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ARTÍCULO
Estimulación magnética transcraneal repetitiva acelerada en el
tratamiento de la depresión
Paul B. FitzgeraId"2, Kate E. Hoy2, David EIIiot2, R. N. Susan McQueen2, Lenore E. Wambeek2 y Zafiris J. Daskalakis3

La estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) se utiliza cada vez más clínicamente en el tratamiento de
pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM). Sin embargo, la respuesta al tratamiento con EMTr puede ser lenta. Las
primeras investigaciones sugieren que las formas aceleradas de EMTr pueden ser eficaces, pero ninguna investigación ha
evaluado directamente un programa de EMTr acelerada en comparación con la EMTr estándar. Para evaluar la eficacia de
la EMTr acelerada en comparación con la EMTr diaria estándar, 115 pacientes ambulatorios con TDM recibieron EMTr
acelerada (n -- 58) (es decir, 63.000 pulsos de EMTr de alta frecuencia administrados como 3 tratamientos por día durante
3 días en la semana 1, 3 tratamientos durante 2 días en la semana 2 y 3 tratamientos en un solo día en la semana 3) o
EMTr estándar (n -- 57) (es decir, 63.000 pulsos totales de EMTr de alta frecuencia administrados durante 3 días en la
semana 1, 3 tratamientos durante 2 días en la semana 2 y 3 tratamientos en un solo día en la semana 3) o EMTr estándar
(n -- 57) (es decir, 63.000 pulsos totales de EMTr de alta frecuencia administrados durante 3 días en la semana 2).
5 días a la semana durante 4 semanas) tras la aleatorización. No hubo diferencias significativas en las tasas de remisión o
respuesta (p > 0,05 para todos los análisis) ni en la reducción de las puntuaciones de depresión (interacción tiempo por
grupo [F (5, 489,452) = 1,711, p -- 0,130] entre los grupos de tratamiento con EMTr acelerada y estándar. El tratamiento
acelerado se asoció con una mayor tasa de incomodidad con el tratamiento. Es factible proporcionar tratamiento de EMTr
acelerada a pacientes ambulatorios con depresión y es probable que produzca efectos antidepresivos significativos.

Neuropsicofarmacología (2018) 43:1565-1572; https://doi.org/10.1038/s41386-018-0009-9

INTRODUCCIÓN
El trastorno depresivo mayor (TDM) es claramente un
trastorno de alta prevalencia y en el que existe una alta
tasa de respuesta inadecuada al tratamiento: está bien
establecido que aproximadamente el 30% de los pacientes
con TDM no responden a la medicación estándar ni a las
terapias psicológicas [1]. La denominada depresión
resistente al tratamiento (TRD) provoca un sufrimiento
considerable en los individuos, así como una mayor carga
asistencial para la familia y un aumento de los costes del
tratamiento. La estimulación magnética transcraneal
repetitiva (EMTr) es un medio no invasivo de estimular las
células nerviosas en zonas superficiales del cerebro que
se ha desarrollado intensamente en los últimos 20 años
como tratamiento antidepresivo. Los estudios que utilizan la
estimulación focal de la corteza
prefrontal dorsolateral (DLPFC) para el tratamiento de la
depresión han mostrado sistemáticamente resultados
positivos que se han resumido en numerosos metaanálisis
positivos (por ejemplo, refs. [2, 3] El tratamiento con EMTr es
generalmente muy
bien tolerado, con una tasa muy baja de efectos secundarios
o adversos emergentes del tratamiento [4]. Esto da un
margen considerable para investigar los efectos de aumentar
la dosis de tratamiento (es decir, el número total de
pulsos) o de programas de tratamiento más intensivos.
A pesar de la eficacia de la EMTr, una de sus limitaciones
prácticas es que la respuesta clínica es lenta y el tratamiento
es engorroso de administrar. La mayoría de los pacientes que
responden a la EMTr necesitan al menos varias semanas de
sesiones diarias de tratamiento para experimentar un
cambio
en el estado de ánimo, y una respuesta sustancial suele
requerir entre 4 y 6 semanas de tratamiento, lo que exige la
asistencia diaria a un lugar de tratamiento (es decir, 5 días a la
semana). Además, la lentitud de la respuesta hace que no sea
adecuada para pacientes que requieren una eficacia rápida del
tratamiento para síntomas graves, en particular los que tienen
ideación suicida aguda u otras necesidades urgentes de
tratamiento.
 Colegio americano de neuropsicofarmacología 2018 NATURALEZA SPRINGER
Las investigaciones preliminares sugieren que puede
conseguirse una mejora más rápida de los síntomas
depresivos con protocolos acelerados de EMTr. En el
primer estudio de este tipo, Holtzheimer et al.
proporcionaron sesiones de tratamiento de 1S a pacientes
durante un único período de 2 días, observándose
efectos antidepresivos sustanciales después de los 2
días, que persistieron a las
tres y seis semanas de seguimiento [5]. Además, otros
estudios han demostrado que se pueden utilizar dosis
sustancialmente más altas de EMTr sin que aparezcan
efectos secundarios sustanciales. Por ejemplo, Hadley et
al. proporcionaron hasta 34.000 pulsos por semana y
mostraron
efectos antidepresivos significativos sin resultados
adversos importantes [6].
Recientemente, varios estudios adicionales han explorado
enfoques de EMTr acelerada. McGirr et al. proporcionaron
EMTr dos veces al día durante un periodo de 2 semanas
a 27 pacientes en un estudio abierto y hallaron una
tasa de
remisión del 37% y de respuesta del 56% [7]. Baeken et al
[8]. proporcionaron un protocolo acelerado más intensivo
(5 sesiones al día durante 4 días) en un diseño de estudio
cruzado controlado simulado. Aunque los resultados de este
estudio son un tanto difíciles de interpretar debido a la
naturaleza cruzada del diseño y a una importante tasa de
respuesta al placebo, el tratamiento activo pareció
asociarse a efectos antidepresivos rápidos.
A pesar de la naturaleza prometedora de estos estudios,
hasta la fecha no se han publicado ensayos que comparen
los resultados obtenidos con protocolos de EMTr acelerada
con los observados con EMTr estándar. Por lo tanto,
realizamos un ensayo controlado aleatorizado para abordar
esta cuestión. Tras varios pequeños estudios piloto de
distintos protocolos acelerados, ideamos un enfoque
consistente en
3 semanas de intensidad de tratamiento decreciente. En la
semana 1, los pacientes recibieron 3 tratamientos diarios
durante 3 días. En la semana 2, se proporcionaron 3
tratamientos durante 2 días y en la semana 3, 3 tratamientos

