Unipolar depression in adults: Treatment with

antidepressant combinations
Las combinaciones de antidepresivos se utilizan generalmente para la depresión mayor
unipolar que es resistente al tratamiento con monoterapia antidepresiva. La
farmacoterapia complementaria suele ser necesaria porque el tratamiento inicial con un
único antidepresivo sólo conduce a la remisión en el 30-50% de los pacientes [1-3]. Las
opciones de farmacoterapia complementaria incluyen un segundo antidepresivo, así como
antipsicóticos de segunda generación, litio y triyodotironina. La psicoterapia
complementaria también es una opción.

Evidencia de que las combinaciones de antidepresivos son beneficiosas - Para los pacientes
que no responden a la monoterapia antidepresiva inicial, algunos ensayos aleatorios indican
que la combinación de dos antidepresivos puede ser útil. Como ejemplo:

Dos ensayos aleatorios abiertos de 14 semanas del estudio Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression
compararon el beneficio de dos antidepresivos con una condición de control activo:
-Un ensayo comparó bupropión de liberación sostenida (dosis media de 268 mg al día) más citalopram con buspirona
(dosis media de 41 mg al día) más citalopram como tratamiento de siguiente paso en 565 pacientes con depresión mayor
que no respondieron a citalopram solo [17]. La reducción de los síntomas fue mayor con bupropión más citalopram;
además, la interrupción del tratamiento debido a los efectos secundarios se produjo en menos pacientes con bupropión
más citalopram que con buspirona más citalopram (13 frente a 21%).
-El segundo ensayo comparó mirtazapina (dosis media de 36 mg al día) más venlafaxina de liberación prolongada (dosis
media de 210 mg al día) con tranilcipromina (dosis media de 37 mg al día) sola en 109 pacientes que no habían
respondido a tres tratamientos prospectivos anteriores [18]. La remisión con tranilcipromina y con la combinación fue
comparable (7 y 14 por ciento); sin embargo, la reducción de los síntomas fue superior con mirtazapina más venlafaxina.
Además, la interrupción del tratamiento debido a los efectos secundarios se produjo en menos pacientes que recibieron la
combinación que la monoterapia con tranilcipromina (22 frente a 41%). La dosis media de tranilcipromina (37 mg al día)
fue tal que pocos pacientes recibieron un tratamiento enérgico con IMAO.

RESUMEN
Las indicaciones para combinar dos antidepresivos incluyen la depresión mayor unipolar
que no responde a múltiples cursos de tratamiento con monoterapia antidepresiva, así
como un antidepresivo más farmacoterapia adyuvante (por ejemplo, antidepresivo más
un antipsicótico de segunda generación o litio). (Véase "Indicaciones" más arriba y
"Depresión unipolar en adultos: Elección del tratamiento para la depresión resistente",
apartado "Elección del fármaco").
-Al prescribir combinaciones de antidepresivos, es preferible utilizar antidepresivos con
mecanismos de acción distintos. Deben evitarse ciertas combinaciones de antidepresivos,
como un inhibidor de la monoaminooxidasa más un inhibidor selectivo de la recaptación
de serotonina o un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina.

Unipolar depression in adults: Management of

highly resistant (refractory) depression
Nuestra definición de depresión refractaria al tratamiento se ha extraído en parte de los
criterios de inclusión de los estudios de tratamientos en investigación como la
estimulación cerebral profunda [5-7] y la neurocirugía ablativa [8,9]. Además, la definición
es coherente con los criterios desarrollados para una entidad denominada "trastorno
depresivo mayor resistente a múltiples terapias", que se refiere a los pacientes que no han
respondido a numerosos tratamientos estándar y que quizás sean candidatos apropiados
para terapias no estándar, en lugar de realizar más ensayos con tratamientos estándar
que pueden ser inútiles [10]. Utilizamos el término depresión refractaria al tratamiento
para los pacientes con depresión mayor unipolar que no responden o toleran, o que
rechazan, lo siguiente:

●Antidepresivos - Varios ensayos (p. ej., de tres a seis) con diferentes fármacos y clases,
incluidos fármacos más antiguos como los tricíclicos o los inhibidores de la
monoaminooxidasa.
Fármacos complementarios: varios ensayos (p. ej., de dos a cuatro) que combinan
antidepresivos con diferentes fármacos complementarios, como antipsicóticos de segunda
generación, litio o ketamina/esketamina.
(TEC): al menos un ciclo (p. ej., de 6 a 12 tratamientos), que incluye la colocación de
electrodos bilaterales si los pacientes no mejoran inicialmente con la TEC unilateral
derecha.

