Diabetes

El páncreas es una glándula de gran tamaño que pertenece al sistema digestivo y al endócrino gracias a que se compone de dos
tipos de tejidos:
1) Los acinos que secretan jugos digestivos al duodeno – páncreas exocrino
2) Los islotes de Langerhans – Páncreas endócrino

El páncreas humano cuenta con 1 a 2 millones de islotes de Langerhans que se organizan en torno a pequeños capilares, hacia los
que vierten sus hormonas
La células beta representan casi el 60% de la totalidad de las céluas de los islotes y se encuentran en el centro de cada uno.
Secretan insulina y amilina (con función poco conocida). Las células alfa componen casi el 25% del total secretan glucagón. Las
células delta (10%) secretan somatostatina.

El control y la regulación de la glucosa en el organismo dependen sustancialmente de la interacción entre las hormonas
pancreáticas glucagón e insulina secretadas por las células α y β, respectivamente; sus acciones son antagónicas a nivel del
metabolismo energético y son claves para mantener un equilibrio de oferta y demanda, en especial de la glucosa. El glucagón
aumenta sus niveles sanguíneos y la insulina los disminuye al ayudar a ingresar esta molécula al interior de las células. La
insulina tiene como tejidos efectores principales al músculo estriado, el hígado y el tejido graso, ejerciendo acciones
anabolizantes de almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno o utilización de la misma en la fosforilación oxidativa. El
glucagón, por el contrario, actúa activando principalmente la glucogenólisis y la gluconeogénesis en asocio con el cortisol, una
alteración en la producción de estas dos hormonas (exceso de glucagón y déficit de insulina) puede generar diabetes mellitus

El aumento de la glicemia estimula la secreción de insulina.

Cuando la glicemia en ayunas es normal (80-90 mg/100 mL), el ritmo de secreción es mínimo con una actividad fisiológica muy
discreta. Sin embargo, si la glicemia aumenta de forma repentina hasta 2 o 3 veces el valor normal y se mantiene así, la secreción
de insulina experimenta un gran ascenso en dos etapas:
1. La concentración de insulina se eleva casi 10 veces en los 3 a 5 minutos siguientes al incremento brusco de la glicemia, a
causa de la liberación inmediata por las células beta. Sin embargo desciende hasta valores intermedios en un plazo de 5
a 10 minutos.
2. Aproximadamente 15 minutos después del estímulo, la secreción aumenta por segunda vez y alcanza una mesenta en 2
o 3 horas, con un ritmo de secreción aún mayor que el de la fase inicial. Esta secreción se debe a liberación adicional de
insulina ya formada y a la síntesis de nueva insulina.
Conforme aumenta la glicemia por encima de 100 mg/100 mL de sangre, el ritmo de secreción de insulina se eleva con rapidez
hasta alcanzar máximos del orden de 10 a 25 veces los valores basales para glicemias de 400 a 600 mg/100 mL. Además, la
secreción de insulina se inactiva a los 3 – 5 minutos del regreso de la glicemia a los valores de ayuno con la misma rapidez.
Esta respuesta al ascenso de la glicemia constituye un mecanismo de retroalimentación que permite mantener la glicemia en
rangos normales.

La insulina es una proteína pequeña que se compone de dos cadenas de aminoácidos unidas entre sí por enlaces disulfuro.
La mayor parte de la insulina liberada a la sangre circula de forma no ligada; su semivida plasmática es de 6 minutos por término
medio y desaparace de la circulación en 10 a 15 minutos. La insulina que no se une a sus receptores se elimina por efecto de la
enzima insulinasa sobre todo en hígado pero también en riñones y músculos.
Para que la insulina inicie sus efectos se tiene que unir primero y activiar a su receptor. El receptor está formado por cuatro
subunidades (dos alfa y dos beta - intracelulares). La insulina se une a las subunidades alfa. La autofosforilación de las
subunidades beta activa una tirosinquinasa local que inicisa el sustrato del receptor de insulina.

EFECTOS DE LA INSULINA SOBRE EL METABOLISMO

• En el músculo esquelético
- Favorece la captación y el metabolismo muscular de la glucosa. En condiciones de reposo el músculo no usa glucosa, consume
ácidos grasos. Durante el ejercicio moderado e intenso y luego de una ingesta el exceso de insulina hace que la glucosa ingrese al
músculo y este lo utilice.
- Depósito de glucógeno. Si el músculo no utiliza la glucosa esta se deposita en el músculo como glucógeno y no se utiliza
hasta un limite del 2 al 3% de su concentración. Es útil en momentos de consumo de mucha energía.
• En el hígado
- Facilita la captación de glucosa en el hepatocito y su almacenamiento como forma fosforilada que está pronta para ser
utilizada.
 - Impide la degradación del glucógeno.
- Induce la formación de glucógeno.
El efecto neto es el incremento del glucógeno hepático.
Por otro lado, el hígado es capaz de liberar glucosa cuando la concentración de glucosa es baja.
• En el tejido adiposo: Favorece la síntesis y el depósito de lípidos en el tejido adiposo.
- La glucosa adicional que llega al hepatocito se utiliza para la síntesis de grasas.
- Inhibe la acción de la lipasa.
- Fomenta el transporte de glucosa a las células adiposas a través de la membrana celular.
• En el cerebro:
Las células encefálicas son permeables a la glucosa y pueden aprovecharlas sin mediar la insulina.