Epworth Healthcare, The Epworth Clinic, Camberwell, Victoria, Australia; Monash Alfred Psychiatry Research Centre, The Alfred and Monash University Central
Clinical School, Victoria, Australia y *Department of Psychiatry, Centre for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Toronto, ON, Canadá.
Correspondencia: Paul B. Fitzgerald (paul.fitzgeraId@monash.edu)

Recibido: 29 de agosto de 2017 Revisado: 1 de octubre de 2017 Aceptado: S enero 2018

Publicado en línea: 5 de febrero de 2018
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Estimulación magnética transcraneal repetitiva acelerada en...
PB Fitzgerald et al.
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en un solo día. Cada día de tratamiento incluía un total de
250 trenes de 10 Hz, de modo que la dosis total de EMT
suministrada en 6 días era igual a la suministrada en 20
días de tratamiento con 75 trenes al día. Optamos por
menos sesiones diarias de dosis más altas en lugar de más
sesiones de dosis más bajas, basándonos en los comentarios
de los pacientes de nuestra fase piloto. Optamos por
escalonar el tratamiento a una intensidad decreciente a lo
largo de las 3 semanas, ya que también en
esta fase piloto observamos una tasa relativamente alta de
recaídas tempranas en pacientes que acababan de recibir
tratamiento en una semana. Nuestra hipótesis era que los
3 días iniciales producirían efectos antidepresivos y que
estos efectos se consolidarían y potenciarían en las sesiones
adicionales de las semanas 2 y 3. Había poca información en
la que basar el espaciamiento entre las sesiones de
tratamiento. Algunos estudios han empezado a explorar el
impacto del espaciamiento entre sesiones de estimulación
cerebral múltiple [9], pero hasta la fecha ninguna de estas
investigaciones se ha centrado en el DLPFC. También es
destacable que en este estudio, al igual que en la
investigación
clínica sobre EMTr [10], existían patrones claros de
diferencias en la respuesta y falta de respuesta a la
estimulación entre individuos.
Nuestra hipótesis principal para el estudio era que el
tratamiento con un protocolo de EMTr acelerada daría lugar
a una reducción más rápida de los síntomas depresivos en
comparación con un enfoque de tratamiento de EMTr
estándar, pero que no habría diferencias en la eficacia
global entre un enfoque de EMTr acelerada y estándar en el
tratamiento de la depresión.
MÉTODOS
Diseño del estudio
Este estudio fue un ensayo controlado aleatorio ciego simple
de dos brazos de diseño paralelo con asignación aleatoria a
un programa de tratamiento de EMTr acelerado o estándar.
La aleatorización se realizó mediante el uso de una
secuencia numérica aleatoria única. El clínico que
administraba el tratamiento conocía el grupo de tratamiento
y el paciente conocía el programa de tratamiento. Los
evaluadores
de síntomas no conocían el grupo. Se aconsejó con
frecuencia a los pacientes que evitaran mencionar cualquier
información que pudiera revelar el programa de
tratamiento a los evaluadores.
La realización del estudio fue aprobada por los comités de
Ética e Investigación Humana del Alfred Hospital y la
Universidad de Monash, y el ensayo se registró en el
Registro Australiano de Ensayos Clínicos de Nueva Zelanda
(ACTRN12613000044729). Todos los participantes debían
dar su consentimiento informado por escrito.
Participantes
Todos los participantes tenían un diagnóstico de MDD
confirmado por el psiquiatra del estudio y la realización de
una Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI)
[11]. Los participantes fueron reclutados por remisiones de
psiquiatras públicos y privados. Los pacientes debían tener
una depresión de moderada a grave, definida por una
puntuación en la Escala de Calificación de la Depresión de
Montgomery Asberg (MADRS) de
>19 años, y presentan TRD en el estadio II de la clasificación de
Thase y Rush [1]. Para ello es necesario no haber
respondido a tratamientos adecuados con dos
antidepresivos diferentes. Se excluyó a los pacientes que
tenían una contraindicación para
la EMT (como la presencia de implantes metálicos en la
cabeza, marcapasos cardíacos, implantes cocleares u
otros dispositivos electrónicos implantados), que habían
iniciado un nuevo tratamiento antidepresivo en las 4
semanas anteriores
(o habían cambiado la dosis de medicación), padecían otro
trastorno psiquiátrico del Eje I del Manual Diagnóstico y
Estadístico de los Trastornos Mentales, Cuarta Edición
(DSM-IV) (excepto un trastorno de ansiedad), tenían
antecedentes de abuso o dependencia de sustancias durante
los últimos 6 meses, estaban embarazadas o tenían
antecedentes de accidente cerebrovascular, trastorno
neurodegenerativo u otra enfermedad neurológica grave.
Las dosis de medicación se mantuvieron sin cambios
durante el ensayo.
El tamaño previsto de la muestra era de 120 sujetos (60 por
grupo). Con una tasa conservadora de abandonos antes del
tratamiento del 8%, se obtendría un tamaño de muestra de
un mínimo de 110 sujetos para un análisis por intención de
tratar. Este tamaño de la muestra proporcionaría una mayor
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Poder estadístico superior al 80% para detectar una
diferencia superior a cuatro puntos entre los dos grupos
en la medida de resultado primaria, suponiendo una
desviación estándar de 7,5. De los 138 pacientes evaluados
para
la elegibilidad, 119 fueron asignados al azar, véase el
diagrama de flujo de Consort para más detalles (Fig. 1).
Medidas clínicas
Las variables demográficas y las posibles covariables se
registraron al inicio del estudio tras una entrevista clínica.
El diagnóstico DSM-IV se evaluó con el MINI. Para
investigar la evolución temporal de los efectos clínicos, se
evaluó a los pacientes con el MADRS [12] al inicio del
estudio y al final de las semanas 1, 2, 3, 4 y 8. En los
mismos momentos se evaluó a los pacientes con el
Inventario de Depresión de Becker II (BDI). Los pacientes
fueron evaluados en los mismos momentos con el Inventario
de Depresión de Beck II (BDI) [13] y la Escala de Ideación
Suicida (SSI). Al inicio del estudio se utilizó el índice CORE
de melancolía [14]. La respuesta en las escalas HDRS-17 y
