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ARTÍCULO DE REVISIÓN ABIERTO

Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y

posibles dianas terapéuticas
bei wang1,2,3, Lujin Wu1,2, Jing Chen1,2, Lingli Dong3, Chen Chen1,2, Zheng Wen1,2, Jiong Hu4, Ingrid Fleming4y Dao Wen Wang1,2

La vía del ácido araquidónico (AA) juega un papel clave en la biología cardiovascular, la carcinogénesis y muchas enfermedades inflamatorias, como
el asma, la artritis, etc. El AA esterificado en la superficie interna de la membrana celular es hidrolizado a su forma libre por la fosfolipasa A2 ( PLA2),
que a su vez se metaboliza aún más por las enzimas ciclooxigenasas (COX) y lipoxigenasas (LOX) y citocromo P450 (CYP) a un espectro de mediadores
bioactivos que incluye prostanoides, leucotrienos (LT), ácidos epoxieicosatrienoicos (EET), ácido dihidroxieicosatetraenoico ( diHETE), ácidos
eicosatetraenoicos (ETEs) y lipoxinas (LX). Muchos de estos últimos mediadores se consideran nuevos objetivos preventivos y terapéuticos para
enfermedades cardiovasculares (CVD), cánceres y enfermedades inflamatorias. Esta revisión se propone resumir la importancia fisiológica y
fisiopatológica de las vías de metabolización de AA y esbozar los mecanismos moleculares subyacentes a las acciones de AA relacionadas con sus tres
vías metabólicas principales en la ECV y la progresión del cáncer proporcionará información valiosa para el desarrollo de nuevos fármacos
terapéuticos para la ECV y agentes anticancerígenos tales como inhibidores de EET o 2J2. Por lo tanto, aquí presentamos una sinopsis del
metabolismo del AA en la salud humana, la biología cardiovascular y del cáncer, y las vías de señalización involucradas en estos procesos. Para
explorar el papel del metabolismo del AA y las terapias potenciales, también presentamos los nuevos estudios clínicos actuales dirigidos al
metabolismo del AA en las diferentes enfermedades.
1234567890();,:

Transducción de señales y terapia dirigida (2021) 6:94 ; https://doi.org/10.1038/s41392-020-00443-w

INTRODUCCIÓN contribuir a la liberación de prostanoides durante la inflamación. De hecho, la

El ácido graso poliinsaturado (PUFA) ω-6, el ácido araquidónico (AA) y
sus metabolitos han atraído mucha atención en la biología
cardiovascular y del cáncer, particularmente en relación con los
procesos inflamatorios y las enfermedades.1–6La importancia del AA en
biología radica en el hecho de que puede ser metabolizado por tres
sistemas enzimáticos distintos, es decir, ciclooxigenasas (COX, también
denominadas PGG/H sintasas), lipoxigenasas (LOX) y enzimas
citocromo P450 (CYP) ( ω-hidroxilasas y epoxigenasas) para generar un
espectro impresionante de mediadores de ácidos grasos
biológicamente activos (Fig.1).
Las COX, que generan prostanoides, es decir, prostaglandinas (PG) y
tromboxano A2(TXA2), fueron las primeras enzimas reportadas para
metabolizar AA. Esto requiere la liberación del lípido de la membrana
plasmática por parte de las fosfolipasas y el posterior metabolismo por
parte de las enzimas COX a PGG.2y PGH2. Estos últimos luego se
metabolizan a PG por PG sintasas específicas. Hay dos isoformas COX
distintas; COX-1, que se expresa de manera constitutiva en la mayoría de
las células, es la fuente dominante de prostanoides que contribuyen a las
funciones de limpieza.7La COX-2 (también conocida como PTGS2), por otro
lado, es inducida por estímulos inflamatorios, hormonas y factores de
crecimiento, generalmente se supone que es la fuente más importante de
formación de prostanoides en la inflamación y en enfermedades
proliferativas, como el cáncer.7,8Sin embargo, la situación no es blanca o
negra ya que ambas enzimas contribuyen a la generación de prostanoides
autorreguladores y homeostáticos, y ambas pueden
aspirina y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los
inhibidores de la COX-2, son eficaces en el tratamiento del dolor y la inflamación.9
,10Sin embargo, la inhibición PGI2la producción por el endotelio puede contribuir
a los efectos secundarios cardiovasculares de los inhibidores de la COX2.11Se cree
que la inhibición de la coagulación sanguínea por la aspirina puede reducir el
riesgo de eventos isquémicos como ataques cardíacos y accidentes
cerebrovasculares, y los análogos de prostaciclina se usan para el tratamiento de
la hipertensión pulmonar.9,12,13
La vía LOX fue la segunda vía eicosanoide e inflamatoria en ser un
objetivo terapéutico. Las enzimas generan leucotrienos (LT) que
fueron descritos por primera vez en 1979 por Bengt I. Samuelsson,
quien recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1982.14
Araquidonato 5-LOX (o ALOX5) y antagonistas del receptor LT se han
desarrollado para el tratamiento del asma y las alergias estacionales.15
,dieciséisEstas dos vías de eicosanoides (COX y LOX) se están convirtiendo
en dianas terapéuticas cada vez más importantes a medida que se
identifican nuevos receptores y metabolitos y se definen mejor sus
funciones en muchas enfermedades.
La tercera vía de metabolización de AA es la vía del citocromo P450
(CYP) que se describió por primera vez en 1980. La familia de enzimas
CYP contiene numerosas subclases,17pero para el metabolismo de AA
la actividad ω-hidroxilasa y epoxigenasa son las más importantes. Sin
embargo, numerosas enzimas CYP tienen funciones mixtas de
hiprolasa y epoxigenasa y pueden generar un espectro mixto de
productos. La actividad ω-hidroxilasa de CYP

1División de Cardiología, Departamento de Medicina Interna y Centro de Terapia Génica, Hospital Tongji, Facultad de Medicina Tongji, Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, Wuhan, China;
2Laboratorio Clave de Genética y Mecanismos Moleculares de Trastornos Cardiológicos de Hubei, Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, Provincia de Hubei, Wuhan, China;3Departamento
de Reumatología e Inmunología, Hospital Tongji, Facultad de Medicina de Tongji, Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, Hubei, Wuhan, China y4Instituto de Señalización Vascular, Centro
de Medicina Molecular, Universidad Goethe, Frankfurt am Main, Alemania Correspondencia: Dao Wen Wang ( dwwang@tjh.tjmu.edu.cn )

Estos autores contribuyeron por igual: Bei Wang, Lujin Wu

Recibido: 1 julio 2020 Revisado: 4 octubre 2020 Aceptado: 15 octubre 2020

©El autor(es) 2021

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Wang et al.
2

Figura 1Resumen de las vías metabólicas del ácido araquidónico (AA). Tres enzimas fosfolipasas principales (PLA2, PLC y PLD) son responsables de liberar AA
de los fosfolípidos unidos a la membrana al catalizar los enlaces covalentes indicados por la flecha roja, respectivamente. Los PGHS (COX) metabolizan AA a
protanoides, prostaciclina y tromboxano. Las LOX metabolizan AA a leucotrienos y HETE. Las epoxigenasas P450 metabolizan AA a HETE de cadena media y
cuatro regioisómeros EET. Todos los EET se metabolizan luego a ácidos dihidroxieicosatrienoicos (DHET) menos activos por sEH

Las enzimas convierten el AA en ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE).
20-HETE es el metabolito mejor estudiado en este contexto y se ha
demostrado que posee efectos proinflamatorios además de contribuir a la
función vascular.18La actividad epoxigenasa de las enzimas CYP, como las
familias CYP2J y 2C, genera epóxidos AA o ácidos epoxieicosatrienoicos
(EET; 5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET y 14,15-EET). Los EET bioactivos se
producen en el hígado y también se detectan cantidades biológicamente
relevantes en la vasculatura y en los cardiomiocitos. Los EET son
metabolizados principalmente por epóxido hidrolasa soluble (sEH) a los
correspondientes dioles o ácidos dihidroxieicosatrienoicos (DHET).19,20
Inicialmente se pensó que los dioles AA eran menos activos que los
epóxidos, pero ahora está claro que el epóxido y los dioles pueden incluso
ejercer acciones antagónicas en algunas condiciones. Dado que se informa
que los EET provocan vasodilatación, esta vía y sus metabolitos están
siendo actualmente el objetivo del tratamiento de enfermedades
cardiovasculares (CVD), como hipertensión, insuficiencia cardíaca (IC) y
accidente cerebrovascular.21,22Además, los EET derivados de CYP también
regulan algunos procesos celulares de carcinogénesis y progresión,
incluida la proliferación celular, la supervivencia, la angiogénesis, la
invasión y la metástasis. Los EET derivados de CYP también pueden
promover la diferenciación, proliferación y migración de células
progenitoras, además de influir en la inflamación de la formación de
capilares y la apoptosis en las células endoteliales. En esto
forma en que los metabolitos AA derivados de CYP pueden contribuir al crecimiento, la
progresión y la metástasis del tumor.23
En esta revisión, nos centramos en los conocimientos recientes sobre las funciones del
metabolismo del ácido araquidónico, desde los mecanismos moleculares hasta los estudios
clínicos, en particular en las ECV, la biología del cáncer y las enfermedades inflamatorias.
DESCRIPCIÓN GENERAL DEL
METABOLISMO DE AA La vía COX
Como se indicó anteriormente, el término COX se refiere a enzimas
también conocidas como prostaglandina G/H sintasas (PGHS), que
metabolizan AA a PGH.2y PHG2. Estos PG son sustratos para una serie de
enzimas aguas abajo que generan PG específicos, es decir, PGE2, PGI2,
PGD2, PGF2 y TXA2.24–26La principal diferencia entre las 2 enzimas COX es
que, mientras que la COX-1 se expresa de manera más o menos ubicua y
constitutiva, la COX-2 es una enzima inducible,26–28
aunque con algunas excepciones importantes.29,30Hay preferencias en
el acoplamiento entre la COX y las sintasas corriente abajo, ya que la
COX-1 se acopla preferentemente, pero no exclusivamente, con la
tromboxano sintasa, la PGF sintasa y las isozimas citosólicas (c) PGE
sintasa (PGES). La COX-2, por otro lado, alimenta con más frecuencia
PGG2/H2 a la prostaglandina I sintasa (PGIS) y a las isoenzimas
microsomales (m) PGES, las cuales a menudo son

