Actualización en antidepresivos

parenterales
Reunión Clínica Psiquiatría de Enlace, HCUC
Felipe Flores -Diego Barttlet

Miércoles, 15 de marzo de 2017

CASO CLINICO

 24 años, profesor. Vive solo. Padres viven fuera de Santiago.

 Ingreso en mayo de 2016 por accidente automovilístico de alta velocidad
(motocicleta). Politraumatizado grave, que incluyó trauma abdominal
complejo (laceración hepática, pancreática, renal, intestinal) y fractura de
hueso frontal y costales múltiples con neumotórax asociado. Traslado a HCUC
para continuar manejo complejo.
 PCR recuperado por shock hemorrágico. Complicaciones derivadas de
politraumatismo, que incluyen TEP, TVP femoral, IRA, desnutrición calórico
proteica, requerimiento de traqueotomía, entre otras.
 Con requerimiento de cirugía digestiva por defecto en pared abdominal y
fistula duodenal alta, de difícil manejo.
 Se solicitó evaluación por Psiquiatría al mes de evolución, por sintomatología
depresiva asociada.
 Considerando mal acceso digestivo. Que hacemos?
Actualización en
antidepresivos
parenterales
REUNIÓN CLÍNICA PSIQUIATRÍA DE ENLACE, HCUC
FELIPE FLORES -DIEGO BARTTLET
MIÉRCOLES, 15 DE MARZO DE 2017
MAPA DE RUTA

 METODOLOGÍA DE REVISION
 INTRODUCCION
 FARMACOS RELEVANTES
 CLOMIPRAMINA
 CITALOPRAM: COMPARATIVA IRSS EV VS VO
 OTROS TCA-IRSS
 KETAMINA
 EL FUTURO: OTROS ANTAGONISTAS NMDA.
 CONCLUSIONES
METODOLOGIA

 Búsqueda en PubMED, TripDatabase y Epistemonikos con términos:

“intravenous antidepressants” (AND/OR) “Clomipramine”,
“Citalopram”, “Ketamine”.
 Complemento de búsqueda en Google Scholar y referencias de
publicaciones.
 Se seleccionaron 45 trabajos desde 1960 hasta 2017.
INTRODUCCION

 El uso de antidepresivos por vía parenteral es poco frecuente y está

limitado a sólo algunos agentes farmacológicos.
 Los estudios disponibles principalmente datan de las décadas 80s-
90s, con un aumento de interés reciente, marcado por el uso de
ketamina como antidepresivo.
 Se revisará la evidencia acumulada hasta la fecha, con énfasis en
los aportes más actuales de la literatura respecto a uso EV de
antidepresivos.
INTRODUCCION

 El uso parenteral de antidepresivos comenzó en la década de los

60s, con tricíclicos y tetracíclicos.
 El primer uso reportado es en 1965, con clomipramina EV en vez de
TEC en depresión resistente.
 La eficacia es similar a las formulaciones orales, pero con algunas
ventajas como inicio de acción más rápido y biodisponibilidad
asegurada (por ausencia de primer paso-hepático y adherencia).
 El grado de cuidados que requieren por el equipo de salud y la
forma de intervención podrían tener un efecto psicológico que
debe considerarse.
 En el hospital general son útiles cuando la vía oral está impedida
y/o por razones clínicas específicas: pacientes con patologías
gastrointestinales, gravemente enfermos, quirúrgicos, etc.
INTRODUCCION

 AD endovenosos se han usado como estrategia de potenciación

en EDM refractario a tratamiento.
 En el caso de clomipramina, una de las limitaciones en su
administración oral es la toxicidad derivada de su metabolito
desmetilclomipramina, derivada del primer paso hepático, lo que
se evita con el uso EV.
 Se ha descrito menor latencia en el efecto antidepresivo al usar
clomipramina EV.
CLOMIPRAMINA

 El antidepresivo EV más estudiado.