MADRS se definió como una reducción superior al 50% en las
puntuaciones. La remisión se definió como una puntuación
inferior a 8 en la HDRS o inferior a 10 en la MADRS [15].
Las pruebas cognitivas se realizaron al inicio y después del
último tratamiento e incluyeron la evaluación de la atención,
la velocidad de procesamiento de la información, la memoria
verbal y visual y la función ejecutiva. Específicamente, la
batería consistió en el Digit Span [16], Digit Symbol Coding
[16], Trail Making Test [17], Rey Verbal Auditory Learning
Test [18], Stroop [19], Verbal Fluency [20], Brief Visuospatial
Memory Test [21], y el Rey Complex Figure [22]. El Test
Wechsler de Lectura Adulta se realizó al inicio del estudio
como estimación de la capacidad premórbida [23].
Tratamiento TMS
Los pacientes recibieron una de las dos condiciones de
tratamiento:
I. Tratamiento acelerado con EMTr: En la semana 1, los
pacientes recibieron 3 tratamientos diarios durante 3 días.
En la semana 2, se proporcionaron 3 tratamientos durante
2 días y en la semana 3, se proporcionaron 3 tratamientos
en un solo día. En las tres sesiones de tratamiento cada
día se proporcionaron 83, 83 y 84 trenes respectivamente
de EMTr de 10 Hz a la DLPFC izquierda. Se aplicaron
trenes de 4,2 segundos al 120% del umbral motor en
reposo con un intervalo entre trenes de 15 s (10.500
pulsos al día en las tres sesiones, 63.000 pulsos en total). Las
sesiones se realizaron con un intervalo de 15-30 min.
2. Tratamiento diario: En 20 sesiones diarias
proporcionadas 5 días a la semana durante 4 semanas, cada
tratamiento consistió en la administración de 75 trenes de
EMTr de 10 Hz en la DLPFC izquierda. Se aplicaron trenes
de 4,2 s al 120% del umbral motor en reposo con un
intervalo entre trenes de 25 s (3.150 pulsos al día, 63.000
pulsos en total).
La localización de la estimulación siguió procedimientos
estándar. En primer lugar, se localizó el lugar para la
activación óptima del músculo abductor del pulgar corto
(APB) en la mano contralateral, estimulando la región
cortical motora pertinente a una intensidad supraumbral.
Este lugar se marcó en el cuero cabelludo. A
continuación, se midieron 6 cm en dirección anterior
sobre la superficie del cuero cabelludo.
Análisis de datos
Se utilizaron pruebas T y tests para investigar las
diferencias entre los grupos en cuanto a variables
demográficas y clínicas basales. El análisis primario se
basó en las tasas de remisión y respuesta en los datos de la
HAMD y la MADRS en la semana 4 (HAMD y MADRS) y en la
semana 8 (MADRS) mediante pruebas. A continuación, se
calcularon
Estimulación magnética transcraneal repetitiva acelerada
en... PB Fitzgerald et al.
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análisis de modelos lineales mixtos para las medidas
dependientes (HAMD, MADRS, BDI y SSI) con efectos fijos
de grupo y tiempo. Se determinó que una estructura de
covarianza autorregresiva de primer orden (AR(1))
proporcionaba un ajuste apropiado para los datos y se
utilizó la máxima verosimilitud restringida (REML) para
estimar los parámetros. Se calcularon comparaciones post
hoc por pares entre grupos en cada punto temporal y
dentro de los grupos comparando puntos temporales para
los datos MADRS con corrección de Bonferroni. Además,
se comparó la distribución de la respuesta entre los dos
grupos trazando por separado una estimación de la
densidad del núcleo. A continuación, se compararon los
resultados de los pacientes que respondieron a los dos
grupos de tratamiento mediante una estimación de la
densidad de kernel.
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definición de respuesta de una mejora del 35% desde el
inicio hasta la semana 8 en la MADRS.
Para investigar los resultados cognitivos del tratamiento, se
calcularon las puntuaciones de cambio desde el inicio hasta
el final del tratamiento y se compararon entre los dos grupos
con la prueba 7 de muestras independientes. Se utilizaron
pruebas T de muestras emparejadas para buscar cambios en
el rendimiento cognitivo desde el inicio hasta el final del
tratamiento dentro de los dos grupos de tratamiento. También
se utilizaron pruebas 7 y pruebas de muestras independientes
para comparar los respondedores con los no respondedores
en una serie de variables clínicas y demográficas. Todos los
procedimientos fueron de dos colas y, a menos que se
indicara lo contrario, la significación se fijó en un nivel a de
0.05. Todos los análisis estadísticos se realizaron con SPSS 22.0
(SPSS para Windows. 10.0 Chicago: SPSS; 2013).
RESULTADOS
Participantes
Ciento diecinueve pacientes fueron reclutados y dieron su
consentimiento (Fig. 1). Dos sujetos se retiraron durante el
proceso de evaluación inicial, antes de la aleatorización y del
tratamiento. Dos sujetos fueron aleatorizados pero se retiraron
antes de comenzar el tratamiento (uno
debido a la obtención de un nuevo empleo, uno debido a una
enfermedad física). Por lo tanto, 115 pacientes (66 mujeres/49
hombres, edad media = 49,0 + 13,8 años) iniciaron el
tratamiento y están incluidos en el análisis (véase la Tabla 1).
De ellos, 111 completaron las evaluaciones basales y, al
menos, la de la semana 4. Hubo cuatro abandonos, tres de
ellos en la semana 2. Hubo cuatro abandonos, tres en el grupo
de tratamiento acelerado (dos por molestias del tratamiento y
 uno por empeoramiento de la migraña) y uno (fallo de
eficacia) en el grupo estándar. No hubo diferencias en la
gravedad basal de las puntuaciones en ninguna de las escalas
de valoración ni en ninguna variable demográfica o clínica
entre los grupos.
Resultado primario
Las tasas de respuesta y remisión al final del período de tratamiento
de 4 semanas en la HDRS (y en la semana 4 y 8 en la MADRS) se
muestran en la Tabla 2. No hubo diferencias significativas en las
tasas de respuesta o remisión entre los grupos en ninguno de los
análisis. No hubo diferencias significativas en las tasas de respuesta
o remisión entre los grupos en ninguno de los análisis.
Resultados secundarios: cambio a lo largo del tiempo en la gravedad
de la depresión No hubo diferencias en el cambio de las
puntuaciones MADRS entre los grupos entre el momento inicial y la
evaluación de la semana 8.