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coinducida con COX-2 por citocinas y promotores tumorales.31–34
El perfil de producción de prostanoides está determinado por la
expresión diferencial de estas enzimas dentro de las células presentes
en los sitios de inflamación. Por ejemplo, los mastocitos generan
predominantemente PGD2, mientras que los macrófagos producen
PGE2 y TXA2.35Además, pueden ocurrir alteraciones en el perfil de
síntesis de prostanoides en la activación celular. Una enzima COX
adicional, es decir, COX-3, una variante de empalme de COX-136que
también producía PGH2 y se informa que su expresión es más alta en
los microvasos del cerebro y el corazón que en las arterias de
conducto más grandes.37,38
Los PG ejercen sus efectos activando los receptores acoplados a
proteína G localizados en la membrana y la subfamilia de receptores
de prostanoides está compuesta por 8 miembros; el receptor de PGD
(DP1), el receptor de PGF (FP); el receptor de PGI (IP), el receptor de
tromboxano (TP) y 4 subtipos de receptor de prostanoides E (EP1-4).39
El empalme alternativo complica aún más la situación y es responsable de
dos isoformas adicionales del TP humano (TPα, T.P.β) y FP (FPA, FPB)
receptores, así como ocho variantes de EP3 que difieren solo en sus colas C-
terminales.40Además, hay un receptor acoplado a proteína G distinto, es
decir, una molécula homóloga del receptor quimioatrayente (CRTH2 o DP2)
que se expresa en las células T helper 2 que pertenece a la familia de
receptores de quimiocinas pero que puede ser activada por PGD2.40,41Los
receptores de prostanoides se acoplan a una variedad de vías de
señalización intracelular que median los efectos de la activación del
receptor en la función celular. Por ejemplo, los receptores EP2, EP4, IP y
DP1 activan la adenilil ciclasa a través de Gs, para aumentar el cAMP
intracelular, mientras que la activación de EP1 y FP se acopla al
metabolismo del fosfatidilinositol a través de Gq, lo que conduce a la
formación de trifosfato de inositol con movilización de calcio libre
intracelular.42,43
La vía LOX
Las enzimas LOX insertan oxígeno molecular en AA y, dependiendo de
su posición, se forman 4 ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETE;
5-, 8-, 12- y 15-HPETE) por las correspondientes enzimas LOX, es decir,
5-LOX, 8- LOX, 12-LOX y 15-LOX. Los HPETEs luego se reducen a ácidos
monohidroxi eicosatetraenoicos (HETE) por peroxidasas, o se
convierten en compuestos biológicamente activos como LT, lipoxinas
(LX) y hepoxilinas.
Quizás la enzima LOX mejor estudiada sea la 5-LOX, que inserta oxígeno
en AA en la posición C-5 para generar 5-HPETE y, posteriormente, LTA4, el
precursor de las LT (LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4).44–46Aunque la 5-LOX se
purificó originalmente como una proteína citosólica, más tarde se demostró
que se trasladaba a la envoltura nuclear después de la fosforilación.47,48
Ahora se acepta que la membrana nuclear es el sitio principal para la
producción de LT. El 5-HPETE se hidroliza aún más por la hidrolasa LTA4
para generar LTB4.48,49Para su actividad catalítica, 5-LOX requiere una
proteína activadora de 5-LOX (FLAP),50,51una proteína que atraviesa la
membrana con tres dominios transmembrana que pertenecen a la familia
de "proteínas asociadas a la membrana en el metabolismo de eicosanoides
y glutatión (MAPEG)" que incluye LTC4 sintasa y microsomal PGE2 sintasa.15,
48,52El papel preciso de FLAP en las reacciones de 5-LOX aún debe
dilucidarse por completo, pero se cree que FLAP presenta AA a 5-LOX y/o
funciona como un andamio para 5-LOX.53Una gran cantidad de trabajo
ahora documenta el papel de los productos generados por 5-LOX en la
patogénesis y la progresión de las ECV.54particularmente aterosclerosis,
infarto de miocardio, apoplejía, aneurismas aórticos e hiperplasia de la
íntima. Los mediadores derivados de 5-LOX en particular son oxo-ETEs
generados a partir de HETE por la deshidrogenasa microsomal en
leucocitos polimorfonucleares (PMNL), que ahora parece ser un fuerte
quimioatrayente de eosinófilos.55Además, los LT ahora se reconocen como
un componente crucial de la inflamación vascular.56Estos son generados
por una enzima bifuncional, es decir, la hidrolasa LTA4, una proteína
citosólica que tiene actividades tanto de hidrolasa LTA4 como de peptidasa
dependiente de zinc. Aunque se desconoce el papel biológico de la
hidrolasa LTA4 como peptidasa, limita la
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inflamación al degradar el péptido quimiotáctico PGP (prolina-glicina-
prolina).57Así, en la inflamación, la LTA4 hidrolasa genera un mediador
lipídico quimiotáctico, es decir, LTB4, al mismo tiempo que degrada un
péptido quimiotáctico, es decir, PGP. Se conocen dos vías principales
de inactivación de LTB4 y se han identificado las enzimas
responsables. Granulocitos y hepatocitos inactivan LTB4 a través de la
vía de oxidación ω58en el que C-20 de LTB4 es oxidado por enzimas
CYP; CYP4F3 en granulocitos y CYP4F1 y 2 en hepatocitos.59En otros
tejidos, LTB4 se inactiva por conversión en 12-ceto-LTB4 por la LTB4
12-hidroxideshidrogenasa,48,60que también está involucrado en la
inactivación de varios eicosanoides, incluido el PG48y LXA4.61En cuanto
a la señalización, LTC4 ejerce sus acciones sobre las contracciones del
músculo liso a través de los receptores CysLT1 y CysLT2. LTB4, por otro
lado, actúa a través de los receptores LTB4R (BLT1) y LTB4R2 (BLT2).62
Además de su capacidad para generar HETE a través de un proceso
similar al descrito anteriormente para 5-LOX, 12-LOX y 15-LOX también
generan LX, oxo-ETEs y ácidos dihidroxieicosatetraenoicos (diHETE).63
Por ejemplo, 12-LOX puede convertir 5(S)-HETE en 5 (S),12(S)-diHETE y
también en 14(R),15(S)-diHETE en el, lo que en última instancia
contribuye a la generación de LTA4 extraplaquetario.64,sesenta y cincoLa
formación de LX involucra 5-LOX en neutrófilos y 12-LOX en plaquetas.
En los neutrófilos, la 5-LOX genera LTA4, que luego se transfiere a las
plaquetas, donde la 12-LOX genera posteriormente LXA4 o LXB4.66,67
Hay dos isoformas de 15-LOX en células de mamíferos: 15-LOX-1 y 15-
LOX-2. La 15-LOX-1 está codificada por el gen de la araquidonato 15-
lipoxigenasa (ALOX15), y la enzima funcional metaboliza el AA a LXA4,
LXB4 y 15-oxo-ETEs. 15-LOX-2, por otro lado, genera 15-oxo-ETE y 8S-
HETE.68,69La eficacia de la 15-LOX-1 es 20 veces superior a la de la 12-
LOX,66por tanto, cuando se proporciona 15-diHPETE como sustrato, el
producto principal catalizado por 12-LOX y 15-LOX-1 es LXB4.
La vía CYP
Los genes CYP codifican una superfamilia de monooxigenasas de
función mixta, que incluye más de 6000 enzimas individuales (
http://drnelson.uthsc.edu/CytochromeP450.html).70 El papel más
conocido de la vía CYP es el metabolismo de xenobióticos lipofílicos, incluidos
fármacos y carcinógenos químicos, así como compuestos endógenos como
esteroides, vitaminas liposolubles, ácidos grasos y aminas biogénicas. La
expresión y actividad de CYP están bajo el control de hormonas, factores de
crecimiento y factores de transcripción. De hecho, diferentes subfamilias de CYP
pueden mostrar patrones de expresión complejos específicos de tejido y
desarrollo. A pesar de esto, las enzimas CYP2C y CYP2J pueden detectarse en
hepatocitos, cardiomiocitos, células endoteliales vasculares, células del músculo
liso y en algunas células epiteliales, células ganglionares autónomas, hepatocitos,
células nerviosas y células de los islotes.71Hasta la fecha, quizás los vínculos más
impresionantes con la actividad biológica son los EET en las células del hígado,
los riñones, el corazón y el endotelio.71Es importante destacar que muchos
factores genéticos y ambientales alteran la expresión de CYP, lo que da como
resultado cambios significativos en la producción o eliminación de productos
bioactivos.
En lo que respecta al sistema cardiovascular, las enzimas CYP son
importantes ya que se generan por HETE ω-hidroxilados (6-, 17-, 18-, 19- y
20-HETE). Quizás el mejor estudiado de estos sea el 20-HETE, que se ha
relacionado con la vasoconstricción y la regulación del tono miogénico.18
Los epóxidos AA o EET, es decir, 5,6-, 8,9-, 11,12- y 14,15-EET, tienen
actividades vasodilatadoras, cardioprotectoras y antiinflamatorias y pueden
modular la migración del músculo liso vascular, un evento importante en la
remodelación vascular y la aterosclerosis. Cada uno de los 4 regioisómeros
EET tiene estereoisómeros, por ejemplo, 11,12-EET existe como 11(R),12(S)-
EET y 11(S),12(R)-EET, y los diferentes estereoisómeros pueden provocar
distintas acciones. .72Los niveles intracelulares de los EET están
estrechamente regulados por la actividad de la sEH, que genera los DHET
equivalentes. Este último se ha considerado tradicionalmente menos activo
que sus EET principales. Las enzimas CYP humanas relevantes que
contribuyen a la formación de EET y su distribución se enumeran en la
Tabla1. Aunque los EET
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Wang et al.
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Tabla 1.Epoxigenasas CYP humanas relevantes que contribuyen a la formación de EET y su distribución

CYP % Epoxidación epoxidación AA Hígado Corazón Aorta Cerebro Intestinal Pulmón Riñón
tasa metabólica (min−1)
Pro ARN profesional ARN Pro ARN Pro ARN Pro ARN Pro ARN Pro ARN