El glucagón cumple funciones opuestas a la insulina:

• Provoca la glucogenólisis
Acriva la adenilato ciclasa de la membrana de los hepatocitos que determina la síntesis de monofosfato de adenosina cíclico que
activa la proteína reguladora de la proteinquinasa, la cual activa unas fosforilasa que estimula la degradación de glucógeno. Este
sistema de cascada hace que pocos microgramos de glucagón aumenten al doble o más la glicemia en minutos.
• Aumenta la neoglucogénesis a partir de aminoácidos

La glicemia normal oscila entre 80-90 mg/100 mL por la mañana antes el desayuno y se eleva hasta 120-140 mg/100 mL en la
primera hora después de una comida.

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas caracterizadas por
hiperglicemia, causada por deficiencia en la secreción de insulina, en su acción periférica, o ambas. Es una enfermedad
compleja, en la que se reconocen diferentes subtipos con diferente etiopatogenia. Sin embargo, la mayoría de los casos de
diabetes (95%) quedan
comprendidos en dos categorías etiopatogénicas: DM Tipo 1 y DM Tipo 2.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y CLASIFICACIÓN

A partir de 1995, un Comité de Expertos en Diabetes Mellitus establece y actualiza periódicamente los criterios de diagnóstico
para la misma. A partir del año 2004, se descendió el valor de glicemia normal en ayuno de 8 horas desde 110 mg/dL
(reporte 2003) a 100 mg/dL, lo que se ha mantenido hasta el momento actual.
Los criterios para el diagnóstico de diabetes se basan en estudios epidemiológicos a partir de un incremento en el riesgo para
desarrollar complicaciones. Se tomaron como puntos de corte: glicemia de 126 mg/dL en ayunas o mayor a 200 mg/dL a las dos
horas en la curva de sobrecarga oral a la glucosa. A partir del año 2009 se agrega la A1C (hemoglobina glicosilada) como un
criterio diagnóstico cuando es mayor o igual al 6,5%.
Según el último reporte (American Diabetes Association, enero 2010) se establecieron como criterios diagnósticos (tabla
23.1):
• Síntomas clásicos de hiperglicemia (poliuria, polidipsia, polifagia, adelgazamiento) y una glicemia al azar mayor o igual a 200
mg/dL.
• En las situaciones 1 a 3 el diagnóstico debe ser confirmado por una segunda muestra.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y CLASIFICACIÓN

• Glicemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dL. Ayuno definido como la no ingesta calórica por 8 horas.
• Glicemia mayor o igual a 200 mg/dL a las 2 horas de una sobrecarga de glucosa, realizada utilizando un equivalente a 75
gramos de glucosa anhidra disuelta en agua (OMS).
• Síntomas clásicos de hiperglicemia (poliuria, polidipsia, polifagia, adelgazamiento) y una glicemia al azar mayor o igual a 200
mg/dL.
• En las situaciones 1 a 3 el diagnóstico debe ser confirmado por una segunda muestra.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y CLASIFICACIÓN

• Glicemia mayor o igual a 200 mg/dL a las 2 horas de una sobrecarga de glucosa, realizada utilizando un equivalente a 75
gramos de glucosa anhidra disuelta en agua (OMS).
La medición de la Hb glicosilada es una prueba de laboratorio muy utilizada en la diabetes para saber si el control que realiza el
paciente sobre la enfermedad ha sido bueno durante los últimos tres o cuatro meses (aunque hay médicos que consideran sólo
los dos últimos meses). De hecho el 50% del resultado depende sólo de entre las cuatro y seis últimas semanas. Se puede
determinar dicho control gracias a que la glucosa es "pegajosa" y se adhiere a algunos tipos de proteínas, una de las cuales es
la hemoglobina. Lo mismo ocurre también en las personas sin diabetes.
Media de glucemiasHemoglobina glucosilada
80 mg/dL - 120 mg/dL -- 5% - 6%
120 mg/dL - 150 mg/dL -- 6% - 7%
150 mg/dL - 180 mg/dL -- 7% - 8%
180 mg/dL - 210 mg/dL -- 8% - 9%
210 mg/dL - 240 mg/dL -- 9% - 10%
240 mg/dL - 270 mg/dL -- 10% - 11%
270 mg/dL - 300 mg/dL -- 11% - 12%
300 mg/dL - 330 mg/dL -- 12% - 13%

CLASIFICACIÓN
El término DM incluye un grupo heterogéneo de enfermedades de distinta etiología, que comparten una alteración metabólica
común: la hiperglicemia. Previamente se clasificaba la DM desde una visión exclusivamente terapéutica en DM
insulinodependiente y DM no insulinodependiente. No obstante, los avances en el conocimiento de la patogenia y los cambios
en la terapéutica de esta afección, obligaron al desarrollo de una nueva clasificación. Actualmente la DM se clasifica desde un
punto de vista etiológico, siguiendo el “Reporte del Comité de Expertos sobre Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus”.
En la tabla 23.2 se encuentran todas las variedades etiológicas de DM conocidas hasta el momento.
Clasificar un individuo depende de las circunstancias presentes en el momento del diagnóstico, y éstas no son estáticas sino
que pueden variar a lo largo de los años. Por ejemplo una persona con DM gestacional puede mantener la hiperglicemia luego del
parto y ser clasificada entonces como DM tipo 2; o un paciente que presente cifras de hiperglicemia secundariamente a un
prolongado tratamiento corticoideo puede volverse euglicémico al discontinuar el mismo y desarrollar años después DM luego
de episodios recurrentes de pancreatitis.