 Estudios no controlados numerosos que muestran superioridad en
eficacia y rapidez de acción de Clomipramina EV vs PO.
 Se plantea que [clomipramina] / [desmetilclomipramina] sería
directamente proporcional a mayor efecto serotoninérgico “puro”,
la que aumenta en administración EV, por bypass del 1er paso
hepático.
 Latencia 40 hrs de tránsito corporal de CMPM sin conversión a DM-
CMPM, se plantea como la explicación de esta superioridad
clínica.
Escobar et al, 1973
 Cuestionamientos sobre efectos atribuidos a CMPM: ansiolítico, buen perfil en depresión
endógena, inicio rápido de acción.
 No hay diferencias significativas en eficacia ni en efectos adversos. No sería más específica.
 Inicio de acción 4 d EV vs 5 d PO (NS).
 Especulan sobre “efecto psicológico” favorable a intervención EV en estudios open-label.
Pulse Intravenous Clomipramine for Depressed Adolescents:
Double-Blind, Controlled Trial
Am J Psychiatry 1997; 154:668–673

 Adolescentes con TDM sin ideación suicida.

 Monodosis de 200 mg CMPM en infusión vs salino.
 Procedimiento: 8 ampollas de 25 mg/2 cc, disueltas en 500 cc de salino, infusión a velocidad
1.1 mg/min.
 Seguimiento a 36 h, 6 días y 8 semanas. Tratamiento posterior según síntomas.
 Grupo intervenido con clomipramina muestra mejoría significativa en HAM-D y CGI al 6to día.
 Grupo CMPM mostró persistencia de mejoría por 8 semanas en un 43% de los pacientes.
 Clomipramina en catatonía inducida por corticoides
Int J Psych Clin Pract 2004; 8: 131/133

 Reporte de caso en Japón.

 Descripción de dos pacientes de sexo femenino (23 y 21 años), en
tratamiento con esteroides por dermatomiositis y EII.
 Desarrollo de estupor depresivo tras instalación de dosis altas de
corticoides. Síndrome catatónico en contexto anímico
predominante.
 Uso de clomipramina 25 mg/día en infusión diaria. Mejoría en un
caso a las 2 semanas, y en otro caso, a los minutos.
 Sin uso de TEC o de BZD.
 Pulse Intravenous Clomipramine as an alternative
antidepressant treatment to ECT. A pilot study
Eur. J. Psychiat. Vol. 21, N.° 4, (263-267) 2007

 Pacientes EDM elegibles para TEC; MADRS >20.

 Efecto de pulso inicial de clomipramina (200 mg IV en 500 cc de SF,
infusión en 3 h), seguido de tratamiento oral con clomipramina (75
mg/d al día 2 y 150 mg/d desde el día 3).
 No se registraron EA severos. Lo más común nauseas y mareos
durante el pulso.
 Mejoría en 1 semana significativa para MADRS (39%) y CGI (28%).
CITALOPRAM

 Único ISRS disponible en formulación EV (no en Chile).

 Estudios iniciados en 1997. (Bouchard et al).  E2CR, comparación
de Citalopram EV con viloxazina, que muestra superioridad de
citalopram al medir MADRS, a los días 14 y 42. Efectos adversos
mayor en viloxazina; en Citalopram lo principal fue aumento de
peso y dificultades en concentración.
 1998 (Baumann et al)  60 pacientes TDM moderado a severo,
randomiza y compara Citalopram EV vs PO, en dos fases (10 días EV
y 32 PO). No hay diferencias significativas en efectos adversos ni en
efectividad.
 En 2da etapa, open-label, quienes usaron EV inicialmente
requirieron menos dosis ajustadas PO.
Comparación ISRS EV vs VO

 Estudio de Guelffi et al ( J Af Disord 2000, 58: 201-9)

 N=259 Pacientes graves (MADRS >25), que ingresan por EDM.