CYP1A2 60 1,8 (50 micras) 15–52 +++ det det det det
CYP3A4 35 1,5 (50 micras) 40–155 +++ 8.8–150 + +
CYP3A5 Dakota del Norte Dakota del Norte 1–68 ++ 4.9–25
CYP2C8 70 0,16 (10 micras) 24–64 0.2 +++ ++
Dakota del Norte det det +++
CYP2C9 75 0,36 (10 micras) 73–120 Dakota del Norte +++ 1.3 +++ det 2.9–27 det +++
CYP2C18 – 0,07 (10 micras) <2.5
CYP2C19 75 0,6 (10 micras) 14–30 0,6–3,9
CYP2J2 100 0,1 (50 micras) 2 0,05–0,4 +++ 0,06 + det det + 0,2–3,1 + + det +++
SEH n/A n/A det det det + det ++ det + + det
Abundancia como valores aproximados en pmol/mg para proteína; Nivel de ARNm: + bajo, ++ moderado, +++
alto y no detectado, detectado y no aplicado
Referencias:515–519

exhiben algunas similitudes en las funciones biológicas, hay diferencias en
sus acciones hasta cierto punto. Por ejemplo, se descubrió que los EET son
un factor proangiogénico ligeramente más fuerte que otros in vivo e in
vitro.73,74Los EET derivados de CYP probablemente se estudien mejor con
respecto a sus propiedades hiperpolarizantes, ya que los EET son factores
hiperpolarizantes derivados del endotelio (EDHF) en algunos órganos
(particularmente en el corazón) y, por lo tanto, contribuyen a la regulación
de la función vascular.19Ahora también está claro que los EET derivados de
CYP también protegen el corazón contra la lesión aguda por isquemia-
reperfusión y la cardiomiopatía crónica no isquémica y la hipertensión.
METABOLITOS AA EN ECV
Las ECV siguen siendo una de las principales causas de discapacidad y muerte
tanto en las sociedades occidentales como en los países en desarrollo. A medida
que la edad y las comorbilidades, como la obesidad y la diabetes, se vuelven más
frecuentes en una población, tanto el costo para la salud humana como la carga
económica de estas afecciones siguen aumentando. Existe evidencia convincente
del papel de algunos metabolitos AA generados por las enzimas COX, LOX y CYP
en el desarrollo y la progresión de la ECV.75–77
Papel de las enzimas COX y sus productos en la ECV
COX y CVD.La vía COX es uno de los principales objetivos de tratamiento en
la cardiopatía aterosclerótica e isquémica porque afecta a las principales
características fisiopatológicas de estas enfermedades, incluida la
agregación plaquetaria, la tensión de la pared vascular y los procesos
inflamatorios en las lesiones ateroscleróticas.12Las características
antiinflamatorias y antitrombóticas de la aspirina, el único inhibidor
irreversible conocido de la COX-1, están principalmente relacionadas con la
supresión de la síntesis de PG y TXA2.78,79Los metanálisis de ensayos
aleatorios muestran que el uso de aspirina reduce el riesgo de eventos
cardiovasculares en un 15 % y de infarto de miocardio (IM) hasta en un 30
%.80Más allá de los efectos sobre las plaquetas, parece que la vía COX-1/
TXA2 contribuye a la hipercontractilidad vascular en ratones
ateroscleróticos con deficiencia de ApoE, y esta vía mejora
farmacológicamente la función endotelial.81La aspirina es el único fármaco
antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conocido con efectos protectores
cardiovasculares pero, a pesar de su uso generalizado y prolongado,
algunos aspectos del tratamiento con aspirina justifican una mayor
investigación; como la interacción entre el peso corporal y la eficacia de la
aspirina para prevenir eventos cardiovasculares.76
La expresión de COX-2 aumenta con la inflamación y, aunque los inhibidores de COX-2
preservan la función y las dimensiones del ventrículo izquierdo en modelos murinos de
infarto de miocardio, se ha encontrado que estos compuestos aumentan el riesgo
cardiovascular en múltiples estudios clínicos. Para
Por ejemplo, un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó a más de 300
000 personas sugirió que el uso de dos inhibidores COX-2 altamente
selectivos; valdecoxib y rofecoxib, se asoció con un mayor riesgo de
accidente cerebrovascular.82Además, rofecoxib y etoricoxib aumentaron la
presión arterial, mientras que otros miembros de esta clase de
compuestos, es decir, celecoxib, lumiracoxib y valdecoxib, parecieron tener
poco efecto sobre la presión arterial.83Otro estudio de cohorte
retrospectivo de más de 2000 personas mayores de 65 años también indicó
un mayor riesgo combinado de IC congestiva recurrente y mortalidad en
pacientes a los que se les recetó refecoxib en lugar de celecoxib.84La razón
de estos efectos cardiovasculares negativos parece estar relacionada con la
inhibición de la producción de PGI2 por parte de la COX-2 expresada por el
endotelio vascular expuesto al flujo laminar “ateroprotector”.85,86El potente
vasoconstrictor 20-HETE también se ve afectado por la inhibición de COX-2,
ya que se inactiva al menos parcialmente por un paso metabólico
dependiente de COX-2.75,87Los enfoques terapéuticos combinados pueden
solucionar algunos de estos problemas y una nueva clase de medicamentos
que bloquean las vías COX-1/2 y 5-LOX pueden resultar una opción de
tratamiento eficaz para el cáncer, las enfermedades inflamatorias y las
enfermedades cardiovasculares, con menos efectos secundarios. .88El
compuesto que se encuentra actualmente en la fase más avanzada de
desarrollo clínico (fase III) es la licofelona, anteriormente conocida como
ML3000.89La licofelona, caracterizada como un inhibidor de FLAP y
también con un efecto débil sobre la prostaglandina E sintasa-1 microsomal
(mPGES-1), desarrollada por Merckle y los socios Alfa Wassermann y Lacer,
ha alcanzado la fase clínica III para el tratamiento de la artrosis de rodilla90
con varios estudios finalizados con éxito. En comparación con otros
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), la licofelona mostró
una mejor tolerabilidad gástrica y una menor incidencia de úlceras en
voluntarios sanos.91
Productos COX y miocardiopatía isquémica.Ha sido posible un análisis más
detallado del papel de los prostanoides en la patogénesis de la ECV con la
generación de ratones que carecen de cualquiera de las enzimas involucradas en
la biosíntesis de prostanoides o receptores de prostanoides.12,92,93
Dichos estudios han revelado funciones importantes y novedosas para
los prostanoides en el desarrollo del infarto agudo de miocardio (IAM),
la hipertrofia cardíaca, la hipertensión, la aterosclerosis y la
remodelación vascular.
PGI2 y TXA2 son los principales prostanoides que afectan el sistema
cardiovascular y son producidos principalmente por células endoteliales
vasculares y plaquetas.94Es importante destacar que estos compuestos son
a menudo antagonistas funcionales, es decir, ejercen efectos directamente
opuestos sobre una célula o tejido dado. Esto significa que el equilibrio en
su producción es crucial para el mantenimiento de la homeostasis vascular.
Un cambio de PGI2 a TXA2 puede contribuir

