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Envejecimiento - Revisión

Trasplante de células
Volumen 29: 1–10

Cambios cardiovasculares asociados con la ªEl(los) autor(es) Directrices de

reutilización de artículos de 2020:

cardiopatía hipertensiva y el envejecimiento

sagepub.com/journals-permissions DOI:
10.1177/0963689720920830
journals.sagepub.com/home/cll

sherin saheera1 y Prasanna Krishnamurthy2

Abstracto
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad y morbilidad en todo el mundo y representan más de 17,9 millones de muertes
(informe de la Organización Mundial de la Salud). La hipertensión y el envejecimiento son dos factores de riesgo importantes para el desarrollo de
anomalías estructurales y funcionales cardíacas. La hipertensión, o presión arterial elevada, si no se trata, puede provocar hipertrofia miocárdica que
conduce a insuficiencia cardíaca (IC). La hipertrofia ventricular izquierda como consecuencia de la sobrecarga de presión se reconoce como el predictor
más importante de IC congestiva y muerte súbita. Los cambios patológicos que ocurren durante la cardiopatía hipertensiva son muy complejos e
involucran muchas alteraciones celulares y moleculares. Por el contrario, los cambios cardíacos que ocurren con el envejecimiento son un proceso lento
pero de por vida e involucran todos los componentes estructurales del corazón y la vasculatura. Sin embargo, estos cambios estructurales en el sistema
cardiovascular conducen a alteraciones en la fisiología y función cardíaca general. El ritmo al que ocurren estos cambios fisiopatológicos varía entre los
individuos debido a muchos factores de riesgo genéticos y ambientales. Esta revisión destaca los mecanismos moleculares de las alteraciones
estructurales y funcionales cardíacas asociadas con la hipertensión y el envejecimiento.

Palabras clave
hipertensión, envejecimiento, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca

Introducción a la fase de descompensación sigue siendo enigmático y aún

elude una respuesta. Se han propuesto muchos mecanismos
Las enfermedades cardiovasculares (ECV), que afectan al corazón y la
fisiológicos, celulares y moleculares para explicar la transición
circulación, son la principal causa de mortalidad y morbilidad. La
de la hipertrofia al fracaso. Los cambios patológicos del corazón
Organización Mundial de la Salud (OMS) informa que aproximadamente
en pacientes con HVI incluyen un aumento en el tamaño del
1130 millones de personas en todo el mundo tienen hipertensión y, entre
cardiomiocito, alteraciones en la matriz extracelular (MEC) con
2015 y 2050, la proporción de la población mundial mayor de 60 años casi
acumulación de colágeno y fibrosis, y anomalías de la
se duplicará, del 12 % al 22 %. La presión arterial alta y el envejecimiento
vasculatura coronaria intramiocárdica.2–4. Las neurohormonas,
son dos factores de riesgo independientes y críticos para las
los factores de crecimiento y las citocinas también influyen en la
enfermedades cardiovasculares. La hipertensión no controlada/
progresión de la hipertrofia. HVI es un importante
desatendida conduce a la hipertrofia miocárdica, que posteriormente
progresa a insuficiencia cardíaca1. Los cambios cardíacos durante el
envejecimiento pasan desapercibidos hasta que requieren atención
médica. Dependiendo de la duración y la naturaleza del estímulo, la 1Departamento de Medicina Cardiovascular, Universidad de Massachusetts
Facultad de Medicina, Worcester, EE. UU.
cardiopatía hipertensiva (HHD) puede conducir a una hipertrofia
2Departamento de Ingeniería Biomédica, Facultad de Medicina y Facultad de
concéntrica o excéntrica con una fracción de eyección del ventrículo
Ingeniería, Universidad de Alabama en Birmingham, EE. UU.
izquierdo (VI) preservada o reducida (FEVI), lo que finalmente resulta en
Recibido: 9 de septiembre de 2019. Revisado: 28 de febrero de 2020. Aceptado: 19 de
un mal funcionamiento del corazón. La progresión de la hipertrofia
marzo de 2020.
durante la hipertensión ocurre inicialmente como un mecanismo
compensatorio para mantener el gasto cardíaco debido al aumento de la Autor correspondiente:
tensión de la pared. La remodelación adaptativa en el transcurso del Prasanna Krishnamurthy, Departamento de Ingeniería Biomédica,
Facultad de Medicina y Facultad de Ingeniería, Universidad de Alabama
tiempo avanza a la remodelación desadaptativa, empujando al corazón a
en Birmingham, 1675 University Blvd, Volker Hall G094, Birmingham, AL
una etapa de descompensación. La transición de la fase compensatoria 35294, EE. UU.
de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) Correo electrónico: prasanak@uab.edu