 Citalopram 40 mg EV vs citalopram 40 mg VO por 8 días, en etapa
randomizada. Luego, todos reciben tratamiento oral en fase abierta,
por 5 semanas.
 A los 8 días sin cambios en MADRS, pero disminución significativa a los
42 días en grupo que al principio recibió citalopram EV.
 Sin diferencias significativas en cuanto a efectos adversos.
 En análisis de subgrupos, quienes mostraron el mayor beneficio fueron
aquellos con MADRS inicial > 35
 Conclusión Citalopram EV puede ser una herramienta útil,
especialmente en pacientes graves, hospitalizados.
Comparación ISRS vs TCA EV como potenciación
Comparación ISRS vs TCA EV como potenciación

 N=44 pacientes EDM no respondedores, o parcialmente

respondedores a tratamiento con SSRI, el que han mantenido en los
últimos 3 meses.
 Grupo citalopram: 10 mg en 250 cc SF / 1 hr de infusión
 Grupo clomipramina: 25 mg en 250 cc SF / 1 hr infusión
 Grupo placebo: 250 cc SF / 1 hr
 Buena respuesta a dosis menores que en otros estudios podría estar
relacionada con ocupación de 5HTT en contexto de tratamiento
SSRI previo.
 En pacientes no tratados, estudios con PET han mostrado
ocupación de aprox 80% de 5HTT con 10 mg de CMPM EV.
Ocupación 5HTT, en pacientes EDM

International Journal of Neuropsychopharmacology (2012), 15, 1167–1172.

OTROS ANTIDEPRESIVOS

 Amitriptilina: Estudio de Deissenhammer et al (2000) muestra mayor

rapidez en disminución de HAM-D en IV vs PO. Efectos adversos J Clin Psychopharmacol 20:
pueden ser severos  BCRD, delirium, íleo, retención urinaria. 417–422.

 Maprotilina: Estudios comparativos de EV vs PO, muestran

superioridad de PO (Kissling et al, 1985). Pharmacopsychiatry
15:96–97.
 Comparado con clomipramina, sin diferencias significativas,
aunque tendencia favorable a clomipramina. (J Int Med Res (1983)
ll, 78)
American Journal of Psychiatry, 1960. Vol 117(5), pp. 455–456
Estrategia de potenciación:
ketamina
 Estudio RDC en pacientes chinos ambulatorios con EDM severo (HAMD
>23) y riesgo suicida.
 Pacientes reclutados tuvieron wash out de 2-4 semanas para luego
iniciar escitalopram 10 mg. Se randomizan 2 grupos: PCB (salino al 0.9%)
o ketamina 0.5 mg/kg en 40 minutos.
 Medición de diversas escalas seriadas, incluyendo suicidalidad,
depresión, manía.
 Disminución de MADRS
significativamente más rápida
 Porcentaje mayor de pacientes en
remisión
 Disminución de suicidalidad rápida.
 Efectos adversos “esperables” para
ketamina fueron transitorios y escasos.
 Limitaciones del estudio: n pequeño.
 KETAMINA
 2-(2-clorofenyl)-2-(metilamino)
ciclohexanona.
 Arilcicloalkilamina (relacionada con PCP).
 ANESTÉSICO DISOCIATIVO (FENCICLIDINA,
KETAMINA, METOXETAMINA,
DEXTROMETORFANO).
 2 enantiómeros (centro quiral en C2
ciclohexanona).
 Enantiómero S 3-4 veces mas potente.
 Comercialización: sal (racémica), enantiómero S.
 FDA: solo aprobación como anestésico.

WHO. Fact File on Ketamine. 2016

Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., & Nemeroff, C. B. (2015). Ketamine and other NMDA antagonists: early clinical trials and possible mechanisms in
depression. American Journal of Psychiatry,172(10), 950-966.
 NMDA
REPOSO
NMDA
FASE DE
ACTIVAC
ION

NMDA
ACTIVO

Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., & Nemeroff, C. B. (2015). Ketamine and other NMDA antagonists: early clinical trials and possible mechanisms in
depression. American Journal of Psychiatry,172(10), 950-966.
 KETAMINA
 Sintesis glutamato, vesiculacion y liberación.
 Union a NMDA o AMPA.
 REPOSO: activación NMDA: fosforilacion eEF2,
silencio de BDNF.
 ANTAGONISMO: defosforilacion eEF2,
traducción de BDNF, activacion TkRB, ERK,
PKB y supresión de GSK-3.
 Activación mTOR: aumento de proteinas
sinapticas y de columnas: sinaptogénesis.
 AMPA: potenciador de proceso.