Aleatorizado

Exchided (n=19) Not meeting

0
Se negó a
participar (nd)
Evaluación de la
admisibilidad (136)

(n=ll9)

Asignados a tceamient o acelerado Asignados al tratamiento estándar

(n=60) Intenci'on asignada (n=59) Interx'ención asignada
recibida (n=56) recibida
No receñ'e asignado (n=57)
inten'ención (n=2): 1 se retiró antes de No ieceñ'e asignado
la aleatorización 1 después de la interx'ention (n=2): 1 uNdreu' antes
aleatorización pero antes del de la aleatorizacio' n. 1 después de
tratamiento la
aleatorización pero antes del
tratamiento

0 tolerancia (o=3)
Interrupción de la intervención
(total n=l).
Intenci'on de interrupci'on
Falta de eficacia (n=1)
(total n=3),
Efectos secundarios '' en
y

Ana1)'sed (n=58) Anal)'sed (n=57)

NATURALEZA Neuropsicofarmacología (2018) 43:1565 - 1572 SPRINGER

Fig.1 Diagrama CONSORT delestudio 1569
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Estimulación magnética transcraneal repetitiva acelerada en...
Grupo aceleradoGrupo estándar
PB Fitzgerald et al.
1570 Media/Frecuencia DE Media/ DE
Frecuencia
Tabla 1. Datos clínicos y demográficos de los pacientes
Edad 48.2 14.4 49.9 13.3 Sexo (M/F) 25/33 24/33 Handedness Tabla 2. Tasas de respuesta al tratamiento y de remisión
(R/L/ 52/3/3 45/8/3 Ambidiestro)
Diagnóstico Grupo Respuesta Remisión
MDD - episodio único 26 17
MDD-recaída 31 39 HAMD Semana
BPAD (SÍ/NO) 8/49 8/47 19.8 13.2 21.2 13.1
Acelerado 20.3% 1 1.90/a
4
Duración de la
enfermedad (años) Estándar 29.8% 1 7.5%
Edad de inicio (años) 26.3 12.8 27.9 14.4Número de 1.4, p -- 0.24 0.75, p -- 0.39
depresivos 3.2 5.1 3.7 8.0 episodios MADRS Semana
Longitud de la corriente 10.0 12.8 8.2 10.2 episodio depresivo Acelerado 23.7% 15.3%
(años) 4
Número de 10.7 19.6 8.6 13.8ensayos clínicos Estándar 33.3% 12.30/a
7/51 8/49 1.4, p -- 0.25 0,21, p -- 0,ó4
Terapia electroconvulsiva Acelerado 25.4% 16.9%
previa (sí/no) Semana
TEC este episodio 5/53 6/51 CORE total 1.1 1.6 1.2 2.2 HDRS 8
23.0 4.1 23.3 4.5 MADRS 31.3 5.3 31.6 5.4 BDI 36.3 8.2 34.8 Estándar 29.8% 17.5%
10.1 SSI 3.6 5.6 4.2 6.3 0.28, p -- 0.60 0,0J, p -- 0,93