Creative Commons Non Commercial CC BY-NC: Este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (https://
creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) que permite el uso no comercial, reproducción y distribución del trabajo sin permiso adicional, siempre que el trabajo original
se atribuya como se especifica en las páginas de SAGE y Open Access (https://us.sagepub.com/en-us/nam/open-access-at-sage).
2 Trasplante de células
fenotipo intermedio en la progresión de HHD5y se asocia con
resultados adversos6. La HVI sigue siendo un poderoso factor
patológico para impulsar la insuficiencia cardíaca y, por lo tanto,
encontrar una causa potencial para la transición allanará el camino
para mejores estrategias de tratamiento.
Enfermedad cardíaca hipertensiva
La hipertensión es un factor de riesgo clave para la HVI y en el
desarrollo de insuficiencia cardíaca (IC) clínica. La presión arterial
alta desatendida se considera el principal factor de riesgo para las
enfermedades de las arterias coronarias y la IC. La hipertensión
representa alrededor de una cuarta parte de los casos de IC según lo
informado por el estudio de Framingham, que la OMS considera la
principal causa de mortalidad. La presión sanguínea arterial está
influenciada por el gasto cardíaco y la resistencia vascular periférica.
El volumen sistólico y la frecuencia cardíaca que controlan el gasto
cardíaco dependen de la contractilidad miocárdica y del tamaño del
compartimento vascular. La función y estructura de los vasos
sanguíneos afectan la resistencia vascular. La hipertensión
prolongada no tratada puede conducir a una remodelación
desadaptativa en la estructura del miocardio y la vasculatura
coronaria, lo que da como resultado una enfermedad de las arterias
coronarias. Como consecuencia de la sobrecarga de presión, los
músculos del corazón se espesan para contrarrestar el aumento de
la tensión y mantener así la fracción de eyección (EF). Esta respuesta
hipertrófica inicial de aumento del tamaño de los miocitos en el
corazón se produce como mecanismo compensatorio. En la
progresión, la remodelación adaptativa se vuelve desadaptativa, lo
que conduce a insuficiencia cardíaca.1. Varios factores
hemodinámicos, estructurales, neuroendocrinos, celulares y
moleculares desempeñan un papel integral en el desarrollo de la
hipertensión y las anomalías asociadas. Las anomalías en el sistema
renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático, la
disfunción endotelial y la inflamación vascular pueden contribuir de
forma independiente a la hipertensión3,4,7,8. Además, el estrés
oxidativo que se desarrolla en las primeras etapas de la hipertensión
da como resultado una mayor liberación de especies reactivas de
oxígeno (ROS), lo que contribuye a las irregularidades inducidas por
la hipertensión.9. Las complicaciones de la HHD incluyen LVH, HF,
enfermedades de las arterias coronarias, cardiopatía isquémica,
arritmia, muerte súbita cardíaca y accidente cerebrovascular.b-Los
bloqueadores, los bloqueadores de los canales de calcio, los
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los
bloqueadores de los receptores de angiotensina y los inhibidores de
la renina son los agentes antihipertensivos comúnmente recetados.
La hipertensión juega un papel clave en la evolución de la
insuficiencia cardiaca. En un intento por compensar el aumento de la
resistencia periférica que se observa en la hipertensión, el miocardio
aumenta de tamaño, lo que lleva a la hipertrofia y fibrosis de los
miocitos. Eventualmente, la falla del VI ocurre cuando el miocardio
hipertrofiado y/o fibrótico ya no puede mantener el gasto cardíaco
normal. HHD progresa con LVH inicial que conduce a disfunción
diastólica seguida de disfunción sistólica.
Hipertrofia cardiaca
El corazón responde a varios estresores ambientales ya sea por
agrandamiento o atrofia. Las reacciones dependerán
particularmente del tipo, duración y fuerza de los estímulos.9.
Además de los cardiomiocitos, el corazón también alberga células de
músculo liso, células endoteliales, fibroblastos, mastocitos y células
madre cardíacas residentes. La comunicación de célula a célula en el
corazón dirige respuestas biológicas integradas al entorno alterado
con la ayuda de varios factores de transcripción (TF) y otras
moléculas de señalización. Los factores autocrinos y paracrinos
liberados por las células actúan sobre varios tipos de células diana
para realizar la función celular deseada. La IC congestiva es un
punto final común de muchas afecciones cardíacas anormales,
incluida la hipertrofia. Cuando fallan los mecanismos
compensatorios que se activan durante la hipertrofia cardíaca, se
manifiesta IC congestiva y se asocia con un pronóstico desfavorable.
La insuficiencia cardíaca posterior a la hipertrofia cardíaca sigue
siendo un problema clínico importante, y los mecanismos para la
transición siguen siendo difíciles de alcanzar.
Hipertrofia Cardíaca Patológica
La hipertrofia patológica se produce en respuesta a una sobrecarga
crónica de presión o de volumen. A menudo se confunde con la
hipertrofia fisiológica, una condición cardíaca reversible que se
observa principalmente en atletas y mujeres embarazadas. Se ve
principalmente como consecuencia de enfermedades como
hipertensión, enfermedad valvular, infarto de miocardio, isquemia,
mutaciones genéticas heredadas o diabetes. Se considera una etapa
intermedia en la transición a HF. También se asocia con un aumento
en el tamaño de los cardiomiocitos y la masa cardíaca. En la fase
inicial de hipertrofia, en respuesta al estrés hipertensivo, la eficiencia
cardíaca se mantiene y se denomina "fase adaptativa" o "fase
compensatoria". Aquí los miocitos aumentan de grosor para hacer
frente al aumento de la presión sobre la pared ventricular y para
preservar el gasto cardíaco. La hipertrofia inducida por hipertensión
prolongada puede dar lugar a la transición de una remodelación