DIABETES MELLITUS TIPO 1

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1), previamente denominada diabetes insulinodependiente o diabetes juvenil, es
responsable del 5 al 10% de los casos de DM. Resulta de la destrucción inmunológicamente mediada de las células β
pancreáticas, determinando una deficiencia absoluta de insulina.
Esta forma de DM (DM1A) es más frecuente en niños y adolescentes, pero puede presentarse a cualquier edad, incluso en la
séptima u octava década de la vida. Los pacientes con DM1 rara vez son obesos, pero la presencia de obesidad no es
incompatible con este tipo de diabetes.

La destrucción autoinmune de las células β presenta una predisposición genética, con una fuerte asociación al antígeno HLA
así como a diferentes factores ambientales, aunque pobremente definidos. El principal locus de susceptibilidad genética para
DM1A se ubica en la región que codifica las moléculas HLA clase II del complejo mayor de histocompatibilidad situada en el
cromosoma 6p21. De los pacientes blancos con DM1A, 90 a 95% tienen HLA-DR3, DR4 o ambos. En contraste, sólo 40% de
los no diabéticos los tienen. La susceptibilidad a DM1A se asocia en realidad con un alelo relacionado con DQ (DQB1*0302), que a
su vez está ligado en desequilibrio con DR4. En consecuencia, el alelo DQB1*0302 sería el determinante primario del haplotipo
HLA-DR4 y de la susceptibilidad genética. Los hermanos de pacientes con DM1A con el genotipo DR3-DQ2/DR4-DQ presentan un
riesgo de DM1A que
excede el 50%. Sin embargo, niños de la población general con el mismo genotipo presentan un riesgo inferior al 6%.
Otras enfermedades autoinmunes asociadas a la DM1A son la tiroiditis autoinmune de Hashimoto, enfermedad de Graves,
enfermedad de Addison, vitiligo, miastenia gravis y anemia perniciosa.
Los marcadores de destrucción celular incluyen autoanticuerpos anti islote, anti-GAD 65, anti-tirosinfosfatasa IA-2 y IA-2β.
En el 85-90% de los casos, están presentes uno o más desde el inicio de la enfermedad.
En esta forma de DM, la tasa de destrucción de las células β es variable, siendo rápida en algunos individuos (niños y
adolescentes) y más lenta en otros (adultos). Esto se asocia a las diferentes formas de presentación observada, siendo la
cetoacidosis la primera manifestación observada en niños y adolescentes, mientras que los adultos suelen presentan
hiperglicemia con adelgazamiento, que puede evolucionar a cetoacidosis en presencia de stressy/o infección.
Algunos pacientes, preferentemente adultos, presentan una función celular residual durante años que evita la cetoacidosis. Sin
embargo, son dependientes de insulina para sobrevivir y presentan riesgo de desarrollar cetoacidosis.
En las etapas finales de la enfermedad, los niveles plasmáticos bajos de péptido C reflejan la escasa secreción de insulina.
FACTORES AMBIENTALES
Como se dijo previamente, los factores ambientales que participan en la patogenia de la enfermedad están mal definidos,
siendo la infección congénita por rubéola el único factor ambiental claramente asociado a DM1A. La forma en que esta infección
determina la insulitis no se conoce; se ha propuesto desde el mimetismo genético a las alteraciones a largo plazo en las células T
secundarias a la infección congénita. La asociación con otros virus propuestos es controvertida: algunos estudios encontraron
una asociación entre infecciones por enterovirus y cocksakie y la aparición de anticuerpos anti-islotes. Otros han comunicado
que las vacunaciones pueden influir en el desarrollo de la DM y hasta algunos componentes de la dieta, como la introducción
precoz de leche bovina, han sido implicados con el riesgo de desarrollar diabetes. De todos modos, hasta el momento no
existen estudios prospectivos que validen estas hipótesis. El stress emocional es un factor ambiental formalmente aceptado y
existen dos picos de mayor incidencia probablemente asociados a stressemocional como son los años de inserción escolar y la
adolescencia