Naughton, M., Clarke, G., Olivia, F. O., Cryan, J. F., & Dinan, T. G. (2014). A review of ketamine in affective disorders:
current evidence of clinical efficacy, limitations of use and pre-clinical evidence on proposed mechanisms of
action.Journal of affective disorders, 156, 24-35.
 EN DEPRESIÓN
• 26 Estudios. 9 RCT de eficacia de ketamina.
• Otras fármacos:
• LANICEMINA, memantina, D CICLOSERINA, Org
26576, atomoxetina, TRAXOPRODIL, MK-0657, N
ACETIL CISTEÍNA, riluzol, sarcosina, amantadina,
dextrometorfano, acido quinolinico, tramadol,
rapastinel.
• 25% de estudios con placebo como grupo
control.
• Control activo (escitalopram, midazolam, ECT).
• Dosis: 0,5 mg/kg dosis única (5), 0,4mg/kg (1),
dosis 3 veces en semana (1).
• N=1242, mayoría hospitalizados. Multicentrico.
• 6 comparados con placebo, 1 con ECT, uno
midazolam, uno tiopental.
• Outcomes: reducción de sintomas depresivos
(MADRS o HRSD).
McCloud TL et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 29;(9):CD011611
McCloud TL et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 29;(9):CD011611
McCloud TL et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 29;(9):CD011611
McCloud TL et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 29;(9):CD011611
McCloud TL et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 29;(9):CD011611
 EN DEPRESIÓN

 Efectos adversos significativos: confusión y embotamiento afectivo.

 Sin diferencia significativa en numero de dropouts por cualquier
motivo y en tasas de aceptabilidad, respecto a placebo.
 En el único estudio que informó resultado, ningún paciente
abandonó por efectos adversos.
 Ketamina vs Midazolam: 1 estudio (N=72) Ketamina mejor en
remisión, respuesta e ideación suicida. Mayores efectos adversos
con midazolam.
 Ketamina vs Tiopental. 1 estudio (N=31). Ketamina sin diferencia
significativa vs tiopental a 72h y 4 semanas. Mejor que tiopental en
reducir HAMD. Sin diferencias en dropouts.

McCloud TL et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 29;(9):CD011611

 CORTO VS LARGO PLAZO

 6 estudios: N=103.
 ketamina (0,5mg/k, 1 con dosis fija
de 50mg) vs placebo.
 3 estudios incluyeron población
TAB (N=34).
 Mayores tasas de respuesta a las
24-48horas.
 Diferencias entre depresión
unipolar vs bipolar.

Romeo, B., Choucha, W., Fossati, P., & Rotge, J. Y. (2015). Meta-analysis of short-and mid-term efficacy of
ketamine in unipolar and bipolar depression. Psychiatry research, 230(2), 682-688.
 MANTENCION

Coyle, C. M., & Laws, K. R. (2015). The use of ketamine as an antidepressant: a systematic review and meta‐analysis. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 30(3), 152-163.
 MANTENCION
 Doce adultos (18-64 años) con
Depresion Resistente.
 Fase aguda: ketamina 0,5mg/kg,
3v/sem.
 Fase mantención: ketamina
0,5mg/kg, 1 v/sem.
 Tasa de remisión y respuesta por
MADRS.
 5 (41,7%) remitieron y 7 (58,3%)
respondieron a ketamina.
 5 remitentes continuaron
asintomáticos en fase de
continuación.
 EA: disociación, mareos, parestesias
EEII y faciales, sedación, labilidad,
en fase aguda.

