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Mecanismos patógenos
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smoir@niaid.nih.gov , twchun@nih.gov , afauci@niaid.nih.gov
año Reverendo Pathol. mecánico Dis. 2011. 6:223–48 Palabras clave
Publicado por primera vez en línea como una revisión por adelantado el 25
infección persistente, activación inmunitaria, disfunción inmunitaria, SIDA
de octubre de 2010
losRevisión anual de patología: mecanismos de la Resumen

enfermedadestá en línea en pathol.annualreviews.org
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) generalmente se
Doi de este artículo:
caracteriza por una transmisión viral ineficiente; una fase aguda de intensa
10.1146/annurev-pathol-011110-130254
replicación viral y diseminación a los tejidos linfoides; una fase crónica, a menudo
∗Este es un trabajo del gobierno de los EE. UU. y no está sujeto a
asintomática, de activación inmunitaria sostenida y replicación viral; y una fase
la protección de derechos de autor en los Estados Unidos.
avanzada de marcado agotamiento de CD4+Células T que conducen al síndrome
de inmunodeficiencia adquirida. Información importante sobre el VIH
†Estos autores contribuyeron igualmente.
La transmisión y cada fase de la infección se han obtenido a partir de estudios en
muestras de sangre y tejido obtenidas de individuos infectados por el VIH, así
como de modelos animales y ex vivo. La introducción de la terapia antirretroviral
efectiva no solo ha disminuido en gran medida la morbilidad y la mortalidad
asociadas con la progresión de la enfermedad del VIH, sino que también ha
proporcionado nuevas vías de investigación para delinear los mecanismos de la
patogénesis inducida por el VIH. Los avances adicionales en las tecnologías
terapéuticas e informativas, combinados con una mejor comprensión de los
componentes inmunológicos y virológicos de la enfermedad del VIH, prometen
nuevas estrategias preventivas e incluso curativas.
223
INTRODUCCIÓN síndrome. Agotamiento de CD4 susceptible+Los objetivos de
las células T, junto con la evolución de una respuesta
En 1983, el aislamiento de un retrovirus linfotrópico T
inmunitaria específica del VIH incompletamente efectiva,
VIH:humano (1), posteriormente denominado virus de la
conducen al establecimiento de un punto de ajuste viral en
inmunodeficiencia inmunodeficiencia humana (VIH), a partir de un
virus plasma. Como se analiza con mayor detalle a continuación,
ganglio linfático (NL) de un individuo con adenopatías
tanto el sistema inmunitario del huésped como la naturaleza
LN:ganglio linfático marcó el inicio de casi tres décadas de intensa
del virus que evoluciona rápidamente contribuyen a este
SIDA:adquirido investigación sobre la patogenia de la virus que causa
punto fijo.
inmunodeficiencia el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
síndrome Incluso antes del aislamiento del VIH, otros estudios
antirretroviral proporcionaron los primeros atisbos de cómo el VIH Eventos y factores que contribuyen a
terapia (TAR): induce una disfunción inmunitaria que afecta a los
tratamiento con un
la transmisión del VIH
receptores CD4.+Células T (2, 3), así como activación y
combinación de Debido a la dificultad de identificar a las personas
medicamentos antirretrovirales
desregulación inmunitarias sistémicas, como lo ilustra
infectadas muy poco tiempo después de la exposición, se
de diferentes clases la activación simultánea de células B policlonales y la

sabe poco sobre los eventos más tempranos de

diseñado para reprimir pobre respuesta de anticuerpos a los antígenos neo y
replicación del VIH transmisión del VIH en el tracto genital o la mucosa rectal.
de recuerdo (4). Dado que el VIH no se replica
Sin embargo, se ha obtenido información sobre este
SIV:simio productivamente en las células B, el último estudio (4)
inmunodeficiencia proceso bastante ineficiente a partir de modelos in vivo
también proporcionó las primeras indicaciones de la
virus de infección por el virus de la inmunodeficiencia simia
amplia gama de efectos nocivos que causa el VIH en
GALT:intestino- (SIV) (revisado en la Referencia 5) y de estudios
prácticamente todos los componentes del sistema
linfoide asociado epidemiológicos y modelos ex vivo que tenían como
inmunitario del huésped, predominantemente a
tejido objetivo identificar células y factores que afectan la
través del proceso de activación inmunitaria
CCR5:C-quimiocina transmisión del VIH ( revisado en la Referencia 6). Uno de
aberrante. . Esta revisión aborda los avances en
receptor 5 los primeros estudios para examinar eventos tempranos
nuestra comprensión de los mecanismos patogénicos
de transmisión sexual en el modelo SIV (7) describió CD4
de la enfermedad del VIH centrándose en los efectos
parcialmente activado+Las células T de la mucosa genital
directos e indirectos del virus en los componentes
como los primeros objetivos de la replicación viral
principales del sistema inmunitario; cómo surgen
productiva menos de una semana después de la
estos efectos durante las fases aguda y temprana de
exposición (Figura 1); unos días después de este evento,
la infección, así como durante el curso de la infección
la propagación local de SIV en el CD4 activado menos
crónica;
abundante pero más susceptible+Las células T se lleva a
cabo. Sobre la base de estudios más recientes de la
infección por SIV en macacos (8, 9), el virus luego migra
TRANSMISIÓN DEL VIH Y rápidamente, probablemente a través de los LN que
INFECCIÓN TEMPRANA drenan, al tejido linfoide asociado al intestino (GALT),
La transmisión sexual del VIH después de la exposición a donde induce un agotamiento masivo de los CD4 de
virus infecciosos libres de células o asociados a células en memoria.+Células T en la lámina propia intestinal. Como
el semen o las superficies mucosas representa la ruta más se analiza más adelante, parece ocurrir un agotamiento
común de transmisión del VIH a nivel mundial. Las rutas celular similar en los seres humanos (10–12).
menos frecuentes, que no se analizan aquí, incluyen la La capacidad del VIH y los virus simios
transmisión a través del uso de drogas inyectables, la relacionados para establecer una infección productiva
exposición de sangre y productos sanguíneos a través de está dictada por la disponibilidad de CD4 diana.+
transfusiones y la exposición del feto o del bebé al VIH de Células T que expresan el receptor de quimioquinas
una madre infectada. Después de la transmisión, el VIH se CCR5 (13, 14). Sin embargo, el proceso por el cual el
disemina rápidamente en ausencia de presiones virus penetra las barreras mucosas para establecer
inmunitarias preexistentes, lo que lleva a un estallido de una infección productiva ha sido difícil de evaluar in
viremia que se manifiesta en una proporción sustancial vivo, incluso en modelos animales. Primeros modelos
de pacientes por una infección aguda por VIH. ex vivo basados en cocultivos
224 muaré· Chun· Fauci

CTL de respuesta tardía
descansando infectado
CD4+células T
descansando
CD4+células T PD-1+CD8+
células T
Establecimiento Parcial
VIH de linfoide control
virión Diseminación
de virus tejido viral Inmune
reservorio activación
corriente continua
Activado
CD4+célula T
Cruce
la Sostenido
barrera
VIH
Infectado
producción
activado
CD4+célula T
corriente continua
Infectado Regulador
célula células T
macrófago
Lámina propia Ganglio linfático
Horas Días Semanas Años
Figura 1
Fases de la infección tras la exposición al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La infección comienza con la transmisión a través de una barrera mucosa,
ya sea por un virus libre de células, una célula infectada o un virión adherido a células dendríticas (DC) o células de Langerhans (LC). La propagación temprana
de bajo nivel probablemente ocurre en CD4 parcialmente activado+Células T, seguidas de propagación masiva en CD4 activado+Células T de la lámina propia del
tejido linfoide asociado al intestino. Se produce la diseminación del VIH a otros tejidos linfoides secundarios y el establecimiento de reservorios virales tisulares
estables. La respuesta inmunitaria va a la zaga del estallido de viremia y solo proporciona un control parcial de la replicación viral. Adaptado de la Referencia 5.
Abreviaturas: CTL, linfocitos T citotóxicos; PD-1, muerte programada 1.
de células que pueden estar presentes en el puerto También se ha obtenido información sobre la
de entrada, incluidas las células de Langerhans (LC) u transmisibilidad del VIH a partir de estudios
otras células dendríticas (DC) o macrófagos (Figura 1 epidemiológicos; algunas estimaciones de las tasas de
), demostró que la infección productiva se produce transmisión (19, 20) se han basado en la frecuencia de los
después de la formación de conjugados con CD4 actos coitales en parejas discordantes, mientras que otras
diana+Células T (revisadas en la Referencia 15). Más (6, 21, 22) han examinado los factores del huésped que
recientemente, los investigadores (16) estudiaron parecen aumentar o disminuir la transmisión. El concepto
eventos tempranos de transmisión en explantes de de que el VIH no se transmite fácilmente se basa en
órganos donde el VIH unido y protegido por LC puede informes de que la probabilidad de transmisión oscila
cruzar las capas epiteliales y formar complejos con entre 0,0001 y 0,0040 por contacto sexual (19, 20).
CD4 de memoria.+Células T, que luego inician la Además, la circuncisión ofrece un grado de protección
replicación viral productiva. Este grupo de contra la infección por VIH (21), lo que sugiere que las
investigadores, al igual que otros, también ha células que se encuentran en el prepucio, incluidas las LC,
propuesto un concepto de sinapsis virológica, similar las DC, los macrófagos y las células CD4+
a las sinapsis inmunológicas, donde la proximidad, las Células T: pueden facilitar la transmisión (6).
moléculas adicionales de unión al virus, como las También hay indicios de que la transmisión
integrinas (17), y los compartimentos endosómicos aumenta cuando la barrera mucosa del tracto
protectores dentro de las LC y las DC ayudan al VIH a genital se ve perturbada por la inflamación o rota CL:célula de Langerhans
establecer una infección productiva (18). por la presencia de ciertas enfermedades de CORRIENTE CONTINUA:célula dendrítica
transmisión sexual ulcerativas genitales (22).
www.revisionesanuales.org•Patogenia del VIH 225

Síndrome de VIH agudo y punto de por lo general, alcanza su punto máximo entre tres y cuatro
ajuste viral semanas después de la exposición (25, 26), luego disminuye
Aproximadamente de dos a cuatro semanas después de espontáneamente durante varios meses antes de alcanzar un
la transmisión del virus, la mayoría de las personas estado constante o punto de referencia viral (Figura 2). El nivel
infectadas por el VIH experimentan un síndrome de VIH del punto de ajuste viral es un determinante importante de la
agudo (Figura 2), definido como manifestaciones clínicas tasa de progresión de la enfermedad en personas infectadas
similares a las de la gripe asociadas con una viremia por el VIH que no reciben tratamiento con TAR (27).
plasmática alta y, a menudo, fiebre y linfadenopatía (23).