MECANISMOS AUTOINMUNES DE DESTRUCCIÓN DE LAS CÉLULAS Β

La DM1A es el resultado de un ataque autoinmune crónico que destruye selectivamente las células β de los islotes pancreáticos,
pudiendo comenzar muchos años antes de que la enfermedad se manifieste.
Se proponen varios mecanismos de destrucción. Por un lado, existiría activación de la apoptosis de células β, determinada por la
unión de la molécula Fas al receptor del linfocito T citotóxico. Además, las citoquinas y los linfocitos T citotóxicos determinan
citotoxicidad directa mediada por granzima, perforinas, así como también injuria oxidativa mediada por radicales libres. Las
células y mediadores involucrados en la destrucción de las células β identificados hasta el momento son:
a. Linfocitos T que reaccionan contra antígenos de las células β y provocan su lesión. Linfocitos T CD4+ del subtipo
TH1 que inducen indirectamente la lesión celular a través de la activación de macrófagos; linfocitos T citotóxicos
CD8+ que destruyen directamente las células β y que también secretan citocinas activadoras de macrófagos que
contribuyen a amplificar la lesión celular. En las lesiones de insulitis que se observan en preparados
antomopatológicos de páncreas de pacientes con DM1A, la infiltración linfocitaria de los islotes corresponde a los dos
tipos mencionados, células TCD4+ y CD8+, lo que respalda su participación en la patogenia de la enfermedad. Entre
los posibles autoantígenos que generan la respuesta autoinmune se han propuesto a la ácido glutámico
decarboxilasa (GAD), enzima presente en las células β, y a la propia insulina.
b. Citoquinas capaces de lesionar a las células β. Se ha comprobado que el interferón gamma (IFN-γ), factor de necrosis
tumoral (TNF) e interleuquina 1 (IL-1), producidos por macrófagos activados, son capaces de inducir apoptosis de
células β en cultivos; por otra parte, el uso de antagonistas de estas citoquinas puede reducir la destrucción de células
β.
c. Autoanticuerpos. Se han identificado autoanticuerpos para insulina y para células insulares capaces de reaccionar
contra diferentes antígenos de células β (como GAD). Todavía no está claro si estos autoanticuerpos participan en la
patogenia de la DM1A o si son el resultado de la lesión celular producida por las células T y la consiguiente liberación de
antígenos normalmente secuestrados

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2): es la forma predominante de DM en todo el mundo, constituyendo más del 90% de los
pacientes. Se estima que el 50% de los portadores de la enfermedad aún no han sido diagnosticados y se calcula que al
momento del diagnóstico existió un retraso entre 5 y 7 años desde el inicio de la enfermedad. Su presentación clínica es muy
heterogénea, tanto en lo que respecta a la edad de inicio, como en las cifras de glicemia encontradas al momento del
diagnóstico. Si bien, clásicamente se la denominaba DM “del adulto” o “no insulinodependiente” actualmente se reconoce en
individuos que presentan insulinorresistencia y deficiencia relativa más que absoluta de su secreción. Al inicio de la enfermedad y
frecuentemente durante toda la enfermedad, no requerirán tratamiento de remplazo insulínico para sobrevivir, aunque su
requerimiento no es incompatible con el diagnóstico.
Si bien los mecanismos etiológicos implicados no están bien establecidos, no se reconoce en su patogenia destrucción
autoinmune de los islotes pancreáticos. La mayoría de los pacientes con DM2 son obesos y la obesidad en si misma puede
determinar insulinorresistencia. En aquellos individuos no obesos, se reconoce un incremento del porcentaje de grasa corporal,
distribuido predominantemente en la región abdominal. A diferencia de la DM1, la cetoacidosis raramente ocurre en estos
pacientes, y de presentarse, se asocia con stresso infección intercurrente.
La DM2 es una enfermedad hereditaria, multifactorial, en donde el fenotipo es el resultado de la interacción de múltiples
defectos o polimorfismos genéticos, cada uno de los cuales aporta su propio riesgo y es modificado por los factores ambientales.

Desde el punto de vista fisiopatológico, los pacientes con DM2 presentan tres alteraciones características:
1. Factores genéticos: La DM2 tiene un fuerte componente genético, que se evidencia por una tasa de concordancia del 100% en
gemelos idénticos. Se hereda una predisposición genética poligénica, que debido a una interacción con el ambiente determina la
aparición de la enfermedad.
2. Insulinorresistencia en los tejidos periféricos: músculo, tejido adiposo e hígado.
2. Secreción alterada de insulina, especialmente luego de la ingestión oral de glucosa.
3. Aumento de la producción hepática de glucosa
Resistencia a la insulina (RI)
Se define como la respuesta disminuida de los órganos y tejidos diana ante concentraciones fisiológicas de insulina, y se
encuentra casi invariablemente en todos los pacientes con DM2. Se presenta muchos años antes del inicio de la enfermedad y se
asocia con progresión de la intolerancia a la glucosa a la DM2. Al no poder llevarse a cabo adecuadamente la acción insulínica, la
RI se presenta como: reducción del transporte de glucosa, reducción del metabolismo de la glucosa en el músculo y tejido
adiposo, reducción del metabolismo de la glucosa en el músculo y tejido adiposo, y alteración de los mecanismos supresores de
la neoglucogénesis hepática

