelo de ratón, Dollet al.
[13] reportaron mayores cantidades de virus infeccioso, detectado por ensayo directo en placa, y una mayor
frecuencia de reactivación en el TG que en el tronco encefálico, y sugirieron que el virus se reactiva en el TG y
posteriormente se transporta al tronco encefálico. Detectamos virus infecciosos en varias regiones del
cerebro (es decir, neocorteza, hipocampo y cerebelo) en ratones BALB/c 4 días después de la inoculación
labial de HSV-1 y replicación activa del virus en los mismos tejidos cerebrales en respuesta a un estímulo de
reactivación.14]. Sin embargo, queda por aclarar si la reactivación viral en el cerebro ocurrió
independientemente de la reactivación de un reservorio viral latente en el TG. En conclusión, aunque los
modelos animales de infección no reflejan perfectamente la latencia y reactivación del HSV-1 en humanos,
varias observaciones en modelos animales, junto con hallazgos en muestras de cerebro humano post
mortem, indican que el virus puede llegar al cerebro.Figura 2). Se requieren más estudios para aclarar cómo y
cuándo el virus llega y se replica en el cerebro humano, y para desentrañar el papel de los factores
relacionados con el huésped (p. ej., sexo, antecedentes genéticos, respuesta inmunitaria) para determinar la
gravedad y el resultado de la infección.

Infección aguda por HSV-1 del SNC: enfoque en HSE

La replicación del HSV-1 en el cerebro y la consiguiente activación de las respuestas inmunitarias del huésped
pueden provocar HSE.15,40]. como se demuestraen vivoen modelos experimentales [41], la infección aguda
por HSV-1 del cerebro induce una afluencia de linfocitos periféricos para ayudar a eliminar el virus. Los
linfocitos circulantes son reclutados por células residentes en el SNC (p. ej., astrocitos y microglía) (Caja 2) que
secretancitoquinasy quimiocinas en respuesta a la infección por virus [42]. Receptores de reconocimiento de
patrones específicos (PRR) en microglía y astrocitos (figura 3, panel superior) reconocen estructuras
invariantes del HSV-1, como proteínas o ácidos nucleicos, conocidas como patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMP). Los receptores tipo Toll (TLR) son PRR que juegan un papel clave en la detección
extracelular (TLR2, TLR4) e intracelular (TLR3, TLR9) de HSV-1.43–45]. La unión de los PAMP del HSV-1 a los TLR
activa la señalización intracelular mediada por el factor nuclear κB (NF-κB) o los factores reguladores del
interferón (IRF) [46]. El NF-κB y los IRF activados, solos o sinérgicos, aumentan la transcripción génica de
citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, incluido el interferón tipo 1 (IFN), TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12B,
CXCL1 y CXCL2 en ratones [47] y TNF-α, IL-1, RANTES e IP-10 en humanos [48]. microglial

Recuadro 2. Microglia

El término 'glia', de la palabra griegaglíaque significa pegamento, se refiere a una variedad de tipos de células cerebrales (astrocitos, oligodendrocitos
y microglia) que desempeñan un papel fundamental en la función y disfunción neuronal. La microglía son células similares a los macrófagos que
residen dentro del parénquima del sistema nervioso. Se diferencian de otras células gliales en que no se derivan del tejido ectodérmico, sino de los
progenitores del saco vitelino durante la hematopoyesis embrionaria y, por lo tanto, pertenecen al linaje mieloide. La microglía media principalmente
en la eliminación de moléculas neurotóxicas, como desechos celulares, células moribundas y proteínas mal plegadas, preserva la homeostasis
cerebral y mejora la respuesta inmunitaria innata en el sistema nervioso. La microglía existe en estado de reposo en condiciones fisiológicas y se
somete a dos formas de activación: (i) el estado M1, caracterizado por la producción y secreción de citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, IL-12, TNF-
α, CCL2) y especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS y RNS, respectivamente); y (ii) el estado M2, durante el cual la microglía produce citocinas
antiinflamatorias (IL-10, TGF-β), factores de crecimiento (IGF-1, FGF, NGF) y el factor neurotrófico derivado del cerebro neurotrofina (BDNF) [111]. En la
enfermedad de Alzheimer (EA), la beta amiloide (Aβ) se une a los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en la superficie microglial, activando
la microglia en reposo. Estas microglías, a su vez, liberan citocinas para mejorar la fagocitosis y la captación y eliminación de Aβ, inhibir los procesos
inflamatorios y promover la reparación de tejidos. La activación a largo plazo de la microglía da lugar a una neuroinflamación que provoca disfunción
sináptica y neurotoxicidad que contribuyen significativamente a la neurodegeneración.