adaptativa a una desadaptativa, que se caracteriza por una
reducción de la FE y la dilatación del VI. La etapa avanzada de
hipertrofia se asocia con pérdida severa de cardiomiocitos y
remodelación fibrótica y se caracteriza por disfunción sistólica y
diastólica que predispone al desarrollo de insuficiencia cardíaca o
incluso muerte súbita.10. La pérdida de cardiomiocitos está mediada
por la apoptosis o la necrosis debido al exceso de ROS, la respuesta
inflamatoria o el daño mitocondrial, y a menudo se reemplaza por
colágeno, lo que conduce a la fibrosis cardíaca. La acumulación de
colágeno da como resultado el endurecimiento de la pared
ventricular que conduce al deterioro de la contracción y relajación
del ventrículo izquierdo. La conducción eléctrica se altera debido a la
presencia de tejido fibrótico extenso, lo que provoca arritmias.11. La
angiogénesis está comprometida en la hipertrofia patológica, por lo
tanto, la reducción de la densidad capilar aumenta las distancias de
difusión de oxígeno, lo que lleva a la isquemia miocárdica.12.
Saheera y Krishnamurthy
El corazón normal depende de la oxidación de ácidos grasos para la
producción de trifosfato de adenosina (ATP) necesario para el
funcionamiento adecuado, mientras que la oxidación de glucosa y lactato
representa solo el 30% de la producción de energía. El corazón puede
cambiar entre el consumo de combustible según la demanda y se
considera una respuesta adaptativa. Sin embargo, en la hipertrofia
patológica, se reduce la oxidación de ácidos grasos y aumenta la
dependencia de la glucosa para la producción de ATP. Esto se debe a que
el suministro de oxígeno es limitado y el transporte de ácidos grasos se
ve afectado en la hipertrofia patológica. En estado avanzado de
hipertrofia, el metabolismo de la glucosa disminuye la capacidad general
del corazón para generar ATP.13,14.
Mecanismos celulares y moleculares en
la hipertrofia patológica
La reactivación del programa de genes fetales se observa en la
hipertrofia cardíaca patológica15. La recapitulación fetal ocurre con
cambios moleculares similares a los observados durante el
desarrollo cardíaco fetal e incluye la estimulación del péptido
natriurético auricular, el péptido natriurético tipo B y genes para
isoformas fetales de proteínas contráctiles. Se acompaña de
regulación a la baja de genes miocárdicos, comob-cadena pesada de
miosina (MHC) y regulación positiva dea-CMHdieciséis. Los diversos TF
que intervienen en la reactivación del programa de genes fetales
son el factor nuclear de células T activadas (NFAT), el factor nuclear
potenciador de cadena ligera kappa de células B activadas (NF-kB), el
factor potenciador de miocitos-2 (MEF2), el factor de transcripción
Factor GATA4 (GATA4) y Factor de respuesta sérica (SRF). Estos TF
están implicados para desempeñar un papel destacado en el
desarrollo embrionario.16–18. La reexpresión de genes fetales se
utiliza como marcador de remodelado cardíaco patológico. La
expresión anómala de los genes implicados en las proteínas
contráctiles fetales y el metabolismo cardíaco conduce a una
disfunción miocárdica progresiva y patogenia. Una de las vías de
señalización críticas asociadas con la hipertrofia cardíaca incluye la
vía del receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina
(IGF1)-fosfoinositidina-3-quinasa-proteína quinasa B19. Los estudios
han demostrado que la activación del receptor del factor de
crecimiento similar a la insulina 2 (IGFIIR) es fundamental para el
desarrollo de la hipertrofia cardíaca inducida por angiotensina20. Las
otras vías que están significativamente moduladas en el corazón
hipertrofiado son las proteínas cinasas activadas por mitógenos
(MAPK; por ejemplo, cinasas reguladas por señales extracelulares
(ERK), c-Jun NH(2)-terminal cinasa (JNK) y p38)21, fosfatasas MAPK de
doble especificidad22, e isoformas de proteína quinasa C23.
Los cambios del miocardio que ocurren durante la hipertrofia
patológica no solo afectan al parénquima sino también al estroma,
que forma la MEC. La ECM está compuesta de fibroblastos que
secretan colágeno junto con cantidades más pequeñas de elastina,
laminina y fibronectina. El colágeno fibrilar brinda integridad
estructural a los miocitos adyacentes y ayuda en la contracción de
los miocitos, lo que se traduce en una contracción cardíaca eficiente.
24. La hipertrofia patológica se asocia con un aumento de la fibrosis
intersticial y perivascular4. La pérdida de miocitos por apoptosis y
necrosis se reemplaza por
3
depósito de colágeno. Sin embargo, la acumulación desproporcionada de
colágeno aumenta la rigidez ventricular y altera la microcirculación, lo
que da como resultado una función cardíaca deteriorada y eventos
cardiovasculares adversos.25. La fibrosis aumentada junto con la densidad
capilar reducida aumenta el riesgo de privación de oxígeno que resulta
en isquemia miocárdica.26.
Variantes de Hipertrofia
Según el estímulo iniciador, la hipertrofia cardíaca se ha subdividido
clásicamente en concéntrica o excéntrica.27. La hipertrofia
concéntrica se observa en respuesta a estímulos patológicos de
sobrecarga de presión como la hipertensión y la estenosis aórtica.
En la hipertrofia concéntrica se observa un aumento del grosor
relativo de la pared y de la masa cardíaca, con una pequeña
reducción del volumen de la cámara. Por el contrario, la hipertrofia
excéntrica conduce a un aumento de la masa cardíaca debido al
aumento del volumen de la cámara. Las condiciones patológicas que
inducen una sobrecarga de volumen, como la regurgitación aórtica y
la fístula arteriovenosa, causan un estrés diastólico de la pared que
conduce a una hipertrofia cardíaca excéntrica.28. La hipertrofia
concéntrica se caracteriza por la adición paralela de sarcómeros que
conducen a un aumento de la anchura de los miocitos individuales.
En la hipertrofia excéntrica, las unidades de sarcómero se agregan
en serie, lo que da como resultado un aumento relativo de la