Alteraciones en la señalización de la insulina

La hiperinsulinemia puede producir RI por regulación en menos de sus receptores y desensibilización de vías post-receptor.
Los IRS actúan como proteínas de acoplamiento que son activadas por la fosforilación de la tirosina. Sus numerosos dominios
funcionales interactúan con otras proteínas para mediar las vías de señalización de la insulina. La alteración del IRS-1 en ratones
genera una leve RI con una mayor afectación a nivel del crecimiento. Sin embargo, los cambios a nivel del IRS-2 llevan a un fallo
de la célula β y a una RI secundaria. Los IRS regulan la actividad de la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3-cinasa). Esta última estimula el
transporte de glucosa en los tejidos periféricos sensibles a la insulina mediado por el transportador GLUT-4.
Para que se produzca dicho transporte, la participación de la PI3-cinasa es necesaria pero no imprescindible. Su inactivación
inhibe la captación de glucosa estimulada por la insulina, la síntesis de glucógeno, la acumulación de triglicéridos, la síntesis de
proteínas y la modulación de la expresión génica. La PI3-cinasa genera a su vez fosfoinositol, el cual activa diferentes cinasas
serina-treonina como las proteincinasas 1 y 2, que a su vez activan las cinasas inducidas por la proteincinasa B (Akt), y
glucocorticoides.
En personas con RI se ha observado una reducción de la actividad de la PI3-cinasa asociada a IRS y de la actividad Akt en el
músculo esquelético. Uno de los principales efectos de la insulina es estimular la translocación del transportador de glucosa
GLUT4 desde el espacio intracelular hasta la superficie de la célula, sobre todo a nivel de los tejidos periféricos sensibles a esta
hormona. La forma en que todas las vías de señalización convergen en la vesícula que contiene este receptor no se conoce con
claridad. Aparentemente en personas con RI, no existe una reducción del número de receptores a nivel del músculo,
sino que la insulina tendría limitada su capacidad para inducir la translocación de GLUT 4.

Obesidad e inflamación
El riesgo de DM y RI aumenta de forma proporcional al contenido de grasa corporal tanto en obesos como en personas delgadas.
La mayoría de los pacientes con DM2 son obesos. En aquellos individuos no obesos, se reconoce un aumento del porcentaje de
grasa corporal, distribuido principalmente en la región abdominal. El mayor riesgo se asocia a la obesidad central ya que se
propone que la grasa intraabdominal es más lipolíticamente activa frente a catecolaminas (probablemente por mayor número de
receptores adrenérgicos), y resistente a los efectos antilipolíticos de la insulina, con alteraciones de la actividad de la
lipoproteinlipasa. La mayor actividad lipasa hace que aumenten los ácidos grasos libres (AGL) circulantes.
Además, la obesidad produce un estado inflamatorio crónico que aumenta el riesgo de DM2. La sobrenutrición constituye un
estímulo para la respuesta inflamatoria que genera activación de macrófagos, liberación de citoquinas y aumento de la
producción de reactantes de fase aguda. Entre los factores de la inflamación que participan en la RI se destaca el factor de
necrosis tumoral α (TNF-α), el cual reduce la acción de la insulina en los adipocitos.
Además la exposición de las células a citoquinas y AGL en grandes cantidades induce la fosforilación inhibitoria de residuos de
serina del IRS-1, con lo cual la insulina no puede unirse a su receptor. Por otro lado, se estimulan quinasas que contribuyen a la
inhibición de señales insulínicas normales, como el inhibidor de la quinasa NF-kB que fosforila al IRS-1.
Los niveles de adiponectina están disminuidos en pacientes con obesidad a predominio central. La adiponectina tiene actividad
antiinflamatoria y antiaterogénica, aumenta la sensibilidad a la insulina, la captación de glucosa y la oxidación de AGL, entre
otros.

RI en el músculo esquelético
El aumento de la concentración de triglicéridos (TG) intracelulares a nivel del músculo esquelético, favorece el desarrollo de RI, ya
que determina una menor captación de glucosa estimulada por la insulina. Los TG se acumulan dentro del músculo debido al
mayor aporte de AGL secundario al aumento de la lipólisis propio de la obesidad. Los ácidos grasos acumulados en el músculo
activan una cascada de quinasas que aumentan la fosforilación de los IRS, lo cual limita la translocación de transportadores GLUT-
4.

Aumento de la producción hepática de glucosa

El estado de resistencia a la insulina a nivel hepático implica la pérdida del control inhibitorio que la misma ejerce sobre la
gluconeogénesis y la glucogenólisis hepática. Por lo tanto, aumenta la producción hepática de glucosa. Además, sin insulina se
suprimen dos de sus efectos indirectos que reducen la PHG
1. reducción de la secreción de glucagón. La menor concentración de glucagón disminuye la activación de la glucogenólisis y de la
gluconeogénesis
2. reducción de la lipólisis que disminuye los niveles de AGL, los cuales aumentan la neoglucogénesis.

Se distinguen 5 fases, con cambios característicos en el número, fenotipo y función de las células β.