Farmacoterapia: los pacientes con depresión mayor unipolar refractaria al tratamiento

suelen recibir un antidepresivo aumentado con otro fármaco, basándose en la eficacia del
aumento en ensayos aleatorios de pacientes con depresión resistente al tratamiento. Sin
embargo, la monoterapia antidepresiva es una alternativa razonable, especialmente si la
tolerabilidad es problemática. Hay muchos antidepresivos y fármacos adyuvantes
disponibles, y la elección comienza con los fármacos que no se han utilizado previamente
para el episodio depresivo actual a una dosis y durante un tiempo suficientes. Múltiples
revisiones han llegado a la conclusión de que la eficacia de los diferentes antidepresivos
es, en general, comparable entre las distintas clases y dentro de cada una de ellas, y que
no hay resultados sólidos o replicados que hayan establecido diferencias clínicamente
significativas. Dada la falta de superioridad clara en la eficacia entre los antidepresivos, la
selección de un fármaco se basa en otros factores, como la seguridad y los efectos
adversos.

Nuestro orden de preferencia general para elegir un antidepresivo es el siguiente:

Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS)

Inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN)
Antidepresivos atípicos
Modulador de la serotonina
Antidepresivos tricíclicos
Inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO)
Aunque no existe una secuencia basada en la evidencia para seleccionar los agentes de
aumento, nuestro orden general de preferencia para elegir una medicación
complementaria es el siguiente:

1. Antipsicótico de segunda generación

2. Litio
3. Segundo antidepresivo de una clase diferente
4. Hormona tiroidea

Los antipsicóticos de segunda generación presentan el mejor equilibrio de eficacia y

tolerabilidad entre estas opciones, especialmente en combinación con antidepresivos de
primera línea más modernos, como los ISRS y los IRSN. Sin embargo, es razonable utilizar
estos fármacos de aumento en un orden diferente.
Otros agentes de aumento que pueden ser útiles para la depresión refractaria al
tratamiento son la ketamina intravenosa y la esketamina intranasal. El papel de la
ketamina y la esketamina en el tratamiento de la depresión mayor, así como su
administración, eficacia y efectos adversos, se discuten por separado.
Un régimen farmacoterapéutico poco utilizado que puede estar indicado para pacientes
con depresión refractaria al tratamiento es la combinación de un antidepresivo tricíclico y
un IMAO. Esta combinación es un tratamiento de último recurso debido a las posibles
interacciones farmacológicas que pueden poner en peligro la vida del paciente, como el
síndrome serotoninérgico y la crisis hipertensiva.

La evidencia de baja calidad que apoya el uso de un tricíclico más un IMAO incluye un
estudio retrospectivo de 62 casos [28]. Los tricíclicos incluían desipramina, doxepina y
nortriptilina, y los IMAO incluían isocarboxazida, fenelzina y tranilcipromina. La
combinación pareció ser eficaz y segura; en un caso se produjo un síndrome
serotoninérgico y no se observó hipertensión. Otros efectos adversos fueron consistentes
con los que pueden ocurrir con la monoterapia (tabla 6).

La falta de respuesta a numerosos tratamientos estándar puede impulsar a los clínicos a

prescribir muchos medicamentos concomitantes (≥4 psicofármacos). Sin embargo,
generalmente evitamos los regímenes de medicación complejos porque no hay datos que
respalden su utilidad, y los pacientes pueden sentirse peor debido a los efectos
secundarios acumulados.

Monoterapia con litio: los estudios más antiguos sugieren que la monoterapia con litio
puede ser eficaz para tratar la depresión unipolar, pero el litio se utiliza generalmente
como complemento para los pacientes resistentes al tratamiento.

Lamotrigina - Según dos ensayos aleatorios controlados con placebo (n = 96 y 34), el

aumento de los antidepresivos con lamotrigina para la depresión mayor unipolar
resistente al tratamiento no es beneficioso [76,77].
Acerca del influyente estudio STAR*D sobre la clínica
con antidepresivos: sesgos y resultados
Los estudios controlados y aleatorizados (ECA) muestran que los antidepresivos (AD) en el
trastorno depresivo mayor (TDM) son apenas superiores al placebo. Sin embargo, en la
práctica, los AD son el principal recurso clínico, utilizándose estrategias de cambio y
potenciación, optimización de dosis y combinación de AD, en el caso, muy frecuente, de
fracaso de un primer intento de tratamiento. Para validar estas prácticas se implementó el
estudio Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), el mayor y de
más impacto sobre el uso de AD en el mundo real, objeto de este artículo. Los resultados
publicados del STAR*D apoyaron el modelo imperante. Justificaban un uso de AD agresivo
en dosis y duración, estrategias de cambio y potenciación en fases hasta la remisión
completa, un tratamiento basado en mediciones aplicable en atención primaria y el
mantenimiento a largo plazo de las dosis efectivas en la fase aguda. Los artículos y datos
publicados del STAR*D mostraban importantes sesgos e incoherencias. E. Pigott obtuvo el
protocolo y los datos del estudio confirmando los sesgos. Los resultados reales son
similares al tratamiento ordinario. La cifra total de remisiones mantenidas publicada a los
12 meses de seguimiento fue del 67%, pero los datos reales indican el 2,7%. Las
principales guías clínicas siguen recomendando el modelo de tratamiento con AD en fases.
Alguna propone adaptarlo según la severidad del TDM, prefiriendo las terapias psicológicas
en las menos severas y tratables en atención primaria. Todas mantienen el STAR*D como
la base principal para el uso de los AD en el mundo real.