Tendencias en Microbiología, Mes 2020, Vol. xx, nº xx5

Tendencias en Microbiología

Tendencias en Microbiología

(Consulte la leyenda de la figura en la parte inferior de la página siguiente).

6Tendencias en Microbiología, Mes 2020, Vol. xx, nº xx

Tendencias en Microbiología

TLR3, que se encuentra en compartimentos endosómicos, reconoce tanto el dsDNA citosólico de HSV-1 [49] y
un intermediario dsRNA de HSV-1 [50], y su cascada de señalización converge en IRF-3/7 y NF-κB, que
posteriormente inducen la producción de IFN tipo I e IL-1β, respectivamente [51]. IFN tipo I microglial, que es
crucial para la eliminación cerebral de HSV-1.52], también se induce en un cGAS–PICADURA-de manera
dependiente de la infección por HSV-1, como se demostró en un estudio en el que las células primarias
aisladas de los cerebros de ratones deficientes en cGAS o STING se infectaron con HSV-1.53]. Estos ratones
mostraron una mayor susceptibilidad a HSE y deterioro concomitante de la expresión de IFN tipo I en el SNC.

TLR2, que se expresa en la membrana plasmática de la microglía y los astrocitos, se une a los componentes
lipoproteicos del HSV-1, incluidas las glicoproteínas gH/gL y gB.54], e induce la transcripción de múltiples citocinas,
incluidas IL-6 y MCP-1, como se demostró en análisis de ratones knockout para TLR2 infectados con HSV-1 [43], que
tienen una tasa de mortalidad más baja que los ratones de tipo salvaje infectados con HSV-1. Por lo tanto, si bien la
respuesta inmunitaria innata es esencial para suprimir la infección por HSV-1, su activación redundante y exacerbada
puede ser perjudicial y contribuir a la patogenia de la HSE. Además, las células microgliales infectadas con HSV-1
producen especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de un mecanismo dependiente de TLR2, y los mecanismos
mediados por ROS exacerban la progresión de la enfermedad.55]. La fuerte respuesta inflamatoria a la infección por
HSV-1 en el cerebro también se asocia con una mayor expresión de la enzima óxido nítrico inducible (NO) sintasa
(iNOS), lo que lleva a la liberación de NO citotóxico.56]. Los astrocitos aumentan la iNOS en respuesta a niveles
elevados de citocinas proinflamatorias durante la lesión del SNC.57], pero no está claro si esto también ocurre
durante HSE. La evidencia sugiere que las células microgliales son la fuente principal de iNOS producidos durante
HSE, y que el aumento de la actividad de iNOS (es decir, el aumento de la producción de NO) mejora la expresión de la
enzima antioxidante hemo oxigenasa-1 (HO-1) en un intento por restaurar el equilibrio oxidativo. y atenuar el daño
del SNC [58]. En conclusión, el delicado equilibrio entre una respuesta antiviral/innata efectiva que resulta en la
eliminación del virus y una fuerte reacción inflamatoria en múltiples áreas del cerebro distingue a la HSE aguda de
una infección "autolimitada" leve. Varios factores pueden influir en este equilibrio, incluida la carga viral, el estado
inmunológico y de salud general, y la edad. Se necesitarán más estudios para comprender mejor cómo las relaciones
virus-huésped afectan la gravedad de la infección y sus resultados en el cerebro.