Otros síntomas informados también incluyen mialgias, La fase aguda de la infección por el VIH suele ir
erupción cutánea, dolor de cabeza, anorexia y diarrea acompañada de una depleción dramática de CD4+Células
(23), aunque existe un alto grado de variabilidad en la T en la sangre periférica, que pueden recuperarse un
gravedad de estos síntomas clínicos. Durante esta fase poco después de que el estallido inicial de viremia
inicial, el VIH a menudo se replica de forma disminuya hasta un punto fijo. Esta depleción de CD4 en
extremadamente agresiva en ausencia de una respuesta sangre periférica+Las células T pueden estar asociadas
inmunitaria, alcanzando niveles de viremia plasmática de con el agotamiento masivo de CCR5+CD4 de memoria+
hasta 10 millones de copias por mililitro (24, 25). En Células T en el GALT (figura 3). En la infección por SIV,
ausencia de TAR, la viremia plasmática este agotamiento es un
Fase aguda Fase crónica temprana
108
Síndrome agudo de VIH
Amplia diseminación del virus
Siembra de tejidos linfoides
107 Destrucción del tejido linfoide asociado al intestino
Establecimiento de reservorios de VIH
CD8 específico del VIH+células T

Viremia plasmática (copias de ARN del VIH por ml)
106
Escape viral de CD8+células T
105
Canticuerpo neutralizante
Específico del virus
virales capa de anticuerpo neutralizante

104
anticuerpo específico del VIH+(Western blot)

103
anticuerpo específico del VIH+/-(Western blot)
Vipunto de ajuste real
anticuerpo específico del VIH+(ELISA)
102
VIH p24+(ELISA) Límite de detección
101 ARN del VIH+(PCR)
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150
Días
Figura 2
Cinética de eventos inmunológicos y virológicos asociados con la infección por inmunodeficiencia humana (VIH) durante las fases aguda y crónica temprana. El
esquema representa la secuencia de eventos, incluida la aparición de antígenos virales, anticuerpos específicos del VIH y CD8 específicos del VIH.+Células T
durante las fases aguda y crónica temprana de la infección. Los reservorios de VIH se establecen durante la fase aguda de la infección poco después de la
aparición de la viremia plasmática. A lo largo de la fase aguda de la infección, caracterizada por una replicación masiva del virus y altos niveles de viremia
plasmática, se desarrolla un síndrome agudo de VIH en la mayoría de las personas infectadas, y el virus se propaga rápidamente a varios órganos linfoides, lo
que provoca una gran depleción de CD4.+células T Aunque la inmunidad contra el VIH, incluido el virus CD8 específico+Las células T y los anticuerpos se
desarrollan durante la fase aguda de la infección y rápidamente emergen mutantes virales de escape. Abreviaturas: ELISA, ensayo inmunoabsorbente ligado a
enzimas; PCR, reacción en cadena de la polimerasa. Adaptado de la Referencia 36.
226 muaré · Chun· Fauci

VIH crónico
VIH masivo infección
infección en GALT
Altos niveles de plasma

Primario viremia y amplia
infección diseminación del virus a
organos linfoides
Linfa
nodo
Establecimiento de
reservorio viral persistente
Masivo y progresivo
agotamiento de
CD4+células T
crónica mediada por el VIH

Destrucción de
virus acelerado Activación inmunitaria a través de
sistema inmunitario
replicación directo e indirecto
y progresión de la enfermedad
mecanismos
CD4 rápido+célula T
Rotación
figura 3
Eventos clave asociados con la progresión de la enfermedad del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Durante la infección aguda
por VIH, la depleción profunda de CD4+Las células T se producen principalmente en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), que se
acompaña de altos niveles de viremia plasmática y diseminación del virus a otros órganos linfoides. Durante este período, los reservorios
virales persistentes, como los CD4 en reposo con infección latente+Células T: se establecen. Durante la fase crónica de la infección, la
replicación del VIH también se produce en todos los tejidos linfoides secundarios, lo que da como resultado una activación inmunitaria
generalizada, una producción viral sostenida, un mayor recambio celular y, en última instancia, la destrucción del sistema inmunitario del
huésped y una rápida progresión de la enfermedad.
consecuencia de la infección y la destrucción directa progresión también siguen siendo algo especulativas,
asociada con la gran abundancia de células diana dada la falta de datos longitudinales y de
susceptibles presentes en el GALT (9), además de la comparación entre progresores lentos y rápidos.
extensa destrucción por apoptosis de los transeúntes
(8). El alto y temprano nivel de replicación del VIH y
Incapacidad del sistema inmunitario para
SIV en el GALT es seguido por la diseminación del
eliminar el VIH
virus al tejido linfoide periférico, especialmente a los
LN, y el establecimiento de reservorios virales de En la gran mayoría de las personas, la infección aguda por
tejido linfoide persistente (ver la sección titulada VIH da lugar a una replicación viral persistente y, en
Establecimiento y mantenimiento de reservorios de ausencia de TAR, la viremia plasmática sigue siendo
VIH, abajo). Los estudios sobre la infección por VIS y detectable durante el curso de la enfermedad.Figura 2).
VIH han demostrado que la depleción inicial de CD4+ Varios estudios recientes que tenían como objetivo
Las células T son menos pronunciadas en LN caracterizar el virus transmisor han utilizado la
periférico en comparación con GALT (11, 28); sin amplificación de un solo genoma y el modelado
embargo, se necesitan estudios adicionales para matemático para sugerir (a) que un solo virus
delinear aún más los mecanismos de agotamiento en "fundador" (o célula infectada) se transmite en la mayoría
GALT y LN en humanos. Las últimas consecuencias de los individuos y (b) que el VIH comienza a evolucionar o
del CD4 masivo+Agotamiento de las células T durante divergir del virus fundador solo una vez que surge una
las primeras etapas de la infección en el GALT en la respuesta inmune celular varias semanas después de la
enfermedad por VIH exposición

(29–31). Varios estudios han sugerido que la transmisión ESTABLECIMIENTO Y
representa un cuello de botella genético para el virus, en MANTENIMIENTO DE
el sentido de que ciertos rasgos, especialmente los de la RESERVORIOS DE VIH
Latentemente infectado
cubierta viral, parecen seleccionarse preferentemente.
células:CD4 en reposo+Células T El rápido establecimiento y la persistencia de varios
que transportan Estos primeros virus tienden a caracterizarse por una
reservorios del VIH siguen siendo dos de los impedimentos
no integrado o mayor sensibilidad a la neutralización y una escasez de
más importantes para lograr la erradicación completa del virus
ADN del VIH integrado sitios de glicosilación en las áreas expuestas de la gp120
que pueden dar lugar en las personas infectadas, incluso en una era de TAR
de la envoltura del VIH (32). Aproximadamente 12
a virus infecciosos clínicamente eficaz. No obstante, las estrategias para erradicar
semanas después de la transmisión, comienzan a surgir y
estimulación celular el virus y curar la infección por el VIH en al menos algunas
evolucionar anticuerpos neutralizantes (Figura 2); sin
personas siguen siendo un tema de considerable interés
embargo, esta respuesta parece ser demasiado escasa,
dentro de la comunidad científica del VIH (38). Los reservorios
demasiado tardía y demasiado limitada, ya que el virus
de VIH se pueden dividir en dos categorías principales: (a)
sensible a la neutralización se reemplaza rápidamente en
tejidos linfoides que proporcionan al VIH una gran cantidad de
sucesión por variantes resistentes a la neutralización (33,
células diana, contactos estrechos para una propagación eficaz

34). Las envolturas de las poblaciones de VIH que escapan

de célula a célula y una menor penetración del fármaco; y (b)
tienden a estar más glicosiladas; este hallazgo ha llevado
reservorios celulares que consisten principalmente en CD4+
a la noción de un llamado escudo de glicano que previene
Células T que son altamente susceptibles a la replicación del
la unión de anticuerpos neutralizantes y promueve la
VIH cuando se activan pero que también pueden transportar
persistencia viral (33). Se han propuesto varios otros
virus latentes.
mecanismos con respecto a la falla de los anticuerpos
para neutralizar el virus, pero están más allá del alcance
de esta discusión (consulte la Referencia 35 para una
revisión).
Depósitos de tejido linfoide
Hay pruebas razonables, aunque circunstanciales, Como se discutió en la sección anterior, el GALT
de que los CD8 tempranos específicos del VIH+ proporciona al VIH su primera fuente abundante de
Las respuestas de las células T contribuyen a la objetivos para la replicación intensiva (figura 3). El
disminución de la viremia plasmática del VIH durante agotamiento masivo de CCR5 asociado a GALT+
la fase aguda de la infección.Figura 2) (ver Referencia CD4 de memoria+Las células T en la infección temprana
36 para una revisión). La rápida evolución del virus por VIH a menudo se citan como evidencia de altos
inicialmente homogéneo comienza en el pico de los niveles de replicación del VIH; sin embargo, los efectos
primeros CD8 específicos del VIH.+Respuesta de citopáticos de los transeúntes también contribuyen a la
células T y se caracteriza por mutaciones en epítopos muerte celular (8), y existe evidencia de que las células
reconocidos por CD8+Células T (30). Similar al CD4+Las células T en el GALT desaparecen antes del pico
fenómeno de escape de los anticuerpos de viremia (39). No obstante, sobre la base de la detección
neutralizantes, la selección de variantes virales de virus en secciones de tejido y células individuales
secuenciales con mutaciones en CD8+Se han descrito aisladas de tejido de biopsia, el GALT sigue siendo un sitio
epítopos de células T en individuos infectados por el temprano importante para la replicación activa de VIH y
VIH (31). Esta evolución ocurre muy temprano en el SIV (8, 9, 40). Además, el GALT sigue siendo un reservorio
curso de la infección, antes de la aparición de importante para el VIH durante el curso de la
anticuerpos neutralizantes, y continúa a lo largo del enfermedad, nuevamente sobre la base de la detección
curso de la enfermedad, contribuyendo así también a del virus en secciones de tejido o en células individuales
la persistencia viral. También hay evidencia reciente aisladas (41, 42). Varios de estos estudios, entre otros,
de modelos animales de que, aunque el momento de también demuestran la presencia de VIH en GALT
la respuesta de las células T específicas del VIH es después de varios años de TAR (41, 43), lo que sugiere
importante, es probable que otros factores, como la que el GALT es un reservorio persistente de VIH. No está
ubicación y la magnitud de la respuesta, también claro qué explica la persistencia del virus. Células con
contribuyan al resultado de la enfermedad (37). infección latente de larga vida

y/o CD4+Las células T que experimentan niveles bajos Inducir la replicación viral
de propagación viral a través de la diseminación de