Respuesta definida como una reducción > 50% en las

puntuaciones de la Escala Hamilton de Calificación de la
Depresión (HDRS) y la Escala Montgomery Asberg de Calificación
de la Depresión (MADRS). Remisión definida como una
puntuación HDRS <8 o MADRS <J 0

No hubo diferencias significativas entre los grupos en ninguna de

las variables M00 trastorno depresivo mayor, BPAD trastorno
afectivo bipolar, HRSD Hamilton depression rating scale, MADRS
Montgomery Asberg depression rating scale, BDI Beck depression
inventory, SSI scale of suicidal ideation
(Tabla 3; Fig. 2): Hubo un efecto principal significativo del tiempo (F
(5489,452) = 24,415, p > 0,000). No hubo efecto del grupo de
tratamiento (F (1 126,891) = 0,001, p -- 0,979), ni una interacción
significativa entre tiempo y grupo (F (5489,452) = 1,71 1, p -- 0,130).
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Las comparaciones post hoc por pares no mostraron puntos temporales. Para el grupo estándar, las reducciones
diferencias en las puntuaciones MADRS entre los dos grupos entre evaluaciones fueron significativamente diferentes
en ninguno de los puntos temporales. Hubo reducciones desde el inicio hasta la semana 1 (p < 0,001) y las semanas
significativas en las puntuaciones MADRS para el grupo de 3 y 4 (p < 0,05).
aceleración desde el inicio hasta la semana 1 (p < 0,001), de < 0.01).
la semana 1 a la semana 2 (p < 0,05), pero no en los otros En cuanto a la HDRS, no se observaron diferencias en los
resultados clínicos: Hubo un efecto principal significativo del
tiempo (F (1111,757) = 95,680, p > 0,000). No hubo efecto del
grupo de tratamiento (F (1113,559) = 0,510, p -- 0,477), ni una
interacción significativa entre tiempo y grupo (F (1111,757) =
2,530, p -- 0,115).
Tampoco se observaron diferencias a lo largo del tiempo en
las puntuaciones de las demás escalas de valoración. Para el
BDI, hubo un efecto principal significativo del tiempo (F
(5428,550) = 5,652, p -- 0,022), ningún efecto del grupo (F
(1134,263) = 0,173, p -- 0,678), ni una interacción significativa
entre tiempo y grupo (F (5428,550) = 0,157, p -- 0,978). Para el
SSI, también hubo un efecto principal significativo del tiempo
(F (5428.550) = 2,652 p -- 0,022). No hubo efecto del grupo de
tratamiento (F (1131.454) = 0,173, |o -- 0,678), ni una
interacción significativa entre tiempo y grupo (F (5428.550) =
0,157, p -- 0,978).
Análisis de las respuestas
Como puede verse en la Fig. 3, no hubo diferencias
sustanciales en el patrón de respuesta entre los dos grupos
de tratamiento. Cuando comparamos los resultados sólo
para el grupo que respondió, no hubo diferencias generales
en el grado o patrón de respuesta (véase la Fig. 4). Hubo un
efecto principal significativo del Tiempo (F (5184.027) = 44.696,
p > 0.000). No hubo efecto del grupo de tratamiento (F
(152.934) = 0.647, p -- 0.425), ni una interacción significativa
de tiempo por grupo (F (5184.027) = 1.066, p -- 0.381). Hubo
reducciones significativas en las puntuaciones MADRS para el
grupo de aceleración desde el inicio hasta la semana 1 (p
< 0,000), semana 1 a semana 2 p -- 0,01), semana 4 a semana
8 tp -- 0,015). Para el grupo estándar, las reducciones entre
evaluaciones fueron significativamente diferentes desde el
inicio hasta la semana 1 (q < 0,001), de la semana 1 a la 2 (p
= 0,021), de la semana 2 a la 3 (p = 0,027) y de la 3 a la 4
(q < 0.00).
Cognición
No hubo diferencias entre los grupos en las puntuaciones de
cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento en
ninguna de las variables cognitivas. Hubo una mejora
significativa del rendimiento en la prueba de creación de
pistas (A p -- 0,002) y B (p -- 0,009)) en el grupo acelerado y en
la codificación de símbolos digitales en el grupo de
tratamiento estándar p -- 0,007). No se observó deterioro del
rendimiento
cognitivo en ninguna prueba en ninguno de los dos grupos.
Seguridad y tolerabilidad
No se produjeron acontecimientos adversos graves en
ninguno de los grupos de tratamiento. Once pacientes
informaron de molestias en el lugar de aplicación durante el
tratamiento en el grupo acelerado y dos en el grupo
estándar = 6,7; p -- 0,01). Dieciséis pacientes informaron de
dolores de cabeza tras al menos una sesión de tratamiento
en el grupo acelerado y nueve en el grupo estándar . = 2,2, p
-- 0,14). Los dolores de cabeza se resolvieron en la mayoría
de los casos en las 2 h siguientes a las sesiones de
tratamiento.
Predictores de respuesta
Para el grupo en su conjunto no hubo relación entre la
respuesta al tratamiento y ninguna de las variables
demográficas o clínicas, incluidas la edad, el sexo, la lateralidad,
la gravedad basal de la enfermedad o cualquier característica
de los antecedentes de depresión, salvo las siguientes: (a)
las puntuaciones de la subescala de retraso del CORE fueron
significativamente mayores en los pacientes que no
respondieron que en los que respondieron (0,68 + 1,3 frente a
0,19 + 0,5, p -- 0,006), (b) un porcentaje significativamente mayor
de pacientes que no respondieron no tomaban medicación
antidepresiva en ese momento (27,1%) en comparación con
los pacientes que respondieron al tratamiento (6,9%) = 5,1, p
-- 0,02).
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Tabla 3. Respuesta al tratamiento

