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Envejecimiento - Revisión

Cell Transplantation
Volume 29: 1–10 ª The

Author(s) 2020 Pautas para la

Cambios cardiovasculares asociados con reutilización de artículos:
sagepub.com/journals-permissions DOI:

Enfermedad cardíaca hipertensiva y envejecimiento 10.1177/0963689720920830

journals.sagepub.com/home/cll

Sherin Saheera1 y Prasanna Krishnamurthy2

Resumen Las

enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad y morbilidad en todo el mundo y representan más de 17,9 millones de muertes (informe de la
Organización Mundial de la Salud). La hipertensión y el envejecimiento son dos factores de riesgo importantes para el desarrollo de anomalías estructurales y funcionales
cardíacas. La hipertensión, o presión arterial elevada, si no se trata, puede provocar hipertrofia miocárdica que conduce a insuficiencia cardíaca (IC). La hipertrofia
ventricular izquierda como consecuencia de la sobrecarga de presión se reconoce como el predictor más importante de IC congestiva y muerte súbita. Los cambios
patológicos que ocurren durante la cardiopatía hipertensiva son muy complejos e involucran muchas alteraciones celulares y moleculares. Por el contrario, los cambios
cardíacos que ocurren con el envejecimiento son un proceso lento pero de por vida e involucran todos los componentes estructurales del corazón y la vasculatura. Sin
embargo, estos cambios estructurales en el sistema cardiovascular conducen a alteraciones en la fisiología y función cardíaca general. El ritmo al que ocurren estos
cambios fisiopatológicos varía entre los individuos debido a muchos factores de riesgo genéticos y ambientales. Esta revisión destaca los mecanismos moleculares de las
alteraciones estructurales y funcionales cardíacas asociadas con la hipertensión y el envejecimiento.

Palabras clave
hipertensión, envejecimiento, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca

Introducción a la fase de descompensación sigue siendo enigmático y aún elude una respuesta.
Se han propuesto muchos mecanismos fisiológicos, celulares y moleculares para
Las enfermedades cardiovasculares (ECV), que afectan al corazón y la
explicar la transición de la hipertrofia al fracaso. Los cambios patológicos del
circulación, son la principal causa de mortalidad y morbilidad.
corazón en pacientes con HVI incluyen aumento del tamaño del cardiomiocito,
La Organización Mundial de la Salud (OMS) informa que aproximadamente 1130
alteraciones en la matriz extracelular (MEC) con acumulación de colágeno y
millones de personas en todo el mundo tienen hipertensión y, entre 2015 y 2050,
fibrosis, y anomalías de la vasculatura coronaria intramiocárdica2–4.
la proporción de la población mundial mayor de 60 años casi se duplicará, del 12
% al 22 %.
La presión arterial alta y el envejecimiento son dos factores de riesgo
Las neurohormonas, los factores de crecimiento y las citoquinas también influyen
independientes y críticos para las enfermedades cardiovasculares. Descontrolado/desatendido
en la progresión de la hipertrofia. HVI es un importante
la hipertensión conduce a la hipertrofia miocárdica, que posteriormente progresa
a insuficiencia cardíaca1 . Los cambios cardíacos durante el envejecimiento pasan
desapercibidos hasta que requieren atención médica.
1
Dependiendo de la duración y la naturaleza del estímulo, la cardiopatía hipertensiva Departamento de Medicina Cardiovascular, Universidad de Massachusetts
Facultad de Medicina, Worcester, EE. UU.
(HHD) puede conducir a una hipertrofia concéntrica o excéntrica con una fracción
2
Departamento de Ingeniería Biomédica, Facultad de Medicina y Facultad de
de eyección del ventrículo izquierdo (VI) preservada o reducida (FEVI), lo que
Ingeniería, Universidad de Alabama en Birmingham, EE. UU.
finalmente resulta en un mal funcionamiento del corazón. La progresión de la
Recibido: 9 de septiembre de 2019. Revisado: 28 de febrero de 2020. Aceptado: 19 de
hipertrofia durante la hipertensión ocurre inicialmente como un mecanismo
marzo de 2020.
compensatorio para mantener el gasto cardíaco debido al aumento de la tensión
de la pared. La remodelación adaptativa en el transcurso del tiempo avanza a la Autor para correspondencia:

remodelación desadaptativa, empujando al corazón a una etapa de
descompensación. La transición de la fase compensatoria de la hipertrofia
ventricular izquierda (HVI)
Prasanna Krishnamurthy, Departamento de Ingeniería Biomédica, Facultad de Medicina y
Facultad de Ingeniería, Universidad de Alabama en Birmingham, 1675 University Blvd, Volker
Hall G094, Birmingham, AL 35294, EE. UU.
Correo electrónico: prasanak@uab.edu

Creative Commons Non Commercial CC BY-NC: Este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/)