Estimular la inmunidad celular IL-7/IL-15 Toxicidad
célula a célula podrían contribuir a la infección

persistente por VIH en el GALT (ver la sección titulada
CD4 persistente+reservorios de células T, abajo). El Suprimir virus
último escenario es factible, dada la abundancia de

Aumentar CD4+células T
CD8 CD4
CD4 activados y proliferantes.+Células T en el GALT
incluso después de varios años de TAR (41, 42). En Fusión/entrada
inhibidores
individuos infectados por el VIH, el nivel de ADN
proviral del VIH en células CD4 derivadas de tejido+ integrasa
Las células T se han correlacionado directamente con inhibidores
el nivel de activación en CD8 derivado de GALT+

Células T, una indicación de que el nivel de activación Reverso CD4
transcriptasa
inmune juega un papel en la persistencia del VIH en el
inhibidores
GALT (43).
Proteasa
El GALT no es el único tejido linfoide que sirve inhibidores
como sitio para la replicación activa del VIH y SIV (
figura 3). Como se describió hace varios años antes
Efectos secundarios
de la era del TAR eficaz y los ensayos sensibles para
Virus resistente a los medicamentos
medir la viremia plasmática del VIH, se pueden IRIS

Restauración inmunológica incompleta
detectar grandes cantidades de virus en secciones de
tejido aisladas de LN periféricos de personas
infectadas por el VIH clínicamente asintomáticas (44, HDACi
45). Estos estudios revelaron que el VIH estaba muy SAHA
cerca de la red de células dendríticas foliculares (FDC),
IL-7 muerte celular
que luego se demostró que albergaba virus

infecciosos (46). Dichos reservorios de FDC se
CD4
establecen temprano en individuos infectados por el
VIH y muestran resistencia a los efectos del TAR (47,
48). Sin embargo, queda por determinar el nivel de Purgar virus latente Riesgos inciertos en la actualidad
persistencia del VIH en los LN periféricos después de

varios años de TAR eficaz.
Inhibición Beneficio Riesgo
Figura 4
CD4 persistente+Depósitos de células T
Estrategias terapéuticas en la infección por el virus de la inmunodeficiencia
En 1995, con la disponibilidad de inhibidores de la humana (VIH). Riesgos (cajas rojas) y beneficios (cajas verdes) asociados con
proteasa como una tercera clase de ART (Figura 4), dos terapias antirretrovirales e inmunomoduladoras en personas infectadas por el VIH.
Abreviaturas: HDACi, inhibidor de histona desacetilasa; IL, interleucina; IRIS,
estudios importantes sobre la dinámica viral demostraron
síndrome inflamatorio de reconstitución inmune; SAHA, ácido suberoilanilida
que un TAR potente podría suprimir la viremia plasmática
hidroxámico.
por debajo de los límites de detección a las pocas
semanas del inicio de la terapia (49, 50). Estos estudios
también demostraron la existencia de un decaimiento La primera evidencia de latencia del VIH a nivel celular se
bifásico en la viremia plasmática, comenzando con un describió en CD4 en reposo.+Células T de individuos
decaimiento rápido que redujo la mayoría de los virus infectados (Figura 5) (51). Este estudio fue seguido unos
replicantes en células de vida corta y seguido por una años más tarde por un análisis detallado de la frecuencia
segunda fase más lenta de decaimiento que se cree que de virus infecciosos en células infectadas de forma latente
involucra a una población menor de células de vida más en tejidos linfoides (154). El último estudio estimó el
larga. células vivas infectadas. Ese mismo año, el conjunto de pacientes latentes

VIH
infección
ADN del VIH no integrado
descansando
CD4+célula T
VIH Activación
virión
Integración
del ADN del VIH
muerte celular
GALT
Ganglio linfático productivamente

infectado
CD4+célula T
Latentemente infectado
CD4+célula T
Figura 5
Establecimiento y mantenimiento de los CD4 en reposo+Reservorio de células T en individuos infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH). El VIH infecta a los CD4 en reposo+células T y completa la transcripción inversa. En ausencia de activación
celular y antes de la integración de un provirus en el ADN nuclear de la célula, los CD4 en reposo infectados+Las células T se “curan” a sí
mismas del virus como resultado de la corta vida media del complejo de preintegración del VIH. Después de la activación de las células
infectadas, la gran mayoría de estas células mueren a causa de los efectos citopáticos inducidos por el VIH y la respuesta inmunitaria del
huésped. Sin embargo, una fracción muy pequeña de células productivamente infectadas vuelve a un estado de memoria en reposo. En
presencia de una terapia antirretroviral efectiva, estos CD4 en reposo, infectados latentemente+Las células T pueden persistir durante
períodos prolongados de tiempo en individuos infectados. Algunas de estas células se reactivan en los tejidos linfoides y pueden contribuir
aún más a la persistencia de los reservorios virales en los individuos infectados mediante la propagación del virus de célula a célula, incluso
en ausencia de viremia detectable. Abreviatura: GALT, tejido linfoide asociado al intestino.
CD4 infectado+Las células T que transportan virus la mayoría de las personas estudiadas, la viremia
infecciosos son pequeñas: menos de 10 millones de plasmática del VIH volvió a niveles detectables dentro de
células en el cuerpo. Sin embargo, tres estudios las dos semanas posteriores a la interrupción de su
posteriores (52–54) demostraron que este reservorio régimen de medicamentos. Aunque no hay consenso en
latente de VIH era resistente a los regímenes de TAR que el campo sobre la vida media precisa de los CD4 en
se empleaban en ese momento, lo que arroja dudas sobre reposo infectados latentemente.+células T, varios estudios
la implicación de que el VIH podría erradicarse después han proyectado que tomará de 7 a más de 60 años
de dos o tres años de TAR eficaz (55). ). Sin embargo, eliminar el VIH en este reservorio viral (57, 58), lo que ha
estos estudios indicaron que su estimación se basó en las llevado a la predicción de que la erradicación basada en
dos pendientes de decaimiento antes mencionadas y no estos números y las estrategias de tratamiento actuales
tuvo en cuenta los reservorios estables (55). La puede no ser posible. sea factible (38).
importancia de los reservorios estables y otros Además de la persistencia del VIH en el reservorio
mecanismos de persistencia se demostró aún más viral latente, también hay evidencia de bajos niveles
cuando las personas infectadas por el VIH cuya viremia de replicación viral en curso en personas infectadas
plasmática había sido completamente suprimida por TAR por el VIH cuya viremia fue por lo demás bien
durante un mínimo de 12 meses y hasta tres años suprimida por el TAR (57, 59, 60). Se identificó una
interrumpieron su terapia y experimentaron un rápido fuente de replicación viral en el CD4 activado.+Células
rebote viral (56). En T de personas infectadas por el VIH

individuos cuya viremia plasmática haya sido Referencias 38 y 64). Además, dado el establecimiento
suprimida por debajo de los límites de detección por temprano de la infección latente, CD4 en reposo+
hasta nueve años; este hallazgo sugiere que se Reservorio de células T (65), la adición de un fármaco
Celda aumentada
produce una diafonía virológica entre los CD4 que bloquea la activación celular, como la Rotación:un proceso in vivo
activados y en reposo+Células T en ausencia de ciclosporina A, al TAR puede reducir el estallido inicial mediante el cual las células
viremia detectable (61). El desencadenante de tales de viremia en los CD4 activados.+células T y, por lo responder a la activación
eventos podría ser la activación ocasional del sistema tanto, limitan el establecimiento de un reservorio viral estímulos al someterse
aumento de la proliferación y
inmunológico por (a) eventos desencadenantes latente (66).
muerte celular
aleatorios y (b) eventos específicos como infecciones
secundarias o vacunación; este último induce la
replicación del VIH (62). Reposición continua de CD4+
DISFUNCIÓN INMUNE
Los reservorios virales de células T también podrían estar
CAUSADA POR INFECCIÓN POR VIH
asociados con el tráfico de células entre la sangre Las secciones anteriores describieron cómo el VIH
periférica y los tejidos, como el GALT, donde (como se establece rápidamente una infección persistente que se
describe en la sección anterior) hay una gran cantidad de acompaña de altos niveles de replicación viral en los
células CD4 activadas.+Células T y un reservorio tejidos linfoides, junto con un agotamiento masivo de los
persistente de VIH (Figura 5). Además de CD4 CD4 de memoria.+Células T en el GALT. Al atacar un
ocasionalmente activado+Células T que contribuyen al componente importante del sistema inmunitario, el VIH
bajo nivel de persistencia del virus, el CD4 latente+El destruye y desregula las células CD4+
reservorio viral de células T puede expandirse mediante la células T Sin embargo, el VIH también induce
proliferación homeostática de estas células infectadas de disfunción inmunológica de CD8+Las células T, las
forma latente en CD4+Individuos avirémicos con VIH células B, las células asesinas naturales (NK) y las
linfopénicos de células T (63). Los hallazgos de este último células no linfoides a través de mecanismos que
estudio también sugieren que en individuos más sanos incluyen un mayor recambio celular, activación,
con aviremia por VIH, el tamaño del reservorio de VIH diferenciación y respuestas homeostáticas. Juntos,
aumenta por subconjuntos de CD4+Células T que se estos diversos factores conducen a cambios
expanden durante los efectos de reconstitución cualitativos dentro de cada población de células
inmunitaria del ART. inmunitarias que finalmente afectan la competencia
Existe una creciente creencia, aunque en medio de inmunológica general. Al igual que en la sección
cierta controversia, de que nuevas estrategias anterior, la disfunción y la desregulación inmunitarias
terapéuticas, incluidas nuevas clases de medicamentos se consideran en términos de los principales órganos
antirretrovirales y medicamentos destinados a purgar el linfoides y los compartimentos celulares que se ven
reservorio latente o prevenir su establecimiento, afectados en los individuos infectados por el VIH, con
generarán nuevos conocimientos sobre la replicación viral énfasis en los individuos cuya viremia plasmática no
residual y los reservorios persistentes de larga duración. se controla con TAR.
38, 64). Por ejemplo, si la intensificación del TAR con una
nueva clase de medicamentos puede reducir aún más el
conjunto residual de virus infecciosos, indicaría que los
Disfunción del tejido linfoide
bajos niveles de replicación viral en curso en ausencia de CD4 masivo+El agotamiento de las células T en el GALT
viremia detectable contribuyen a la persistencia viral (64). ocurre poco después de la transmisión del VIH en
Además, se han propuesto varias estrategias para purgar humanos y del SIV patógeno en el modelo de primates no
el VIH de los reservorios con infección latente (Figura 4). humanos por efectos citopáticos que probablemente
Dichos enfoques incluyen el uso de inhibidores de las incluyen mecanismos tanto directos como indirectos (8–
histonas desacetilasas, un grupo de enzimas 12). En infecciones naturales no patogénicas por SIV,
remodeladoras de la cromatina que restringen la niveles similares de CD4+El agotamiento de las células T
expresión del VIH en células con infección latente, para ocurre temprano después de la infección, pero es seguido
disminuir el reservorio viral latente a través de la purga por un período de recuperación que no se observa en las
(revisado en infecciones por VIH y SIV patógenas.

