VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

TIPOS DE RECEPTORES: R DE MEMBRANA Y R. NUCLEARES

Existen diferentes tipos de receptores, específicos para cada tipo de señal (cada vía de
señalización tiene sus particularidades). Podemos clasificarlos en receptores de membrana y
nucleares.

VIAS DE SEÑALIZACIÓN MEDIADA POR RECEPTORES DE MEMBRANA

Receptores de membrana

- Receptores acoplados a proteínas G

Receptores que actúan a través de una proteína de unión a nucleótidos de guanosina (proteína
G). Está compuesto por el receptor con 7 hélices (alfa) transmembrana (Receptor 7TM), proteína
G (proteína de unión a nucleótidos de guanosina) y una enzima que se regula por proteína G.

Las 7 hélices del receptor 7TM atraviesan la bicapa lipídica y tiene un dominio extracelular de
unión al ligando (hormonas, olores, sabor, fotones) que produce un cambio intracelular debido
a esa unión. El dominio intracelular está acoplado a proteínas G heterotriméricas = receptores
acoplados a proteínas G a las que activan trans la unión del ligando. Se han identificado unos 20
mil receptores de los cuales 800 codifican para el genoma humano, y de estos 1/3 son diana de
fármacos. La unión del ligando al receptor 7TM cataliza el intercambio de GDP por GTP.

Las proteínas G se pueden encontrar en su forma activa e inactiva. En su estado inactivo esta
unida a GDP y es un heterotrímero con una subunidad α donde se une el GDP y tiene ácidos
grasos que permiten el anclaje a la membrana, subunidad β y ϒ que también tiene un ácido graso
para unirse a la membrana. Esta proteína G se activa por el cambio de GDP a GTP por lo que se
disocian las subunidades β y ϒ de la subunidad α que permanece unida a la membrana y estimula
la actividad de otra enzima.

o Vía adenilato ciclasa

El ligando se une al receptor que

produce un cambio conformacional
del dominio citoplasmático del
receptor por lo que se activa la
proteína G cambiando GDP por GTP y
disociándose de las otras subunidades
y del receptor. La proteína G activa se
mueve a través de la membrana hasta
que encuentra al adenilato ciclasa y lo
activa (enzima membranal).

El adenilato ciclasa cataliza la reacción que produce AMPc a partir de ATP (eliminación de dos
grupo P y ciclación). Un aumento de la concentración citoplasmática de AMPc (segundo
mensajero) produce la activación de la proteína quinasa A, que regulará a otras proteínas.

Proteína quinasa A (PKA): está compuesta por dos subunidades reguladoras y 2 catalíticas.
Cuando el centro activo no es accesible par el sustrato la PKA se encuentra en su estado inactivo.
La unión de AMPc con la subunidad reguladora produce la separación de las dos subunidades y
la activación de la actividad catalítica de la proteína. Se produce por control alostérico donde el
AMPc es el elemento modulador.

La PKA activada fosforila residuos de Ser y Thr de otras proteínas a las que regula por lo que
activa enzimas que producen la movilización del glucógeno, inhibe a las que regulan la síntesis
de glucógeno, y activa la expresión de genes.

Finalización de la señal:

- Mecanismos para finalizar la señal (cuando finaliza el estímulo) *examen*

A1. Retorno del receptor a estado

inactivo

Disociación Ligando del receptor

(depende de la [L] (p.e
↓[adrenalina en sangre]

A2. Actividad GTPasa intrínseca

de la subunidad Gα

A2a. Hidrólisis GTP→ GDP+Pi.

Proteína G en estado inactivo.
Reasociación con subunidades
βϒ. Finaliza la activación de la adenilato ciclasa. Proteínas G interruptores moleculares.

A2b. Proteínas activadoras de la actividad GTPasa

A3. Eliminar el segundo mensajero.

Hidrólisis AMPc (fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos).

Finaliza la activación de la PKA

- Desensibilización del receptor β-Adrenérgico (amortigua la respuesta incluso mientras

persiste la señal)

Fosforilación del receptor y asociación con β-Arrestina. La subunidad βϒ de la proteína

G recluta a la quinasa del
receptor β-Adrenérgico
(β-ARK=activada por PKA).
β-ARK fosforila residuos de Ser
del extremo c-terminal del
receptor (lado citoplasmático).
β-Arrestina se une al receptor
fosforilado e inicia un
mecanismo que acaba en
endocitosis del complejo
receptor+ β-Arrestina. Este
endosoma se disocia
β-Arrestina, se desfosforila el
receptor y vuelve a la
superficie celular.
 o Vía de los fosfoinsítidos La vía de los fosfoinosítidos se activa tras la
interacción de la señal con un receptor 7TM de
tipo receptor acoplado a proteína G (GPCR). Se
activa la proteína G (intercambio de GDP por
GTP). Esta subunidad alfa de la proteina G
activa la enzima fosfolipasa C (PLC). Esta PLC es
específica del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato
(PIP2). PLC cataliza PIP2 y se produce DAG y
IP3. DAG activa la proteina quinasa C (PKC) y
esta unión requiere de Ca2+.