que permite el uso no comercial, reproducción y distribución del trabajo sin permiso adicional, siempre que el trabajo original se atribuya como se especifica en las páginas de SAGE y Open Access (https://
us.sagepub.com/en-us/nam/open-access-at-sage).
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2 Trasplante de células
fenotipo intermedio en la progresión de HHD5 y es
asociado con resultados adversos6 . LVH sigue siendo un poderoso
factor patológico para impulsar la insuficiencia cardíaca y, por lo tanto,
encontrar una causa potencial para la transición allanará el camino para
mejores estrategias de tratamiento.
Enfermedad cardíaca hipertensiva
La hipertensión es un factor de riesgo clave para la HVI y en el
desarrollo de insuficiencia cardiaca clínica (IC). Desesperado
la presión arterial alta se considera el principal riesgo
factor para las enfermedades de las arterias coronarias y la IC. Hipertensión
representa aproximadamente una cuarta parte de los casos de IC según lo informado por
el estudio de Framingham, que se consideran los principales
causa de mortalidad por la OMS. La presión arterial es
influenciado por el gasto cardíaco y vascular periférico
resistencia. El volumen sistólico y la frecuencia cardíaca que controlan el
gasto cardíaco dependen de la contractilidad miocárdica.
y tamaño del compartimento vascular. La función y
La estructura de los vasos sanguíneos afecta la resistencia vascular.
La hipertensión prolongada no tratada puede conducir a una remodelación
desadaptativa en la estructura miocárdica y coronaria.
vasculatura, lo que resulta en enfermedad de las arterias coronarias.
Como consecuencia de la sobrecarga de presión, los músculos del corazón
espese para contrarrestar el aumento de la tensión y, por lo tanto,
mantener la fracción de eyección (FE). Esta respuesta hipertrófica inicial
de aumento del tamaño de los miocitos en el corazón
ocurre como un mecanismo compensatorio. En progresión,
la remodelación adaptativa se vuelve desadaptativa, lo que lleva
a la insuficiencia cardiaca1 . Varios factores hemodinámicos, estructurales,
neuroendocrinos, celulares y moleculares juegan un papel integral
papeles en el desarrollo de la hipertensión y asociados
anormalidades. Anomalías en el sistema renina-angiotensina-
sistema de aldosterona y sistema nervioso simpático,
la disfunción endotelial y la inflamación vascular pueden
contribuyen de forma independiente a la hipertensión3,4,7,8. Además, el
estrés oxidativo que se desarrolla en las primeras etapas de la hipertensión
da como resultado una mayor liberación de especies reactivas de oxígeno.
(ROS), contribuyendo a las irregularidades inducidas por la hipertensión9 .
Las complicaciones de la HHD incluyen LVH, HF, enfermedades de las
arterias coronarias, cardiopatía isquémica, arritmia,
muerte súbita cardiaca y accidente cerebrovascular. b-bloqueadores, calcio
bloqueadores de canales, inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina e inhibidores de la renina
de cardiomiocitos está mediada por apoptosis o necrosis debido a
son los agentes antihipertensivos comúnmente prescritos.
La hipertensión juega un papel clave en la evolución de la cardiopatía
falla. En un intento de compensar el aumento
resistencia periférica observada en la hipertensión, el miocardio aumenta
de tamaño, lo que lleva a la hipertrofia y fibrosis de los miocitos.
Eventualmente, la falla del LV ocurre cuando el hipertrofiado
y/o el miocardio fibrótico ya no es capaz de mantener
gasto cardiaco normal. HHD progresa con LVH inicial
que conduce a la disfunción diastólica seguida de sistólica
disfunción.
Hipertrofia cardiaca
El corazón responde a varios estresores ambientales ya sea
agrandamiento o atrofia. Las reacciones dependerán particularmente del
tipo, duración y fuerza de los estímulos9 . En
Además de los cardiomiocitos, el corazón también alberga células de
músculo liso, células endoteliales, fibroblastos, mastocitos y células madre
cardíacas residentes. Comunicación de célula a célula en el
corazón dirige respuestas biológicas integradas a la alteración
ambiente con la ayuda de varios factores de transcripción
(TFs) y otras moléculas de señalización. Los factores autocrinos y
paracrinos liberados por las células actúan sobre varios tipos de células diana.
para realizar la función celular deseada. La IC congestiva es una
punto final común de muchas condiciones cardíacas anormales,
incluida la hipertrofia. Cuando los mecanismos compensatorios
que se activan durante la falla de la hipertrofia cardíaca, se manifiesta IC
congestiva y se asocia con un pronóstico desfavorable. IC posterior a
hipertrofia cardiaca
sigue siendo un problema clínico importante, y los mecanismos para
la transición sigue siendo esquiva.
Hipertrofia Cardíaca Patológica
La hipertrofia patológica se produce en respuesta a la presión crónica oa
la sobrecarga de volumen. A menudo se confunde con hipertrofia fisiológica,
una afección cardiaca reversible observada
principalmente en deportistas y mujeres embarazadas. se ve mayormente
como consecuencia de enfermedades como hipertensión, enfermedad valvular,
infarto de miocardio, isquemia, mutaciones genéticas heredadas,
o diabetes. Se considera una etapa intermedia en el
transición a HF. También se asocia con un aumento en el tamaño de los
miomiocitos y la masa cardíaca. En la fase inicial de
hipertrofia, en respuesta al estrés hipertensivo, la eficiencia cardíaca se
mantiene y se denomina "fase adaptativa" o
“fase compensatoria”. Aquí los miocitos aumentan de espesor para hacer
frente a la mayor presión sobre el
pared ventricular y preservar el gasto cardíaco. La hipertrofia inducida por
hipertensión prolongada puede resultar en la
transición de la remodelación adaptativa a la desadaptativa, que es
caracterizada por reducción de la FE y dilatación del VI. Avanzado
La etapa de hipertrofia se asocia con pérdida severa de cardiomiocitos y
remodelación fibrótica y se caracteriza por
disfunción sistólica y diastólica que predispone a
desarrollo de insuficiencia cardiaca o incluso muerte súbita10. La pérdida
ya sea exceso de ROS, respuesta inflamatoria o daño mitocondrial, y a
menudo se reemplaza por colágeno, lo que lleva
a la fibrosis cardíaca. La acumulación de colágeno da como resultado
el endurecimiento de la pared ventricular que conduce al deterioro de la
contracción y relajación del ventrículo izquierdo. los
la conducción eléctrica se ve perturbada debido a la presencia de
extenso tejido fibrótico, lo que lleva a arritmias11. La angiogénesis está
comprometida en la hipertrofia patológica, por lo tanto, la reducción de la
densidad capilar aumenta la difusión de oxígeno.
distancias que conducen a la isquemia miocárdica12.
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Saheera y Krishnamurthy
El corazón normal depende de la oxidación de ácidos grasos para la
producción de trifosfato de adenosina (ATP) necesario para el funcionamiento adecuado.
mientras que la glucosa y la oxidación de lactato representan
para sólo el 30% de la producción de energía. El corazón es capaz de cambiar
entre el consumo de combustible en función de la demanda y es
considerado como una respuesta adaptativa. Sin embargo, en patología
hipertrofia, se reduce la oxidación de ácidos grasos y
mayor dependencia de la glucosa para la producción de ATP. Este
es porque el suministro de oxígeno es limitado y el transporte de
El ácido graso está alterado en la hipertrofia patológica. En
estado avanzado de hipertrofia, el metabolismo de la glucosa disminuye
la capacidad general del corazón para generar ATP13,14.
Mecanismos celulares y moleculares en
Hipertrofia patológica
La reactivación del programa de genes fetales se observa en la hipertrofia
cardíaca patológica15. La recapitulación fetal ocurre con
cambios moleculares similares a los observados durante el desarrollo cardíaco
fetal e incluye la estimulación del péptido natriurético atrial, el péptido
natriurético tipo B y los genes para el desarrollo fetal.
isoformas de proteínas contráctiles. Se acompaña de una regulación a la baja
de los genes miocárdicos, como la b-miosina pesada
cadena (MHC) y upregulation de a- MHC16. Los diversos
Los TF que median la reactivación del programa de genes fetales son
Factor nuclear de células T activadas (NFAT), Factor nuclear
potenciador de cadena ligera kappa de células B activadas (NF-kB),
Factor potenciador de miocitos-2 (MEF2), factor de transcripción
GATA4 (GATA4) y factor de respuesta sérica (SRF).
Estos TF están implicados para desempeñar un papel destacado en
desarrollo embrionario16–18. La reexpresión del feto
genes se utiliza como marcador de remodelación cardíaca patológica. La
expresión aberrante de los genes implicados en las proteínas contráctiles
fetales y el metabolismo cardíaco conduce a una progresiva
Disfunción miocárdica y patogenia. uno de los críticos