(revisado en la Referencia 67). No está claro por qué las infecciones por VIS no patógenas y patógenas
la recuperación de CD4+Las células T en el GALT se sugieren que estos eventos no necesariamente pueden
encuentran en el VIS natural no patógeno, pero no en predecir el resultado de la enfermedad (68).
las infecciones por el VIH y el VIS patógeno, aunque Los primeros informes sobre el agotamiento de GALT
las diferencias en los niveles de activación inmunitaria y el daño gastrointestinal en la infección por VIH y SIV se
crónica pueden ser un determinante importante de la basaron en gran medida en los hallazgos histológicos de
patogenicidad (consulte la sección titulada Rol de la la necropsia (revisados en la Referencia 69), con poco
activación inmunitaria en la patogenia del VIH, a énfasis en las consecuencias funcionales de estas
continuación). ). Aunque tampoco está claro si alteraciones. Más recientemente, se ha informado que la
+
ells en el pérdida de la integridad de la mucosa en la infección por
GALT se dirige a ir- VIH y SIV está asociada con la translocación de productos
reversible tem, sim- microbianos (70) de la mucosa intestinal a la circulación,
nivel ilar plenitud en lo que contribuye a la activación y desregulación
inmunitarias sistémicas inducidas por el VIH, como se
HOLA analiza a continuación (Figura 6). Los perfiles de

expresión génica de las células derivadas de GALT de
individuos infectados por el VIH también son consistentes
con una alteración de la barrera epitelial de la mucosa y
de las funciones metabólica y digestiva (71). Las pérdidas
específicas en la función inmune de la mucosa también se
han asociado con (a) el agotamiento preferencial de CD4
secretor de IL-17 (Th17)+Las células T, que son un
subconjunto de las células T auxiliares que participan en
replicación del VIH Translocación microbiana Respuestas inmunitarias del huésped la defensa de la mucosa del huésped contra las bacterias
y proteínas virales en GALT a la infección por VIH
extracelulares, y (b) la consiguiente incapacidad para
controlar la diseminación sistémica de Salmonelaen la
Estímulo infección patógena por VIS (72). El agotamiento

de innato y adaptativo preferencial de las células Th17 en el GALT también se ha
células inmunes
informado en individuos infectados por el VIH (73),
aunque las implicaciones funcionales aún se desconocen.
Liberación de proinflamatorios
citocinas, aumento del
recambio celular y agotamiento
Como se describió por primera vez hace más de 25

años (revisado en la Referencia 74), la infección por VIH
Activación inmune crónica
tiene un efecto profundamente nocivo en los tejidos
linfoides periféricos, causando hiperplasia folicular y del
Mayor replicación del VIH y destrucción
centro germinal extensa durante las etapas clínicamente
del sistema inmunológico.
tempranas de la infección e involución durante la etapa
Figura 6
avanzada de la enfermedad (figura 3). Estas alteraciones
Factores asociados con la activación inmune inducida por el virus de la inmunodeficiencia
comienzan a ocurrir poco después de la infección inicial
humana (VIH). Durante el establecimiento de la viremia persistente del VIH, las células de los
brazos innato y adaptativo del sistema inmunitario se activan por factores como las proteínas (47, 48) y están asociadas con la replicación viral en curso
virales, los productos microbianos trasladados desde el tejido linfoide asociado al intestino en el paciente no tratado. Sin embargo, los efectos
(GALT) y las respuestas del huésped. Las células activadas producen un enjambre de citocinas directos e indirectos del virus son probablemente
proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α, el interferón-α y las interleucina-1 y -6,
responsables de los cambios descritos anteriormente,
que a su vez provocan una activación inmunitaria crónica. Además, la replicación continua del
especialmente dado que las células B del centro germinal,
VIH y las respuestas inmunitarias del huésped a la infección contribuyen a la activación
inmunitaria. Estos eventos promueven niveles mejorados de replicación del VIH y, en última que no son objetivos para la replicación productiva del
instancia, conducen al agotamiento y destrucción del sistema inmunitario. VIH, son en gran parte responsables de

la hiperplasia observada en estos tejidos linfoides (75). Al de estas observaciones incluyen la sugerencia de que
igual que con el GALT, sigue siendo difícil establecer las hay una mayor proporción relativa de CD8 activado+a
consecuencias inmunológicas precisas de las alteraciones CD4+células T debido a una mayor tasa de mortalidad
inducidas por el VIH en los tejidos linfoides periféricos. Sin en esta última población (77, 84). También hay
embargo, dado el papel crítico de estos tejidos en el evidencia de que la replicación viral en curso residual
montaje de respuestas inmunes celulares y humorales en individuos infectados que reciben TAR está
efectivas, cualquier alteración probablemente tenga asociada con una proporción invertida de CD4+a CD8+
consecuencias perjudiciales. En este sentido, estudios Células T (83). Curiosamente, las células B, que no son
recientes sugirieron que la deposición de colágeno en las objetivos para la replicación del VIH, se comportan de
zonas de células T de los LN de las personas infectadas manera más similar a las células CD4.+que a CD8+
por el VIH (76), posiblemente como resultado de la Células T antes y después del inicio del TAR en términos
inflamación y la activación inmunitaria inducidas por el de dinámica celular (85). Estas observaciones respaldan
VIH, puede interrumpir el tráfico normal de linfocitos y aún más el concepto de que los cambios inducidos por el
contribuir a la disminución de la función inmunológica VIH en CD4+Es más probable que la dinámica de las
(77). . células T esté impulsada por efectos indirectos en lugar

de directos de la replicación viral en curso (77).
Las consecuencias de la replicación continua del VIH
Disfunción inmunitaria inducida por el en la dinámica de los linfocitos incluyen alteraciones
VIH a nivel celular cualitativas dentro de cada población que probablemente
El agotamiento masivo de CD4+Las células T que se contribuyan a la pérdida progresiva de las respuestas
producen poco después de la infección por VIH en el GALT celular y humoral. Los linfocitos del linaje de células B y
y, en menor medida, en la sangre periférica y los LN, se células T se pueden dividir en dos categorías principales:
compensan con un aumento de CD4+Recambio de células células ingenuas (sin antígeno) y células de memoria
T (figura 3) (78). Dado que otras poblaciones de células, (experimentadas con antígeno). Ambos CD4 de memoria+
incluyendo CD8+Las células T, las células B y las células NK células y memoria CD8+Las células T se pueden dividir aún
también exhiben un mayor recambio durante la viremia más en células de memoria central y células de memoria
del VIH (79), activación inmunitaria (ver la sección titulada efectoras, además de varias subpoblaciones adicionales
Rol de la activación inmunitaria en la patogenia del VIH) sobre la base de la expresión de varios marcadores
en lugar de respuestas homeostáticas a CD4.+El fenotípicos (revisado en la Referencia 86). Mientras que la
agotamiento de las células T puede explicar el aumento infección aguda por VIH se asocia con infección
del recambio de linfocitos (figura 3) (77). preferencial y agotamiento de la memoria efectora CD4+
Independientemente del mecanismo, el aumento de la
renovación celular se induce poco después de la infección Células T en sitios de la mucosa (12), la fase crónica de la
por VIH y SIV patógeno y, en ausencia de control de la infección por VIH en individuos no tratados se asocia con
replicación del virus, persiste durante la fase crónica de la una expansión relativa de CD4 de memoria efectora de
infección (31, 80). El inicio del TAR conduce a una corta duración.+y CD8+Células T (87). Las posibles razones
disminución significativa en la tasa de recambio de CD4+y de tal sesgo de las subpoblaciones de células T incluyen la
CD8+Las células T (81), y se cree que ocurren cambios pérdida del potencial regenerativo resultante de la
similares para las células B y las células NK sobre la base función tímica reducida, la diferenciación excesiva y la
de estudios transversales en la infección por SIV (82). Las destrucción progresiva de la arquitectura LN (consulte la
tasas de rotación igualmente altas para CD4+y CD8+Las Referencia 77 para una revisión). También se ha
células T han llevado a los investigadores a preguntarse informado una desviación similar de las subpoblaciones
por qué CD8+El número de células T aumenta, mientras de células NK y células B y probablemente contribuya a la
que las CD4+El número de células T disminuye en disfunción tanto en el brazo innato (revisado en la
individuos con viremia por VIH, lo que conduce a una referencia 88) como adaptativo (humoral) (revisado en la
normalización parcial de sus proporciones en individuos referencia 89), respectivamente, del sistema inmunitario
tratados con TAR (83). Explicaciones en personas infectadas por el VIH. individuos En general,
las alteraciones en