longitud de los miocitos. Los estudios clínicos sugieren que la
hipertrofia cardíaca excéntrica presenta un mayor riesgo que la
hipertrofia cardíaca concéntrica, ya que progresa a dilatación
ventricular e insuficiencia sistólica29.
Cambios en la función cardíaca con
hipertrofia patológica
Según el Framingham Heart Study, cada aumento en la masa del VI de 50
g/m de altura se asoció con un aumento de 1,5 veces en las ECV30. Las
anomalías eléctricas cardíacas son evidentes en la mayoría de los
modelos experimentales de hipertrofia que se manifiestan como un
potencial de acción prolongado y anomalías en la conducción y la
repolarización.31,32. Los parámetros como el intervalo QT (QTC), la altura
de ST, la amplitud de R, la amplitud de P y el intervalo PR disminuyen
significativamente en ratones hipertróficos. Este análisis también
estableció un método para distinguir entre el fenotipo de tipo salvaje y el
hipertrófico utilizando características ecocardiográficas. Los ratones
hipertróficos tenían el LV, los tabiques interventriculares, los ventrículos
derechos y las aurículas agrandados, típicos de la hipertrofia concéntrica
en comparación con el tipo salvaje. Además, la electrocardiografía (ECG)
de ratones hipertróficos se caracterizó por un aumento del voltaje, como
lo demuestran las amplitudes de P y amplitudes más altas, complejo QRS
más ancho, QT prolongado.Cintervalo y deformación del VI. En la
hipertrofia cardíaca inducida por isoproterenol, la inversión de la onda T
observada se debe a cambios en el potencial de acción33. La masa del VI
afecta directamente al segmento ST y las anomalías de la onda T,
mientras que el peso total del corazón afecta al QT.Cintervalo. En
pacientes con miocardiopatía hipertrófica, se han notificado anomalías en
el segmento ST y las ondas T.34.
4 Trasplante de células
Transición de la hipertrofia al fracaso
La HHD comúnmente resulta en hipertrofia concéntrica, un ventrículo
izquierdo de pared gruesa no dilatado típicamente asociado con una FEVI
normal, y es el precursor común de la falla del VI.26. La transición de la
hipertrofia concéntrica del VI al fallo se ha demostrado en modelos
animales, incluidas las ratas espontáneamente hipertensas (SHR).35, en
modelo de bandas aórticas quirúrgicas, en modelos de roedores
transgénicos y en humanos con estenosis aórtica o miocardiopatía
hipertrófica familiar36.
Se identifican una serie de factores como mediadores de la
transición de la hipertrofia cardíaca a la insuficiencia cardíaca.
En modelo de sobrecarga de presión, PGC-1bse muestra que la
deficiencia acelera la transición a HF. Coactivador gamma del
receptor activado por el proliferador de peroxisomas, PGC-1ay
PGC-1bregulan la biogénesis mitocondrial y los genes que
codifican enzimas y proteínas del metabolismo mitocondrial y la
cadena de transporte de electrones y se expresan
principalmente en tejidos oxidativos37. La contribución de PGC-1
bSe ha identificado la función mitocondrial y la expresión génica
en corazones no estresados y el mantenimiento de la función
contráctil bajo un aumento patológico de la carga de trabajo.38.
PGC-1by PGC-1ajuegan papeles parcialmente superpuestos pero
distintos en el mantenimiento de la energía mitocondrial
cardíaca en el corazón sin estrés con ambas vías regulando la
expresión de genes involucrados en la fosforilación oxidativa
mientras que PGC-1aregula predominantemente la oxidación de
ácidos grasos. Sin embargo, ambas isoformas contribuyen al
mantenimiento de la función cardíaca en el contexto de
sobrecarga de presión. La modulación de PGC-1bactividad
representa un objetivo prometedor para limitar la transición de
la hipertrofia cardíaca por sobrecarga de presión a la IC39. Este
estudio también subraya el papel potencial de mecanismos
adicionales como el estrés oxidativo que se ve exacerbado por la
deficiencia de los coactivadores transcripcionales para contribuir
a la transición acelerada a una IC descompensada.
Se observa una remodelación adversa del túbulo T en corazones intactos
durante la hipertrofia compensada que está estrechamente asociada con la
disminución de la función miocárdica. El túbulo T es un sustrato
ultraestructural altamente organizado para el acoplamiento de excitación-
contracción (EC) en los miocitos ventriculares. Los túbulos T son esenciales
para el inicio y la activación sincrónica del Ca del retículo sarcoplásmico (SR)2þ
liberación y por lo tanto es un determinante importante de la función de los
miocitos40. Una pérdida significativa de la densidad del túbulo T con la
desorganización del túbulo T en los miocitos ventriculares se identificó por
primera vez en un modelo de perro con IC inducida por marcapasos41. Varias
discrepancias con respecto a la remodelación de los túbulos T se resolvieron
mediante un estudio en pacientes con IC que encontró una pérdida
pronunciada de túbulos T independientemente de las diferentes etiologías
cardíacas. La remodelación del túbulo T es un evento importante que ocurre
antes del inicio de la IC y no es una modificación secundaria después de la IC42.
Este estudio que utilizó SHR en HF también mostró que la desorganización del
túbulo T condujo a un aumento en los receptores de ryanodina huérfanos, lo
que condujo a la pérdida del control local de Ca2þCa inducido2þ
liberación que resulta en una disminución de la eficacia del acoplamiento EC y
aumento de la asincronía de SR Ca2þliberar. Se observó un
deterioro progresivo de la estructura del túbulo T en los
miocitos ventriculares a lo largo del desarrollo de la
enfermedad. La fuerte correlación entre la función del VI y la
desorganización del túbulo T lo convierte en un factor crítico
que media en la transición de la hipertrofia compensada a la IC.
Un estudio en miocitos de rata sensibles a la sal de Dahl observó que
se producen alteraciones en el acoplamiento de EC en los miocitos de LV
durante la transición de hipertrofia compensada a IC11. La prolongación