vías de señalización asociadas con la hipertrofia cardíaca
incluye la vía del receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina
(IGF1)-fosfoinositidina-3-quinasa-proteína quinasa B19. Estudios
han demostrado que la activación del factor de crecimiento similar a la insulina
2 (IGFIIR) es fundamental para el desarrollo de hipertrofia cardíaca inducida
por angiotensina20. Los otros caminos
que se modulan significativamente en el corazón hipertrofiado son
Proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK; p. ej., cinasas reguladas
por señales extracelulares (ERK), cinasa terminal c-Jun NH(2) (JNK) y
p38)21, MAPK de doble especificidad
fosfatasas22 e isoformas de proteína quinasa C23.
Los cambios del miocardio que ocurren durante la hipertrofia patológica
no solo afectan al parénquima sino también al
el estroma, que forma la MEC. El ECM está compuesto por
fibroblastos que secretan colágeno junto con pequeños
cantidades de elastina, laminina y fibronectina. el fibrilar
el colágeno proporciona integridad estructural a los miocitos adyacentes
y ayuda en la contracción de miocitos que se traduce en eficiente
contracción cardíaca 24. La hipertrofia patológica se asocia
con aumento de la fibrosis intersticial y perivascular4
pérdida de miocitos por apoptosis y necrosis es reemplazada por
3
depósito de colágeno. Sin embargo, la acumulación desproporcionada de
colágeno aumenta la rigidez ventricular y altera
microcirculación que da como resultado una función cardiaca alterada y
eventos cardiovasculares adversos25. La fibrosis aumentada
junto con la reducción de la densidad capilar aumenta el riesgo de
privación de oxígeno que resulta en isquemia miocárdica26.
Variantes de Hipertrofia
Dependiendo de los estímulos iniciadores, la hipertrofia cardíaca
Clásicamente se ha subdividido en concéntrico o
excéntrico27. Se observa hipertrofia concéntrica en
respuesta a estímulos patológicos de sobrecarga de presión como
hipertensión y estenosis aórtica. Un aumento relativo
espesor de la pared y la masa cardíaca, con una pequeña reducción
en el volumen de la cámara, se observa en la hipertrofia concéntrica.
Por el contrario, la hipertrofia excéntrica conduce a un aumento de la masa
cardíaca debido al aumento del volumen de la cámara. Patológico
condiciones que inducen sobrecarga de volumen como aorta
la regurgitación y la fístula arteriovenosa causan pared diastólica
estrés que conduce a la hipertrofia cardíaca excéntrica28. La hipertrofia
concéntrica se caracteriza por la adición paralela
de sarcómeros que conducen a un aumento en el ancho de los individuos
miocitos En la hipertrofia excéntrica, las unidades de sarcómero son
agregados en serie resultando en una longitud relativamente mayor de
los miocitos Los estudios clínicos sugieren que la hipertrofia cardíaca
excéntrica presenta un mayor riesgo que la hipertrofia cardíaca concéntrica.
hipertrofia ya que progresa a dilatación ventricular y
insuficiencia sistólica29.
Cambios en la función cardíaca con
Hipertrofia patológica
De acuerdo con Framingham Heart Study, cada aumento en LV
masa de 50 g/m de altura se asoció con 1,5 veces
aumento de ECV30. Las anomalías eléctricas cardíacas son evidentes en la
mayoría de los modelos experimentales de hipertrofia.
exhibido como potencial de acción prolongado y conducción y
alteraciones de la repolarización31,32. Los parámetros como QT
( QTc ), altura ST, amplitud R, amplitud P y
El intervalo PR se reduce significativamente en ratones hipertróficos.
Este análisis también estableció un método para distinguir
entre el fenotipo de tipo salvaje y el hipertrófico usando características
ecocardiográficas. Los ratones hipertróficos habían agrandado
LV, septos interventriculares, ventrículos derechos y aurículas, típico
de hipertrofia concéntrica en comparación con el tipo salvaje. También el
La electrocardiografía (ECG) de ratones hipertróficos se caracterizó por un
aumento del voltaje, como se evidencia por amplitudes P y R más altas,
complejo QRS más ancho, intervalo QTc prolongado,
y deformación del VI. En la hipertrofia cardiaca inducida por isoproterenol,
la inversión de la onda T observada se debe a cambios en la acción
potencial33. La masa del VI afecta directamente el segmento ST y las
anomalías de la onda T, mientras que el peso total del corazón afecta
el intervalo QTc . En pacientes con miocardiopatía hipertrófica, se han
. La observado anomalías en el segmento ST y las ondas T.
reportado34.
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4 Trasplante de células
Transición de la hipertrofia al fracaso
La HHD comúnmente resulta en hipertrofia concéntrica, un ventrículo izquierdo
de pared gruesa no dilatado típicamente asociado con una
FEVI normal, y es el precursor común de la falla del VI26.
La transición de la hipertrofia concéntrica del VI a la falla ha
se ha demostrado en modelos animales, incluidas las ratas espontáneamente
hipertensas (SHR)35, en el modelo de banda aórtica quirúrgica, en modelos
de roedores transgénicos y en humanos con
estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica familiar36.
Se identifican una serie de factores como mediadores de la
transición de la hipertrofia cardíaca a la falla. en presión
modelo de sobrecarga, se muestra que la deficiencia de PGC-1b acelera
la transición a HF. Proliferador de peroxisomas activado
coactivador del receptor gamma, PGC-1a y PGC-1b regulan
biogénesis mitocondrial y genes que codifican enzimas
y proteínas del metabolismo mitocondrial y de electrones
cadena de transporte y se expresan principalmente en oxidative
tejidos37. La contribución de PGC-1b a mitocondrial
función y expresión génica en corazones no estresados y para
mantenimiento de la función contráctil en condiciones patológicas
se ha identificado una mayor carga de trabajo38. PGC-1b y
PGC-1a juega papeles parcialmente superpuestos pero distintos en
mantenimiento de la energía mitocondrial cardíaca en el
corazón no estresado con ambas vías regulando la expresión de genes
implicados en la fosforilación oxidativa
mientras que PGC-1a regula predominantemente la oxidación de ácidos
grasos. Sin embargo, ambas isoformas contribuyen al mantenimiento
de la función cardiaca en el contexto de la sobrecarga de presión. los
La modulación de la actividad de PGC-1b representa un objetivo prometedor
para limitar la transición de la hipertrofia cardíaca por sobrecarga de presión a
la IC39. Este estudio también subraya la
papel potencial de mecanismos adicionales tales como oxidación
estrés que se ve exacerbado por la deficiencia de los coactivadores
transcripcionales que contribuyen a la transición acelerada a la IC
descompensada.
La remodelación adversa del túbulo T en corazones intactos es
observado durante la hipertrofia compensada que es estrechamente
asociado con la disminución de la función miocárdica.
El túbulo T es un sustrato ultraestructural altamente organizado para
Acoplamiento de excitación-contracción (EC) en miocitos ventriculares. Los
túbulos T son esenciales para el inicio y la activación sincrónica de la liberación
de Ca2+ del retículo sarcoplásmico (RS)
y por lo tanto es un determinante importante de la función de los miocitos40.
Una pérdida significativa de la densidad del túbulo T con el túbulo T
se identificó por primera vez la desorganización en los miocitos ventriculares
en un modelo canino con HF41 inducida por marcapasos. Varias discrepancias
con respecto a la remodelación del túbulo T se resolvieron mediante un
estudio en pacientes con IC que encontró una pérdida pronunciada del túbulo T
independientemente de las diferentes etiologías cardíacas. túbulo en T
la remodelación es un evento importante que ocurre antes del inicio
de HF y no es una modificación secundaria después de HF42. Este
El estudio que usó SHR en HF también mostró que la desorganización del
túbulo T condujo a un aumento en los receptores de ryanodina huérfanos,
lo que condujo a la pérdida del control local del Ca2+ inducido por Ca2+
liberación que resulta en una disminución de la eficacia del acoplamiento EC y
aumento de la disincronía de la liberación de Ca2+ del RS . Progresivo
deterioro de la estructura del túbulo T en los miocitos ventriculares
se observó durante todo el desarrollo de la enfermedad. los
La fuerte correlación entre la función del VI y la desorganización del túbulo T
lo convierte en un factor crítico que media en la transición.
de hipertrofia compensada a IC.
Un estudio en miocitos de rata sensibles a la sal de Dahl observó que
alteraciones en el acoplamiento EC ocurren en miocitos LV durante el
transición de hipertrofia compensada a HF11. La prolongación de la contracción
y relajación puede ser un indicador temprano
de anomalías en la función mecánica de los miocitos durante el
transición. Un cambio en las isoformas del MHC de V1 a V3
isoforma se observó durante el desarrollo de cardiaco