diversas poblaciones de linfocitos observadas en descrito para las células B hace más de 25 años (4).
infecciones virales persistentes, como el VIH, Aunque las causas subyacentes de la hiperactividad
probablemente estén asociadas con una estimulación celular inducida por el VIH siguen siendo algo oscuras
IFN:interferón
antigénica crónica que induce una mayor renovación y una fuente de intenso debate, las consecuencias
Agotamiento:elusivo
y diferenciación, lo que finalmente culmina en una patogénicas de dicha actividad se comprenden
consecuencia de
activación inmunológica
pérdida progresiva del potencial de regeneración, bastante bien. Estas consecuencias incluyen un mayor
efector que es clave para mantener un sistema inmunitario recambio celular; el sesgo de los linfocitos hacia
Las células inmunitarias pierden su competente (90). subpoblaciones más activadas y diferenciadas; y la
capacidad proliferativa y
Además de contribuir a la competencia inmunitaria inducción de agotamiento celular, senescencia y bajo
capacidades funcionales
general, la calidad de los CD4+y CD8+Las células T también potencial de renovación. Además, varias vías de
parecen ser importantes para montar y mantener una investigación recientes sobre el GALT y los modelos
respuesta eficaz contra el propio VIH. Aunque varios animales han brindado información importante sobre
estudios anteriores sugirieron que no hay diferencia en la la patogenia de la infección crónica por VIH.
frecuencia de las células T específicas del VIH entre varios
grupos de personas infectadas por el VIH (91, 92),

hallazgos recientes sugieren que ciertas capacidades
Papel de los factores solubles en la activación
funcionales de las células que responden son más
inmunitaria inducida por el VIH
importantes que la cantidad de celdas disponibles. En
pacientes no tratados, el CD4 específico del VIH+y CD8+Las Moduladores del sistema inmunitario que se
células T de las personas infectadas que controlan la cree que desempeñan un papel importante en
replicación del VIH y la progresión de la enfermedad La activación inmunitaria inducida por el VIH incluye
tienden a proliferar mejor ex vivo que las de las personas citocinas proinflamatorias (p. ej., TNF-α, IL-1, IL-12,
infectadas que experimentan la progresión de la IL-6) y quimiocinas (p. ej., CXCL10),
enfermedad (93, 94). Además, CD8 defectuoso específico lipopolisacárido (LPS) e IFN tipo I (IFN-α). Muchos
del VIH+Las respuestas de las células T contra el VIH se de estos factores surgen durante la infección
han asociado con una función disminuida, incluida la aguda y varios se mantienen durante la fase
capacidad citolítica (95) y la capacidad de secretar crónica de la infección.Figura 6) (ver Referencia 36
múltiples citoquinas (96). La escasez de CD4 para una revisión). Los niveles elevados de LPS, un
multifuncional+Las células T también parecen estar activador particularmente potente del sistema
correlacionadas con la progresión de la enfermedad del inmunitario debido a su capacidad para unirse y
VIH; Las personas infectadas por el VIH con enfermedad desencadenar la liberación de factores
avanzada tienen una proporción cada vez mayor de CD4 proinflamatorios de macrófagos y CD, se han
específicos del VIH.+Las células T que secretan solo asociado con ciertos cambios que ocurren
interferón (IFN)-γ, mientras que las de las personas que durante la infección aguda por VIH. Estos cambios
controlan la enfermedad del VIH con o sin TAR secretan incluyen la interrupción de la barrera de la
IL-2 junto con IFN-γ (97, 98). Por lo tanto, la mucosa intestinal, lo que provoca la translocación
polifuncionalidad y la capacidad proliferativa de las microbiana en forma de LPS a la circulación (70) y
células T son probablemente dos correlatos importantes períodos de intensa secreción de citocinas y
del control de la progresión de la enfermedad del VIH. quimiocinas (36). Los niveles de LPS en el plasma
se mantienen elevados a lo largo de las fases
crónicas de la infección por el VIH y el SIV
patógeno (70), lo que lleva a la especulación de
que la destrucción del GALT inducida por el virus y
PAPEL DE LA ACTIVACIÓN INMUNE la fuga asociada de productos microbianos son
EN LA PATOGENIA DEL VIH fundamentales para la inducción y el
Una de las características más ampliamente reconocidas mantenimiento de la activación inmunitaria
de la fase crónica de la infección por VIH es la activación observada a lo largo del curso de la enfermedad
inmunitaria generalizada, que fue primero (99). Sin embargo, varios otros posibles

Se han propuesto mecanismos (y probablemente indicaciones recientes de que la activación de TLR de pDC
multifactoriales e interconectados) de activación modula los niveles de activación celular (consulte la
inmunitaria inducida por el VIH (36, 67). sección titulada Consecuencias de la activación
GSI:IFN-α-
El papel del IFN-α en la patogenia de la infección por VIH se sugirió inmunitaria inducida por el VIH a nivel celular, a
gen estimulado
por primera vez hace más de 20 años sobre la base de análisis continuación) en individuos infectados por el VIH (105).
Receptores tipo Toll
ultraestructurales de secciones de tejido linfoide (100). Más recientemente,
(TLR):una familia de
los análisis de micromatrices de ADN han demostrado que la inducción de receptores que
una amplia gama de genes estimulados por IFN-α (ISG) ocurre en todas las
Consecuencias de la activación reconocer conservado
principales poblaciones de linfocitos aisladas de individuos con viremia

inmunitaria inducida por el VIH a patrones moleculares
crónica (revisado en la Referencia 101). Aunque ha sido difícil establecer

nivel celular expresado por
patógenos y juegan un
una asociación directa entre los ISG y la activación inmunitaria inducida por Uno de los correlatos más ampliamente informados papel importante en
el VIH en humanos, los datos recientes de modelos animales han de la progresión de la enfermedad del VIH es el inmunidad innata
proporcionado un posible vínculo. La ausencia de activación inmunitaria en aumento de la frecuencia de linfocitos activados, que CDP:plasmacitoide
se manifiesta especialmente por la regulación al alza
el contexto de una infección natural por VIS no patógena en mangabeys célula dendrítica
negros, a pesar de los altos niveles crónicos de viremia plasmática, del marcador de activación CD38 en CD8.+Células T
proporcionó uno de los primeros indicios concretos del papel de la (106). También se ha descrito una mayor expresión de
activación inmunitaria en las infecciones patógenas por VIH y VIS (102). marcadores de activación para todas las principales
Estudios más recientes han seguido esta línea de investigación poblaciones de linfocitos y se asocia en gran medida
centrándose en las diferencias entre las infecciones por VIS patógenas y no con la replicación continua del VIH (77, 88, 89).
patógenas. Una de esas diferencias está en la activación de dos receptores Además, la activación inmunitaria inducida por el VIH
tipo Toll (TLR), TLR7 y TLR9, y la inducción de moléculas adaptadoras aguas que se produce durante la replicación viral en curso
abajo e ISG. El IFN-α es secretado en grandes cantidades por las células se ha asociado con otras manifestaciones, incluido un
dendríticas plasmocitoides (pDC), que expresan TLR7 y TLR9 y parecen mayor recambio de linfocitos, como se describe en la
estar regulados de manera diferente en las infecciones por VIS patógenas sección anterior (Figura 6);
frente a las no patógenas (103). Cuando se compararon los dos tipos de hipergammaglobulinemia, que probablemente
infecciones, La activación de pDC se silenció en la fase aguda de la resulta de una mayor diferenciación terminal de las
infección por SIV no patogénica pero no patógena, y la última células B (89); aumento de la apoptosis inducida por
configuración condujo a una fuerte inducción de IFN-α a través de la activación de CD4+y CD8+células T así como células B
señalización mediada por TLR7 y TLR9 en pDC. Aunque estos hallazgos han (107); y mayor susceptibilidad al desarrollo de
generado dudas sobre el papel de la señalización de TLR y si los eventos tumores malignos relacionados con el VIH,
agudos son importantes para determinar el resultado de la enfermedad en especialmente del tipo de células B (108). En
la infección por SIV (67, 104), sigue existiendo un fuerte consenso sobre el particular, la mayor susceptibilidad a la apoptosis
papel destacado de las pDC y las respuestas de IFN-α en la determinación probablemente sea inducida por varios factores,
del resultado. durante la fase crónica del VIS y, por extensión, de la incluida la inducción de ISG involucrados en las vías
infección por el VIH. también hay Aunque estos hallazgos han generado de muerte celular, a saber, el ligando inductor de
dudas sobre el papel de la señalización de TLR y si los eventos agudos son apoptosis relacionado con TNF y su receptor, así
importantes para determinar el resultado de la enfermedad en la infección como Fas (revisado en las Referencias 107 y 109).
por SIV (67, 104), sigue existiendo un fuerte consenso sobre el papel Una de las numerosas rarezas asociadas con la
destacado de las pDC y las respuestas de IFN-α en la determinación del infección por VIH y la activación inmunitaria crónica
resultado. durante la fase crónica del VIS y, por extensión, de la infección es la aparición de células T y células B específicas del
por el VIH. también hay Aunque estos hallazgos han generado dudas sobre VIH que muestran signos de agotamiento o
el papel de la señalización de TLR y si los eventos agudos son importantes senescencia.Figura 6) (ver Referencias 89 y 110 para
para determinar el resultado de la enfermedad en la infección por SIV (67, revisiones). Estas células surgen de la inducción de
104), sigue existiendo un fuerte consenso sobre el papel destacado de las vías inhibidoras, de las que se esperaría que
pDC y las respuestas de IFN-α en la determinación del resultado. durante la atenuaran el estado de hiperactivación sistémica,
fase crónica del VIS y, por extensión, de la infección por el VIH. también hay como se ha propuesto (68) como un mecanismo
potencial para la falta de patogenia en las infecciones
naturales por VIS. Sin embargo,