Infección recurrente por VHS-1 en el SNC: enfoque en el daño a largo plazo

Los hallazgos epidemiológicos y experimentales de los últimos 20 años implican la reactivación repetida de
HSV-1 en la patogenia del deterioro cognitivo leve amnésico (aDCL) y la EA (revisado en [59]). aMCI da como
resultado déficits de memoria que no afectan las actividades diarias normales [60,61], y puede ser
prodrómico de AD [62], que es una enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por pérdida
irreversible de la memoria, deterioro cognitivo y deterioro del control emocional, las rutinas diarias y la
función social [63]. Los pacientes con EA y DCLa muestran alteraciones en ciertas áreas del cerebro,

Figura 3. Representación esquemática de los mecanismos subyacentes al daño agudo [encefalitis por herpes simple
(HSE)] ya largo plazo del sistema nervioso central (SNC) causado por el virus del herpes simple-1 (HSV-1).
Panel superior: HSE. Los receptores tipo Toll (TLR) en los astrocitos (rosa) y la microglía (verde) reconocen patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMP) del HSV-1, a los que se unen, induciendo la producción de citocinas y quimiocinas específicas a través de la activación de
vías de señalización intracelular mediadas por NF - Factores reguladores (IRF) de κB o interferón (IFN). El IFN tipo I también se induce tras el
reconocimiento de nucleótidos virales por el eje microglial cGAS-STING. El reconocimiento de PAMP también induce la expresión de la
enzima óxido nítrico inducible (NO) sintasa (iNOS) y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células gliales, lo que da
como resultado una inflamación masiva. Panel inferior: daño a largo plazo causado por la infección recurrente por HSV-1. La infección
neuronal por HSV-1 desencadena Ca intracelular2+señalización e induce la activación de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) y la
consiguiente producción de péptidos Aβ (Aβs) y varios fragmentos de proteína precursora de amiloide (APP), incluido el dominio
intracelular APP (AICD). AICD puede actuar como un regulador transcripcional en el promotor deGSK3,promoviendo la expresión y
activación de GSK3, que también está involucrada en la hiperfosforilación de Tau. Los Aβ se acumulan tanto dentro como fuera de las
neuronas donde forman placas. El reconocimiento de oligómeros de Aβ por parte de TLR2 en la superficie de las células gliales induce una
neuroinflamación localizada a través de la liberación de citocinas proinflamatorias, ROS y NOS, y la consiguiente disminución de la
fagocitosis de Aβ.