hipertrofia o falla en ratas16. La alteración de la hidrólisis catalítica de ATP por
cambios en la actividad de la miosina ATPasa
afectará las tasas máximas de liberación de energía durante el
ciclo de puente cruzado. El cambio de isoforma puede afectar el tiempo
curso de la contracción y representa una compensación
mecanismo para mantener la amplitud de la contracción. A
se observará una disminución de la contractilidad cuando la prolongación del
curso del tiempo de contracción ya no pueda preservar la
Función contráctil adecuada con progresión de la enfermedad.
Se sugiere la apoptosis de las células del músculo cardíaco (miocitos)
ser uno de los determinantes de la transición de compensado
a una hipertrofia descompensada que lleva a una falla por calor. El estrés
oxidativo, implicado en la hipertensión y la hipertrofia, es
se sabe que desencadena la vía de muerte mitocondrial43,44. los
la mitocondria del orgánulo es el principal sitio de acción de
factores reguladores de la apoptosis, incluido el linfoma de células B
2 (Bcl-2) familia de proteínas. Un aumento en la proporción de Bcl-2
como la proteína 4, Bax a Bcl-2 en la membrana mitocondrial externa determina
la supervivencia o muerte de una célula después de una
estímulo apoptótico45. Este aumento conduce al colapso de la
potencial de membrana mitocondrial y translocación de citocromo-c en el
citoplasma, lo que desencadena la caspasa
cascada y posterior muerte celular apoptótica. Activación de
cascada de caspasas y regulación positiva de las proteínas Bcl-2 durante
se informó la transición a IC inducida por sobrecarga de presión
en un modelo de oveja46. La activación de factores apoptóticos también es
reportado en conejillos de indias durante la transición de cardiaco
hipertrofia al fracaso44.
El aumento de las especies de oxígeno reactivo es importante y el
principal factor que contribuye a las vías aguas abajo
implicados en el desarrollo y progresión de la hipertrofia47,48 . Un aumento
de radicales libres o un déficit relativo de
la reserva antioxidante endógena que conduce a la oxidación
el estrés puede causar disfunción contráctil47 y se ha sugerido como uno de
los factores que contribuyen en la transición de
hipertrofia cardíaca compensada a la etapa descompensada.
El aumento de la carga de trabajo cardíaco observado en la hipertrofia cardíaca
hiperfuncional se asocia con un aumento de la actividad de las enzimas
antioxidantes endógenas49. HF debido a una variedad
de condiciones se ha demostrado que está asociado con oxidación
estrés indicado por antioxidantes reducidos, un redox deprimido
y aumento de la peroxidación lipídica. Se ha demostrado que el tratamiento
con el antioxidante Tempol protege a los
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Saheera y Krishnamurthy
células madre cardíacas comprometidas en la hipertrofia cardíaca inducida por
hipertensión50.
Las chaperonas moleculares dirigen el plegamiento correcto de las
proteínas. cuyo fracaso conduce a la acumulación de proteínas mal plegadas.
Se descubrió que la eliminación de HSPA4, un miembro de la familia de proteínas
de choque térmico (HSP) 110, induce hipertrofia cardíaca y fibrosis51. Sin
embargo, algunas chaperonas moleculares pueden inducir señalización
hipertrófica. Por ejemplo, se descubrió que Hsp90 se asocia con el ciclo de
división celular 37 y la hipertrofia cardíaca modulada52. Los ácidos ribonucleicos
largos no codificantes (lncRNA) y los microRNA (miRNA) se han implicado en la
hipertrofia cardíaca y su transición a HF53. Se descubrió que miR-208 estaba
asociado con la expresión del gen de la miosina y la hipertrofia cardíaca54. Se
encontró que varios otros miARN como miR-24, miR-21 y miR-1991 están
regulados al alza en la hipertrofia y en el miocardio defectuoso55,56.
La terapia de reemplazo con miR-455 agravó la hipertrofia cardíaca inducida
por la presión al dirigirse a la calreticulina57. Se han identificado varios lncRNA
en la fisiología y la enfermedad cardiacas. La expresión del factor relacionado
con la hipertrofia cardíaca está regulada al alza, mientras que la transcripción
de ARN asociada al MHC está regulada a la baja en la hipertrofia cardíaca58,59.
Los mecanismos por los cuales el corazón se adapta a la sobrecarga de
presión crónica mediante la remodelación adaptativa y su transición que
finalmente conduce a la IC aún no están bien definidos. La extracción de nuevos
mecanismos involucrados en la transición ayudará a desarrollar estrategias
terapéuticas nuevas y eficientes.
Cambios cardíacos asociados con el envejecimiento El envejecimiento
está asociado con cambios fisiológicos en todos los sistemas de órganos,
incluidos la vasculatura y el corazón. Con el envejecimiento, la capacidad
funcional fisiológica de varios órganos, la capacidad de respuesta cardiovascular
y la homeostasis autonómica disminuyen. El envejecimiento comienza con el
nacimiento y se acelera con el avance de la edad. Las alteraciones que se
producen durante el proceso de envejecimiento pasan desapercibidas durante
mucho tiempo hasta que requiere atención médica.
El riesgo de varias enfermedades aumenta dramáticamente con la edad.
El envejecimiento es un factor de riesgo dominante para las ECV y predispone
al corazón a diversas alteraciones estructurales y funcionales adversas. Se
observa una alta prevalencia de IC en la población anciana, generalmente por
encima de los 65 años. Muchos de estos cambios son consecuencia de las ECV.
Sin embargo, pueden ocurrir cambios incluso en ausencia de disfunción cardíaca
clínica.
Los cambios microscópicos como el aumento del grosor de la íntima y la
deposición de colágeno con el envejecimiento conducen en última instancia al
engrosamiento y la rigidez de la pared arterial. Esto se manifiesta como un
aumento de la presión arterial sistólica y de la velocidad de la onda del pulso,
así como un aumento de la presión del pulso. La rigidez arterial puede conducir
al desarrollo de HVI como resultado del aumento de la poscarga y la tensión de
la pared. En el corazón, el volumen del miocardio se encuentra inalterado con la
edad. Entre los 30 y los 70 años se reporta una pérdida del 35% del total de
miocitos en el ventrículo60,61 . Para compensar la pérdida de células, los
miocitos restantes se hipertrofian y esto ocurre junto con
5
la expansión del compartimento no miocitario. Aunque el motivo de la muerte
celular no está claro, se observa que con el envejecimiento se produce una
reducción de la densidad capilar que conduce a una lesión isquémica60.
En el Framingham Heart Study y el Baltimore Longitudinal Study on Aging
sin ECV concomitantes se informó un aumento dependiente de la edad en la
prevalencia de HVI en individuos sanos. También han mostrado una disminución
de la función diastólica dependiente de la edad y una función sistólica
relativamente preservada en reposo61. Una disminución en la capacidad de
ejercicio y la prevalencia de la fibrilación auricular también están implicadas con
el envejecimiento. En la población de mayor edad durante el ejercicio, el aumento
de la frecuencia cardíaca y la FE indica una reducción de la frecuencia cardíaca.
reserva62,63. El índice de rendimiento miocárdico (MPI) aumenta con la edad,
lo que indica que se dedica una mayor fracción de la sístole a hacer frente a los
cambios de presión durante las fases isovolumétricas. Se ha demostrado que la
IPM refleja tanto la disfunción sistólica como la diastólica del VI64. Estas
variaciones son independientes
de los factores de riesgo convencionales para las enfermedades del corazón,
como el tabaquismo, la hipertensión, los niveles de lípidos en sangre y la diabetes.
Por lo tanto, pueden considerarse parte del envejecimiento cardíaco intrínseco.
En ausencia de IC sistólica, la disfunción diastólica se observa cada vez más en
los ancianos, una condición denominada IC con FE65 preservada.
Los modelos de ratón se utilizan normalmente para estudios de
envejecimiento cardíaco, ya que recapitulan de cerca los fenotipos del
envejecimiento cardíaco humano66. La vida útil relativamente corta y la
disponibilidad de ratones genéticamente modificados son otras ventajas de
utilizar modelos de ratón para estudiar los mecanismos moleculares del
envejecimiento cardíaco. Los ratones de laboratorio no desarrollan presión
arterial elevada ni perfiles lipídicos y de glucosa en sangre adversos que permitan
la investigación del envejecimiento cardíaco intrínseco sin las complicaciones
cardíacas añadidas. La ecocardiografía realizada en un modelo de ratón mostró
cambios fenotípicos como aumento de la masa del VI, disminución de la función
diastólica y empeoramiento del MPI similar al envejecimiento cardíaco humano67.
Con el envejecimiento, la frecuencia cardíaca de los ratones de tipo salvaje
no varía significativamente. Los parámetros del ECG que muestran una fuerte
correlación con el peso del corazón son el intervalo QTc, la duración del QRS,