de la contracción y relajación puede ser un indicador temprano de
anomalías en la función mecánica de los miocitos durante la transición.
Se observó un cambio en las isoformas del MHC de la isoforma V1 a la V3
durante el desarrollo de hipertrofia o insuficiencia cardíaca en ratasdieciséis.
La hidrólisis catalítica alterada de ATP por cambios en la actividad de la
miosina ATPasa afectará las tasas máximas de liberación de energía
durante el ciclo de puente cruzado. El cambio de isoforma puede afectar
el curso temporal de la contracción y representa un mecanismo
compensatorio para mantener la amplitud de la contracción. Se
observará una disminución de la contractilidad cuando la prolongación
del curso temporal de la contracción ya no pueda preservar la función
contráctil adecuada con la progresión de la enfermedad. Se sugiere que
la apoptosis de las células del músculo cardíaco (miocitos) es uno de los
determinantes de la transición de hipertrofia compensada a
descompensada que conduce a la falta de calor. Se sabe que el estrés
oxidativo, implicado en la hipertensión y la hipertrofia, desencadena la
vía de muerte mitocondrial43,44. La mitocondria del orgánulo es el
principal sitio de acción de los factores reguladores de la apoptosis clave,
incluida la familia de proteínas del linfoma de células B 2 (Bcl-2). Un
aumento en la proporción de Bcl-2 como proteína 4, Bax a Bcl-2 en la
membrana mitocondrial externa determina la supervivencia o muerte de
una célula después de un estímulo apoptótico.45. Este aumento conduce
al colapso del potencial de membrana mitocondrial y la translocación de
citocromo-Cen el citoplasma, desencadenando así la cascada de caspasas
y la subsiguiente muerte celular apoptótica. La activación de la cascada
de caspasas y la regulación positiva de las proteínas Bcl-2 durante la
transición a la insuficiencia cardíaca inducida por sobrecarga de presión
se informó en un modelo de oveja46. También se informa la activación de
factores apoptóticos en cobayos durante la transición de la hipertrofia
cardíaca a la insuficiencia cardíaca.44.
El aumento de las especies reactivas de oxígeno es un factor
importante y principal que contribuye a las vías posteriores involucradas
en el desarrollo y la progresión de la hipertrofia.47,48. Un aumento de
radicales libres o un déficit relativo de la reserva antioxidante endógena
que conduce a un estrés oxidativo puede causar disfunción contráctil47y
se ha sugerido como uno de los factores que contribuyen en la transición
de la hipertrofia cardíaca compensada a la etapa descompensada. El
aumento de la carga de trabajo cardíaco observado en la hipertrofia
cardíaca hiperfuncional se asocia con un aumento de las actividades de
las enzimas antioxidantes endógenas.49. Se ha demostrado que la
insuficiencia cardíaca debido a una variedad de condiciones está asociada
con el estrés oxidativo indicado por la reducción de antioxidantes, un
estado redox deprimido y una mayor peroxidación de lípidos. Se ha
demostrado que el tratamiento con el antioxidante Tempol protege
contra
Saheera y Krishnamurthy
células madre cardíacas comprometidas en la hipertrofia cardíaca
inducida por hipertensión50.
Las chaperonas moleculares dirigen el plegamiento correcto de
las proteínas. cuyo fracaso conduce a la acumulación de proteínas
mal plegadas. Se descubrió que la eliminación de HSPA4, un
miembro de la familia de proteínas de choque térmico (HSP) 110,
induce hipertrofia cardíaca y fibrosis.51. Sin embargo, algunas
chaperonas moleculares pueden inducir señalización hipertrófica.
Por ejemplo, se descubrió que Hsp90 se asocia con el ciclo de
división celular 37 y la hipertrofia cardíaca modulada.52. Los ácidos
ribonucleicos largos no codificantes (lncRNA) y los microRNA
(miRNA) se han implicado en la hipertrofia cardíaca y su transición a
IC53. Se descubrió que miR-208 estaba asociado con la expresión del
gen de la miosina y la hipertrofia cardíaca54. Se encontró que varios
otros miARN como miR-24, miR-21 y miR-1991 están regulados al
alza en la hipertrofia y el miocardio defectuoso.55,56. La terapia de
reemplazo con hipertrofia cardíaca inducida por presión agravada
con miR-455 al dirigirse a la calreticulina57. Se han identificado varios
lncRNA en la fisiología y la enfermedad cardiacas. La expresión del
factor relacionado con la hipertrofia cardíaca está regulada al alza,
mientras que la transcripción de ARN asociada al MHC está regulada
a la baja en la hipertrofia cardíaca.58,59.
Los mecanismos por los cuales el corazón se adapta a la
sobrecarga de presión crónica mediante la remodelación adaptativa
y su transición que finalmente conduce a la IC aún no están bien
definidos. La extracción de nuevos mecanismos involucrados en la
transición ayudará a desarrollar estrategias terapéuticas nuevas y
eficientes.
Cambios cardíacos asociados con el envejecimiento
El envejecimiento está asociado con cambios fisiológicos en todos los sistemas
de órganos, incluyendo la vasculatura y el corazón. Con el envejecimiento, la
capacidad funcional fisiológica de varios órganos, la capacidad de respuesta
cardiovascular y la homeostasis autonómica disminuyen. El envejecimiento
comienza con el nacimiento y se acelera con el avance de la edad. Las
alteraciones que se producen durante el proceso de envejecimiento pasan
desapercibidas durante mucho tiempo hasta que requiere atención médica. El
riesgo de varias enfermedades aumenta dramáticamente con la edad. El
envejecimiento es un factor de riesgo dominante para las ECV y predispone al
corazón a diversas alteraciones estructurales y funcionales adversas. Se
observa una alta prevalencia de IC en la población anciana, generalmente por
encima de los 65 años. Muchos de estos cambios son consecuencia de las ECV.
Sin embargo, pueden ocurrir cambios incluso en ausencia de disfunción
cardíaca clínica.
Los cambios microscópicos como el aumento del grosor de la íntima y