IP3 (soluble) se une a canales de Ca2+ específicos activados por IP3 en el retículo
endoplasmáticos y hace que se produzca la liberación de calcio abriendo el canal. El aumento
de la concentración de calcio citoplasmático favorece la activación de PKC mediada por DAG. La
PKC activa mediante la fosforilación a las proteínas diana.

Ca2+ (es un segundo mensajero en muchos procesos de señalización) En el citoplasma se

encuentra en baja concentracion pero encontramos reservorios de calcio en el reticulo
endoplasmatico y mitocondrias que con un estimulo produce rapidamente el aumento de la
concentracion de calcio en el citoplasma gracias al flujo de calcio desde los reservorios. La
importancia de los sistemas de transporte de calcio se debe a que produce cambios en la
estructura de las proteinas. La union de calcio a la proteina Calmodulina provoca la activacion
de esta proteina que regula la actividad quinasas dependientes de calmodulina (CaM quinasas).

Finalizacion de la señal:

La vía de los fosfoinosítidos se limita por la eliminacion de los segundos mensajeros. Eliminamos
calcio del citoplasma a traves de una bomba de calcio al reticulo endoplasmático. El IP3 se
desfosforila a inositol o se fosforila a IP4. El DAG se fosforila a acido fosfatídico o se hidroliza a
glicerol+ ácidos grasos.

- Receptores con actividad enzimática

o Con actividad tirosina quinasa intrínseca

Receptores tirosina quinasa: son receptores de la

membrana plasmática.

Ejemplo: receptor insulina (INSR) // receptor del factor

de crecimiento epidérmico (EGFR)

Receptor de insulina

Presenta una subunidad alfa y una subunidad beta

(dimero 2α2β). La subunidad α es donde la insulina interacciona con las dos subunidades y
donde se inicia la via de señalizacion. Subunidad β : cada subunidad con dominio tirosina quinasa
(transferencia de un grupo fosforilo del ATP al grupo hidroxilo de la tirosina) que es el receptor
tirosina quinasa.

Cuando interacciona con su receptor la insulina incia una señal que provocará cambios en la
actividad de enzimas en el citoplasma (vía PIP3) y activación de la transcripción de genes
específicos (vía MAPK).
 La unión de la insulina con el receptor en las
subunidades alfa activa la actividad tirosina quinasa
del dominio intercelular por el cambio de
conformación. Se produce por autofosforilación
cruzada. INSR-P fosforila a IRS-1. La vía de señalizacion
de la insulina se ramifica en IRS-1.

Vía PIP3-AKT

La enzima PI3K se activa por la union a IRS-1

fosforilado. PIK3 convierte PIP2 a PIP3. PIP3 atrae
y se une a PDK1 que fosforila y activa a AKT. AKT
activada continua la via de transduccion de
señales.

Finalización de la vía: termina por accion de la

enzima PTEN, una fosfatasa que cataliza el paso de PIP3 a PIP2.

Vía MAPK

Proteína GRB2 no tiene

actividad catalítica, solo es una
señal que conecta IRS-1 con la
proteína SOS. GRB2 tiene un
dominio SH2 que une y
reconoce tirosinas fosforiladas.

GRB2 recluta la proteina SOS y

activa su función catalítica y
cataliza el intercambio de GDP
por GTP unido a Ras (SOS activa
RAS).

Ras es una proteína G (de bajo peso molecular), monómero, su forma inactiva es RAS-GDP y la
activa RAS-GTP. Cuando RAS se ha activado activa a una proteina quinasa (RAF-1). Empieza una
cascada de activación por fosforilación de distintas proteínas quinasas. Proteinas de la familia
MAPK que son proteínas quinasa activadas por mitógenos (mitógeno=induce mitosis y la division
celular) estas proteinas quinasas se activan por fosforilación. (RAF-1—MEK—ERK). ERK activado
se transloca al nucleo y activa factores de transcripciones (modula la transcripción de genes
regulados por insulina). Existen otros ejemplos de hormonas que activan la cascada de las MAPK.