Tendencias en Microbiología, Mes 2020, Vol. xx, nº xx7

Tendencias en Microbiología

incluyendo la corteza entorrinal y el hipocampo [64], que presentan características histológicas distintivas (
Caja 3) incluidos agregados insolubles extraneuronales (placas) de péptidos beta amiloide (Aβ) y ovillos
neurofibrilares intracelulares (NFT) de proteína Tau hiperfosforilada (pTau) [sesenta y cinco]. Pelota [66,67]
propusieron por primera vez un papel para la infección cerebral por HSV-1 en la patogénesis de la EA,
basándose en la capacidad potencial del HSV-1 para pasar de TG a las regiones cerebrales más afectadas en
la EA. Estudios post mortem posteriores de pequeñas cohortes de pacientes detectaron VHS-1 latente en
muestras de cerebro de pacientes con EA y controles sanos de edad avanzada.68], y mostró una correlación
en pacientes con EA entre la infección por HSV-1 y el alelo ε4 de la apolipoproteína E (ApoE-ε4) [69], un factor
de riesgo conocido para la EA [70] que se asocia con la incidencia de herpes labialis recurrente en humanos [
69] y con aumento de la neuroinvasividad del HSV-1 en ratones [71]. Un análisis bioinformático y molecular
reciente de muestras de cerebro post mórtem de cuatro cohortes independientes de pacientes con EA y
control informó una mayor expresión del virus del herpes humano (HHV)-6A y HHV-7, así como HSV-1, en
pacientes con EA en comparación con los controles, y una correlación entre el aumento de la expresión del
virus del herpes y los cambios relacionados con la EA en la expresión génica.72]. Por el contrario, los análisis
de secuenciación de ARN y ADN de los depósitos cerebrales de AD no revelaron ninguna asociación entre AD
y HHV-6, y no examinaron las asociaciones con HSV-1.73]. Estos hallazgos contradictorios enfatizan la
necesidad de enfoques multidisciplinarios paralelos para investigar el posible componente microbiano de la
patogénesis de la EA. Dos estudios [74,75] de poblaciones de muestras pequeñas (19 versus 21 y 33 versus 28
pacientes con EA y controles sanos, respectivamente) no informaron asociación entre la EA y los niveles de
inmunoglobulina G (IgG) anti-HSV, que fueron similares a [74] o superiores a las de las muestras de pacientes
con EA [75]. En 2008, un estudio evaluó los niveles de inmunoglobulina M (IgM) anti-HSV-1, considerada un
marcador de infección primaria por HSV-1 y/o reactivación viral, en una cohorte de más de 500 ancianos que
inicialmente estaban libres de demencia. [76]. Después de 14 años de seguimiento, las personas positivas
para IgM anti-HSV-1 tenían un riesgo significativamente mayor de desarrollar EA, lo que sugiere una fuerte
correlación entre la reactivación del HSV-1 y la incidencia de EA. Estos hallazgos se replicaron más tarde en
una cohorte más grande [77]. Kobayashi y colaboradores informaron una correlación entre la reactivación
repetida de HSV-1 y el aumento de IgG anti-HSV-1avidez [78], y una mayor IgG anti-HSV-1índice de avidezen
pacientes con DCL que en pacientes con EA y sujetos sanos. Estos hallazgos correlativos no demuestran

Recuadro 3. Características moleculares de la enfermedad de Alzheimer

Las principales lesiones histopatológicas observadas en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) son las placas amiloides y los
ovillos neurofibrilares (NFT). Las placas de amiloide se forman por la acumulación de agregados insolubles de péptidos beta amiloides (Aβs) que son
producidos por la escisión amiloidogénica de la proteína precursora de amiloide (APP).sesenta y cinco]. La APP completa es una proteína
transmembrana que es procesada fisiológicamente por múltiples secretasas. En la vía no amiloidogénica, la α-secretasa escinde la APP dentro de la
región del péptido Aβ. El fragmento C-terminal, que permanece asociado a la membrana, puede ser procesado posteriormente por la γ-secretasa. En
la vía amiloidogénica, el procesamiento posterior por las secretasas β y γ produce péptidos Aβ (principalmente Aβ40 y Aβ42, que constan de 40 o 42
aminoácidos, respectivamente). La producción de Aβ ocurre en condiciones fisiológicas y puede apoyar la función sináptica.112]. Sin embargo, los
aumentos anormales en los niveles de Aβ causados por una producción/depuración desequilibrada dan como resultado la formación de agregados
de Aβ, con los correspondientes efectos neurotóxicos. Estas formas agregadas incluyen oligómeros y fibrillas de Aβ y, en última instancia, placas
seniles insolubles. La acumulación intracelular y extracelular de oligómeros de Aβ se correlaciona fuertemente con los déficits sinápticos y de
memoria causados por el deterioro de componentes críticos de la maquinaria sináptica.112]. Los oligómeros de Aβ también activan la microglía y los
astrocitos, lo que estimula la producción de citocinas y ROS y desencadena la neuroinflamación y el daño neuronal.