la deposición de colágeno con el envejecimiento conducen en última
instancia al engrosamiento y la rigidez de la pared arterial. Esto se
manifiesta como un aumento de la presión arterial sistólica y de la
velocidad de la onda del pulso, así como un aumento de la presión del
pulso. La rigidez arterial puede conducir al desarrollo de HVI como
resultado del aumento de la poscarga y la tensión de la pared. En el
corazón, el volumen del miocardio se encuentra inalterado con la edad.
Entre los 30 y 70 años de edad, se reporta una pérdida del 35% del total
de miocitos en el ventrículo.60,61. Para compensar la pérdida de células,
los miocitos restantes se hipertrofian y esto ocurre junto con
5
la expansión del compartimento no miocitario. Aunque la razón de la muerte
celular no está clara, se observa que la reducción de la densidad capilar se
produce con el envejecimiento y conduce a una lesión isquémica.60.
En el Framingham Heart Study y el Baltimore Longitudinal Study on
Aging sin ECV concomitantes se informó un aumento dependiente de la
edad en la prevalencia de HVI en individuos sanos. También han
mostrado una disminución de la función diastólica dependiente de la
edad y una función sistólica relativamente conservada en reposo.61. Una
disminución en la capacidad de ejercicio y la prevalencia de la fibrilación
auricular también están implicadas con el envejecimiento. En la población
de mayor edad durante el ejercicio, el aumento de la frecuencia cardíaca
y la FE indica una reserva cardíaca reducida62,63. El índice de rendimiento
miocárdico (MPI) aumenta con la edad, lo que indica que se dedica una
mayor fracción de la sístole a hacer frente a los cambios de presión
durante las fases isovolumétricas. Se ha demostrado que el MPI refleja
tanto la disfunción sistólica como la diastólica del VI.64. Estas variaciones
son independientes de los factores de riesgo convencionales de
enfermedades cardíacas, como el tabaquismo, la hipertensión, los niveles
de lípidos en sangre y la diabetes. Por lo tanto, pueden considerarse
parte del envejecimiento cardíaco intrínseco. En ausencia de IC sistólica,
la disfunción diastólica se observa cada vez más en los ancianos, una
condición denominada IC con FE conservada.sesenta y cinco.
Los modelos de ratón se utilizan normalmente para estudios de
envejecimiento cardíaco, ya que recapitulan de cerca los fenotipos del
envejecimiento cardíaco humano.66. La vida útil relativamente corta y la
disponibilidad de ratones modificados genéticamente son otras ventajas
de utilizar modelos de ratones para estudiar los mecanismos moleculares
del envejecimiento cardíaco. Los ratones de laboratorio no desarrollan
presión arterial elevada ni perfiles lipídicos y de glucosa en sangre
adversos que permitan la investigación del envejecimiento cardíaco
intrínseco sin las complicaciones cardíacas añadidas. La ecocardiografía
realizada en un modelo de ratón mostró cambios fenotípicos como
aumento de la masa del VI, disminución de la función diastólica y
empeoramiento del MPI similar al envejecimiento cardíaco humano.67.
Con el envejecimiento, la frecuencia cardíaca de los ratones de
tipo salvaje no varía significativamente. Los parámetros de ECG que
muestran una fuerte correlación con el peso del corazón son QTC
intervalo, duración QRS, altura ST, amplitud R, amplitud P e intervalo
PR. De estos, el parámetro más sensible es QTCy los parámetros más
específicos son la amplitud de las ondas P y R, la duración del QRS y
la altura del ST. Los estudios que analizaron las funciones
ecocardiográficas de ratones jóvenes (1 a 2 meses) y viejos (7 a 9
meses) encontraron que la amplitud de la onda R era el único
parámetro que disminuía significativamente con el envejecimiento33.
Mecanismos celulares y moleculares en el
envejecimiento del corazón
Las anomalías funcionales del miocardio envejecido se producen no sólo
por cambios estructurales sino también por alteraciones celulares y
moleculares. Múltiples mecanismos moleculares están involucrados en la
patogénesis del envejecimiento cardíaco. La hipertrofia del corazón es un
sello distintivo del envejecimiento cardíaco. La señalización de nutrientes
y crecimiento en el corazón se altera con el avance de la edad debido a la
hipertrofia. Dos vías principales de señalización
6 Trasplante de células
implicados en la hipertrofia cardíaca y el envejecimiento son el objetivo mecánico de
la rapamicina (mTOR) y el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). mTOR
regula el crecimiento y se ha demostrado que es un importante modulador del
envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. El aumento de la
señalización de mTOR deteriora y la reducción de la señalización de mTOR mejora la
resistencia al envejecimiento cardíaco en modelos de ratón68. Una de las vías mejor
caracterizadas de regulación de la vida útil en modelos animales es la señalización de
insulina/IGF-1. La deficiencia en la señalización de insulina/IGF-1 atenúa la disfunción
de los cardiomiocitos relacionada con la edad en ratones. La disminución
dependiente de la edad en los niveles séricos de IGF-1 en humanos se asocia con un
mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. A diferencia de las observaciones en ratones,
las intervenciones que aumentan la señalización de IGF-1 fueron beneficiosas en la
insuficiencia cardíaca en ratas. En ratas de edad avanzada, el tratamiento con IGF-1
fue protector contra el estrés oxidativo mitocondrial69. Estos estudios confirman los
efectos beneficiosos de IGF-1 para los mecanismos de protección mitocondrial.
El círculo vicioso de la liberación de ROS inducida por ROS que se
observa en las mitocondrias disfuncionales puede provocar daños
funcionales en las células y los órganos que limitan la vida útil70. Se
encuentra que la producción de ROS mitocondrial en el corazón aumenta
con la edad avanzada. Las mitocondrias generalmente se agrandan con