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al desarrollo de diversas enfermedades trombóticas.95Ambos mediadores
también pueden ser producidos por los cardiomiocitos, y su síntesis
aumenta significativamente durante la isquemia y la reperfusión cardíacas.
94,96lo que sugiere una posible contribución a la lesión por reperfusión.
Ciertamente, PGI2 y sus análogos atenúan la lesión por reperfusión
cardiaca in vivo.97,98De manera similar, los inhibidores de la TX sintasa y/o
los antagonistas de TP reducen el tamaño del infarto de miocardio en
estudios con animales.99,100
Hay evidencia del papel de otros prostanoides en la ECV y la producción
de PGE2 también aumenta durante el IAM.101,102Sin embargo, no se ha
determinado qué contribución hace la PGE2 generada endógenamente a la
defensa tisular oa la progresión de la enfermedad. Se sabe más sobre sus
receptores y, aunque los niveles de expresión de cada subtipo de EP
variaron entre las especies estudiadas, se han informado niveles altos del
ARNm de EP4 en los corazones de varias especies, incluidos los humanos.8,
103Usando EP4−/−ratones fue posible demostrar que los ratones que
carecían de EP4 desarrollaron infartos más grandes en un modelo de
isquemia y reperfusión. Además, corazones perfundidos aislados
(preparación de Langendorff) de EP4−/−los ratones demostraron
alteraciones bioquímicas y funcionales más pronunciadas en respuesta a la
isquemia y la reperfusión que los corazones de los ratones de tipo salvaje.
103También se han desarrollado agonistas de EP4 y, a pesar del hecho de
que uno de estos compuestos provocó solo efectos débiles en los
cardiomiocitos, aumentó notablemente las concentraciones de AMPc en los
no cardiomiocitos.103Un segundo agonista de EP4 redujo significativamente
el tamaño del infarto en ratones de tipo salvaje cuando se administró 1
hora antes de la oclusión coronaria. Estos resultados indican que la PGE2
producida endógenamente durante la isquemia o la reperfusión puede
proteger al corazón de lesiones.103Se sabe menos sobre los receptores EP3,
pero varios estudios indican que los agonistas de EP3 también protegen al
corazón de lesiones al facilitar la apertura de Katpcanal, también la
sobreexpresión cardioespecífica de EP3 atenuó la lesión por isquemia-
reperfusión miocárdica.104–106
Metabolitos derivados de COX e hipertrofia cardíaca.El papel de los
prostanoides en la hipertrofia cardíaca se ha examinado utilizando modelos
animales de sobrecarga de presión e infusión de angiotensina II (Ang II).107,
108Un ejemplo es PGI2, ya que (y sus análogos) pueden inhibir la hipertrofia
inducida por Ang II de cardiomiocitos cultivados,107así como la proliferación
y síntesis de colágeno por fibroblastos cardíacos cultivados.109,110En una
situación fisiopatológicamente más relevante, el sistema PGI2-IP atenuó el
desarrollo de hipertrofia cardíaca inducida por sobrecarga de presión al
inhibir tanto la hipertrofia de cardiomiocitos como la fibrosis cardíaca. En
especial, el efecto hipertrófico de PGF2α en cardiomiocitos de rata
cultivados no se observó en ratones debido a la señalización defectuosa de
FP.111
Curiosamente, parece que la PGE2-EP3 es necesaria para
mantener el crecimiento y desarrollo normales del corazón.112
De hecho, la eliminación específica de cardiomiocitos de EP3 induce hipertrofia
cardíaca excéntrica y fibrosis cardíaca en ratones de 16 a 18 semanas de edad,
supuestamente al inactivar la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos/
quinasa regulada por señales extracelulares (MAPK/ERK) y afectar la matriz.
Expresión de metal proteinasa 2 (MMP-2). Los estudios sobre las respuestas
mediadas por EP4 se ven obstaculizados por el hecho de que la mayoría de los
EP4−/−los recién nacidos se vuelven pálidos y letárgicos dentro de las 24 h
posteriores al nacimiento y mueren dentro de las 72 h. Este fenómeno se ha
atribuido a una falla en el cierre del conducto arterioso, y el estudio de
hibridación in situ mostró que el ARNm de EP4 se expresa fuertemente en el
conducto, lo que sugiere que el receptor juega un papel en la regulación de la
permeabilidad de este vaso.113Tales resultados también indican que la función
normal del receptor EP4 es esencial para la rápida adaptación del sistema
circulatorio en los recién nacidos.113
Metabolitos derivados de COXs e hipertensión.Se informa que la
interrupción genética del receptor EP1 atenúa la respuesta presora aguda a
la Ang II y reduce la hipertensión crónica provocada por la Ang II.114
Además, la administración oral de un antagonista del receptor EP1 redujo la
presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas. EP2−/−ratones,
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por otro lado, se desarrollan normalmente pero producen camadas
pequeñas y tienen presiones arteriales sistólicas basales ligeramente
elevadas. Estos animales carecían de la respuesta hipotensiva característica
a la infusión intravenosa de PGE2, que de hecho se convirtió en
hipertensión. Tales datos demuestran que el receptor EP2 media la
dilatación arterial, la hipertensión sensible a la sal y también juega un papel
esencial en la fertilidad femenina.115Sin embargo, se ha informado que el
sistema PGI2-IP y TXA2-TP es resistente a la hipertensión renovascular oa la
hipertensión inducida por Ang II.108,116Además, la expresión endotelial de
PGD sintasas, que es responsable de la síntesis de PGD2 a partir de PGH2,
puede regularse positivamente en respuesta a una mayor tensión de
cizallamiento en la circulación.117La eliminación genética de las PGD
sintasas de tipo lipocalina en ratones desencadena hipertensión y
trombogénesis.92
Papel de las enzimas LOX y sus productos en la ECV
Durante la fase temprana de la inflamación, el AA se metaboliza
predominantemente a través de 5-LOX, que genera LT proinflamatorios,
incluido LTB4. En las últimas etapas de la inflamación que avanza hacia la
resolución, los PG, como PGE2, aumentan la expresión de 15-LOX, lo que
redirige el flujo de sustrato de la síntesis de LTB4 a 15-LOX y la producción
de LXA4. En particular, los niveles in vivo de LXA4 disminuyen en pacientes
con aterosclerosis periférica y coronaria,118y la sobreexpresión de 12-LOX y
15-LOX en macrófagos de ratones ateroscleróticos deficientes en ApoE
aumentan la producción de LXA4 y dificultan el desarrollo de lesiones
ateroscleróticas. Este efecto ateroprotector de LXA4 se ha relacionado con
su capacidad antiinflamatoria, ya que afecta la producción de varias
citoquinas proinflamatorias, detiene la quimiotaxis de neutrófilos e induce
funciones de macrófagos pro-resolución.78,119,120Curiosamente, la aspirina
mejora la producción de LXA4 provocada por el alivio de las lesiones
ateroscleróticas en ratones con deficiencia de ApoE.121La eferocitosis,
especialmente la eliminación de células polimorfonucleares (PMN) y células
espumosas, es de gran importancia para la resolución de la inflamación, y
su deterioro conduce a la prolongación y progresión de las situaciones
inflamatorias, incluida la aterosclerosis. Los LX producidos por las enzimas
LOX contribuyen al proceso de eferocitosis.122Además, el papel protector de
las terapias con estatinas más utilizadas en la ECV parece atribuirse (al
menos en parte) a la LXA4. De hecho, la atorvastatina123y simvastatina124
puede aumentar el contenido miocárdico de LXA4 y 15(R)-epi-lipoxin-A4 (15-epi-
LXA4), ambos productos AA con fuertes propiedades antiinflamatorias.125A pesar
de esto, las funciones ateroprotectoras de los metabolitos derivados de 12/15-
LOX siguen siendo controvertidas, ya que se descubrió que los ratones con doble
deficiencia de 12/15-LOX-ApoE eran menos propensos a la aterogénesis que
ApoE.−/−compañeros de camada con enzimas 12/15-LOX totalmente funcionales.
126
En contraste con las funciones principalmente ateroprotectoras
atribuidas a los LX, los LT promueven la progresión de la enfermedad
vascular dependiente de hiperlipidemia y están asociados con aterogénesis,
CVD, MI y accidente cerebrovascular.15,127,128Además, es probable que LTB4
y CysLT contribuyan a la fisiopatología de la aterosclerosis y la disfunción
miocárdica. En consecuencia, se detectó una mayor actividad de la vía 5-
LOX en lesiones ateroscleróticas,129y la cantidad de células 5-LOX positivas
se correlacionó con la progresión de la lesión aterosclerótica y la estabilidad
de la placa.78,129En consonancia con esto, el bloqueo de los receptores LTB4
protege frente al desarrollo de aterosclerosis en ApoE−/−ratones,130y la
sobreexpresión endotelial del receptor de cisteinil leucotrieno 2 endotelial
(CYSLTR2) aumenta la permeabilidad vascular, el daño por isquemia/
reperfusión miocárdica y la apoptosis de los cardiomiocitos en áreas
periinfarto.78,131,132LTB4 también fomenta el reclutamiento de neutrófilos en
las placas ateroscleróticas y contribuye a la desestabilización de la placa.133
En consonancia con los efectos proaterogénicos de los LT, están implicados
en la isquemia miocárdica y la lesión por reperfusión. En consecuencia, la
expresión de CYSLTR2 dentro del corazón y la vasculatura es inducida por
lesión por isquemia/reperfusión.134La interacción de LT con CYSLTR2
aumenta la permeabilidad vascular y amplifica la
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Figura 2Las principales funciones biológicas de los CYP-EET en el sistema cardiovascular y las principales vías de señalización celular correspondientes. Los
metabolitos de la epoxigenasa CYP de AA, EET, actúan como mediadores de lípidos que provocan numerosas respuestas biológicas y afectan la función
vascular y cardíaca, incluida la antiapoptosis, la antiinflamación, la vasodilatación, la inducción de angiogénesis, la antihipertensión y la miocardiopatía
isquémica o no isquémica.
La extensión de la lesión miocárdica y los altos niveles de expresión de
CYSLTR2 en el corazón y los vasos se han relacionado con un resultado
perjudicial en modelos murinos de isquemia/reperfusión.78,134
De acuerdo con esto, el bloqueo farmacológico de LTBR4 reduce el tamaño
del infarto en un modelo murino de lesión por isquemia/reperfusión
miocárdica,135y el antagonista de CYSLTR; montelukast, que se utiliza
principalmente en el tratamiento del asma y la rinitis alérgica, se evaluó
recientemente por sus posibles efectos cardioprotectores. Curiosamente,
tanto los modelos animales como los ensayos clínicos demostraron un
papel preventivo de montelukast contra el desarrollo de aterosclerosis y
sugirieron una función cardioprotectora.136–138
Funciones de las enzimas CYP y sus productos en la ECV EET derivados
de CYP y funciones cardíacas.Está bien establecido que los epóxidos de
AA generados por las enzimas CYP poseen actividad biológica y
afectan un amplio espectro de respuestas celulares y tisulares,
además de tener efectos sobre el sistema cardiovascular. Quizás la
mayor parte del trabajo sobre los EET se ha realizado en vasos y
células vasculares y se sabe menos sobre las acciones de los EET
derivados de CYP específicos del corazón en la fisiología y
fisiopatología del corazón (Fig.2), en comparación con la expresión
cardíaca de las subfamilias CYP identificadas en especies de
mamíferos, incluidas CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B, CYP2D, CYP2E,
CYP2J, CYP2R, CYP2S, CYP2U, CYP4A, CYP4B, CYP4F y CYP11B.139
EET derivados de CYP y miocardiopatía isquémica: la miocardiopatía
isquémica se define como una ECV que resulta de un período de bajo
flujo de oxígeno al corazón.140Esto podría deberse a un bloqueo que
limita el flujo sanguíneo y, en consecuencia, el oxígeno al corazón. Los
niveles reducidos de oxígeno conducen a una amplia gama de
consecuencias para la actividad y la morfología del corazón que son perjudiciales
para el correcto funcionamiento y la homeostasis.140En general, se ha
demostrado que los EET derivados de CYP en el corazón mejoran los resultados
de las lesiones por isquemia y/o isquemia/reperfusión.141,142
Esto es relevante en la medida en que la expresión de muchas enzimas CYP
aumenta con la hipoxia,143mientras que la de la sEH está disminuida144—
condiciones que favorecerían la estabilidad y biodisponibilidad de EET.
La lesión por isquemia/reperfusión (IR) miocárdica se produce cuando se
obstruye el flujo coronario, lo que provoca un daño generalizado y una
remodelación del corazón. El IM se caracteriza por fibrosis extensa,
remodelación, inflamación y apoptosis miocárdica que eventualmente
progresa a HF y mortalidad. El sistema inmunitario juega un papel
importante en la fisiopatología del IM, el aumento del número de leucocitos
inflamatorios circulantes puede llevar a que se acumulen más células en el
miocardio.145Al acumularse en el corazón, los neutrófilos y los monocitos
participan activamente en la cascada inflamatoria. Los neutrófilos no
persisten en el miocardio infartado por mucho tiempo; sus números
disminuyen después de 3 días y desaparecen casi por completo después de
7 días. Sin embargo, se ha demostrado que los neutrófilos mejoran la
curación cardíaca al promover la polarización de los macrófagos hacia un
fenotipo reparador a través de la liberación de lipocalina asociada a
gelatinasa de neutrófilos.146Por lo tanto, aunque la depleción de neutrófilos
mediada por anticuerpos no afecta el tamaño del infarto, sí empeora la
función cardíaca y la insuficiencia cardíaca, y también aumenta la fibrosis
cardíaca.146A diferencia de los neutrófilos, los monocitos continúan
acumulándose en el corazón isquémico y se diferencian en macrófagos
cardíacos durante varios días. La médula ósea mantiene la producción de
leucocitos pero también expulsa las HSPC, que se acumulan en sitios
extramedulares como el bazo. Allí, estas células comienzan a producir
Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94

