La cronofarmacología es una aplicación muy importante de la cronobiología a medicina.

Halberg tomó la dosis letal 50 (DL50) para una sustancia y la inyecta a un grupo de
ratones en distintos momentos del ciclo diario y comprobó que la dosis letal 50 no
existe como tal pues varía según el momento de aplicación, unas veces mueren muchos
y otras pocos. El valor de 100 representa el valor teórico de la DL50. Al principio probó
con la endotoxina de Escherichia coli de la noche mueren el 80%, a media noche el
20%, viendo un ciclo. Entonces comprobó si con otras toxinas coinciden los ritmos
independientemente de la naturaleza del compuesto. La Ouabaína detiene la bomba de
Na/K, para esta ocurre lo mismo, pero con distinto ciclo. La mortalidad con un ruido
blanco, un ruido de 120 dB mata al 50% de los ratones, en algunos momentos podrían
morir el 100% de los animales. Distintas sustancias varían de distinto modo en el
tiempo.
La media de la curva está en 50.

El cloroformo es muy tóxico al comienzo de la actividad del animal. GOT varía de 50 a

500, es un ritmo muy amplio. El animal es muy resistente al comienzo de su fase de
sueño (el animal es nocturno).
En el momento de máxima sensibilidad (arriba) aparecen embriones muy pequeños, con
malformaciones óseas o columna vertebral. Los animales suelen invertir sus ciclos. Por
ello los efectos teratógenos varían a lo largo del tiempo.
Para la cronofarmacología interesa saber el momento de máxima tolerancia. La hora del
reloj tiene muy poco valor porque depende de la sincronización, no es lo mismo un
trabajador nocturno que diurno. Se usa la hora HALO (Hour Alter Lights On), es una
hora concreta a partir del encendido de la luz, es una hora relativa.

Está expresado en horas después del encendido. Una sustancia inyectada

intraperitonealmente tienen unos efectos distintos a cuando se inyectan
intravenosamente que va más rápido. Si la disolvemos intraperitonealmente va
disolviéndose y luego llega a sangre y hace su efecto, por ello su pico de tolerancia es
mayor (porque entra más despacio). Este reloj es para un animal nocturno. Si se le da la
vuelta servirá para humanos u otros animales diurnos.
Estudia la aparición y desaparición de un fármaco en sangre y en los distintos
componentes del organismo en función de las horas del día:
• Sangre: aumenta rápido y alcanza su máximo (C máx.) pronto, a partir de ahí se
degrada y hay un punto que es la vida media (T/2) que es el momento en el que
el 50 % del fármaco se ha eliminado. El tiempo que se tarda en alcanzar C máx.
es T máx.
Todo esto define la cinética de un fármaco.
La C máx. es mayor si se administra por la mañana, pero por la tarde aunque más baja el
fármaco dura más tiempo, siendo mayor su vida media.
Variaciones en la sensibilidad de los tejidos diana ante un agente farmacológico, esto
ocurre porque el fármaco tiene distinta cinética y distinta sensibilidad de los órganos
diana.

Variaciones en todos los efectos de un fármaco.

Ante un fármaco administrado por vía oral:
1. Ritmos de absorción digestiva, depende de:
• pH que encuentra la sustancia en estómago e intestino.
2. Ritmos en sangre:
• La mayor parte de los fármacos y hormonas se unen a proteínas como la
albúmina. La fracción efectora es la que no está unida a la proteína.
3. Ritmos en tejidos y órganos diana:
• Ritmos de sensibilidad (cronoestasia), depende de la variación en el
número de receptores para un compuesto.
4. Ritmos en la eliminación:
• Hígado: Ritmos de metabolización hepática.
• Riñón: Ritmos de excreción renal.
5. Ritmos de los efectos terapéuticos (cronoeficacia):
• Los fármacos antitumorales son enormemente tóxicos, ya que matan
células normales también. Cuando el tumor es muy agresivo tiene ritmos
distintos a los del tejido circundante, y los ritmos de mitosis son muy
amplios (las células pasan mucho tiempo sin dividirse y luego se
dividen).
A más circulación sanguínea, más rápido pasa el fármaco a sangre.

La unión del fármaco a proteínas plasmáticas presenta un ritmo circadiano y cuanto más
fármaco hay unido menor es su actividad.
 • Todas las enzimas hepáticas tienen ritmos circadianos, para eliminar una
sustancia la une a conjugados, por ejemplo para eliminar la melatonina la une al
sulfato.
• También hay ritmos en el flujo hepático.

Si a diferentes grupos de ratas se le inyecta un anestésico en distintos momentos y se

representa la duración de sueño con barras, se ve que es sueño varía en los distintos
momentos. La hexobarbital oxidasa se representa con la línea y se observa que cuanto
más activa está la enzima menos dura el sueño.
La filtración glomerular varía por la cantidad de sangre que pasa por el glomerulo y la
presión arterial. El pH de la orina influye en la eliminación de los medicamentos. Los
ritmos de reabsorción tubular es el menos comprobado, pero el fármaco podría volver a
ser absorbido por el riñón.
No hay niveles estables, sino que hay momentos con niveles muy altos y otros muy
bajos. Para conseguir un nivel constante, hay que aumentar la dosis en unos momentos
y bajarla en otros.

El tiempo que dura la anestesia va desde 20 minutos hasta 50 minutos.

La misma cantidad de aspirina por la mañana y por la tarde produce distinta lesión en la
mucosa gástrica. Por la mañana produce el doble de microlesiones que por la tarde.