Compensación.
En el comienzo de la DM 2, la función de las células β está conservada y se observa un aumento de la secreción pancreática de
insulina debido al estado de RI. La mayor parte del aumento en su secreción es secundario a un aumento de la masa de células β
por hiperplasia e hipertrofia. Se plantea que la propia resistencia a la insulina actúe como feedback para estimular la secreción y
el crecimiento de estas células. De esta forma la hiperinsulinemia logra compensar la resistencia a la acción periférica de la
insulina.
Adaptación
Empiezan a elevarse los niveles de glucosa y comienza la disminución de la masa de células β con desdiferenciación y alteración
de su función, lo cual se manifiesta por una PTOG alterada. Esto se debería al efecto directo de los niveles aumentados de glucosa
(glucotoxicidad) y AGL (lipotoxicidad). Los cambios fenotípicos en las células β consisten en alteraciones en la expresión de
algunos genes (principalmente de la vía de la glucólisis).
Descompensación transitoria.
Comienzan a elevarse los niveles de glicemia, posiblemente debido a una mayor reducción de la masa de células β junto con un
aumento de la insulinorresistencia en los tejidos periféricos. La duración de este período por lo general es breve y suele avanzar
hacia la enfermedad, pero puede retroceder a la etapa II, si se implementa un correcto tratamiento con dieta, ejercicio e
hipoglicemiantes.
Descompensación estable.
Hay alteración persistente de la glicemia con una marcada desdiferenciación de células β. La masa de células β se encuentra
reducida a un 50% y se agrega la desdiferenciación que es mayor cuanto mayor sean los niveles de glicemia. La reducción de la
masa de células β se produce por apoptosis y por limitación de la replicación y formación de nuevas células β. Muchos pacientes
persisten en este estadio por el resto de su vida, con pasajes transitorios a otros estadios.
Descompensación severa.
Hay una marcada disminución de células β que puede llevar a una cetoacidosis aguda. El paciente se vuelve insulinodependiente.

Adaptación
Empiezan a elevarse los niveles de glucosa y comienza la disminución de la masa de células β con desdiferenciación y alteración
de su función, lo cual se manifiesta por una PTOG alterada. Esto se debería al efecto directo de los niveles aumentados de glucosa
(glucotoxicidad) y AGL (lipotoxicidad). Los cambios fenotípicos en las células β consisten en alteraciones en la expresión de
algunos genes (principalmente de la vía de la glucólisis).

Descompensación transitoria.
Comienzan a elevarse los niveles de glicemia, posiblemente debido a una mayor reducción de la masa de células β junto con un
aumento de la insulinorresistencia en los tejidos periféricos. La duración de este período por lo general es breve y suele avanzar
hacia la enfermedad, pero puede retroceder a la etapa II, si se implementa un correcto tratamiento con dieta, ejercicio e
hipoglicemiantes.
Descompensación estable.
Hay alteración persistente de la glicemia con una marcada desdiferenciación de células β. La masa de células β se encuentra
reducida a un 50% y se agrega la desdiferenciación que es mayor cuanto mayor sean los niveles de glicemia. La reducción de la
masa de células β se produce por apoptosis y por limitación de la replicación y formación de nuevas células β. Muchos pacientes
persisten en este estadio por el resto de su vida, con pasajes transitorios a otros estadios.
Descompensación severa.
Hay una marcada disminución de células β que puede llevar a una cetoacidosis aguda. El paciente se vuelve insulinodependiente.

Descompensación estable.
Hay alteración persistente de la glicemia con una marcada desdiferenciación de células β. La masa de células β se encuentra
reducida a un 50% y se agrega la desdiferenciación que es mayor cuanto mayor sean los niveles de glicemia. La reducción de la
masa de células β se produce por apoptosis y por limitación de la replicación y formación de nuevas células β. Muchos pacientes
persisten en este estadio por el resto de su vida, con pasajes transitorios a otros estadios.
Descompensación severa.
Hay una marcada disminución de células β que puede llevar a una cetoacidosis aguda. El paciente se vuelve insulinodependiente.
Descompensación severa.
Hay una marcada disminución de células β que puede llevar a una cetoacidosis aguda. El paciente se vuelve insulinodependiente.

DIABETES GESTACIONAL
La diabetes gestacional (DG) se define como cualquier grado de intolerancia a la glucosa que comienza o se reconoce durante el
embarazo. Presenta una prevalencia que oscila de 1-14%, complicando el 7% de los embarazos.
Las mujeres que presentan DG tienen un riesgo aumentado de desarrollar DM2, el cual se ve incrementado por la asociación de
obesidad e insulinorresistencia previa. Los factores de riesgo para DG comprenden: obesidad, historia previa de DG,
antecedentes familiares de diabetes.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA DIABETES GESTACIONAL

Los resultados del estudio “Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes” que incluyó a 25.000 embarazadas demostró que
el riesgo de resultados negativos materno-fetales aumenta de forma continua en función de la glicemia materna durante las 24-
28 semanas de edad gestacional. Por tal motivo, para su diagnóstico se requiere la realización de una curva de tolerancia oral a la
glucosa entre las semanas 24 a 28 de edad gestacional, siendo los puntos de corte sugeridos para diagnóstico de DMG por la ADA
(2010):
Con 75 gramos de glucosa de sobrecarga:
• 95 mg/dL en ayunas o más
• 180 mg/dL en la muestra a la hora o más
• 155 mg/dL en la muestra a las 2 horas o más
Para confirmar el diagnóstico se requieren por lo menos dos de ellos. La curva debe realizarse a la mañana siguiente de un ayuno
de 8 a 14 horas y luego de 3 días de dieta libre en carbohidratos (mayor a 150 g/día) y actividad física libre. La embarazada debe
permanecer sentada y no fumar durante la prueba.
La DG no complicada, si bien no se asocia con un aumento en la mortalidad perinatal, incrementa el riesgo de macrosomía (peso
al nacer mayor a 4.000 g), hipoglicemia, hipocalcemia, poliglobulia, ictericia y malformaciones. Además, los hijos de madres con
DG presentarán mayor riesgo de obesidad, intolerancia a la glucosa y diabetes en la adolescencia tardía y adultez.