hinchazón junto con la pérdida de crestas en los cardiomiocitos
envejecidos. Las membranas internas de las mitocondrias están
destruidas y son deficientes en la producción de ATP.71. Uno de los
reguladores clave de la biogénesis mitocondrial, el coactivador 1 del
receptor activado por el proliferador de peroxisomasa (PGC-1a)mejora la
función mitocondrial en el corazón72. La expresión de PGC-1aestá
reprimido en el corazón que falla. La expresión del gen mitocondrial se
redujo en PGC-1aratones knockout y se descubrió que desarrollaba
disfunción cardíaca a los 7 meses de edad73. La disfunción mitocondrial y
la producción aberrante de ROS contribuyen al envejecimiento a través
del daño directo a las macromoléculas celulares y la interferencia con la
señalización y la energía normales.
La ECM es una colección compleja de proteínas ubicadas fuera de
las células. La función de la ECM es proporcionar soporte estructural
y biológico a las células circundantes. Las fuentes principales de
proteínas de la MEC cardíaca son los fibroblastos cardíacos, que
secretan proteínas como colágeno tipo I, II, III, IV, V y VI, elastina,
fibronectina, laminina y fibrinógeno.74. El depósito excesivo de ECM
aumenta la rigidez del miocardio y media la disfunción diastólica.75.
La síntesis y degradación de las proteínas ECM están reguladas
dinámicamente por metaloproteinasas de matriz (MMP), inhibidores
tisulares de MMP (TIMPS) y otras proteasas. La fibrosis miocárdica y
la desregulación de la síntesis y degradación de la proteína ECM se
observan en el envejecimiento del corazón. Factor profibrótico,
como el factor de crecimiento transformante.b,se ha demostrado
que induce la expresión de proteínas ECM y también inhibe la
degradación de la matriz por parte de las MMP76. Se encontró que la
expresión de otra proteína matricelular, proteína secretada ácida y
rica en cisteína, aumentaba con la edad, y su eliminación resultó en
una reducción del colágeno fibrilar en el VI y una disminución de la
rigidez diastólica del VI.77. Estas evidencias sugieren el papel crítico
que juegan las proteínas de la MEC en la disfunción diastólica
durante el envejecimiento. Las MMP son enzimas dependientes de
zinc que regulan la degradación de la ECM, mientras que los TIMPS
regulan la MMP.
actividad proteolítica en el tejido78. Las MMP y TIMP se regulan de
manera diferente por el envejecimiento, pero no se han establecido sus
funciones en el envejecimiento cardíaco.
Los tejidos adultos albergan una pequeña porción de células
madre embrionarias de la masa celular interna/blastocistos y
retienen su potencial de desarrollo. Estas células madre
específicas de tejido desempeñan un papel importante en la
homeostasis normal del órgano y ayudan en la regeneración o
reparación durante el daño. Dependiendo de su ubicación en el
tejido, las células madre revelan una tremenda heterogeneidad
en la cinética de crecimiento, diferenciación y supervivencia. El
equilibrio adecuado entre las células madre, las células
precursoras y las células diferenciadas se mantiene mediante
varios mecanismos de retroalimentación que regulan las
señales de proliferación, supervivencia y diferenciación.79. Las
células madre se regulan cuidadosamente para satisfacer las
demandas del tejido en el que residen, especialmente cuando
están lesionadas. Varios reguladores intrínsecos como la
telomerasa y los miembros de la familia Bcl-2 y reguladores
extrínsecos como la vía de señalización Notch, los factores de
crecimiento/citocinas y las moléculas de adhesión celular
influyen en el destino de las células madre. Las células madre
comprenden solo una población muy pequeña dentro de un
tejido, lo que dificulta delinear los cambios celulares y
moleculares que ocurren con el envejecimiento. La dificultad de
obtener poblaciones de células madre puras en cantidades
suficientes para realizar varios análisis es otra barrera más. Sin
embargo, considerando la importancia de las células madre en
la homeostasis de los tejidos, el análisis de estas células es
imperativo en la investigación del envejecimiento.
Estudios anteriores han examinado el efecto del envejecimiento y la IC en
las células madre cardíacas80. Las células madre cardíacas humanas (hCSC) de
corazones humanos explantados exhibieron una capacidad proliferativa más
baja, una tasa de migración más baja, una alta expresión de marcadores
senescentes y una actividad de telomerasa más baja en comparación con las
hCSC de corazones de donantes. Sin embargo, una distinción definitiva entre el
envejecimiento fisiológico y patológico no fue posible ya que los donantes eran
más jóvenes en comparación con los pacientes mayores que se sometieron a
un trasplante. También las variaciones en las patologías de la enfermedad en
estos pacientes hicieron menos posible la comparación.80. Aunque no es
concluyente, este estudio informó por primera vez la disminución asociada con
la edad y la enfermedad en la capacidad funcional de las hCSC.
Un estudio dependiente de la edad sobre la calidad y la cantidad de células
derivadas de la cardiosfera (CDC) encontró que el impacto de la edad en las
CDC era bastante limitado, aunque había una variación en las características de
las CDC entre los pacientes. Aunque la tasa de crecimiento, la producción de
factores de crecimiento y la potencia angiogénica de las CDC no se vieron
afectadas con la edad, las CDC de pacientes mayores exhibieron marcadores
senescentes y ADN dañado.81. Estos estudios tienen implicaciones clínicas
importantes para el trasplante autólogo de células madre en pacientes de edad
avanzada. Un estudio de Saheera et al. encontraron que la eficiencia de las
células madre cardíacas se deterioró con el envejecimiento fisiológico en ratas.
Las células madre cardíacas aisladas de ratas Wistar adultas, en comparación
con las crías, mostraron signos de envejecimiento confirmados por su
disminución
Saheera y Krishnamurthy 7