la altura del ST, la amplitud R, la amplitud P y el intervalo PR. De estos, el
parámetro más sensible es la longitud del QTc, y los parámetros más específicos
son la amplitud de las ondas P y R, la duración del QRS y la altura del ST. Los
estudios que analizaron las funciones ecocardiográficas de ratones jóvenes (1 a
2 meses) y viejos (7 a 9 meses) encontraron que la amplitud de la onda R era el
único parámetro que disminuía significativamente con el envejecimiento33.
Mecanismos celulares y moleculares en el corazón envejecido Las
anomalías funcionales del miocardio envejecido se producen no sólo
por cambios estructurales sino también por alteraciones celulares y moleculares.
Múltiples mecanismos moleculares están involucrados en la patogénesis del
envejecimiento cardíaco. La hipertrofia del corazón es un sello distintivo del
envejecimiento cardíaco. La señalización de nutrientes y crecimiento en el
corazón se altera con el avance de la edad debido a la hipertrofia. Dos vías
principales de señalización
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6 Trasplante de células
implicados en la hipertrofia cardíaca y el envejecimiento son el objetivo
mecanístico de la rapamicina (mTOR) y el factor de crecimiento similar a la
insulina 1 (IGF-1). mTOR regula el crecimiento y se ha demostrado que es un
importante modulador del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. Los tejidos adultos albergan una pequeña porción de células madre
El aumento de la señalización de mTOR deteriora y la reducción de la
señalización de mTOR mejora la resistencia al envejecimiento cardíaco en
modelos de ratón68. Una de las vías mejor caracterizadas de regulación de la
vida útil en modelos animales es la señalización de insulina/IGF-1. La
deficiencia en la señalización de insulina/IGF-1 atenúa la disfunción de los
cardiomiocitos relacionada con la edad en ratones. La disminución dependiente
de la edad en los niveles séricos de IGF-1 en humanos se asocia con un
mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. A diferencia de las observaciones en
ratones, las intervenciones que aumentan la señalización de IGF-1 fueron
beneficiosas en la insuficiencia cardíaca en ratas. En ratas envejecidas, el
tratamiento con IGF-1 fue protector contra el estrés oxidativo mitocondrial69.
Estos estudios confirman los efectos beneficiosos de IGF-1 para los mecanismos de cuando
protección mitocondrial.
El círculo vicioso de la liberación de ROS inducida por ROS que se observa
en las mitocondrias disfuncionales puede provocar daños funcionales en las
células y los órganos que limitan la vida útil70. Se encuentra que la producción
de ROS mitocondrial en el corazón aumenta con la edad avanzada.
Las mitocondrias generalmente se agrandan con hinchazón junto con la
pérdida de crestas en los cardiomiocitos envejecidos. Las membranas internas
de las mitocondrias están destruidas y son deficientes en
Producción de ATP71. Uno de los reguladores clave de la biogénesis
mitocondrial, el coactivador del receptor activado por el proliferador de
peroxisomas 1a (PGC-1a) mejora la función mitocondrial en el corazón72. La
expresión de PGC-1a se reprime en el corazón que falla. La expresión del gen
mitocondrial se redujo en ratones knockout para PGC-1a y se encontró que
desarrollaba disfunción cardíaca a los 7 meses de edad73. La disfunción
mitocondrial y la producción aberrante de ROS contribuyen al envejecimiento
a través del daño directo a las macromoléculas celulares y la interferencia con
la señalización y la energía normales.
La ECM es una colección compleja de proteínas ubicadas fuera de las
células. La función de la ECM es proporcionar soporte estructural y biológico a
las células circundantes. Las fuentes principales de proteínas de la MEC
cardíaca son los fibroblastos cardíacos, que secretan proteínas como colágeno
tipo I, II, III, IV, V y VI, elastina, fibronectina, laminina y fibrinógeno74. El
depósito excesivo de ECM aumenta la rigidez del miocardio y media la
disfunción diastólica75. La síntesis y degradación de las proteínas ECM están
reguladas dinámicamente por metaloproteinasas de matriz (MMP), inhibidores
tisulares de MMP (TIMPS) y otras proteasas. La fibrosis miocárdica y la
desregulación de la síntesis y degradación de la proteína ECM se observan en
el envejecimiento del corazón. Se ha demostrado que el factor profibrótico,
como el factor b de crecimiento transformante, induce la expresión de proteínas
de la MEC y también inhibe la degradación de la matriz por las MMP76. Se
encontró que la expresión de otra proteína matricelular, proteína secretada
ácida y rica en cisteína, aumentaba con la edad, y su deleción resultó en una
reducción del colágeno fibrilar en el VI y una disminución de la rigidez diastólica
del VI77. Estas evidencias sugieren el papel crítico que juegan las proteínas
de la MEC en la disfunción diastólica durante el envejecimiento. Las MMP son
enzimas dependientes de zinc que regulan la degradación de la ECM, mientras
que los TIMPS regulan la MMP.
actividad proteolítica en el tejido78. Las MMP y TIMP se regulan de manera
diferente por el envejecimiento, pero no se han establecido sus funciones en
el envejecimiento cardíaco.
embrionarias de la masa celular interna/blastocistos y retienen su potencial de
desarrollo. Estas células madre específicas de tejido desempeñan un papel
importante en la homeostasis normal del órgano y ayudan en la regeneración
o reparación durante el daño.
Dependiendo de su ubicación en el tejido, las células madre revelan una
tremenda heterogeneidad en la cinética de crecimiento, diferenciación y
supervivencia. El equilibrio adecuado entre las células madre, las células
precursoras y las células diferenciadas se mantiene mediante diversos
mecanismos de retroalimentación que regulan las señales de proliferación,
supervivencia y diferenciación79. Las células madre se regulan cuidadosamente
para satisfacer las demandas del tejido en el que residen, especialmente
están lesionadas. Varios reguladores intrínsecos como la telomerasa
y los miembros de la familia Bcl-2 y reguladores extrínsecos como la vía de
señalización Notch, los factores de crecimiento/citocinas y las moléculas de
adhesión celular influyen en el destino de las células madre. Las células madre
comprenden solo una población muy pequeña dentro de un tejido, lo que
dificulta delinear los cambios celulares y moleculares que ocurren con el
envejecimiento.
La dificultad de obtener poblaciones de células madre puras en cantidades
suficientes para realizar varios análisis es otra barrera más. Sin embargo,
considerando la importancia de las células madre en la homeostasis de los
tejidos, el análisis de estas células es imperativo en la investigación del
envejecimiento. Comprender las vías moleculares implicadas en el deterioro
de la función de las células madre dependiente de la edad será fundamental
para desarrollar estrategias terapéuticas para las enfermedades relacionadas
con el envejecimiento.
Estudios previos han examinado el efecto del envejecimiento y la IC en las
células madre cardiacas80. Las células madre cardíacas humanas (hCSC) de
corazones humanos explantados exhibieron una capacidad proliferativa más
baja, una tasa de migración más baja, una alta expresión de marcadores
senescentes y una actividad de telomerasa más baja en comparación con las
hCSC de corazones de donantes. Sin embargo, no fue posible una distinción
definitiva entre el envejecimiento fisiológico y patológico ya que los donantes
eran más jóvenes en comparación con los pacientes mayores que se
sometieron a un trasplante. También las variaciones en las patologías de la
enfermedad en estos pacientes hacían menos posible la comparación80.
Aunque no es concluyente, este estudio informó por primera vez la disminución
asociada con la edad y la enfermedad en la capacidad funcional de las hCSC.
Un estudio dependiente de la edad sobre la calidad y la cantidad de células
derivadas de la cardiosfera (CDC) encontró que el impacto de la edad en las
CDC era bastante limitado, aunque había una variación en las características
de las CDC entre los pacientes. Aunque la tasa de crecimiento, la producción
de factores de crecimiento y la potencia angiogénica de las CDC no se vieron
afectadas con la edad, las CDC de pacientes mayores exhibieron marcadores
senescentes y ADN dañado81.
Estos estudios tienen implicaciones clínicas importantes para el trasplante
autólogo de células madre en pacientes de edad avanzada. Un estudio de
Saheera et al. encontraron que la eficiencia de las células madre cardíacas se
deterioró con el envejecimiento fisiológico en ratas. Las células madre
cardíacas aisladas de ratas Wistar adultas, en comparación con las crías,
mostraron signos de envejecimiento confirmados por su disminución
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Saheera y Krishnamurthy 7