Finalización de la vía: La señalizacion de la insulina se interrumpe por accion de fosfatasas

(elimina los fosfatos de las moléculas). Inactiva RAS (hidroliza GTP a GDP)

o Ligados a proteínas quinasa

En algunos caso la unión del ligando (señal) a sus receptor de membrana, resulta en el
reclutamiento o la activación de una proteína con actividad tirosina quinasa. El receptor no tiene
actividad tirosina quinasa per se, la señal activa una proteína tirosina quinasa. La actividad
tirosina quinasa lo realiza una proteína (Quinasa Janus 2= JAK2).
Receptor de Leptina y vía JAK-STAT

Cuando la leptina se une con el

receptor se produce la dimerización
LepR (receptor de leptina). JAK
fosforila el residuo Tyr de LepR. STAT
se une al residuo Tyr-P del LepR. JAK
fosforila STAT y se libera del receptor.
STAT-P dimeriza y se transloca al
núcleo. Dentro del núcleo se une a
secuencias reguladoras y activa
expresión de genes específicos.

o Con actividad guanilil ciclasa

Dos tipos de receptores guanilil ciclasa

Receptor de membrana, que es un homodímero donde cada monómero tiene un segmento TM.

Receptor del factor natriurético articular que se encuentra en células de conductos colectores
renales y en el músculo liso vascular. *En respuesta de la unión del ligando f. natriurético activa
la actividad de guanilil ciclasa que aumenta la concentración de GMPc. Este activa la proteína
quinasa G que produce fosforilación diana específica en los riñones donde aumenta la excreción
de Na+ y agua por lo que baja la volemia (volumen sanguíneo) y la presión arterial.

Receptor guanilina o endotoxina bacteriana. *En el epitelio intestinal donde aumenta la

excreción de cloro y también de agua.

Receptor soluble, un enzima soluble, con hemo en su estructura. Se activa por óxido nítrico (NO)
intracelular y está presente en muchos tejidos, entre ellos musculo liso del corazón y vasos
sanguíneos.

La activación del receptor soluble producirá un aumento de GMPc que activará la proteína
quinasa G y produce la fosforilación en células endoteliales por lo que se genera una
vasodilatación. En la musculatura lisa del corazón reduce la fuerza de las contracciones.

Finalización: al cesar el estímulo, el GMPc es eliminado por una fosfodiesterasa específica (GMPc
PDE). Existen diferentes isoformas de GMPc PDE, con diferente distribución tisular. Existen
medicamentos que inhiben de forma específica estas isoformas.

- Canales iónicos activados por ligando

RECEPTORES NUCLEARES

Algunas señales (moléculas hidrofóbicas, que atraviesan la membrana celular por simple
difusión) se unen a receptores específicos localizados en el núcleo. Ejemplo: hormonas
esteroideas y tiroideas, retinoides, vitamina D.

Actúan directamente en el núcleo regulando la expresión de genes. Los receptores nucleares

pueden interactuar con secuencias reguladoras (elementos de respuesta) específicas del ADN
donde se unen estos receptores nucleares. Cuando una hormona interactúa con el receptor
(complejo hormona-receptor) se une a elementos de respuesta a hormonas (HRE).
Los efectos mediados a través de receptores nucleares implican cambios en síntesis ARN,
seguido de la síntesis de proteína. Son cambios más a largo plazo.

Las hormonas esteroideas son transportadas en sangre por proteínas portadoras específicas
(son hidrofóbicas). En la célula diana, la hormona se difunde a través de la membrana y se une
a un receptor nuclear (específico). El complejo hormona-receptor se une a una región del ADN
(elemento de respuesta a hormonas). Formación de dímeros, reclutamiento de otras proteínas
y activa la expresión de genes.

IMPORTANCIA FISIOPATOLÓGIA Y FARMACOLÓGICA DE LOS SISTEMAS DE TRANSDUCCION DE

SEÑALES

Hay vías de señalización implicadas en la regulación del ciclo celular (división celular). Papel
importante de las proteínas quinasa dependiente de ciclina (CDK) en la progresión del ciclo
celular.

CDK modulan (por fosforilación) la actividad de proteínas clave en puntos determinados del ciclo
celular. Diferentes CDK se activan por asociación de ciclina específica según la fase del ciclo. La
actividad de CDK-ciclina cambia durante el ciclo. Regulación por proteínas activadoras
inhibidoras.

La división celular no regulada (mecanismo señalización incorrecto) puede llevar a la aparición

de cáncer. Expresión aberrante de señal división celular (oncogenes), inhibición aberrante de
señales reguladoras de inhibición de división celular.

Existen otras situaciones patológicas que se derivan de un funcionamiento alterado (excesivo o

disminuido) de los sistemas de comunicación celular. Conocer los mecanismos implicados en la
alteración de la señalización celular nos permite diseñar fármacos. Dianas farmacológicas que
aumentaran la señal, recetor, segundo mensajero o el componente de la cascada.