Línea de base Sema

4 Sema
8
1 Sema
2 Sema
3 Sema
na
na
na
na
na
 MADRS Acelerado Media 31.3 27.4 25.1 23.2 23.8 22.2 SD S.3 6.8 8.4 9.2 10.6 1 21
Norma Media 31.6 28.2 26.4 24.3 21.6 20.9 SD S.4 6.9 8.S 9.0 10.5 10.6
BDI Acelerado Media 36.2 2ó.6 25.6 23.5 23.8 235 SD 8.1 11.3 12.5 13.0 14.6 15.0
Norma Media 34.8 27.8 24.9 22.4 20.1 19.4 SD 10.1 12.3 12.3 11.9 12.6 11.9
SSI Acelerado Media 3.8 3.1 2.2 1.7 2.1 1.1 SD S.9 7.2 S.1 3.5 4.3 2.2
Norma Media 4.2 2.8 2.2 2.5 2.8 1.2 SD 6.3 7.3 5.3 6.2 5.8 4.0
HDRS Acelerado Media 23.0 17.6 SD 4.1 7.1
Norma Media 23.3 15.8
SD 4.5 7.7

MADRS escala media de calificación de la depresión de montgomery asberg, 8Dl inventario de depresión de Beck, S5l escala de
ideación suicida, HDRS puntuaciones de calificación de la depresión de Hamilton para cada visita del estudio.

a
i
diferencias en las tasas de
d respuesta global, sí parece
haber diferencias en el patrón
e

s
de cambio de los síntomas
depresivos. Los pacientes del
e

o
i
25
grupo acelerado mostraron
reducciones significativas de la
c
S

a
Grupo de tratamien to
R
u
gravedad de la depresión en
• Norma
t
D
acelerada
las dos primeras semanas de
tratamiento, cuando recibieron
n

A
incluso en la evaluación de
seguimiento, que fue un mes la mayoría de las sesiones,
u

después del final de la fase mientras que en el grupo

aguda del tratamiento (y en el estándar se observaron
caso del grupo acelerado, más mejoras significativas de la
de cinco semanas después del depresión en la primera y
final del tratamiento). cuarta semanas de terapia. No
Curiosamente, aunque no hubo observamos una
3S
P
M

Tiempo aplicación acelerada del tratamiento.

diferencia significativa en la gravedad de Hubo una tendencia hacia mayores tasas
de respuesta y remisión en el grupo de
la depresión en la primera o segunda
15 semana, pero el hallazgo anterior sugiere tratamiento estándar en todos los puntos
Línea de base Semana 1 Weel. 2 Semana 3 Semana 4 que puede haber una mejora más rápida temporales dicotómicos de evaluación de
Semana 8
de los síntomas con esta forma de resultados y una diferencia que, aunque
Fig. 2 Puntuaciones de la escala de calificación de la depresión tratamiento acelerado no se asoció con ningún evento
de Montgomery Asberg (MADRS) en los distintos momentos del adverso grave. Hubo una tasa más alta de efectos
estudio secundarios, especialmente la experiencia de molestias en el
sitio en el grupo de tratamiento acelerado y una tasa
ligeramente más alta de interrupción del tratamiento. El
DEBATE tratamiento acelerado no se asoció con el desarrollo de
Se trata de uno de los primeros estudios en comparar ningún deterioro del
directamente las respuestas clínicas al tratamiento acelerado rendimiento cognitivo.
y al tratamiento estándar con EMTr. Se hallaron pruebas El hallazgo más significativo de este estudio es que una
significativas de la eficacia del enfoque de tratamiento respuesta antidepresiva comparable a la observada con EMTr
acelerado que era comparable al tratamiento con EMTr estándar parece alcanzable con un formato de estimulación
estándar en todas las variables de resultado. A pesar de acelerada. No se encontraron diferencias en la respuesta clínica
proporcionar una dosis muy alta de tratamiento diario (250 global, lo que es importante.
trenes de estimulación por día durante tres sesiones), el
 NATURALEZA Neuropsicofarmacología (2018) 43:1565 - 1572 SPRINGER
Estimulación magnética transcraneal repetitiva acelerada
no significativas, parecían significativas en la semana 4 (
9% en las tasas de respuesta en la HDRS-17). Sin
embargo, ninguna de estas diferencias alcanzó
significación estadística y es importante señalar que la
ventaja numérica del tratamiento estándar fue mucho
menor en el punto temporal de la semana 8, la evaluación
clínicamente más relevante. De hecho, un cálculo del
tamaño de la muestra basado en la diferencia en la tasa de
respuesta a las ocho semanas en el MADRS halló que se
necesitaría una muestra de más de 3200 sujetos para
establecer que este grado de diferencia es
estadísticamente significativo con una potencia de 0,8
(alfa de 0,05). Tampoco hubo diferencias numéricas
sustanciales en las tasas de remisión a las ocho semanas.
La configuración de la estimulación y el curso del
tratamiento aplicado merecen un comentario. Elegimos
comparar el tratamiento acelerado con un ciclo de EMTr de
cuatro semanas. Sin embargo, cabe destacar que algunos
de los estudios más amplios de EMTr han aplicado el
tratamiento durante periodos de tiempo más largos (por
ejemplo, durante seis semanas [24] y es posible que un
periodo más largo de tratamiento estándar diera lugar a
una respuesta terapéutica global mayor que el protocolo
acelerado aplicado en nuestro estudio. Sin embargo, como
una amplia gama de estudios han demostrado la eficacia
antidepresiva de la EMTr cuando se aplica durante cuatro
semanas y, lo que es más importante, elegimos esta
duración de
en... PB Fitzgerald et al.
1573
 Neuropsicofarmacología (2018) 43:1565-1572NATURALEZA SPRINGER
Estimulación magnética transcraneal repetitiva acelerada en...
PB Fitzgerald et al.
1574
Acelerado Estándar
 1? 0