El agotamiento funcional de las células inmunitarias de receptores asociados con la localización hacia y
es un fenómeno que se ha observado en el contexto dentro de los LN (p. ej., CD62L, CCR7, CXCR4, CXCR5) y
de numerosas infecciones virales persistentes (90), una mayor expresión de receptores asociados con la
incluida la infección por VIH. Además, varios estudios localización hacia tejidos extralinfoides inflamatorios
en animales han demostrado que el bloqueo de la (p. ej., CXCR3, CCR6, CD11c). Dada la importancia del
interacción entre la muerte programada 1 (PD-1), uno entorno LN para generar respuestas inmunitarias
de los principales receptores inhibitorios asociados celulares y humorales óptimas (figura 3), estos
con las células T agotadas específicas del virus, y su hallazgos sugieren que el desplazamiento
ligando (PDL-1) revierte el agotamiento y mejora la desregulado a los tejidos extralinfoides puede
capacidad celular. y respuestas humorales contra el contribuir a las respuestas inmunitarias ineficaces
virus persistente (111, 112). Aunque puede parecer contra el VIH observadas en individuos con viremia
difícil reconciliar los efectos negativos de PD-1 en crónica. Finalmente, análisis recientes de expresión
infecciones por VIH y VIS patógenas con sus efectos génica sugieren que los marcadores inflamatorios
positivos propuestos en infecciones por VIS no contribuyen al perfil de hiperactivación asociado con
patógenas, la inducción temprana de PD-1 en este los resultados patogénicos pero no no patogénicos
último escenario puede contribuir al resultado de la infección por SIV (104). Estos hallazgos sugieren
favorable (113). además que los perfiles de receptores de búsqueda
Se ha puesto mucho énfasis en el papel de PD-1 de tejido inflamado observados en linfocitos agotados
en CD8 específico de virus.+, y en menor medida, CD4 en personas con infección crónica por VIH
+Agotamiento de células T en infecciones por VIH y representan una consecuencia de la activación
SIV. Sin embargo, hay indicios de que otros inmunitaria inducida por el VIH y que estas células
receptores inhibitorios pueden estar involucrados en desreguladas contribuyen a la patogenia del VIH.
el agotamiento de las células inmunitarias inducido
por virus. Esta hipótesis se basa en (a) los efectos
relativamente modestos del bloqueo de PD-1 ex vivo
(114, 115), (b) la participación del receptor inhibidor
CONSECUENCIAS A LARGO PLAZO
DE LA INFECCIÓN POR VIH
CTLA-4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos)
en CD4 específico del VIH+agotamiento de células T En ausencia de TAR, la gran mayoría de las personas
(116), y (C) evidencia de que el efecto combinado de infectadas por el VIH experimentan una pérdida
múltiples receptores inhibitorios puede ser más progresiva de CD4+Células T y aumento de la
importante que el de cualquier receptor (117). inmunodeficiencia que finalmente conducen a las
Además, aunque se han propuesto los efectos del enfermedades oportunistas características del SIDA
bloqueo de PD-1 para aliviar sus efectos inhibitorios (revisado en la Referencia 121). Con la creciente
(114, 115), también hay evidencia de que la activación disponibilidad de ART, ha habido una reducción dramática
de PD-1+CD8+Las células T inducen la apoptosis de las en el número de personas que progresan al SIDA y
células que expresan altos niveles de PD-1 (118). Por posteriormente mueren a causa de enfermedades
lo tanto, el bloqueo de la activación de PD-1 en estas definitorias del SIDA. Sin embargo, las consecuencias
células conduce a una mayor supervivencia y patogénicas a largo plazo de vivir con el VIH persisten en
respuestas efectoras contra el VIH. la mayoría de las personas infectadas que reciben TAR,
Además del aumento de la expresión de los aunque los efectos son, en su mayor parte, mucho menos
receptores inhibitorios, CD4 agotado+y CD8+ graves que los que surgen en las personas no tratadas.
Las células T, así como las células B que surgen durante la Algunos de estos efectos pueden surgir de una
activación inmunitaria crónica en el contexto de infecciones recuperación inmunológica incompleta que se manifiesta
virales persistentes, se caracterizan por la pérdida de la por niveles persistentemente bajos de CD4.+recuentos de
capacidad proliferativa y las funciones efectoras (revisado en células T y que pueden estar asociados con la supresión
las Referencias 89 y 110). Estas células también tienden a incompleta por ART de niveles bajos de propagación del
expresar distintos perfiles de receptores (119, 120), incluida la virus de célula a célula, incluso en ausencia de viremia
disminución de la expresión detectable.

Consecuencias de CD4 bajo+ Sin embargo, hallazgos más recientes (128) sugieren
Recuentos de células T que los niveles de IL-7 aumentan en personas
linfopénicas como resultado de una menor utilización
Un agotamiento progresivo de CD4+Las células T ocurren
de la citocina derivada de la pérdida de células que
en la mayoría de las personas infectadas por el VIH que
expresan el receptor CD127 de IL-7, que sirve como
no reciben tratamiento y también pueden ocurrir en las
regulador de IL-7. producción en condiciones
personas que reciben ART. Si bien el inicio de un TAR
fisiológicas normales. Dada la importancia de la IL-7
eficaz generalmente conduce a un aumento espectacular
en la expansión y el mantenimiento de las células T
de los niveles de CD4+recuentos de células T, hay
(revisado en la Referencia 129), así como la evidencia
individuos cuyos CD4+Los recuentos de células T siguen
de restauración incompleta de CD4+Las células T y la
siendo bajos a pesar del TAR a largo plazo y
competencia inmune de ambos CD4+y CD8+células T
virológicamente supresor (Figura 4). Un CD4 muy bajo+
en individuos infectados por el VIH, varios estudios
El recuento de células T al inicio del TAR es uno de los
han explorado el potencial terapéutico de la IL-7 en la
predictores más importantes de CD4 incompleto+
infección por el VIH (130, 131). Se está prestando una
Restauración de células T después de TRA (122). Esta

atención similar a la IL-15, otra citoquina con

observación, entre otras, ha llevado a reevaluar las
importantes características inmunomoduladoras de
recomendaciones sobre cuándo iniciar el TAR (123, 124).
las células T.Figura 4) (ver Referencia 129 para una
La restauración incompleta de CD4+Los recuentos de
revisión).
células T en individuos que retrasan la terapia pueden
resultar de una supresión virológica incompleta, como lo
Consecuencias del inicio de la terapia en el
demuestra la activación inmunitaria en curso, incluso en
contexto de la enfermedad avanzada por VIH
individuos con una respuesta virológica sostenida al VIH
medida por la supresión de la viremia plasmática (125). Individuos que inician TAR cuando su CD4+
Como se discutió anteriormente, otras posibles razones Los recuentos de células T son bajos y/o las
para la restauración incompleta de CD4+Las células T personas que tienen una infección
pueden incluir pérdida del potencial regenerativo, oportunista subyacente tienen un mayor
senescencia, agotamiento y destrucción de la arquitectura riesgo de desarrollar una complicación
del tejido linfoide y la integridad de la mucosa del GALT. potencialmente devastadora conocida como
Además, la disfunción tímica también puede contribuir a síndrome inflamatorio de reconstitución
la restauración incompleta de CD4+Células T en individuos inmunitaria (SIRI) (revisado en las
infectados por el VIH (77, 84). Referencias 132 y 133). Este síndrome ha
sido particularmente prevalente en países
Durante las primeras etapas de la infección por VIH, de escasos recursos, donde el TAR
CD4+El agotamiento de las células T se equilibra con una generalmente se inicia tarde en el curso de
mayor activación inmunitaria, mientras que durante las la enfermedad por VIH en pacientes que
etapas avanzadas de la infección, el sistema inmunitario generalmente presentan una o más
pierde gradualmente la capacidad de reponerse. Durante infecciones oportunistas. Las
la última fase de CD4 progresivo+ manifestaciones clínicas de IRIS son diversas
Linfopenia de células T, aumentan las presiones y las causas subyacentes no se comprenden
homeostáticas, como lo demuestra el aumento de los por completo; sin embargo, el fenómeno
niveles séricos de la citocina homeostática de células implica una fuerte respuesta inflamatoria
T IL-7. Varios estudios han demostrado una fuerte después del inicio de la TAR. IRIS
correlación inversa entre CD4+Recuentos de células T típicamente refleja una respuesta
y niveles séricos de IL-7 en infección por VIH y otros desregulada a un patógeno que estaba
entornos en CD4+Linfopenia de células T (126, 127). presente antes del ART, como tuberculosis,
Estas observaciones se interpretaron inicialmente herpes zoster, criptococo, toxoplasmosis o
como resultado de una mayor producción neumonía bacteriana (132, 133).
homeostática de IL-7 en respuesta a la linfopenia.

que puede causar un daño tisular sustancial (134). riesgo de manifestaciones cardiovasculares. Existe
Además de CD4 bajo+Los recuentos de células T, las evidencia de un papel del IFN-α inducido por el VIH en
condiciones que favorecen a IRIS incluyen una rápida uno de los principales factores de riesgo de enfermedad
NADM:no-SIDA-
disminución de la viremia plasmática del VIH al iniciarse el cardiovascular, a saber, el aumento de los triglicéridos
definición de malignidad
TAR y una alta carga antigénica de patógenos (135). Además, un estudio histórico que comparó los
secundarios, que sirve como desencadenante de la efectos del TAR continuo e intermitente en el resultado de
respuesta inmunitaria desregulada (134). Las opciones de la enfermedad del VIH (138) identificó la enfermedad
tratamiento para los casos de SIRI son complicadas y cardiovascular como uno de los eventos significativos
controvertidas, aunque la mayoría de los expertos están asociados con las personas que interrumpieron el TAR de
de acuerdo en que diferir el inicio del TAR durante más forma intermitente, lo que condujo a una mayor
del breve intervalo que se requiere para iniciar la terapia exposición a la replicación del virus. Análisis adicionales
contra las infecciones oportunistas es casi siempre más de este estudio encontraron una asociación entre los
peligroso para la vida que el tratamiento clínico. eventos cardiovasculares en el grupo de interrupción del
manifestaciones de IRIS (132-134). TAR y los marcadores inflamatorios (139), que se han
propuesto como factores importantes en la activación