Figura 1.Las diferencias y similitudes de los cambios cardiovasculares asociados con la cardiopatía hipertensiva y el envejecimiento. CSC: célula madre cardiaca

densidad, proliferación y potencial de migración. Además, el Premio al Proyecto de Transformación de la Asociación Estadounidense del
deterioro de los atributos de las células madre se aceleró en HHD. El Corazón 19TPA34850100 (a PK).

estudio utilizó SHR, que es un modelo genético de hipertensión. El

potencial de proliferación y migración se redujo, mientras que la
ID de ORCID
proporción de células senescentes y el daño del ADN aumentaron en
sherin saheera https://orcid.org/0000-0002-1336-5872
SHR en comparación con las ratas Wistar normotensas.82.
Prasanna Krishnamurthy https://orcid.org/0000-0002-4842-6364
Las diferencias y similitudes de los cambios cardiovasculares
asociados con la HHD y el envejecimiento se muestran en la figura 1.
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culminan en la expresión de genes implicados en alteraciones
de horquilla endotelial regula la remodelación cardíaca patológica a
funcionales y fenotípicas. El envejecimiento cardíaco es un proceso
través del factor de crecimiento transformante-bVía de señal de 1-
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respecto a la investigación, autoría y/o publicación de este artículo.
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Los autores declararon haber recibido el siguiente apoyo financiero Curr Hypertens Rev. 2019;20(16).
para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo: Este 8. de Lucia C, Eguchi A, Koch WJ. Nuevos conocimientos en cardiologíab-

trabajo está financiado, en parte, por las subvenciones HL116729 y señalización adrenérgica durante la insuficiencia cardíaca y el envejecimiento.
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