Los NFT se forman por la agregación de la proteína citoesquelética Tau. En individuos sanos, Tau se une y estabiliza los microtúbulos,
media el transporte axonal y modula la estructura y función sináptica. Tau sufre varias modificaciones postraduccionales (p. ej.,
fosforilación, glicosilación, nitración, metilación, escisión proteolítica). En las enfermedades neurodegenerativas, especialmente la EA, la
hiperfosforilación de Tau conduce a cambios conformacionales, lo que afecta la capacidad de la proteína para asociarse con los
microtúbulos.113]. Muchas quinasas, incluidas GSK3β, CDK5, MAPK, JNK y p38, regulan finamente este proceso. Una vez soluble, Tau se
dimeriza y luego se autoasocia en oligómeros, filamentos [más conocidos como filamentos helicoidales emparejados (PHF)] y, en última
instancia, estructuras organizadas como NFT. Las alteraciones de Tau son una característica de muchas enfermedades
neurodegenerativas, conocidas colectivamente como tauopatías. Una gran cantidad de evidencia sugiere que los oligómeros Aβ y fosfo
Tau (pTau) son determinantes críticos de la fisiopatología de la EA.114], aunque la contribución relativa de cada uno a la patogenia de la
EA, su interacción y los factores complejos que subyacen a su producción y acumulación en el cerebro solo se conocen en parte.

8Tendencias en Microbiología, Mes 2020, Vol. xx, nº xx

Tendencias en Microbiología

una relación causal entre la infección por HSV-1 y la aparición de DCL a/EA, pero sugiere que la reactivación
repetida de HSV-1 puede contribuir a la transición entre la salud y el DCL a, o entre DCL a y EA. Las respuestas
inmunitarias específicas anti-HSV-1 (según lo determinado por el índice de avidez/título de IgG anti-HSV-1)
pueden desempeñar un papel protector en la etapa temprana de la EA.79,80], y protege contra la progresión
de aMCI a AD [81]. Además, dos estudios recientes que exploran las inmunoglobulinas anti-HSV-1 en
personas de edad avanzada brindan evidencia que respalda la sinergia entre ApoE-ε4 y HSV-1 para aumentar
el riesgo de AD.82,83]. Sin embargo, se requerirán más estudios para replicar estos hallazgos en cohortes de
pacientes más grandes y para aclarar el papel de IgG anti-HSV-1 específico en el inicio de la EA.