00 25.00 SO 0D I 00.00
25.00 so oo s 00 100 00
Frecuencia Frecuencia

fig. 3 Distribución de la respuesta (cambio en las puntuaciones de la escala de calificación de la depresión de Montgomery
Asberg (MADRS) desde el inicio hasta las 8 semanas de seguimiento para los dos grupos de tratamiento.
a pesar de que
redujimos el intervalo
30 entre tratamientos en
el grupo acelerado de
una duración estándar
de 25 segundos a una
de 15 segundos.
Anecdóticamente, los
20
pacientes se mostraron
l

a
muy contentos de recibir
t
el tratamiento de forma
o
s
t
acelerada,
n

ó
especialmente por la
i
reducción de la
c
10
a

u
asistencia necesaria
t

n
Línea de base Semana 1 Semana 2 para obtener el
Semana 3 Semana 4 Semana 8
u

P
tratamiento. Aunque los
SR
DA

M
pacientes no estaban
35
Tiempo ciegos con respecto al
Grupo grupo de tratamiento,
- Acelerado hicimos todo lo posible
 para asegurarnos de revelaran detalles de programas de evaluación ejemplo en las salas de datos sistemáticos para
que los evaluadores sus programas de y tratamiento se espera. Sin embargo, es descartarlo.
que realizaban las tratamiento o organizaron y posible que las Aunque los estudios de
valoraciones de la experiencias a los supervisaron para evaluaciones del EMTr han demostrado
gravedad de la evaluadores al inicio del minimizar la tratamiento se hayan claramente que este
depresión desconocían tratamiento y los probabilidad de que los visto influidas tratamiento no tiene
el grupo de evaluadores de EMT se evaluadores no inadvertidamente por un efectos adversos en el
tratamiento. Se lo recordaron estuvieran ciegos por cegamiento inadecuado rendimiento cognitivo
aconsejó a los repetidamente antes de contacto incidental con de los evaluadores, y de
pacientes que no cada evaluación. Los los pacientes, por no disponemos de

Fig. 4 Puntuaciones de la escala de calificación de la depresión
de Montgomery Asberg (MADRS) a lo largo de los puntos
temporales del estudio sólo para los respondedores
(definidos como una reducción superior al 35% en las
puntuaciones MADRS desde el inicio hasta la semana 8).
tratamiento estándar para permitir la equiparación del
número total de impulsos aplicados entre los dos grupos
de tratamiento. Aunque un ciclo más largo de tratamiento
estándar puede producir mayores efectos terapéuticos,
también es posible que obtuviéramos mayores efectos
terapéuticos si se aumentara la dosis de tratamiento
acelerado o se aplicaran sesiones de refuerzo, por ejemplo
semanalmente durante un periodo de tiempo más largo.
Tal vez no resulte sorprendente que se sugirieran mayores
problemas con la tolerabilidad del tratamiento acelerado. Hubo
una tasa significativamente mayor de molestias en el lugar de
aplicación y una tasa no significativamente mayor de
dolores de
cabeza con el tratamiento. También se produjeron varias
interrupciones en el grupo acelerado debido a las molestias
notificadas. Sin embargo, cabe destacar que las tasas
globales de interrupción del tratamiento siguieron siendo
muy bajas (5% en el grupo acelerado y <4% en general) y la
mayoría
de los efectos secundarios notificados fueron transitorios. Es
importante destacar que el tratamiento acelerado no se
asoció a ningún acontecimiento adverso grave. Esto fue