inmunitaria inducida por el VIH (consulte la sección
Consecuencias de la terapia anterior).
antirretroviral a largo plazo y vivir más Un área que ha recibido considerable atención y controversia es la incidencia de
tiempo con el VIH neoplasias malignas en la era de las TRA. Aunque ART ha reducido drásticamente la incidencia
La disponibilidad y el uso cada vez mayores de ART han de neoplasias malignas definitorias de SIDA, como el sarcoma de Kaposi y el linfoma no
reducido en gran medida la incidencia de infecciones Hodgkin, el efecto de ART en la incidencia de neoplasias malignas no definitorias de SIDA
oportunistas y tumores malignos relacionados con el SIDA. La (NADM) ha sido más difícil de evaluar. Los factores de confusión al evaluar los cambios en los
creciente disponibilidad de diferentes clases de medicamentos NADM en la era del TAR incluyen un mayor tiempo de supervivencia, la edad y otros factores
antirretrovirales para tratar a las personas infectadas por el de riesgo, y variables asociadas con el estado serológico respecto del VIH (108, 140, 141). Ha
VIH también ha reducido las preocupaciones sobre la habido poco acuerdo sobre si las personas infectadas por el VIH continúan experimentando
aparición de resistencia viral y ha brindado a los médicos más una vigilancia inmunológica disminuida que afectaría la incidencia de NADM, a pesar de las
opciones para minimizar las toxicidades y complicaciones respuestas inmunológicas y virológicas efectivas a la ART. Sin embargo, Las personas
relacionadas con los medicamentos (Figura 4). No obstante, infectadas por el VIH pueden ser más propensas que las personas no infectadas por el VIH a
quedan varias áreas de preocupación; algunos están asociados desarrollar NADM causadas por agentes infecciosos, incluidos el virus del papiloma humano y
con los regímenes de TAR en sí, y otros están asociados con el los virus de la hepatitis B y C (142). No está claro si una capacidad disminuida para suprimir
hecho de que las personas viven más tiempo con el VIH. los virus oncogénicos que coinfectan explica el aumento de la incidencia de los cánceres
Dentro de la última categoría, hay condiciones que sugieren correspondientes, aunque las mismas coinfecciones siguen siendo muy prevalentes en las
un envejecimiento prematuro y condiciones que se ven personas infectadas por el VIH en la era del TAR (143). Estas observaciones subrayan la
exacerbadas por el hecho de que la mayoría de las personas necesidad de encontrar mejores estrategias terapéuticas para el tratamiento de coinfecciones
infectadas por el VIH nunca logran una reconstitución como la hepatitis B y C (144), así como No está claro si una capacidad disminuida para
inmunológica completa; además, existen condiciones que suprimir los virus oncogénicos que coinfectan explica el aumento de la incidencia de los
combinan elementos tanto del envejecimiento como de la cánceres correspondientes, aunque las mismas coinfecciones siguen siendo muy prevalentes
infección por VIH. La enfermedad cardiovascular representa en las personas infectadas por el VIH en la era del TAR (143). Estas observaciones subrayan la
una de esas condiciones; también implica riesgos asociados necesidad de encontrar mejores estrategias terapéuticas para el tratamiento de coinfecciones
con el uso prolongado del TAR en sí mismo (revisado en la como la hepatitis B y C (144), así como No está claro si una capacidad disminuida para
Referencia 135). Tanto los inhibidores de la transcriptasa suprimir los virus oncogénicos que coinfectan explica el aumento de la incidencia de los
inversa no nucleósidos como los inhibidores de la proteasa se cánceres correspondientes, aunque las mismas coinfecciones siguen siendo muy prevalentes
han asociado con un mayor riesgo de enfermedad en las personas infectadas por el VIH en la era del TAR (143). Estas observaciones subrayan la
cardiovascular (136, 137), parte de lo cual puede explicarse por necesidad de encontrar mejores estrategias terapéuticas para el tratamiento de coinfecciones
los efectos de los fármacos sobre el metabolismo de los como la hepatitis B y C (144), así como
lípidos. Sin embargo, la propia infección por el VIH aumenta la

así como desarrollar vacunas contra estos virus. controlar la infección por VIH a través de la inmunidad
Estas son consideraciones importantes, dado que innata, celular y humoral.
tanto la edad como la infección por el VIH (con o
LTNP:a largo plazo
sin TAR) se asocian con una respuesta reducida a no progresor
la inmunización (145).
Perspectiva de largo plazo
No progresores y controladores de élite
EFECTOS DE LOS FACTORES VIRALES Y DEL Los LTNP se describieron por primera vez en la década de
HUESPED EN LA INFECCIÓN POR VIH 1990, cuando las pruebas sensibles para la viremia
Se cree que tanto el huésped como los factores virales influyen plasmática del VIH hicieron posible comenzar a identificar
en el curso natural de la infección por VIH y la progresión de la aproximadamente el 5-15% de las personas infectadas
enfermedad. En los últimos 25 años se ha obtenido una por el VIH que caen en la categoría más amplia de no
información considerable a partir de estudios de personas progresión (146). El subgrupo de controladores de élite
infectadas por el VIH que mantienen una viremia plasmática comprende menos del 1% de las personas infectadas por
del VIH de baja a indetectable y niveles de CD4 estables.+ el VIH (146). En este grupo, ciertos haplotipos de clase I
Recuentos de células T en ausencia de ART. Como grupo, estos del antígeno leucocitario humano (HLA), en particular
individuos se conocen como no progresores a largo plazo HLA-B57-01, están sobrerrepresentados.tabla 1). Aunque
(LTNP), y dentro de este grupo, los pacientes que mantienen ha habido mucho debate y alguna evidencia de que la
una carga viral por debajo de los límites de detección se baja aptitud viral puede contribuir a la supresión de la
denominan controladores de élite. Los estudios sobre el replicación del VIH en un cierto porcentaje de LTNP (147),
control natural de la progresión de la enfermedad del VIH en existen fuertes indicaciones de que los factores del
LTNP y otras personas infectadas por el VIH se han centrado huésped también juegan un papel importante en la
en los factores de restricción celular y la aptitud viral, así como restricción de la replicación del VIH y la progresión de la
en la genética del huésped y su impacto en la capacidad de enfermedad. (Mesas 1y2). Entre los factores genéticos del
huésped más consistentemente
Tabla 1 Características de los no progresores a largo plazo (LTNP)a
Caracteristicas claves
Infectado>10 años
Mantener baja (LTNP) a viremia plasmática indetectable (elite LTNP,<50 copias por mililitro)
Mantener el CD4 normal y estable+recuentos de células T
Mantener altos niveles de CD4 funcionales y específicos de la inmunodeficiencia humana (VIH)+células T
Mantener una fuerte inmunidad innata contra el VIH.
Mantener una fuerte inmunidad contra el VIH, particularmente CD8+CTL
Llevar ciertos rasgos genéticos.
Características genéticas
HLA B∗5701
HLA B∗5703
HLA B∗2705
Heterocigosidad para CCR5-32
CD8 antiviral+inmunidad de células T
Alta frecuencia de polifuncionales CD8 específicos del VIH+células T

Alta capacidad para producir perforina tras la exposición a antígenos del VIH
Alta capacidad para proliferar tras la exposición a los antígenos del VIH
Secreción de factores antivirales (C-quimiocinas)
aAbreviaturas: CTL, linfocitos T citotóxicos; HLA, antígeno leucocitario humano.

Tabla 2 Factores de restricción del huésped del virus de la inmunodeficiencia humanaa (Tabla 2) (ver Referencia 151 para una revisión). Uno
Factores de restricción del huésped

de estos factores de restricción es APOBEC3G, un
CCR5-32 miembro de la familia de desaminasas celulares del

complejo de edición de apolipoproteína B (APOBEC)
Genotipos CCL3L1-CCR5
que modifica la citidina y restringe la replicación del
APOBEC3G
VIH por al menos dos mecanismos diferentes.
Ajuste-5α
APOBEC3G se empaqueta dentro de partículas virales
Tetherin
y, al entrar posteriormente en una nueva célula diana,
microARN
induce hipermutaciones de dG a dA en el ADN
Coexpresión de KIR3DS1 (en células asesinas naturales) y HLA Bw4–08I
proviral naciente. El efecto potencialmente
Coexpresión de KIR3DL1 (en células asesinas naturales) y HLA Bw4
paralizante de APOBEC3G sobre el ADN del VIH se ve
aAbreviaturas: APOBEC3G, complejo de edición de apolipoproteína B 3G;

muy disminuido por la acción de la proteína accesoria
CCR5, receptor 5 de quimioquinas C; HLA, antígeno leucocitario humano. Vif del VIH. Además, APOBEC3G puede estar activo en
reposo pero no activado CD4+
Las células T y pueden restringir los eventos posteriores a

asociados con el estado de LTNP hay ciertos alelos la entrada del VIH en un mecanismo independiente de la
dentro de los loci HLA de clase I que se cree que desaminasa (152). Un segundo factor de restricción
ayudan a controlar la replicación viral a través de CD8 celular intrínseco es Trim-5α, un miembro de la familia de
+Inmunidad mediada por células T. Dado que las proteínas tripartitas que se dirige a la proteína de la
moléculas HLA clase I presentan antígenos virales cápside del retrovirus para su degradación (revisado en la
procesados en la superficie de las células infectadas Referencia 151). La actividad de Trim-5α depende en gran
a CD8+células T, se supone, aunque no está probado, medida de la compatibilidad específica de la especie, de
que las moléculas HLA asociadas con la no progresión modo que HIV Gag escapa a los efectos de Trim-5α
son las más efectivas para permitir que CD8+Células T humano y SIV Gag escapa a los efectos de la mayoría de
para reconocer y lisar células infectadas y/o secretar Trim-5α de simio, mientras que la incapacidad del VIH
citoquinas antivirales. Además, CD8+Las células T de para infectar primates no humanos es al menos en parte
los LTNP pueden ser superiores a las de los debido a los efectos inhibitorios del Trim-5α simio sobre
progresores infectados por el VIH en términos de el VIH. Si el Trim-5α simio pudiera modificarse para
proliferación (93), capacidad citolítica (148), capacidad permitir la replicación del VIH, podría abrir el camino a
para secretar múltiples citoquinas (consulte la sección mejores modelos animales para la infección por VIH.
anterior) (96) y capacidad para responder a variantes Tanto APOBEC3G como Trim-5α se consideran parte
virales (149) . Otros mecanismos de control viral de la respuesta inmunitaria innata, que podría
inmunomediado en LTNP incluyen un papel para las aprovecharse para restringir los efectos nocivos
moléculas HLA que reconocen ciertos receptores tempranos de la infección por VIH (ver arriba) y permitir
reguladores en las células NK, que matan las células que se desarrolle una respuesta inmunitaria adaptativa
infectadas a través de mecanismos innatos; más efectiva contra el VIH. Entre otros elementos de la
supervivencia mejorada y funciones efectoras de CD4 inmunidad innata que se han implicado en una
+células T; y un posible papel para neutralizar los progresión más lenta de la enfermedad se encuentran (a)
anticuerpos y los anticuerpos que facilitan la muerte receptores y moléculas HLA asociadas con la función de
mediada por células (revisado en la Referencia 150). las células NK y (b) miembros de la familia TLR de
receptores de reconocimiento de patrones expresados
en pDC y asociados con la miríada de vías antivirales
Factores de restricción celular basadas en IFN-α. Sin embargo, cualquier estrategia
La replicación del VIH y otros retrovirus puede estar destinada a mejorar las respuestas inmunitarias innatas
restringida a nivel intracelular por factores intrínsecos debe equilibrarse con los posibles efectos nocivos de
del huésped que funcionan de manera específica del inducir una activación inmunitaria excesiva, como puede
virus y, en muchos casos, de la especie. ocurrir con