monocitos y neutrófilos a través de un proceso conocido como
hematopoyesis extramedular, que aumenta la cantidad de células
inmunitarias que se pueden reclutar en el corazón.147En el transcurso
de varios días, la fase inflamatoria da paso a una fase reparadora,148
que está dominado por la desaparición de los neutrófilos y la aparición
de Ly6Cbajomacrófagos La transición de la inflamación a la reparación
está impulsada por la disminución de la producción de citoquinas
inflamatorias, factores de crecimiento y quimioquinas.
El método común de inducir MI in vivo es a través de la oclusión de la arteria
descendente anterior izquierda (LAD).149,150Esto da como resultado una región de
infarto clara y definida e imita gran parte de la lesión y los déficits funcionales
que se observan después de un infarto de miocardio en humanos. Los modelos
ex vivo incluyen Langendorff aislado o modelos de corazón en funcionamiento
para inducir lesiones por IR. Los modelos de hipoxia/reoxigenación in vitro son
típicos, aunque no exactamente equivalentes a la lesión isquémica, ya que la falta
de flujo sanguíneo in vivo tiene otras consecuencias.139
Los modelos que aumentan la biodisponibilidad de EET en ratones incluyen la
sobreexpresión específica de cardiomiocitos del CYP2J2 humano en ratones C57/
BL6, una intervención que mejoró la recuperación del ventrículo izquierdo
después de la isquemia y la reperfusión.151Además, el aumento de EET
(principalmente 11,12-EET)151ha mostrado efectos beneficiosos sobre los efectos
crónicos de dicha lesión. Específicamente, la prevención del metabolismo de los
EET por parte de la sEH mejora la fracción de eyección miocárdica murina
después de la ligadura de LAD y también se ha asociado con una perfusión
miocárdica mejorada.152De manera similar, la administración de EET durante una
semana después del infarto se asocia con una reducción de la fibrosis. Las
acciones potencialmente protectoras de los EET implican la inhibición de la
apoptosis, la promoción de la señalización a favor de la supervivencia, así como la
preservación de la estructura y función mitocondrial. Recientemente, se
descubrió que la sobreexpresión específica de células endoteliales de CYP2J2
mejora la función cardíaca al promover la angiogénesis a través de la
señalización Jagged1/Notch1 en un modelo de ratón de ligadura LAD. Esto encaja
con estudios in vitro anteriores que muestran que el 11,12-EET y también otros
EET inducen una formación de tubos más robusta y un aumento notable del
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)-A.74y expresión básica del factor
de crecimiento de fibroblastos (bFGF) en hipoxia y normoxia,142
lo que indica que CYP2J2 en el endotelio también contribuyó a la
cardioprotección. Además, los corazones de ratón aislados tratados
directamente con EET o compuestos de doble acción que poseen
propiedades miméticas de EET e inhibidoras de sEH redujeron el tamaño
del infarto y mantuvieron la presión desarrollada del ventrículo izquierdo
(LVDP) en comparación con los controles.142,153Hay evidencia que indica que
el efecto protector de los CYP-EET sobre la lesión por isquemia-reperfusión
puede depender de la edad, ya que el efecto cardioprotector de la
sobreexpresión de CYP2J2 disminuyó significativamente en ratones viejos
(11 a 13 meses).154Si bien se desconocen los eventos moleculares activos
por los EET que subyacen a tales mecanismos de protección, los resultados
de modelos de ratas, ratones y caninos han proporcionado evidencia
consistente que sugiere que la activación de la KatpLos canales y la
señalización de fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K) están involucrados en la
cardioprotección asociada a EET.155,156Las PI3K son miembros de una familia
de quinasas de lípidos que fosforilan los 3′-grupo hidroxilo del
fosfatidilinositol (PIP) y PIP2 en la tercera posición, para formar PIP2 y PIP3,
que activan quinasas posteriores como AKT y glucógeno sintasa quinasa 3
(GSK-3β), que durante la lesión por isquemia-reperfusión da como
resultado una muerte celular reducida y tamaño del infarto157
EET derivados de CYP en miocardiopatía no isquémica: en términos
generales, la miocardiopatía no isquémica es una lesión miocárdica que
provoca arritmia, disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca que no está
directamente asociada con el IAM.158Las causas de NICM son complicadas y
variadas e incluyen toxicidad por fármacos, predisposición genética,
infección, patología hemodinámica y anomalías inmunológicas.158
A menudo se emplean varios modelos para inducir NICM in vivo, como la
constricción aórtica transversa (TAC), un modelo quirúrgico utilizado para
estimular la insuficiencia cardíaca inducida por presión, o la infusión de Ang
II o isoprenalina para inducir hipertrofia e insuficiencia cardíaca.139,159EET
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han demostrado efectos cardioprotectores significativos en modelos de
miocardiopatía no isquémica no relacionados con su uso como agentes
antihipertensivos.160,161De hecho, los EET derivados de CYP y los inhibidores
de sEH pueden representar un enfoque terapéutico prometedor para
combatir la remodelación cardíaca perjudicial y la disminución de la función
cardíaca, que es un sello distintivo de NICM. Por ejemplo, la sobreexpresión
específica de cardiomiocitos de CYP2J2 para aumentar los niveles de
epóxido atenuó la hipertrofia cardíaca inducida por Ang II y la
remodelación a través de un mecanismo dependiente de AMPKα2 y un
aumento posterior en el polipéptido natriurético auricular (ANP),161
que actúa como vasodilatador e inhibidor de la fibrosis y de la secreción de
renina/aldosterona.162Es importante destacar que se encontró que los
niveles de ARNm de ANP aumentaron de 6 a 14 veces en el miocardio
después de la sobreexpresión de CYP2J2 mediada por AAV en ratas
espontáneamente hipertensas, un efecto que se asoció con una mayor
expresión de ANP en el miocardio y niveles plasmáticos elevados del
péptido.163Las relaciones descritas fueron causales ya que 11,12-EET
estimuló el dominio γ1 de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)
α2β2γ1 para unirse directamente con el dominio de la proteína quinasa de
AKT1, acelerando así su translocación al núcleo, lo que resultó en una
mayor expresión de ANP y abrogación. de hipertrofia cardíaca.161Además, la
expresión específica de cardiomiocitos de CYP2J2 o el tratamiento con EET
protege contra la remodelación cardíaca.160En ratones infundidos con Ang
II que sobreexpresaban CYP2J2 específicamente en cardiomiocitos, la
cardioprotección se vinculó con la activación del receptor activado por el
proliferador de peroxisomas (PPAR)-γ, reducción del estrés oxidativo,
disminución de la translocación nuclear del factor nuclear (NF)-κB p65 e
inhibición de la vía del factor de crecimiento transformante (TGF)-β1/Smad.
160De manera similar, cuando se usaron ISO o Ang II para inducir fibrosis,
hipertrofia y disfunción cardíacas, las consecuencias beneficiosas de la
sobreexpresión de CYP2J2 se relacionaron con una activación atenuada de
NF-κB.164En experimentos in vitro, el 11,12-EET atenuó la hipertrofia de los
cardiomiocitos y la expresión de proteínas relacionadas con la
remodelación, es decir, colágeno I, TGF-β1, inhibidor tisular de la matriz
metalopeptidasa-1 (TIMP1), por estrés oxidativo similar, NF-κB , vía PPAR-γ.
En un modelo de miocardiopatía no isquémica inducido por Ang II, los
efectos inhibitorios de CYP2J2 sobre la fibrosis cardíaca se asociaron con
una activación reducida de las proteínas Gα de la familia G12 (Gα12/ 13),165
que juegan un papel fundamental en la regulación del fenotipo de los
fibroblastos cardíacos.166Estos últimos estudios encajan bien con
numerosos informes in vitro e in vivo que relacionan las propiedades
antiinflamatorias de los EET con la inhibición de la cascada de la quinasa
IκBα (IKK)-NF-κB activada por el factor de necrosis tumoral-α.167–169Los
mecanismos adicionales atribuidos a los EET en modelos de HF inducida
por agonistas han relacionado CYP2J2 y EET con estrés reducido del retículo
endoplásmico (ER) y apoptosis acumulada en función sistólica y diastólica
mejorada.170Si bien los EET pueden afectar directamente a los
cardiomiocitos, está claro que otros tipos de células cardíacas también son
el objetivo de los EET, por ejemplo, el tratamiento con 14,15-EET suprimió la
respuesta inflamatoria cardíaca, al menos en parte al prevenir la activación
de los macrófagos.164Los datos interesantes que investigan la respuesta
protectora de los EET hacia la disfunción cardíaca inducida por LPS también
revelaron una disminución de la activación de NF-κB y la regulación positiva
de PPARα/γ y la hemooxigenasa-1 (HO-1) para promover el fenotipo de
macrófagos previo a la resolución.171En un enfoque experimental para
aumentar la biosíntesis de EET endógenos, la sobreexpresión de CYP2J2
tanto en cultivos celulares como en modelos de ratón atenuó la disfunción
cardíaca que surge de la inflamación sistémica causada por la
administración de TNF-α.169
La prevención del metabolismo de EET a DHET mediante la inhibición de la sEH
previno la hipertrofia cardíaca inducida por AngII; de hecho, hay mucha evidencia
que vincula a AngII con una mayor expresión de sEH.172En un modelo de ratón
TAC, se observaron efectos beneficiosos de la inhibición de sEH en la prevención
de arritmias ventriculares que ocurren en asociación con la hipertrofia cardíaca.
173De manera similar, los ratones deficientes en sEH que se sometieron a
hipertrofia inducida por TAC o Ang II demostraron una función cardíaca
conservada en comparación con los controles.
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Es importante destacar que la SEH−/−los ratones mostraron un ritmo sinusal
estable con repolarización cardíaca prolongada, lo que indica un efecto
protector de la ablación génica sobre las arritmias cardíacas.174Estudios
comparables en ratones con la sobreexpresión específica de cardiomiocitos
de CYP2J2 y sometidos a infusión de TAC o ISO revelaron que la biosíntesis
cardíaca mejorada de EET protege contra la remodelación eléctrica, la
taquiarritmia ventricular y la fibrilación auricular asociada con la hipertrofia
cardíaca.175La mayor tasa de supervivencia observada en ratones
transgénicos CYP2J2 se atribuye a una mejor estabilidad eléctrica cardíaca,
ya que solo se observaron mejoras moderadas en la función de bomba o
hipertrofia.175Otros estudios que utilizaron inhibidores de sEH como un
enfoque para aumentar la biodisponibilidad de EET y aumentar los efectos
cardioprotectores mediados por EET han demostrado beneficios similares
en modelos de hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca.176,177Los
modelos animales que investigan la cardioprotección mediada por EET en
modelos de NICM son cada vez más comunes. Sin embargo, al igual que
con muchos de los eicosanoides derivados de CYP, los datos clínicos siguen
siendo escasos y se requieren estudios verdaderamente traslacionales para
determinar si la vía CYP-sEH es un objetivo seguro y manipulable para la
terapia humana.
EET derivados de CYP y miocardiopatía diabética (DCM): el
síndrome metabólico y la diabetes inician una cascada
inflamatoria que es crucial para el desarrollo de la miocardiopatía.
Las personas con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 (T1DM o T2DM)
tienen un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares y la
mortalidad resultante en sujetos no diabéticos.178,179Si bien la
diabetes por sí sola conlleva un riesgo de enfermedad cardíaca, la
DM2 a menudo se combina con otras comorbilidades, como la
obesidad y el síndrome metabólico, que además complican la
prevención, el tratamiento y el pronóstico de los pacientes que
desarrollan DCM.178DCM describe los cambios relacionados con la
diabetes en el corazón que están separados de las formas de ECV
asociadas con la CAD y la hipertensión. En la diabetes y la MCD, la
inflamación juega un papel clave y conduce a una función alterada
de las células endoteliales, lo que a su vez promueve la
remodelación vascular, lo que da como resultado aterosclerosis e
isquemia. Eventualmente, la inflamación induce la apoptosis de
los cardiomiocitos, lo que lleva a cambios cardiomiopáticos más
profundos. A nivel celular, los estudios han demostrado que el
miocardio sufre una utilización alterada de sustratos,
lipotoxicidad, aumento del estrés oxidativo y fibrosis intersticial.
La lipotoxicidad básicamente describe el almacenamiento de
grasa en órganos distintos al tejido adiposo y juega un papel clave
en estos eventos y también es un factor que contribuye al
desarrollo de resistencia a la insulina. Los corazones diabéticos
tienen disminución de GLUT4 miocárdico, glucólisis,180En modelos
de ratón db/db y ob/ob de T2DM, el miocardio sufre cambios en la
morfología mitocondrial y desarrolla desacoplamiento
mitocondrial, lo que conduce a una reducción de la síntesis de
ATP.
Como mediadores de lípidos involucrados en la inflamación, la hipertensión y
la homeostasis de la glucosa, los EET son un método viable para proteger contra
la DCM. Además, en esta situación, la sobreexpresión cardíaca específica de
CYP2J2 tiene efectos beneficiosos sobre la DCM y la resistencia a la insulina en
ratones alimentados con una dieta rica en grasas y tratados con dosis bajas de
estreptozotocina.181En particular, la sobreexpresión de CYP2J2 dio como
resultado el mantenimiento de la actividad contráctil, mejoró la captación de
glucosa específica del corazón y la sensibilidad a la insulina, y atenuó la
hipertrofia asociada con la diabetes. También en este caso, los mecanismos
moleculares subyacentes a estos efectos estaban relacionados con el factor de
crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), el sustrato del receptor de insulina 1
(IRS-1), PI3K, AKT, AMPK y PPARγ. La sobreexpresión de CYP2J2 también atenuó el
aumento de la expresión de PDK4, que se ha sugerido que contribuye a la DCM al
disminuir el complejo de piruvato deshidrogenasa.181
En última instancia, estos estudios sugieren que los EET conservan sus efectos
cardioprotectores en la DCM y pueden ser una terapia útil para los pacientes.
diagnosticados con comorbilidades de diabetes y ECV. Finalmente, se necesita
más investigación en esta área para determinar si los EET se pueden utilizar en
humanos como una estrategia cardioprotectora contra la DCM.
EET derivados de CYP y función vascular.El tono vascular local está
determinado por una variedad de factores, como los neurotransmisores
liberados por los nervios autónomos, los compuestos vasoactivos
circulantes, los metabolitos tisulares y los autacoides derivados del
endotelio. Los autacoides vasodilatadores mejor caracterizados son el óxido
nítrico (NO) y la prostaciclina (PGI2), pero un componente sustancial de la
respuesta vasodilatadora observada en respuesta a los agonistas
dependientes del receptor o aumentos en el flujo es insensible a los
inhibidores de las NO sintasas y las COX. Desde el NO/IGP2La vasodilatación
independiente descrita originalmente coincidía con la hiperpolarización del
músculo liso vascular y era abolida por concentraciones despolarizantes de
potasio, se propuso que estuviera mediada por un "EDHF".182Campbell et
al.19informó por primera vez que los EET relajan las células del músculo liso
de la arteria coronaria precontraídas, inducen la hiperpolarización celular al
aumentar la probabilidad de estado abierto de Ca2+-K activado+canales, e
identificó a los EET como un EDHF. Poco tiempo después, se demostró que
la regulación a la baja de una enzima CYP2C en las arterias coronarias
porcinas anula, NO y PGI2-Relajación e hiperpolarización independientes.183
Estudios posteriores han demostrado que los efectos hiperpolarizantes
también existen en las arterias periféricas,184lo que indicó que los EET
derivados de CYP provocan vasodilatación y mejoran la función vascular en
muchas condiciones de estrés.
EET derivados de CYP y presión arterial: la hipertensión es la ECV más
prevalente y afecta a uno de cada tres adultos en todo el mundo.185
Varios factores contribuyen a la elevación crónica de la presión arterial, lo
que aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Los
factores que contribuyen a la hipertensión incluyen actividad elevada del
sistema renina-angiotensina, actividad simpática aumentada e inflamación.
185Estos factores dan como resultado una vasoconstricción excesiva y un
aumento de la resistencia periférica total o una excreción de sodio alterada,
un aumento del volumen de líquido extracelular y un aumento del gasto
cardíaco.22En muchos tipos de hipertensión, se informa que los niveles de
EET disminuyen, un efecto atribuido a un aumento en la expresión de sEH
vascular.177
La contribución de los eicosanoides CYP a la presión arterial alta y
los factores de riesgo asociados se ha evaluado en modelos animales
hipertensos, así como en humanos. La sobreexpresión de las enzimas
CYP atenúa el desarrollo de hipertensión y mejora la función cardíaca
en ratas espontáneamente hipertensas, en parte por los efectos
dependientes del receptor EGF (EGFR) sobre ANP.163
Los estudios en humanos proporcionan evidencia de que la disminución de los
niveles de EET da como resultado una presión arterial elevada,186ya que las
variantes del gen CYP2C generan menos EET y se correlacionan positivamente
con un mayor riesgo de hipertensión esencial.187De acuerdo con todos estos
hallazgos, el aumento de los niveles de EET en modelos animales de hipertensión
disminuye la presión arterial y ejerce acciones protectoras cardiovasculares.177
Por lo tanto, parece seguro decir que la disminución de la producción de EET
(especialmente cuando se asocia con un aumento de AngII) parece ser un factor
que contribuye a la hipertensión.177,188,189
No es solo la producción vascular alterada lo que contribuye a la
hipertensión, ya que las enzimas CYP y la sEH también se expresan en el
riñón y afectan a los naturistas. Existe amplia evidencia de una importante
contribución de los EET en el mantenimiento de la función vascular y
epitelial renal.18,190,191Por ejemplo, los EET actúan para dilatar las arteriolas
aferentes preglomerulares e inhibir los canales de sodio epiteliales (ENaC).
192Una disminución en los niveles de EET conduce a una constricción
arteriolar aferente excesiva y aumenta la actividad de ENaC y la absorción
de sal, lo que aumenta el volumen sanguíneo y la presión arterial.193De
hecho, el 11,12-EET puede inhibir el ENaC del conducto colector cortical y
aumentar la excreción de sodio. Por el contrario, los EET pueden disminuir
la presión arterial al inhibir la absorción de sodio en el túbulo proximal y el
conducto colector cortical.194Lo importante es el exceso
Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94