Figura 1. Las diferencias y similitudes de los cambios cardiovasculares asociados con la cardiopatía hipertensiva y el envejecimiento. CSC: célula madre cardiaca

densidad, proliferación y potencial de migración. Además, el Premio al Proyecto de Transformación de la Asociación Estadounidense del
deterioro de los atributos de las células madre se aceleró en HHD. Corazón 19TPA34850100 (a PK).
El estudio utilizó SHR, que es un modelo genético de hipertensión.
El potencial de proliferación y migración se redujo, mientras que la ID de ORCID
proporción de células senescentes y el daño del ADN aumentaron
Sherin Saheera https://orcid.org/0000-0002-1336-5872 Prasanna
en SHR en comparación con las ratas Wistar normotensas82.
Krishnamurthy https://orcid.org/0000-0002-4842-6364
Las diferencias y similitudes de los cambios cardiovasculares
asociados con la HHD y el envejecimiento se muestran en la figura
1. Referencias

1. Slivnick J, Lampert BC. Hipertensión e insuficiencia cardiaca. Corazón

Conclusión Falla Clin. 2019;15(4):531–541.
2. Meijs MFL, de Windt LJ, de Jonge N, Cramer M-JM, Bots ML, Mali WPTM,
La edad cronológica es un factor que contribuye a los cambios en
Doevendans PA. Hipertrofia ventricular izquierda: un cambio de paradigma.
la estructura y función cardiovascular. La presencia de dolencias
Curr Med Chem. 2007;14(2):157–171.
cardiovasculares acelera el proceso de envejecimiento cardíaco.
3. Ahmad F, Singh AP, Tomar D, Rahmani M, Zhang Q, Wood gett JR, Tilley
Los cambios observados en la HHD y el envejecimiento son más o
DG, Lal H, Force T. Cardiomyocyte-GSK-3a promueve la apertura de
menos similares en términos de mecanismos celulares y moleculares.
mPTP y la insuficiencia cardíaca en ratones con sobrecarga de presión
Tanto en la hipertensión como en el envejecimiento, el aumento del
crónica. J Mol Cell Cardiol. 2019;130(18):65–75.
estrés oxidativo es una fuente importante para la activación de
4. Liu J, Zhuang T, Pi J, Chen X, Zhang Q, Li Y, Wang H, Shen Y, Tomlinson
moléculas de señalización y sus vías descendentes que culminan
B, Chan P, Yu Z, et al. El factor de transcripción p1 de la caja de horquilla
en la expresión de genes implicados en alteraciones funcionales y
endotelial regula la remodelación cardíaca patológica a través de la vía
fenotípicas. El envejecimiento cardíaco es un proceso complejo e
de señal del factor de crecimiento transformante-b1-endotelina-1.
involucra factores intrínsecos y extrínsecos. El manejo del
Circulación. 2019;140(8):665–680.
envejecimiento con una dieta y un estilo de vida bien balanceados
5. Santos M, Shah AM. Alteraciones en la estructura y función cardiaca en
ayudarán a mantener el corazón joven y saludable.
la hipertensión. Curr Hipertens Rep. 2014;16(5):428.

Declaración de Conflicto de Intereses El(los) autor(es)
declararon no tener ningún conflicto de interés potencial con respecto a la
investigación, autoría y/o publicación de este artículo.
Fondos
6. Drazner Mark H. La progresión de la enfermedad cardíaca hipertensiva.
Circulación. 2011;123(3):327–334.
7. Bruno AS, Lopes P das D, de Oliveira KCM, de Oliveira AK, de Assis Cau
SB. Inflamación vascular en la hipertensión: el desequilibrio de los
mediadores lipídicos y el estrés nitrosativo. Curr Hypertens Rev.

Los autores declararon haber recibido el siguiente apoyo financiero para la 2019;20(16). 8. de Lucia C, Eguchi A, Koch WJ. Nuevos conocimientos