Acción de la DG sobre el embarazo:

-Los riesgos maternos son mínimos o nulos.
Complicaciones maternas de la DM pregestacional:
+Disminuye la fertilidady aumenta el número de abortos.
+Aumenta el riesgo de presentar descompensaciones agudas del control glucémico:
-Condiciona una mayor tendencia a la cetoacidosis (en caso de DM tipo I)
- Hipoglucemias con neuroglucopenia.
+Posibilidad de que debuten o se agraven complicaciones orgánicas:
-Deterioro de la función renal (nefropatía diabética)
-Deterioro de la agudeza visual (retinopatía diabética)
-Agravación de una neuropatía diabética.
-Complicaciones cardiovasculares:Hipertensión arterial crónica,
preeclampsia y eclampsia y, más raramente, arteriosclerosis coronaria.
+Aumentan los partos prematuros.
+Aumenta la susceptibilidad a las infecciones.

El recien nacido hijo de madre con diabetes

Los hijos de madres con diabetes durante el embarazo están expuestos ha soportar un ambiente con trastornos metabólicos, en
especial hiperglucemia, que condicionan una importante secreción de insulina fetal.
Este desorden puede modificar su desarrollo desde la embriogénesis y posteriormente su crecimiento, condicionando
alteraciones funcionales.
MORBILIDAD NEONATAL POTENCIAL DEL HJJO DE MADRE CON DIABETES
Macrosomía o fetopatía diabética (macrosómico, pletórico, fascies cushingoide, abundante pelo).
Anomalías congénitas
Traumatismo obstétrico.
Malnutrición fetal.
Asfixia perinatal.
 Síndrome de dificultad respiratoria transitoria, labilidad cardiopulmonar, bronco aspiración de líquido amniótico (BALAM), o
combinada (alguna de estas causas con hipoglucemia, policitemia, cardiopatía hipertrófi ca y/o cardiopatía congénita con fl ujo
pulmonar aumentado)
Miocardiopatía.
Hipoglucemia.
Hipomagnesemia.
Hipocalcemia.
Acidosis metabólica.
Policitemia.
Coagulación intravascular diseminada (trombosis de la vena renal).
Ictericia agravada

Complicaciones Agudas de la DM:

Cetoacidosis diabética (CAD)

Es el síndrome que consiste en la triada de hiperglicemia, acidosis y cetosis. Se ve con mayor frecuencia en la DM1 pero también
puede aparecer en la DM2. Los factores desencadenantes incluyen la infección, los traumatismos, los infartos, la administración
inadecuada de la insulina, etc.
La cetosis es el resultado de un incremento notable de los AGL procedentes de los adipocitos, debido al aumento de la lipólisis
secundaria a los trastornos hormonales. Normalmente estos AGL se transforman en TG y colesterol en el hígado, pero en la CAD
la hiperglucagonemia altera el metabolismo hepático favoreciendo la síntesis de cuerpos cetónicos. Los tres cuerpos
cetónicos son:
Acetoacetato, el cual, si no es oxidado a una forma inútil de energía, es la fuente de los otros dos cuerpos cetónicos siguientes.
Acetona, el cual no es usado como fuente de energía, es exhalado o excretado como desecho.
Betahidroxibutirato, el cual no es, en sentido técnico, una cetona de acuerdo a la nomenclatura IUPAC
Los cetoácidos se disocian totalmente a pH sanguíneo por lo cual se liberan H + que son neutralizados por los buffers sanguíneos.
Cuando la capacidad de amortiguación del pH es sobrepasada, sobreviene la acidosis metabólica con agujero aniónico
aumentado por acumulación de cetoácidos. El descenso del pH sanguíneo es un estímulo para el centro respiratorio que
responde produciendo hiperventilación para eliminar mayor cantidad de CO2. Esta la base fisiopatológica de la respiración de
Kussmaul. La compensación renal tarda más en instaurarse pero es más efectiva. Se realiza a través del aumento de la acidez
titulable y de la amoniogénesis renal. Si la pérdida de volumen afecta la perfusión renal se afectará la eliminación renal de ácido.
En la CAD hay disfunción tubular que lleva a la transformación en una acidosis metabólica híbrida, con un componente de
acidosis metabólica hiperclorémica.

Por otro lado, la hiperglicemia trae como consecuencia la instalación de una diuresis osmótica ya que se supera el umbral renal
de reabsorción máxima de glucosa. La diuresis osmótica produce poliuria que resulta en una disminución del líquido extracelular
(LEC). Proporcionalmente la pérdida de agua es mayor que la de sodio, y esto sumado a la hiperglicemia, aumenta la osmolalidad
del plasma. De esta forma se produce una redistribución del agua corporal total, desde el medio intracelular al extracelular con
deshidratación celular.
También se produce un importante déficit de sodio que es independiente de los valores de natremia. Al mismo tiempo se
observa una depleción del contenido corporal total de potasio por aumento de las pérdidas urinarias (por diuresis osmótica y
secreción distal favorecida por acción de la aldosterona), y digestivas (vómitos). Aun así la potasemia está normal o aumentada
debido a la contracción del volumen del LEC. La hipopotasemia aparece cuando comienza el tratamiento de la CAD con líquidos
isotónicos e insulinoterapia.