la reactividad del constrictor arteriolar aferente en la hipertensión se
elimina mediante la inhibición de la sEH para aumentar los niveles de EET
en los riñones.191Algunos modelos de hipertensión incluso pueden
vincularse a cambios en enzimas CYP específicas, ya que la hipertensión
sensible a la sal ocurre cuando la expresión renal y vascular de CYP2C23 y
CYP2C11 no aumenta en respuesta a una dieta alta en sal.191De acuerdo
con estos hallazgos, la eliminación genética de CYP2C23 (CYP2C44) en
ratones da como resultado una disminución de los niveles de EET renal y
vascular e hipertensión sensible a la sal.
EET derivados de CYP, aterosclerosis y enfermedad de las arterias
coronarias: se ha demostrado que los polimorfismos en el gen CYP2J2
afectan el riesgo y la incidencia de CAD en poblaciones específicas.195,196Uno
de los polimorfismos más relevantes en términos de frecuencia e
importancia funcional se encuentra en −50 (G-50T) en el promotor proximal
de CYP2J2. El cribado de 289 pacientes con arteriopatía coronaria y 255
sujetos de control reveló 77 individuos con G-50T SNP (17,3 % de pacientes
con CAD, 10,6 % de sujetos de control;PAG =0,026). La asociación del
polimorfismo G-50T siguió siendo significativa después del ajuste por edad,
sexo y factores de riesgo cardiovascular convencionales (OR, 2,23; IC 95 %,
1,04–4,79). La mutación G-50T resultó en la pérdida de la unión del factor
de transcripción Sp1 al promotor CYP2J2 y resultó en una disminución del
48,1 ± 2,4 % en la actividad del promotor CYP2J2 (pag <0,01). Las
concentraciones plasmáticas de metabolitos estables de EET fueron
significativamente más bajas en individuos con G-50T SNP.195Además, la
presencia del alelo CYP2J2*7 en una población afroamericana se asoció con
un riesgo significativamente menor de CAD incidente, mientras que en una
población caucásica se observó un mayor riesgo de CAD junto con niveles
más bajos de EET en plasma.195Curiosamente, los polimorfismos de EPHX2
se han relacionado con el riesgo de calcificación y enfermedad de las
arterias coronarias en adultos jóvenes.197
En ratones deficientes en apolipoproteína E (ApoE) propensos a la
aterosclerosis, la sobreexpresión del gen CYP2J2 mediada por el virus
adenoasociado recombinante (rAAV), que se asocia con niveles elevados de
EET, evitó el desarrollo de aterosclerosis inducida por una dieta rica en
grasas.198Los modelos de aterosclerosis en ratones se han estudiado y
tratado de manera relativamente extensa ApoE−/−ratones con inhibidores
de sEH previene la aterosclerosis inducida por una dieta alta en colesterol.
199Del mismo modo, los estudios en SEH−/−los ratones han demostrado una
contribución de los EET para oponerse a la inflamación vascular, la
aterosclerosis y la remodelación vascular.177Además, SEH-/-los ratones y
animales con sobreexpresión específica de células endoteliales de CYP2C8 o
CYP2J2 muestran una disminución de la inflamación vascular y la actividad
de NF-κB cuando se exponen a la endotoxina.18Las acciones positivas de
EET para atenuar la aterosclerosis se han asociado con moléculas de
adhesión disminuidas y citocinas inflamatorias.18Por lo tanto, la inhibición
de EET y sEH disminuye la inflamación y tiene acciones protectoras
vasculares que pueden combatir la aterosclerosis. Los efectos se extienden
a los aneurismas aórticos abdominales.200En particular, la sobreexpresión
de CYP2J2 podría vincularse con la expresión y la actividad de
metaloproteinasas de matriz atenuadas, la degradación de elastina y la
formación de AAA, que se asoció con una inflamación aórtica reducida y la
infiltración de macrófagos. Nuevamente, estos efectos se relacionaron con
la activación de PPARγ,200pero los mismos ratones también manifestaron
niveles más bajos de lipoproteínas de baja densidad y niveles elevados de
colesterol de lipoproteínas de alta densidad, así como una expresión
atenuada de genes y proteínas proinflamatorios.201Estos efectos se
asociaron con una reducción de los lípidos séricos, la interleucina (IL)-6, la
IL-8-KC murina y la IL-1α, y la regulación a la baja de las expresiones
génicas de ICAM-1, VCAM-1 e IL-6 en el pared arterial200,202,203
En conjunto, los efectos beneficiosos de los inhibidores de EET y sEH
en el modelo preclínico fueron vasodilatación, antihipertensión,
antiinflamación, función endotelial mejorada y regulación de lípidos.
Además, la asociación clínica de los polimorfismos del gen sEH con un
mayor riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica proporciona una
sólida justificación para apuntar a la sEH en el tratamiento de la
aterosclerosis.204
Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94
Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y potencial. . .
Wang et al.
9
EET derivados de CYP y accidente cerebrovascular: la inhibición de EET o
sEH protege al corazón o al cerebro del daño que se produce después de
un evento isquémico.21,152,156,205Esta acción protectora de los EET parece ser
multifactorial y es probable que los EET inhiban la apoptosis en el tejido
cerebral. Los mecanismos antiapoptóticos de señalización de células EET
del tejido cerebral implican un aumento de Bcl2, inhibición de ceramida y
disminución de ROS.156,206De hecho, encontramos que la sobreexpresión de
CYP2J2 aumenta la producción de EET, aumenta el flujo sanguíneo cerebral
regional (rCBF) y la densidad microvascular, disminuye la producción de
ROS, disminuye el tamaño del infarto cerebral y la apoptosis después de la
isquemia, cuyos efectos se asociaron con una mayor activación de PI3K/
AKT. y proteína relacionada con la apoptosis en el cerebro isquémico. Liu et
al.207encontraron que la administración exógena de 14,15-EET o AUDA
podría suprimir la astrogliosis y la formación de cicatrices gliales, inhibir la
activación de la microglía y la respuesta inflamatoria, promover la
angiogénesis, atenuar la apoptosis neuronal y el volumen del infarto, y
promover aún más la recuperación de la función conductual después de la
isquemia focal.
Además, la sEH se expresó ampliamente en el tejido de la médula
espinal, principalmente confinada a los astrocitos y las neuronas. La
administración del inhibidor de sEH AUDA suprimió significativamente las
respuestas inflamatorias locales como lo indica la reducción de la activación
de la microglía y la expresión de IL-1β, así como la disminución de la
infiltración de neutrófilos y linfocitos T.208Además, el tratamiento con AUDA
mejoró la angiogénesis, inhibió la apoptosis de las células neuronales, alivió
la desmielinización y la formación de la cavidad y mejoró la recuperación
motora.208Además, los datos epidemiológicos que demuestran
polimorfismo genético en EPHX2 están asociados con un mayor riesgo de
accidente cerebrovascular isquémico.197En primer lugar, descubrimos que
había una interacción significativa entre el polimorfismo EPHX2 G860A, el
tabaquismo y el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico, de modo
que los no fumadores que portaban el alelo variante EPHX2 G860A tenían el
riesgo más bajo de accidente cerebrovascular isquémico.209
Estos resultados juntos sugieren que la señalización de epoxieicosanoides y la
inhibición de she son objetivos terapéuticos prometedores de múltiples mecanismos
para el tratamiento del accidente cerebrovascular.
EET derivados de CYP y angiogénesis: la angiogénesis es un proceso
complejo que involucra la proliferación, invasión y migración de células
endoteliales para formar tubos o capilares primitivos. Los epóxidos de AA
tienen un vínculo claro con la angiogénesis.74,210,211Munzenmaier et al.212En
primer lugar, encontró el vínculo del eje CYP-EETs/sEH y la angiogénesis, en
el que los EET promovían la proliferación y la formación de tubos en las
células endoteliales de los capilares cerebrales liberadas por los astrocitos
cultivados. Esto encaja bien con las observaciones de que la sobreexpresión
de CYP2C9 y la correspondiente producción de EET promovieron la
activación de la desfosforilación mediada por la proteína 1 activada por
mitógenos (MKP-1) y la inactivación de la quinasa terminal c-Jun N (JNK),
efectos que finalmente culminaron en la expresión de ciclina D1 y
proliferación en células endoteliales humanas.213Además, la transactivación
inducida por 11,12-EET del receptor EGF y la activación de Akt quinasa
fueron inhibidas por el inhibidor específico de la esfingosina quinasa (SK).
214La activación de AKT por EET también se relacionó con PI3K, la inhibición
de los factores forkhead FOXO1 y FOXO3a y, posteriormente, una
disminución en la expresión del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina
p27kip1. La transfección de células que sobreexpresan CYP2C9 con un AKT
negativo dominante o un FOXO3a constitutivamente activo inhibió la
proliferación de células endoteliales inducida por CYP2C9.215Además de la
vía PI3K/AKT, también se descubrió que la inhibición de MAPK atenúa la
proliferación endotelial inducida por EET.74
El trabajo del equipo de Capdevila subrayó además que se requiere la
activación de p38 MAPK para las respuestas proliferativas a 8,9- y 11,12-EET,
y la activación de PI3K es necesaria para la proliferación celular inducida
por 5,6- y 14,15- EET.216Además, el tratamiento con EET y el inhibidor de sEH
trans-4-[4-(3-adamantan-1- ylureido)cyclohexyloxy]benzoic acid50,51(t-AUCB),
respectivamente, aumentan significativamente la producción de VEGF,217un