En las últimas dos décadas, numerosos grupos de investigación, incluido el nuestro, han trabajado para
desentrañar los mecanismos celulares y moleculares que subyacen al papel potencial de la infección por
HSV-1 en la patogénesis de la EA (revisado en [59]). La evidencia inicial que respalda esta hipótesis provino de
un estudio de células de neuroblastoma humano, en el que la infección por HSV-1 indujo la escisión de la
proteína precursora de amiloide (APP) y la posterior producción de un fragmento de APP C-terminal que
contenía la secuencia Aβ.84]. Otro estudio atribuyó la formación y acumulación de Aβ a la regulación positiva
de secretasas inducida por HSV-1, las enzimas implicadas en la producción de Aβ a través de la escisión de
APP.85]. Piacentini y colaboradores informaron que la unión del HSV-1 a la membrana plasmática de las
neuronas corticales primarias de rata indujodespolarización de la membranay el consiguiente Ca intracelular
2+señalización [86], imitando las observaciones en neuronas cultivadas de un modelo de AD en ratones
transgénicos triples (3×Tg-AD) [87]. Ca intracelular2+A su vez, se demostró que las señales provocan la
fosforilación de APP en Thr668 a través de la activación de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) y la
consiguiente escisión amiloidogénica de APP.86,88]. Curiosamente,in vitroLos estudios han demostrado que
GSK3, que se activa notablemente en los cerebros con AD [89], contribuye a la hiperfosforilación de Tau
durante la infección por HSV-1 [90], y a la disminución mediada por Aβ en la expresión de las proteínas
presinápticas sinapsina-1 y sinaptofisina [88]. Además, el procesamiento de APP inducido por HSV-1 conduce
a la producción de Aβs y del dominio intracelular de APP (AICD) [91,92], un fragmento C-terminal de APP que
regula la transcripción de varios genes implicados en la EA [93]. Específicamente, se han detectado
monómeros y oligómeros de Aβ intracelulares y extracelulares en células de neuroblastoma humano
infectadas con HSV-1 y en neuronas corticales primarias de rata.91]. Se informa que AICD se une a la región
promotora de los genes GSK3 y neprilisina (NEP), el último de los cuales codifica una enzima involucrada en la
eliminación de Aβ.94], induciendo su transcripción durante las primeras fases de la infección por HSV-1 [92].
Santana y colegas [95] mostró que la infección por HSV-1 indujo la acumulación de Aβ al afectar la maquinaria
de autofagia en las células de neuroblastoma humano. Juntos, estos hallazgos demuestran claramente que la
infección de las neuronas por HSV-1 activa varios mecanismos distintos que pueden causar la acumulación de
Aβ y los consiguientes eventos neurotóxicos. Curiosamente, Aβs, al que se ha atribuido actividad
antimicrobiana [96,97], se ha demostrado que limitan la infección por HSV-1 tantoin vitro [98,99] yen vivo [100
]. En su estudio en ratones 5×FAD (un modelo de ratón transgénico de AD que sobreexpresa Aβ humano [101
]) sometidos a la inoculación de HSV-1 en el hipocampo, Eimer y sus colegas demostraron una mejor
supervivencia en comparación con los compañeros de camada de tipo salvaje y aceleraron la deposición de
Aβ en el cerebro después de la infección viral [100]. Los autores sugirieron que la producción y agregación de
péptidos neurotóxicos podría contrarrestar la infección viral secuestrando el virus. Sin embargo, todos los
ratones sucumbieron a la infección letal aguda después de 125 h. Un estudio muy reciente mostró que HSV-1
acelera la cinética de agregación de Aβin vitroy propuso que esto ocurre a través de la nucleación
heterogénea asistida por superficie del péptido [102]. Los autores también observaron niveles elevados de Aβ
en el cerebro de ratones 5xFAD de 3 meses de edad 48 h después de la inoculación intracraneal de HSV-1 en
comparación con ratones no infectados, lo que confirma la capacidad del virus para catalizar la formación de
Aβ y acelerar la patogénesis de la EA. Con base en estos hallazgos, es tentador especular que las acciones
protectoras y patógenas de Aβ podrían reflejar un comportamiento de Janus de la proteína: un efecto
protector inicial (es decir, antimicrobiano) puede pasar a un efecto neurotóxico debido a la sobreproducción y
acumulación de Aβ inducida. por reactivaciones repetidas de HSV-1 en el cerebro.

Tendencias en Microbiología, Mes 2020, Vol. xx, nº xx9

Tendencias en Microbiología

Apoyando aún más el potencial neurodegenerativo de HSV-1, infección por HSV-1 en neuronasin vitro induce Preguntas pendientes
la hiperfosforilación de Tau [103] y da como resultado daños en el ADN al afectar los mecanismos de ¿La reactivación periódica del HSV-1 en

reparación del ADN [104]. Algunos de los hallazgos antes mencionados han sido validados enen vivoestudios, humanos va acompañada de la propagación y
replicación del virus en el cerebro?
aunque la mayoría se realizaron utilizando modelos animales de infección aguda por HSV-1.105–107]. Basado
en modelos anteriores deen vivoInfección y reactivación por VHS-1 [108], inducimos hasta siete reactivaciones ¿En qué medida los diferentes resultados
de HSV-1 a intervalos de 1 mes en ratones y demostramos que la infección cerebral recurrente por HSV-1 de la infección cerebral por HSV-1

conduce a la acumulación progresiva de varios biomarcadores moleculares de EA, incluidos Aβ, Tau (encefalitis por herpes simple versus
infección leve o asintomática) dependen de
hiperfosforilado y las citoquinas proinflamatorias IL- 6 e IL-1β [14]. Sorprendentemente, la acumulación de
la carga viral, la respuesta antiviral del
estos marcadores se asoció con una neurogénesis hipocampal adulta alterada y se correlacionó con un huésped y/o las características genéticas y
deterioro cognitivo irreversible y creciente en ratones infectados con HSV-1 sometidos a múltiples metabólicas del huésped?