investigación, autoría y/o publicación de este artículo: sobre la señalización adrenérgica cardíaca durante la insuficiencia cardíaca
Este trabajo es apoyado, en parte, por los Institutos Nacionales de y el envejecimiento. Far macol frontal. 2018;(9):904.
Health (NIH) otorga HL116729 y HL138023 (a PK) y
Machine Translated by Google
8 Trasplante de células
9. Cs´anyi G, Miller FJ. El estrés oxidativo en la enfermedad cardiovascular.
Int J Mol Sci. 2014;15(4):6002–6008.
10. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP.
Implicaciones pronósticas de la masa ventricular izquierda determinada
ecocardiográficamente en el estudio del corazón de Framingham. N Engl
J Med. 1990;322(22):1561–1566.
11. Nagata K, Liao R, Eberli FR, Satoh N, Chevalier B, Apstein CS, Suter TM.
Cambios tempranos en el acoplamiento de excitación-contracción:
transición de hipertrofia compensada a falla en miocitos de rata sensibles
a la sal de Dahl. Cardiovascular Res. 1998;37(2): 467–477.
12. Perrino C, Prasad SVN, Mao L, Noma T, Yan Z, Kim HS, Smithies O,
Rockman HA. La sobrecarga de presión intermitente desencadena una
disfunción cardíaca independiente de la hipertrofia y una rarefacción
vascular. J Clin Invest. 2006;116(6):1547–1560.
13. Neubauer S. El corazón que falla: un motor sin combustible. N Inglés J
Con. 2007;356(11):1140–1151.
14. AbouEzzeddine OF, Kemp BJ, Borlaug BA, Mullan BP, Beh far A, Pislaru
SV, Fudim M, Redfield MM, Chareonthaitawee P. Energética miocárdica
en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada. Fallo
cardíaco circular. 2019;12(10):e006240.
15. Akazawa H, Komuro I. Funciones de los factores de transcripción cardíaca
en la hipertrofia cardíaca. Circo Res. 2003;92(10):1079–1088.
16. diputado de Gupta. Factores que controlan el cambio de miosina-isoforma
cardíaca durante la hipertrofia y la insuficiencia cardíaca. J Mol Cell
Cardiol. 2007;43(4):388–403.
17. Grund A, Heineke J. Orientación de la hipertrofia cardíaca a través de un
co-represor nuclear. EMBO Mol Med. 2019;11(11):e11297.
18. Whitcomb J, Gharibeh L, Nemer M. Desde la embriogénesis hasta la edad
adulta: papel fundamental de los factores GATA en el desarrollo y la
función del corazón. Vida IUBMB. 2020;72(1):53–67.
19. McMullen JR, Shioi T, Huang WY, Zhang L, Tarnavski O, Bisping E,
Schinke M, Kong S, Sherwood MC, Brown J, Riggi L, et al. El receptor
del factor 1 de crecimiento similar a la insulina induce el crecimiento
fisiológico del corazón a través de la vía de la fosfoinositida 3-quinasa
(p110a). J Biol Chem. 2004;279(6): 4782–4793.
20. Huang CY, Kuo WW, Yeh YL, Ho TJ, Lin JY, Lin DY, Chu CH, Tsai FJ,
Tsai CH, Huang CY. ANG II promueve la expresión de IGF-IIR y la
apoptosis de cardiomiocitos al inhibir HSF1 a través de la activación de
JNK y la degradación de SIRT1. La muerte celular difiere. 2014;21(8):1262–
1274.
21. Zhang W, Elimban V, Nijjar MS, Gupta SK, Dhalla NS. Papel de la proteína
quinasa activada por mitógeno en la hipertrofia cardíaca y la insuficiencia
cardíaca. Exp Clin Cardiol. 2003;8(4):173–183.
22. Liu R, Molkentin JD. Regulación de la hipertrofia y remodelación cardiaca
a través de las fosfatasas MAPK de doble especificidad (DUSPs). J Mol
Cell Cardiol. 2016;101:(16);44–49.
23. Tham YK, Bernardo BC, Ooi JYY, Weeks KL, McMullen JR.
Fisiopatología de la hipertrofia cardíaca y la insuficiencia cardíaca: vías
de señalización y nuevos objetivos terapéuticos. Arco Toxicol.
2015;89(9):1401–1438.
24. Weber KT, Sun Y, Tyagi SC, Cleutjens JPM. Red de colágeno del
miocardio: función, remodelación estructural y mecanismos reguladores.
J Mol Cell Cardiol. 1994;26(3): 279–292.
[ PubMed ] 25. Kong P, Christia P, Frangogiannis NG. La patogénesis de la
fibrosis cardíaca. Cell Mol Life Sci CMLS. 2014;71(4): 549–574.
26. Gradman AH, Alfayoumi F. De la hipertrofia ventricular izquierda a la
insuficiencia cardíaca congestiva: manejo de la enfermedad cardíaca
hipertensiva. Prog Cardiovasc Dis. 2006;48(5):326–341.
27. Kehat I, Molkentin Jeffery D. Vías moleculares subyacentes a la
remodelación cardíaca durante la estimulación fisiopatológica. circulación.
2010;122(25):2727–2735.
28. Samak M, Fatullayev J, Sabashnikov A, Zeriouh M, Schmack B, Farag M,
Popov AF, Dohmen PM, Choi YH, Wahlers T, Weymann A. Hipertrofia
cardíaca: una introducción a la base molecular y celular. Med Sci Monit
Básico Res. 2016;22(26): 75–79.
29. Berenji K, Drazner MH, Rothermel BA, Hill JA. ¿La hipertrofia ventricular
inducida por carga progresa a insuficiencia cardíaca sistólica?. Soy J
Physiol Corazón Circ Physiol. 2005;289(1):H8–H16.
30. Kreger BE, Cupples LA, Kannel WB. El electrocardiograma en la predicción
de la muerte súbita: la experiencia del Estudio Framingham.
Am Heart J 1987;113(2 Pt 1):377–382.
31. Passini E, Minchol´e A, Coppini R, Cerbai E, Rodriguez B, Severi S, Bueno-
Orovio A. Mecanismos de anomalías proarrítmicas en la repolarización
ventricular y terapias antiarrítmicas en la miocardiopatía hipertrófica
humana.
J Mol Cell Cardiol. 2016;96(15):72–81.
32. Cutler MJ, Jeyaraj D, Rosenbaum DS. Remodelación eléctrica cardíaca
en salud y enfermedad. Tendencias Pharmacol Sci. 2011; 32(3):174–180.
33. Sysa-Shah P, Sørensen LL, Abraham MR, Gabrielson KL.
Caracterización electrocardiográfica de la hipertrofia cardíaca en ratones
que sobreexpresan el receptor tirosina quinasa erbb2.
Comp Med. 2015;65(4):295–307.
34. O'Neal WT, Howard VJ, Kleindorfer D, Kissela B, Judd SE, McClure LA,
Cushman M, Howard G, Soliman EZ. Interrelación entre la hipertrofia
electrocardiográfica del ventrículo izquierdo, la prolongación del intervalo
QT y el accidente cerebrovascular isquémico: las razones de las
diferencias geográficas y raciales en el estudio del accidente
cerebrovascular. Ritmo europeo. 2016;18(5):767–772.
35. Bing OH, Brooks WW, Robinson KG, Slawsky MT, Hayes JA, Litwin SE,
Sen S, Conrad CH. La rata espontáneamente hipertensa como modelo
de la transición de la hipertrofia ventricular izquierda compensada al fallo.
J Mol Cell Cardiol. 1995;27(1): 383–396.
36. Berry JM, Naseem RH, Rothermel BA, Hill JA. Modelos de hipertrofia
cardíaca y transición a insuficiencia cardíaca. Drug Dis cov Today Dis
Modelos. 2007;4(4):197–206. (Enfermedades cardiovasculares).
37. Lehman JJ, Boudina S, Banke NH, Sambandam N, Han X, Young DM,
Leone TC, Gross RW, Lewandowski ED, Abel ED, Kelly DP. El coactivador
transcripcional PGC-1alfa es esencial para la oxidación máxima y
eficiente de los ácidos grasos mitocondriales cardíacos y la homeostasis
de los lípidos. Soy J Physio Heart Circ Physiol. 2008;295(1):H185–196.
38. Garnier A, Fortin D, Delom´enie C, Momken I, Veksler V, Ventura-Clapier
R. Transcripción mitocondrial deprimida
Machine Translated by Google
Saheera y Krishnamurthy
Factores y capacidad oxidativa en ratas que fallan en los músculos cardíacos y
esqueléticos. J Physiol. 2003;551(2):491–501.
39. Riehle C, Wende Adam R, Zaha Vlad G, Pires Karla M, Wayment B, Olsen C,
Bugger H, Buchanan J, Wang X, Moreira Annie B, Doenst T, et al. La deficiencia
de Dale PGC-1b acelera la transición a la insuficiencia cardíaca en la hipertrofia
por sobrecarga de presión.
Circo Nada. 2011;109(7):783–793.
40. Wang SQ, Song LS, Lakatta EG, Cheng H. Señalización de Ca2þ entre canales
individuales de Ca2þ de tipo L y receptores de rianodina en células cardíacas.
Naturaleza. 2001;410(6828):592–596.
[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] 41. Yano M, Ikeda Y, Matsuzaki M. Manejo
intracelular alterado de Ca2þ en insuficiencia cardíaca. J Clin Invest. 2005;115(3):556–564.
42. Wei S, Guo A, Chen B, Kutschke W, Xie YP, Zimmerman K, Weiss RM, Anderson
ME, Cheng H, Song LS. Remodelación de túbulos T durante la transición de
hipertrofia a insuficiencia cardíaca. Circo Res. 2010;107(4):520–531.
43. Chaanine AH, Sreekumaran Nair K, Bergen RH, Klaus K, Guenzel AJ, Hajjar RJ,
Redfield MM. Integridad y función mitocondrial en la progresión de la remodelación
ventricular izquierda inducida por sobrecarga de presión temprana. Asociación
del corazón de J Am. 2017;6(6):1–18.
44. Sharma AK, Dhingra S, Khaper N, Singal PK. Activación de procesos apoptóticos