efecto impedido
 Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y potencial. . .
Wang et al.
10
por inhibidores de CYP.218Es decir, múltiples vías de señalización están
involucradas en los efectos proproliferativos del sistema CYP-EETs/sEH en las
células endoteliales.
Mientras tanto, es importante señalar que la angiogénesis puede
estimularse cuando los EET son generados por las propias células
endoteliales, así como cuando se aplicaron de forma exógena o se
generaron a partir de astrocitos. Esto indica que las acciones de los EET no
pueden restringirse a un papel autocrino, sino que una concentración
suficiente de EET debe poder salir de la célula de origen para provocar
acciones paracrinas en otras células. El desarrollo de nuevos animales
transgénicos ha ayudado a confirmar los efectos de los metabolitos de AA
derivados de CYP sobre la angiogénesis y la reparación vascular, por
ejemplo, en un modelo de miembro posterior de rata isquémica en el que
se encontró que aumentaba la sobreexpresión de diferentes enzimas CYP,
incluidas CYP2C11 y 2J2. densidad capilar muscular.74Sin embargo, no está
claro si estas vías están vinculadas entre sí o simplemente se activan en
paralelo.
La migración de células endoteliales es un paso esencial para formar
estructuras similares a vasos.219Los EET promueven la migración de células
endoteliales mediante un mecanismo que se cree que involucra la
activación de la NO sintasa endotelial, MAPK y PI3K.74,220La situación parece
ser algo diferente en las células endoteliales pulmonares murinas en las
que 5,6- y 8,9-EET (pero no 11,12- o 14,15-EET) evocan una migración celular
dependiente de MEK/MAKK y PI3K.216Antes de la migración fuera de un
vaso maduro preexistente, las células endoteliales deben degradar la
matriz extracelular circundante e inhibir la migración y proliferación de las
células del músculo liso vascular.221proporcionando así a su vez espacio
para la migración de células endoteliales y la difusión de factores de
crecimiento clave, como FGF-2, PDGF y VEGF.222,223Una serie de enzimas que
incluyen colagenasas, gelatinasas, estromolisinas, metaloelastasas y
metaloproteasas de matriz de tipo membrana (MT-MMP), son responsables
de la degradación de la matriz extracelular.222Se ha informado que tanto el
11,12- como el 14,15-EET activan una o más metaloproteasas220,224y
promover la liberación del factor de crecimiento similar a EGF que se une a
heparina (HB-EGF) de la superficie celular.225,226Además, el inhibidor de sEH
(ácido 12-(3-adamantan-1-il-ureido)-dodecanoico o AUDA) también redujo la
expresión proteica de MMP-9 en EC227y la actividad de MMP aumentó en las
células que sobreexpresan CYP-2C9 y se correlacionó con la capacidad de
invasión.220
La formación de estructuras similares a cordones y estructuras tubulares
primitivas son evidencia más directa de angiogénesis. La sobreexpresión de
CYP2C9 y/o la aplicación de 11,12- o 14,15- EET a monocultivos de células
endoteliales se ha relacionado con la formación de dichas estructuras in
vitro en geles de matrigel o fibrina.226,228Los datos in vivo también
respaldaron rápidamente estos y la angiogénesis inducida por EET en la
membrana corioalantoidea de pollo,226
así como en tapones de matrigel impregnados con EET en ratas adultas228y
en un modelo de miembro posterior de rata isquémica. En estos modelos
anteriores, se encontró que la sobreexpresión de diferentes CYP, incluidos
CYP 2C11 y 2J2, aumenta la densidad capilar muscular.74Los mecanismos
potenciales de la angiogénesis inducida por EET incluyen la inhibición del
factor de transcripción forkhead para regular a la baja p27Kip1,215
diafonía con el receptor de EGF,226inducción de FGF273y VEGF,229
a menudo demostrado a través de la activación de AKT,215,226SRC-activación
de STAT3,229la activación de la esfingosina quinasa-1,214y la inducción de la
óxido nítrico sintasa endotelial.74,219Además, la angiogénesis inducida por
EET también implica interferencias con otras vías de metabolización de AA,
ya que 11,12-EET indujo la expresión de COX-2 en células endoteliales a
través de una vía dependiente de PKA-AMPc.230
y la proteína COX-2 desplazó el metabolismo de EET lejos de los
DHET y hacia los ácidos epoxi hidroxieicosatrienoicos (EHET), a los
que se han atribuido propiedades angiogénicas.231Cuál de estas
vías es aplicable probablemente depende de la especie, el tipo de
endotelio y los regioisómeros EET producidos por la epoxigenasa
CYP.232
Otros eventos no despreciables en el proceso de angiogénesis son
la adaptación a la hipoxia y la diferenciación de células endoteliales.
células precursoras. Esto es particularmente relevante en el microambiente
tumoral (TME) cuando la pO2 cae una vez que el tumor crece más allá de un
tamaño en el que las necesidades de O2 pueden satisfacerse mediante la
discusión desde fuera del tumor. La hipoxia estimula la expresión de una
serie de enzimas CYP en las células endoteliales, incluidas CYP2C8 y
CYP2C9, para aumentar la formación de EET.220,233Es importante destacar
que el mismo estímulo suprime la expresión de sEH, al menos en el hígado
de ratón y en una línea celular de hepatoma humano.234para aumentar aún
más los niveles de EET. Consistentemente, la angiogénesis inducida por
hipoxia in vitro fue abolida por oligonucleótidos antisentido dirigidos contra
las enzimas CYP2C, así como por el inhibidor de CYP MS-PPOH y el
antagonista de EET 14,15-epoxieicosa-5(Z)-ácido enoico (EEZE)220,233y
mejorado por la sobreexpresión específica de células endoteliales de
CYP2J2 o por inhibidores de sEH alrededor del área isquémica en el modelo
MI.142,235Los EET exógenos pueden incluso mejorar la cicatrización de
heridas diabéticas/no diabéticas causadas por isquemia a través de la
modulación de la inflamación y la angiogénesis.224,236Células precursoras
endoteliales derivadas de células madre hematopoyéticas en la médula
ósea; ante estímulos proangiogénicos, proliferan, migran y se diferencian
en endotelio maduro en varias enfermedades, como isquemia miocárdica,
accidente cerebrovascular y en el crecimiento y progresión tumoral.237
El aumento de los niveles de EET con t-AUCB promovió la activación de EPC en los
pacientes con IAM de manera dependiente de PPARγ.238Además, el ejercicio
aeróbico moduló la función EPC circulante al elevar las concentraciones de EET en
ratones con IAM239Por lo tanto, los EET derivados de CYP promueven la
angiogénesis a través de varios mecanismos.
HETE derivados de CYP en CVD.La ω-hidroxilación de AA dependiente de la
enzima CYP es una reacción metabólica prototípica de los miembros de la
familia CYP4 que es importante para la generación de ácido
hidroxieicosatetraenoico. El ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE) es
el producto principal de la reacción catalizada por tres enzimas CYP4
principales, es decir, CYP4A11, CYP4F2 y CYP4F3B. Múltiples investigaciones
han relacionado el 20-HETE con trastornos cardiovasculares y del sistema
renal. 20- Se ha sugerido que HETE media la hipertensión inducida por
andrógenos al aumentar el nivel de Cyp4a12240y la sobreexpresión de
Cyp4a12-20-HETE sintasa en el túbulo proximal promueve la hipertensión
sensible a la sal en ratones macho.241En el riñón, sin embargo, el 20-HETE
ejerce efectos antihipertensivos a través de la inhibición de la reabsorción
de sodio en el túbulo proximal y la rama ascendente gruesa de Henle.242
Además, el 20-HETE actúa como vasoconstrictor de las células del músculo
liso vascular al promover la entrada de calcio en las células para mejorar la
fosforilación de los elementos contráctiles.243,244Varios estudios han
sugerido una interacción entre 20-HETE y el sistema renina-angiotensina
aldosterona (SRAA) en la hipertensión. Brevemente, se ha informado que el
angiotensinógeno II aumenta la producción renal de 20-HETE, y el 20-HETE
puede activar el RAAS al inducir la enzima convertidora de angiotensina.245–
247Según se informa, CYP4A también se reguló positivamente en modelos
de cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina con el consiguiente aumento
de la síntesis de 20-HETE.248Además, Jarrar et al.249encontraron que el
corazón cyp4a12 estaba altamente regulado en ratones después de la
toxicidad cardíaca inducida por los AINE. Por lo tanto, la síntesis de 20-HETE
mediante la manipulación de las enzimas CYP4 podría considerarse en el
desarrollo futuro del fármaco para las enfermedades cardiovasculares.
receptores de EET.Una gran cantidad de datos ha contribuido a la caracterización
y comprensión del papel de la función de los metabolitos derivados de CYP
dentro de las ECV. Sin embargo, la identidad de los receptores específicos
implicados en las respuestas de epoxilípidos sigue sin estar clara. Dado que los
sitios de unión de EET de alta afinidad en la superficie de algunas células, como
los monocitos, las células del músculo liso vascular y las células endoteliales,
muchos investigadores han especulado que puede existir un receptor de EET
específico en la membrana de las células.182Por ejemplo, el 11(R),12(S)-EET es un
activador más potente de los canales de KCa de la arteria renal.250que 11(S),12(R)-
EET. Además, en las células endoteliales, el 11(R),12(S)-EET podría inducir la
translocación de membrana de los canales TRPC rápidamente, mientras que los
otros EET (como 14,15-EET y
Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94