IFN-α e ISG en personas con infección crónica por VIH la inmunidad innata se considera importante para estimular
(consulte la sección titulada Activación inmunitaria). las respuestas adaptativas contra el VIH tanto para las
No obstante, los esfuerzos por mejorar personas infectadas como para las vacunadas (153).
PUNTOS DE RESUMEN
1. La transmisión del VIH ocurre principalmente en las mucosas durante el contacto sexual y va seguida
de un período de intensa replicación viral, primero en el GALT y luego sistémicamente en todos los
tejidos linfoides.
2. La consecuencia de la infección aguda por VIH es el agotamiento masivo en el GALT de los CD4 de memoria
que expresan CCR5.+Las células T, que son los principales objetivos de la replicación del VIH.
3. Los eventos tempranos de replicación y diseminación intensas del VIH conducen al establecimiento
de reservorios virales estables en los tejidos linfoides y, a nivel celular, en forma de CD4 en reposo
con infección latente.+células T Estos reservorios estables son los principales impedimentos para la
erradicación del virus.
4. Las respuestas inmunitarias celulares y humorales se generan contra el VIH durante las fases aguda y
temprana de la infección, pero no logran restringir la replicación del VIH en la mayoría de las
personas infectadas. Existe una fuerte evidencia para la selección de mutantes virales que escapan a
estas respuestas celulares y humorales.
5. La disfunción de las células inmunitarias, manifestada por respuestas inmunitarias deficientes contra
el VIH y otros patógenos, se observa en la mayoría de las personas infectadas por el VIH no tratadas.
La viremia crónica del VIH conduce a un mayor recambio celular y cambios en el fenotipo y la
función celular que son consistentes con una mayor activación, diferenciación y agotamiento
inmunitarios.
6. Hay pruebas sólidas a partir de modelos animales y estudios en humanos de que la activación inmunitaria inducida por
el VIH es un determinante importante de la patogenia del VIH que probablemente esté impulsada por múltiples
factores.
7. El TAR eficaz ha reducido en gran medida la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el VIH al reducir drásticamente la viremia
plasmática del VIH, lo que da como resultado un aumento de los niveles de CD4.+recuentos de células T. Sin embargo, la
restauración inmunitaria incompleta persiste en diversos grados en la mayoría de las personas infectadas por el VIH.
8. Los estudios sobre los determinantes genéticos del huésped, así como sobre las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas y
los factores de restricción asociados con la progresión de la enfermedad del VIH, están proporcionando información sobre
nuevas vías de tratamiento y prevención.
DECLARACIÓN DE DIVULGACIÓN
Los autores no tienen conocimiento de ninguna afiliación, membresía, financiamiento o tenencia financiera
que pueda percibirse como que afecta la objetividad de esta revisión.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Este trabajo fue financiado por el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional de Alergias y
Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud.

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Revisión Anual de
Patología:
Mecanismos de
Contenido Enfermedad
Volumen 6, 2011
Comenzando en Inmunología por la Vía de la Inmunopatología

Emil R. Unanue- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -1
La patogenia de la sepsis
Deborah J. Stearns-Kurosawa, Marcin F. Osuchowski, Catherine Valentine,
Shinichiro Kurosawa y Daniel G. Remick- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -19
Mutaciones de EGFR y cáncer de pulmón

Gilda da Cunha Santos, Frances A. Shepherd y Ming Sound Tsao- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -49
Modelos de pez cebra para el cáncer

Shu Liu y Steven D. Leach- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -71
Modelos de ratón de cáncer

Dong Joo Cheon y Sandra Orsulic- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -95
Trastornos de la remodelación ósea

Xu Feng y Jay M. McDonald- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -121
El Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda: Patogenia

y tratamiento
Michael A. Matthay y Rachel L. Zemans- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -147
La vía HIF y la eritrocitosis

Frank S. Lee y Melanie J. Percy- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -165
Enfermedad de Parkinson: genética y patogenia

Joshua M. Shulman, Philip L. De Jager y Mel B. Feany- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -193
Mecanismos patogénicos de la enfermedad del VIH

Susan Moir, Tae-Wook Chun y Anthony S. Fauci- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -223
Patogenia del mieloma

Kenneth C. Anderson y Rubén D. Carrasco- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -249
Activación alternativa de macrófagos y metabolismo

Justin I. Odegaard y Ajay Chawla- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -275
v
La patobiología de la miocardiopatía arritmogénica
Jeffrey E. Saffitz- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -299
Mecanismos de migración transendotelial de leucocitos

Guillermo A. Müller- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -323
Retinoides, receptores de ácido retinoico y cáncer

Xiao-Han Tang y Lorraine J. Gudas- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -345
Diferencias biomédicas entre homínidos humanos y no humanos:

Funciones potenciales de los aspectos exclusivamente humanos de la biología del ácido
siálico Nissi M. Varki, Elizabeth Strobert, Edward J. Dick Jr., Kurt Benirschke,
y Ajit Varki- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -365
Un vistazo a varios mecanismos patogenéticos

de la nefropatía diabética
Yashpal S. Kanwar, Lin Sun, Ping Xie, Fu-you Liu y Sheldon Chen- - - - - - - - - - - - - - - -395
Patogenia de la fibrosis hepática

Virginia Hernández-Gea y Scott L. Friedman- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -425
Células madre mesenquimales: mecanismos de inflamación

Nora G. Singer y Arnold I. Caplan- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -457
Genética molecular del cáncer colorrectal

Eric R. Fearón- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -479
La patogenia de la esclerosis sistémica

Tamiko R. Katsumoto, Michael L. Whitfield y M. Kari Connolly- - - - - - - - - - - - - - - - - - - -509
índices
Índice acumulativo de autores contribuyentes, volúmenes 1 a 6- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -539
Índice acumulativo de títulos de capítulos, volúmenes 1 a 6- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -542
Fe de erratas
Un registro en línea de correcciones aRevisión anual de patología: mecanismos de la enfermedadlos artículos

se pueden encontrar en http://pathol.annualreviews.org
vi Contenido

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Laboratorio de Inmunoregulación, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas,

año Reverendo Pathol. mecánico Dis. 2011. 6:223–48 Palabras clave

losRevisión anual de patología: mecanismos de la Resumen

de diferentes clases la activación simultánea de células B policlonales y la

sabe poco sobre los eventos más tempranos de

224 muaré· Chun· Fauci

Lámina propia Ganglio linfático

Horas Días Semanas Años

transmisión sexual ulcerativas genitales (22).

www.revisionesanuales.org•Patogenia del VIH 225

ajuste viral semanas después de la exposición (25, 26), luego disminuye

plasmática alta y, a menudo, fiebre y linfadenopatía (23).

Fase aguda Fase crónica temprana

CD8 específico del VIH+células T

virales capa de anticuerpo neutralizante

anticuerpo específico del VIH+(Western blot)

101 ARN del VIH+(PCR)

226 muaré · Chun· Fauci

Altos niveles de plasma

crónica mediada por el VIH

www.revisionesanuales.org•Patogenia del VIH 227

células diana, contactos estrechos para una propagación eficaz

34). Las envolturas de las poblaciones de VIH que escapan

228 muaré · Chun· Fauci

de propagación viral a través de la diseminación de

célula a célula podrían contribuir a la infección

último escenario es factible, dada la abundancia de

el nivel de activación en CD8 derivado de GALT+

medir la viremia plasmática del VIH, se pueden IRIS

que luego se demostró que albergaba virus

persistencia del VIH en los LN periféricos después de

www.revisionesanuales.org•Patogenia del VIH 229

Ganglio linfático productivamente

230 muaré · Chun· Fauci

www.revisionesanuales.org•Patogenia del VIH 231

HOLA analiza a continuación (Figura 6). Los perfiles de

Estímulo infección patógena por VIS (72). El agotamiento

Como se describió por primera vez hace más de 25

232 muaré · Chun· Fauci

(77). . células T esté impulsada por efectos indirectos en lugar

www.revisionesanuales.org•Patogenia del VIH 233

grupos de personas infectadas por el VIH (91, 92),

234 muaré · Chun· Fauci

principales poblaciones de linfocitos aisladas de individuos con viremia

crónica (revisado en la Referencia 101). Aunque ha sido difícil establecer

www.revisionesanuales.org•Patogenia del VIH 235

236 muaré · Chun· Fauci

Restauración de células T después de TRA (122). Esta

atención similar a la IL-15, otra citoquina con

www.revisionesanuales.org•Patogenia del VIH 237

propuesto como factores importantes en la activación

lípidos. Sin embargo, la propia infección por el VIH aumenta la

238 muaré · Chun· Fauci

Tabla 1 Características de los no progresores a largo plazo (LTNP)a

Mantener altos niveles de CD4 funcionales y específicos de la inmunodeficiencia humana (VIH)+células T

Mantener una fuerte inmunidad innata contra el VIH.

Mantener una fuerte inmunidad contra el VIH, particularmente CD8+CTL

Llevar ciertos rasgos genéticos.

Alta frecuencia de polifuncionales CD8 específicos del VIH+células T

Secreción de factores antivirales (C-quimiocinas)