Las manifestaciones clínicas aparecen en pocas horas o días. Se manifiestan por sed, poliuria y polidipsia, que se acompaña de
deshidratación, hipotensión arterial y taquicardia. Puede haber náuseas y vómitos de importancia significativa por acidosis, y
dolor abdominal que puede ser intenso. Dos signos clásicos de este trastorno son la respiración de Kussmaul (polipnea profunda)
y el aliento cetónico. Se observa también letargia y depresión del sistema nervioso central que puede evolucionar hasta el coma
en las CAD grave. También puede ocurrir edema cerebral que es una complicación grave con mayor frecuencia en niños.
A nivel de la paraclínica se encontrará una franca hiperglicemia (mayor a 250 mg/dL), acidemia por acidosis metabólica,
disminución de las concentraciones de bicarbonato (por compensación de la acidosis), cetonemia y cetonuria.
La presencia de un pH menor a 7,0 asociado a una concentración de bicarbonato menor a 10 mEq/L y elementos de depresión de
conciencia (estupor coma) son elementos de severidad de la CAD.

Hipoglicemia
Corresponde al conjunto de signos y síntomas debidos al descenso de nivel de glucosa en plasma (por debajo de 70 mg/dL) que
frecuentemente se debe a complicaciones del tratamiento de la diabetes (con insulina o con antidiabéticos orales
hipoglicemiantes como las sulfonilureas), pero que también puede deberse a otras causas como el consumo de alcohol o las
infecciones graves.

Hipoglicemia
La clínica de la hipoglicemia incluye síntomas neurológicos como confusión, letargo, pérdida de conocimiento, que son causados
por el efecto directo de la ausencia de glucosa sobre las neuronas;
síntomas vinculados a la descarga simpático-adrenérgica, mediada por el sistema nervioso central y desencadenada por la
hipoglicemia, como palpitaciones, temblor y ansinedad (mediados por la adrenalina), y la palidez y sudoración profusa (por
liberación de acetilcolina). Si la hipoglicemia es profunda y prolongada puede llevar al coma y muerte del individuo.
La sospecha de hipoglicemia se corrobora con la tríada de Whipple que está constituida por la presencia de síntomas de
hipoglicemia, la demostración de la disminución de la glicemia, y el alivio de los síntomas después de elevar la glicemia.

Hipoglicemia
La sospecha de hipoglicemia se corrobora con la tríada de Whipple que está constituida por la presencia de síntomas de
hipoglicemia, la demostración de la disminución de la glicemia, y el alivio de los síntomas después de elevar la glicemia.

Complicaciones crónicas:

Complicaciones microvasculares.
Mecanismos
Requerimientos intracelulares
Las células de estos tejidos no cuentan con la capacidad que expresan otros tejidos (como el músculo esquelético) de regular el
ingreso de glucosa frente a las concentraciones extracelulares de glucosa. Por consiguiente aumenta la concentración de glucosa
intracelular lo que es necesario y suficiente para determinar daño histológico.
Anomalías de la célula endotelial
Se producen antes de que los cambios estructurales sean evidentes, y llevan a alteraciones del flujo sanguíneo y de la
permeabilidad vascular
Acumulación de proteínas en la pared vascular
El aumento de la permeabilidad vascular lleva a la pérdida anormal de proteínas plasmáticas que se depositan en la pared capilar.
Estas proteínas estimulan la formación de factores de crecimiento y matriz extracelular y por lo tanto se produce un balance neto
dirigido a la formación de matriz que determina estrechamiento y oclusión de la luz vascular. Esto último es característico de la
microangiopatía diabética y lleva a una adecuada perfusión y disfunción de los tejidos afectados.
Pérdida de células en la microcirculación
El estrechamiento de los vasos determina la pérdida de células a nivel de la microcirculación probablemente por apoptosis.
 
Complicaciones microvasculares.
Son tres: retinopatía, la nefropatía y la neuropatía diabéticas. Existen alteraciones que en su conjunto explican la repercusión de
la hiperglicemia a nivel de retina, glomérulo y vasa nervorum.
Retinopatía diabética (RD): es la complicación ocular más severa de la DM. Se produce isquemia retiniana, desprendimiento de
retina o glaucoma
Neuropatía diabética: la polineuropatía simétrica distal (PNSD) es la más frecuente que se manifiesta por pérdida de la
sensibilidad distal, pero también hay hiperestesias (pinchazos), parestesias (hormigueos) y disestesias.
Nefropatía: se define como albuminuria o macroalbuminuria en una persona con RD y sin otra nefropatía
Macrovasculares
Son causadas por la acción aterogénica de la diabetes, sola o asociada a otros factores de riesgo, a nivel de grandes y medianas
arterias.