reactivaciones del virus.14,109]. Claramente, este modelo no refleja perfectamente la infección por HSV-1 en
La reactivación repetida de HSV-1 causa
humanos, en los que la reactivación viral varía tanto en frecuencia como en gravedad. Además, aún se
daño a largo plazo en el cerebro del ratón.
desconoce si cada instancia de reactivación conduce a una replicación viral activa en el cerebro. ¿Depende este efecto del número o la
frecuencia de las reactivaciones y/o del
deterioro de la capacidad del huésped para
Un estudio de cohorte retrospectivo reciente [110] informó un aumento de 2,56 veces en el riesgo de desarrollar
contrarrestar la acumulación de daño
demencia, incluida la EA, durante un período de seguimiento de 10 años en pacientes taiwaneses con HSV mayores de
neurotóxico?
50 años en comparación con un grupo de control emparejado. El estudio examinó la incidencia de demencia durante
el período 2001-2010 en 8362 sujetos recién diagnosticados con HSV-1 en 2000 y en 25 086 sujetos emparejados que ¿Cuál es el papel de la glía en (i) el control
de la infección por HSV-1 y (ii) la
no tenían antecedentes de infección por HSV durante ese mismo año. Además, la incidencia de demencia fue menor
exacerbación del daño neurodegenerativo?
en pacientes infectados por HSV que habían sido tratados con agentes antiherpes.norte =7215) que los que no tenían
(norte =1147). Aunque meramente correlativos, los hallazgos respaldan la opinión de que la reactivación y la Pudo antivírico tratos o
¿Las vacunas preventivas bloquean
replicación del virus en el cerebro pueden contribuir a la incidencia de la demencia, incluida la EA. Hasta la fecha,
eficazmente los procesos
ningún estudio prospectivo longitudinal de cohortes ha investigado la relación entre la reactivación del HSV-1
neurodegenerativos desencadenados por la
(sintomática y asintomática) y la presencia de biomarcadores de EA. reactivación repetida del HSV-1?

En resumen, a pesar de una serie de resultados contradictorios, cada vez hay más pruebas que respaldan que
las infecciones repetidas y leves por VHS-1 en el cerebro pueden contribuir a la aparición y/o progresión de la
neurodegeneración.figura 3, panel inferior).

Observaciones finales
La evidencia de estudios epidemiológicos y experimentales sugiere un vínculo causal entre la infección
recurrente por HSV-1 y los procesos neurodegenerativos típicos de la EA, aunque se requieren más estudios
para validar esta correlación en humanos. Los datos revisados aquí resaltan varios desafíos clave para
futuras investigaciones: (i) identificar biomarcadores de EA en pacientes con infección recurrente por HSV-1;
(ii) comprender los factores relacionados con el virus y el huésped (p. ej., rendimiento viral, características
genéticas/metabólicas, enfermedades o infecciones concurrentes) que intervienen en la determinación de la
frecuencia y el alcance de la propagación del virus al cerebro, y su correlación con el daño
neurodegenerativo; y (iii) identificar nuevas estrategias para limitar la reactivación y difusión del virus al
cerebro, y evaluar su potencial para prevenir el daño neurodegenerativo (verPreguntas pendientes).

Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por las siguientes subvenciones del Ministerio italiano de Instrucción, Universidad e Investigación: PRIN
# 20179JHMZ_006 y #2015W729WH_005 a GDC; #2015W729WH_001 a ATP; #2017A9MK4R_004 para CG; por la Agencia
Nacional de Investigación de Francia (ANR-18-CE15-0014-01, proyecto EPIPRO) a PL; y por Ateneo 2019 (prot.
RP11916B8696E5EC) al MEM Los autores agradecen al profesor Roberto Manservigi por sus útiles sugerencias y a Owen
Howard por la revisión del manuscrito en inglés.

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