NATURALEZA Neuropsicofarmacología (2018) 43:1565 - 1572 SPRINGER

Estimulación magnética transcraneal repetitiva acelerada
pacientes en tratamiento (por ejemplo, ref. [24, 25])y que,
por el contrario, podría producir mejoras sutiles en el
rendimiento cognitivo [26, 27], nos pareció importante
incluir una evaluación del rendimiento cognitivo debido a
la naturaleza intensiva de nuestro programa de
tratamiento en el grupo acelerado. Es importante destacar
que el tratamiento acelerado no se asoció con ningún
deterioro de la función cognitiva y mostró un patrón
similar de mejora en dominios cognitivos limitados que se
ha observado en otras investigaciones: curiosamente, la
mejora en el rendimiento en la tarea de creación de pistas
observada con el tratamiento acelerado aquí ha
demostrado recientemente ser la mejora más consistente
demostrada en el rendimiento cognitivo en los estudios de
EMTr en la depresión [28].
Un gran ensayo comparativo multicéntrico sería
claramente el patrón oro para establecer la equivalencia
terapéutica de las formas acelerada y estándar de EMTr.
Idealmente, los pacientes serían asignados
aleatoriamente a una condición activa y a una condición
simulada simultáneamente para permitir realmente una
comparación ciega aleatorizada. Por ejemplo, los
pacientes asistirían todos los díasy recibirían formas de
tratamiento acelerado activoy estándar simuladoo acelerado
simuladoy
estándar activo. Sin embargo, es probable que la
realización de un estudio de esta naturaleza suponga un
reto logístico y científico. No se ha demostradoque los
sistemas de bobina simulada
en... PB Fitzgerald et al.
1575
 Neuropsicofarmacología (2018) 43:1565-1572NATURALEZA SPRINGER
Estimulación magnética transcraneal repetitiva acelerada en...
PB Fitzgerald et al.
1576
imitar suficientemente la experiencia del tratamiento con en pacientes que reciben simultáneamente tratamientos de
EMTr activa para poder mantener con éxito el cegamiento estimulación activa y simulada: esto puede ser posible, pero
requeriría una demostración sistemática de la capacidad de
éxito de cualquier sistema nuevo para mantener el
cegamiento. También sería difícil implicar a los pacientes en
un protocolo como éste, en el que durante varios días se
someterían a cuatro largas sesiones de estimulación (tres
aceleradas y una estándar). En este contexto, el tipo de
diseño de estudio que hemos utilizado puede acercarse al
enfoque más riguroso que puede aplicarse a esta cuestión.
Cabe señalar que, aunque el tratamiento acelerado produjo
beneficios clínicos significativos, es probable que la aplicación
de este tipo de programa de tratamiento en un entorno clínico
resulte algo difícil . La realización de tres sesiones de
tratamiento hizo que los pacientes permanecieran en la clínica
durante 2-2'/z h cada día de tratamiento acelerado. En
general, se trataba de un compromiso aceptable para los
pacientes, pero planteaba importantes problemas de
programación, ya que se adaptaba a otros programas de
tratamiento diarios. También cabe destacar que nuestra tasa
de respuesta global fue algo inferior a la observada en otros
estudios abiertos, incluidos varios de los nuestros (por
ejemplo, ref [29]). Es posible que esto esté relacionado con la
duración del tratamiento en este estudio, que se limitó a
63.000 pulsos/cuatro semanas en el grupo estándar. Esta
duración es inferior a la que se ofrece en en muchos entornos
de la práctica clínica, donde los protocolos de EMT a menudo
se extienden a 6 semanas o más, y puede haber
desempeñado un papel importante.
Como ya se ha comentado, la falta de cegamiento de los
pacientes en un protocolo es la principal limitación de nuestra
capacidad para generalizar a partir de los resultados de este
estudio. El tamaño de la muestra, aunque considerable,
también es una limitación del estudio. Se trataba de una
muestra obtenible en un único centro para demostrar el valor
de esta forma de enfoque de tratamiento acelerado , pero
claramente sólo teníamos potencia para demostrar diferencias
relativamente grandes en los resultados clínicos entre los dos
brazos de tratamiento . Es evidente que se necesita un
estudio más sustancial, que probablemente se lleve a cabo
en varios centros, para demostrar definitivamente la eficacia
equivalente de las formas acelerada y estándar de EMTr o
para demostrar su inferioridad clínica.
En conclusión, los resultados de este estudio sugieren que
el tratamiento con EMTr para la depresión puede
proporcionarse con éxito en un formato de tratamiento
acelerado. El programa que utilizamos, con tratamiento en
tres, dos y un día a la semana durante tres semanas, produjo
efectos antidepresivos similares, si no equivalentes, a los
observados con un tratamiento estándar de cuatro semanas
de EMTr en . La EMTr acelerada se asoció con una mayor
tasa de malestar durante el tratamiento en , pero aún así
resultó en una baja tasa global de disconti- nuación. Se
justifica la realización de un ensayo multicéntrico definitivo
para demostrar si esta forma de tratamiento podría adoptarse
más ampliamente en la práctica clínica.
AGRADECIMIENTOS
PBF cuenta con el apoyo de una beca Practitioner Fellowship del National
Health and Medical Research Council (NHMRC) (1078567). KEH recibe una
beca de desarrollo profesional del NHMRC (1082894). ZJD recibió el apoyo de
la Ontario Mental Health Foundation (OMHF), los Canadian Institutes of Health
Research (CIHR), la Brain and Behavior Research Foundation y la Temerty
Family and Grant Family y a través de la Center for Addiction and Mental
Health (CAMH) Foundation y el Campbell Institute. La financiación de este
estudio corrió a cargo de una beca del proyecto NHMRC (1041890).
INFORMACIÓN ADICIONAL
Conflicto de intereses: En los últimos 3 años PBF ha recibido equipamiento para
investigación de Magventure A/S, Medtronic Ltd, Neurosoft y Brainsway Ltd. Ha
formado parte de un consejo asesor científico de para Bionomics Ltd y LivaNova. En
los últimos 3 años, ZJD ha recibido apoyo en especie para investigación y
equipamiento para un estudio iniciado por el investigador a través de Brainsway
Inc y Mapventure Inc. Los demás autores declaran no tener ningún conflicto de
intereses.
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Estimulación magnética transcraneal repetitiva acelerada
en... PB Fitzgerald et al.
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