Vande Voort JL J Affect Disord. 2016 Dec;206:300-304

 MINIDOSIS VS MICRODOSIS

Xu, Y., Hackett, M., Carter, G., Loo, C., Gálvez, V., Glozier, N., ... & Mitchell, P. B. (2016). Effects of low-dose and very low-dose ketamine among patients with major depression: a systematic review and meta-
analysis. International Journal of Neuropsychopharmacology, 19(4), pyv124.
 KETAMINA VS OTROS

Papadimitropoulou, K., Vossen, C., Karabis, A., Donatti, C., & Kubitz, N. (2015). Comparative Efficacy Of Ketamine And Other Pharmacological And Somatic Interventions In Adult Patients With
Treatment-Resistant Depression: A Network Meta-Analysis. Value in Health, 18(7), A407.
 EFECTOS
ADVERSOS

Wan, L. B., Levitch, C. F., Perez, A. M., Brallier, J. W., Iosifescu, D. V., Chang, L. C., ... & Murrough, J. W. (2014). Ketamine safety and tolerability in clinical trials for treatment-resistant depression. The
Journal of clinical psychiatry, 76(3), 247-252.
 TEC

Ghasemi, M., Kazemi, M. H., Yoosefi, A., Ghasemi, A., Paragomi, P., Amini, H., & Afzali, M. H. (2014). Rapid antidepressant effects of repeated doses of ketamine compared with electroconvulsive
therapy in hospitalized patients with major depressive disorder. Psychiatry research, 215(2), 355-361.
McGirr, A., Berlim, M. T., Bond, D. J., Neufeld, N. H., Chan, P. Y., Yatham, L. N., & Lam, R. W. (2015). A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of adjunctive ketamine in
electroconvulsive therapy: efficacy and tolerability. Journal of psychiatric research, 62, 23-30.
 SUBGRUPO:
IDEACIÓN SUICIDA
 Pocos estudios (RCT, open label, case
reports).

 Evaluación como outcome secundario

(EA).
 Población con depresión.
 Subevaluacion de escalas (SI-MADRS).
 Reducción de escalas desde 4 minutos al 3-4
dia.

 1 solo estudio como outcome primario

(n=24).

Murrough, J. W., Soleimani, L., DeWilde, K. E., Collins, K. A., Lapidus, K. A., Iacoviello, B. M., Price, R. B. (2015). Ketamine for rapid reduction of suicidal ideation: a randomized controlled
trial. Psychological medicine, 45(16), 3571-3580.
 SUBGRUPOS

 Efecto de ketamina mas potente

en pacientes con HF de uso OH.
 No mediado por otros agentes
(riluzol).
 Historia personal de OH también
tendría relación (moderada).
 Asbtinentes OH (modelos animales
y estudios en humanos) tienen
menos glutamato límbico y
efectos similares a ketamina.
 Probable rol de OH como
antagonista NMDA y modulador
de expresión de NMDA/AMPA.

Niciu MJ, Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct 31;18(1). Bonnet U, Life Sci. 2017 Jan 1;168:54-57
NUEVOS ANTAGONISMOS NMDA

 LANICEMINA
 D CICLOSERINA
 TRAXOPRODIL
 N- ACETIL CISTEINA
 CERC-301 (MK-0657)
¿Qué se necesita para incorporar
antidepresivos EV en la práctica clínica?

Inicio de
acción
precoz

Mejor
Mayor perfil de
eficacia efectos
adversos
DEPRESSION AND ANXIETY 19:1–9
(2004)
Algunas conclusiones

 No hay dudas de utilidad en pacientes con impedimento parcial o

total de V.O.
 En otros contextos, la evidencia es escasa, y la que está disponible
no muestra ventajas claras o es contradictoria.
 Considerar mecanismos de potenciación en base a evidencia
neurobiológica (ocupación de receptores) y presentación clínica.
 Ketamina actualmente ofrece una nueva oportunidad para la
investigación en el uso de fármacos antidepresivos EV.
 Indicación
prioritaria de
antidepresivo

Vía
oral/enteral
Sí posible?

No
TEC
Manejo AD
habitual

Rechazo
Manejo AD
Considerar AD indicación?
2da-3ra
EV
línea
Potenciación?

Monitorizar
Clomipramina Infusión lenta
Ketamina Menor dosis posible (TCA)
Efectos adversos posibles corto y mediano plazo
Actualización en
antidepresivos
parenterales
REUNIÓN CLÍNICA PSIQUIATRÍA DE ENLACE, HCUC
FELIPE FLORES -DIEGO BARTTLET
MIÉRCOLES, 15 DE MARZO DE 2017