durante la transición de hipertrofia a insuficiencia cardíaca en cobayos. Soy J
Physiol Corazón Circ Physiol. 2007; 293(3):H1384–1390.
45. Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmeyer SJ. Bcl-2 se heterodimeriza in vivo con un
homólogo conservado, Bax, que acelera la muerte celular programada. Célula.
1993;74(4):609–619.
[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] 46. Moorjani N, Catarino P, Trabzuni D, Saleh
S, Moorji A, Heart Body N, Al-Mohanna F, Westaby S, Ahmad M. Upregulation of
Bcl-2 proteins during the Transition to Insuficiencia cardíaca inducida por
sobrecarga de presión. IntJ Cardiol. 2007;116(1):27–33.
47. Dhalla AK, Hill MF, Singal PK. Papel del estrés oxidativo en la transición de la
hipertrofia a la insuficiencia cardiaca. J Am Coll Cardiol. 1996;28(2):506–514.
48. Power ASC, Pham T, Loiselle DS, Crossman DH, Ward ML, Hickey AJ. Deterioro
de la canalización de ADP a las mitocondrias y especies reactivas de oxígeno
elevadas en corazones hipertensos. Soy J Physiol Corazón Circ Physiol.
2016;310(11):H1649–H1657.
49. Colina MF, Singal PK. Cambios en el estrés oxidativo y antioxidante durante la
insuficiencia cardíaca posterior al infarto de miocardio en ratas.
Soy J Pathol. 1996;148(1):291–300.
50. Saheera S, Potnuri AG, Nair RR. Efecto protector del antioxidante Tempol sobre
las células madre cardíacas en la hipertrofia crónica por sobrecarga de presión.
Ciencias de la vida 2019;222:88–93.
51. Mohamed BA, Barakat AZ, Zimmermann WH, Bittner RE, Mu¨hlfeld C, Hu¨nlich M,
Engel W, Maier LS, Adham IM. La interrupción dirigida del gen Hspa4 conduce a
hipertrofia cardíaca y fibrosis. J Mol Cell Cardiol. 2012;53(4):459–468.
52. Datta R, Bansal T, Rana S, Datta K, Chattopadhyay S, Chawla Sarkar M, Sarkar
S. El ensamblaje Hsp90/Cdc37 modula el receptor II de TGFb para actuar como
un regulador profibrótico de la señalización de TGFb durante la hipertrofia
cardíaca. Señal celular. 2015;27(12): 2410–2424.
53. Joladarashi D, Thandavarayan RA, Babu SS, Krishnamurthy P.
Pequeño motor, gran potencia: los microARN como reguladores del corazón
9
enfermedades y regeneración. Int J Mol Sci. 2014;15(9):
15891–15911.
54. van Rooij E, Sutherland LB, Qi X, Richardson JA, Hill J, Olson EN. Control del
crecimiento cardíaco dependiente del estrés y la expresión génica mediante un
microARN. Ciencias. 2007;316(5824): 575–579.
55. Indolfi C, Curcio A. Stargazing microRNA mapea una nueva estrella miR 21 para
la hipertrofia cardíaca. J. Clin Invest. 2014;124(5): 1896–1898.
56. Wang J, Liew OW, Richards AM, Chen YT. Descripción general de los microARN
en la hipertrofia cardíaca, la fibrosis y la apoptosis.
Int J Mol Sci. 2016 [citado el 16 de diciembre de 2019];17(5). Disponible en https://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4881570/ 57. Wu C, Dong S, Li Y. Efectos
de miRNA-455 en la hipertrofia cardíaca inducida por sobrecarga de presión. Int J Mol
Med. 2015; 35(4):893–900.
58. Wang K, Liu F, Zhou LY, Long B, Yuan SM, Wang Y, Liu CY, Sun T, Zhang XJ, Li
PF. El CHRF de ARN largo no codificante regula la hipertrofia cardíaca al dirigirse
a miR-489.
Circo Nada. 2014;114(9):1377–1388.
59. Han P, Li W, Lin CH, Yang J, Shang C, Nuernberg ST, Jin KK, Xu W, Lin CY, Lin
CJ, Xiong Y, et al. Un ARN largo no codificante protege al corazón de la hipertrofia
patológica. Naturaleza. 2014;514(7520):102–106.
60. Jesmin S, Hattori Y, Togashi H, Ueno K, Yoshioka M, Sakuma I. Cambios
relacionados con la edad en la expresión cardíaca de VEGF y su receptor
angiogénico KDR en ratas espontáneamente hipertensas propensas a sufrir
accidentes cerebrovasculares. Mol Cell Biochem. 2005;272(1–2):63–73.
61. Lakatta EG, Levy D. Envejecimiento arterial y cardíaco: principales accionistas en
empresas de enfermedades cardiovasculares: Parte II: el envejecimiento del
corazón en la salud: vínculos con las enfermedades cardíacas. Circulación.
2003;107(2): 346–354.
62. Lakatta Edward G. Envejecimiento del corazón. Circo Res. 2001;88(10):
984–986.
63. Kaltsatou A, Flouris AD, Herry CL, Notley SR, Seely AJE, Beatty HW, Kenny GP.
Diferencias de edad en la regulación autonómica cardíaca durante el ejercicio
intermitente en el calor. Eur J Appl Physiol. 2020;120(2):453–465.
64. Minagoe S, Toyama Y, Niizoe K, Yamaguchi H, Toyoshima S, Umebayashi Y,
Mizukami N, Ujino Y, Tei C. Detección ecocardiográfica Doppler transtorácica del
flujo de la arteria coronaria intramiocárdica en humanos usando un transductor
de alta frecuencia [en japonés]. J Cardiol. 1997;30(3):149–155.
65. Rodgers JL, Jones J, Bolleddu SI, Vanthenapalli S, Rodgers LE, Shah K, Karia K,
Panguluri SK. Riesgos cardiovasculares asociados al sexo y al envejecimiento. J
Cardiovasc Dev Dis. 2019 [citado el 15 de diciembre de 2019];6(2). Disponible en
https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6616540/ 66. Dai DF, Rabinovitch
PS. Envejecimiento cardíaco en ratones y humanos: el papel del estrés oxidativo
mitocondrial. Tendencias Cardiovasc
Con. 2009;19(7):213–220.
67. Dai DF, Chen T, Johnson SC, Szeto H, Rabinovitch PS. Coche
Envejecimiento diac: de los mecanismos moleculares a la importancia en la salud
y la enfermedad humanas. Señal antioxidante redox. 2012; 16(12):1492–1526.
Machine Translated by Google
10
68. Sciarretta S, Volpe M, Sadoshima J. Objetivo de mamíferos de la señalización de
rapamicina en fisiología y enfermedades cardíacas. Circo Res. 2014;114(3):549–
564.
[ PubMed ] 69. Higashi Y, Sukhanov S, Anwar A, Shai SY, Delafontaine P.
Envejecimiento, aterosclerosis e IGF 1. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.
2012;67(6):626–639.
70. Harman D. El reloj biológico: ¿las mitocondrias? J Am Geriatr Soc. 1972;20(4):145–
147.
[ PubMed ] 71. Terman A, Dalen H, Eaton JW, Neuzil J, Brunk UT. Envejecimiento de
miocitos cardíacos en cultivo: estrés oxidativo, acumulación de lipofuscina y
recambio mitocondrial. Ann NY Acad Sci. 2004;1019(1):70–77.
72. Liang H, Ward WF. PGC-1a: un regulador clave del metabolismo energético. Adv
Physiol Educ 2006;30(4):145–151.
73. Dai DF, Chen T, Wanagat J, Laflamme M, Marcinek DJ, Emond MJ, Ngo CP, Prolla
TA, Rabinovitch PS.
La miocardiopatía dependiente de la edad en ratones mutantes mitocondriales se
atenúa por la sobreexpresión de catalasa dirigida a las mitocondrias. Célula de
envejecimiento. 2010;9(4): 536–544.
74. Frantz C, Stewart KM, Weaver VM. La matriz extracelular de un vistazo. Ciencia
celular J. 2010;123(24):4195–4200.
75. Kwak HB, Kwak HB. Envejecimiento, ejercicio y matriz extracelular en el corazón. J
Exerc Rehabilitación. 2013;9(3):338–347.
Trasplante de células
76. Bujak M, Frangogiannis NG. El papel de la señalización de TGF-beta en el infarto
de miocardio y la remodelación cardíaca. Cardiovascular Res. 2007;74(2):184–
195.
77. Bradshaw AD. El papel de la proteína secretada ácida y rica en cisteína (SPARC)
en la reparación cardíaca y la fibrosis: ¿la expresión de SPARC por los macrófagos
influye en los resultados? J Mol Cell Cardiol. 2016;93(15):156–161.
78. Klein T, Bischoff R. Fisiología y fisiopatología de las metaloproteasas de matriz.
Aminoácidos. 2011;41(2):271–290.
79. Heasley LE, Petersen BE. Señalización en células madre. Representante de EMBA
2004;5(3):241–244.
80. Cesselli D, Beltrami AP, D'Aurizio F, Marcon P, Bergamin N, Toffoletto B, Pandolfi
M, Puppato E, Marino L, Signore S, Livi U, et al. Efectos de la edad y la
insuficiencia cardíaca en la función de las células madre cardíacas humanas. Soy
J Pathol. 2011;179(1):349–366.
81. Nakamura T, Hosoyama T, Kawamura D, Takeuchi Y, Tanaka Y, Samura M, Ueno
K, Nishimoto A, Kurazumi H, Suzuki R, Ito H, et al. Influencia del envejecimiento
en la cantidad y calidad de las células madre cardíacas humanas. Sci Rep. 2016
[citado el 29 de agosto de 2019]; 6. Disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pmc/articles/PMC4780032/
82. Saheera S, Nair RR. Disminución acelerada en la eficiencia de las células madre
cardíacas en ratas espontáneamente hipertensas en comparación con ratas
Wistar normotensas. Más uno. 2017;12(12):e0189129.