11(S),12(R)-EET) fueron ineficaces.182Además, muchas evidencias sugieren
que las acciones de los EET están en parte mediadas por la señalización del
receptor acoplado a proteína G (GPCR). Por ejemplo, los estudios
bioquímicos ya han indicado la importancia de las proteínas Gs en la
señalización iniciada por 11,12-EET,251y en las células endoteliales se
demostró recientemente que la regulación a la baja de Gs pero no de Gq/11
anula los efectos de 11(R),12(S)-EET en los canales TRPC6.252Además, en las
células HEK293, también se informó que el receptor 40 acoplado a proteína
G (GPR40) está involucrado en las respuestas mitogénicas a los EET.253
GPR40 es un receptor EET candidato interesante, en el que se cree que los
ácidos grasos de cadena media y larga son ligandos putativos. Sin
embargo, sigue sin ser concluyente si los cambios inducidos por EET en la
señalización de cAMP son una respuesta a las respuestas celulares clásicas
de GPCR.252Además, se ha informado que los EET pueden inducir
vasodilatación mediante la antagonización de los receptores de
tromboxano (TP) en el sistema vascular.
Numerosos informes ilustran los efectos de la activación de PPARα y
PPARγ con EET. Los PPAR participan en la regulación del metabolismo de los
lípidos, la inflamación, la función inmunitaria, la proliferación celular y la
secreción de insulina.139,182Por lo tanto, es más que probable que estos
mediadores de lípidos intracelulares interactúen con moléculas receptoras
intracelulares como la familia PPAR de receptores nucleares. La importancia
de la activación de PPAR en la mediación de los efectos de los EET necesita
más investigación para trazar una vía mecanicista clara.
METABOLISMOS DEL AA EN CÁNCER
El cáncer es una importante carga para la salud en todo el mundo y representa una de
las principales causas de mortalidad y morbilidad, con aproximadamente 14,1 millones
de casos nuevos y 8,2 millones de muertes relacionadas con el cáncer anualmente.254
A pesar del avance en diversas estrategias de tratamiento, como
combinaciones de resección quirúrgica, radiación o quimioterapias y
terapias inmunitarias, la tasa de supervivencia a 5 años para algunos tipos
de cáncer sigue siendo relativamente baja. Además, la(s) causa(s)
subyacente(s) del cáncer siguen sin estar claras. Por lo tanto, existe una
necesidad insatisfecha de desarrollar una estrategia eficaz para prevenir el
desarrollo de esta devastadora enfermedad. Si bien los resultados de los
grandes ensayos de quimioprevención hasta el momento no han sido
alentadores, un estudio de seguimiento de 20 años con aspirina, un agente
antiinflamatorio no esteroideo que acetila e inhibe la COX-2, mostró que las
tasas de mortalidad de todos los cánceres sólidos fueron un 20 % más bajos
para los que recibieron aspirina, siendo el adenocarcinoma el más reducido
(34 %).255,256Esta es una fuerte evidencia del papel de los agentes
antiinflamatorios como los inhibidores de la COX en la prevención del
cáncer. Probablemente el metabolito de la COX con mayor potencial
tumorigénico y metastásico sea la PGE2, ya que inhibe la apoptosis de las
células cancerosas y aumenta la invasividad, además de promover la
angiogénesis257en tumores. Las vías implicadas incluyen mTORC1/VEGR,
NF-κB, MAPK/JNK/p38, PI3K/ Akt, así como modificaciones epigenéticas.258–
260También parece haber un papel para los EET derivados de CYP en el
desarrollo de varios tipos de cáncer.261,262
Funciones de las COX y sus metabolitos en el cáncer
La inflamación crónica está claramente asociada con un aumento en el
riesgo de cáncer.263Una de las asociaciones más fuertes entre la
inflamación crónica y el cáncer es el mayor riesgo en personas con
enfermedades inflamatorias del intestino. La inflamación también
parece tener un papel importante en el desarrollo de otros tipos de
cáncer, por ejemplo, cáncer de próstata, vejiga y páncreas. La
inflamación crónica provoca la regulación positiva de varias citocinas
inflamatorias, incluidas IL-1β, IFNγ y TNFα. La vía NF-κB se activa en
muchos estados inflamatorios crónicos, y la evidencia vincula
directamente la vía NF-κB con una mayor formación de tumores e
inflamación en modelos experimentales de cáncer intestinal en
ratones.264–266Debido a que NF-κB juega un papel en la regulación de
COX-2 a nivel transcripcional, la expresión de prostaglandina H sintasa
o COX-2 aumenta y se forman niveles más altos de PG inflamatorias.267
Expresión disminuida de 15-prostaglandina
Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94
Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y potencial. . .
Wang et al.
11
deshidrogenasa (15-PGDH), una enzima de degradación de
prostaglandinas, también contribuye a los niveles elevados de PG en el
cáncer.266,268El metabolismo aberrante del AA observado en las células
cancerosas da como resultado una alta concentración de PG, en particular,
PGE2.41,269Debido a las altas concentraciones de PGE2 en los tumores,
muchas investigaciones se han centrado en los receptores EP.266,270De
hecho, la expresión de EP2 aumenta en comparación con los tejidos
normales en los cánceres colorrectal y de mama.116,266,271Además, tanto el
ARNm de EP2 como el de EP4 aumentaron en células MG U373 de
glioblastomaastrocitoma humano en comparación con los astrocitos
primarios.272La eliminación del receptor EP2 en ratones APC/Min redujo
sustancialmente la formación de pólipos,271mientras que se ha demostrado
que la eliminación del receptor EP4 disminuye la formación de focos de
criptas aberrantes en animales tratados con el carcinógeno de colon
azoximetano.273A nivel de señalización, los receptores EP2/4 son receptores
acoplados a proteínas G y, por lo tanto, la PGE2 puede activar la PKA para
estimular varias vías divergentes para mediar en las actividades
protumorales.274Por ejemplo, la PKA fosforila la GSK-3 para alterar la vía
APC/β-catenina/TCF, que regula la proliferación celular, la angiogénesis y la
apoptosis.256,274,275PGE2 también puede transactivar el receptor EGF,
aumentar la anfirregulina y mejorar la vía de la cinasa RAS-MAP y
transactivar la vía PPAR δ.276–279
Numerosos estudios epidemiológicos, clínicos, de laboratorio y de
cultivos celulares y animales confirman que el uso de inhibidores de la
COX o AINE no esteroideos es eficaz para inhibir la incidencia y la
mortalidad del cáncer colorrectal.280,281Además del cáncer colorrectal,
los AINE también se han asociado con un riesgo reducido de cáncer de
mama, esófago, estómago, vejiga, ovario y pulmón.282–284
A pesar de los amplios estudios sobre la eficacia de los AINE como
agentes quimiopreventivos, los mecanismos moleculares subyacentes
a sus efectos quimiopreventivos no se conocen bien. Si bien
inicialmente se supuso que la actividad anticancerígena de los AINE
podría atribuirse a la inhibición de la COX-1/COX-2, este concepto ha
sido cuestionado por el hecho de que con frecuencia se requieren
dosis muy altas de inhibidores de la COX para exhibir tumores. efectos
inhibidores, pero solo se requieren dosis bajas para prevenir la
generación de PG.266,285Por lo tanto, los efectos independientes de la
COX pueden contribuir a la actividad quimiopreventiva de los AINE.285
Existe al menos evidencia circunstancial de tal efecto, ya que los AINE
inhiben el crecimiento de líneas celulares de cáncer de colon que no
expresan COX-1 o COX-2.286e inhibir el crecimiento de fibroblastos de
embrión de ratón que carecen de los genes COX-1 y COX-2.287
Funciones de las LOX y sus metabolitos en el cáncer
La inhibición de la actividad de la COX por los NSAID hace que el sustrato, es
decir, AA, esté disponible para el metabolismo de otras enzimas y puede causar
un cambio en el perfil de metabolitos de AA de PG a lípidos hidroxilados
derivados de LOX. Se informa que 5-LOX, 12-LOX, 15-LOX-1 y 15-LOX-2 tienen
cierta influencia en el desarrollo de tumores. Por ejemplo, existen numerosos
informes de aumento de la expresión de 5-LOX en células cancerosas, por
ejemplo, 5-LOX y la proteína activadora de 5-LOX (FLAP) se expresaron
universalmente en líneas celulares de cáncer epitelial,288y 5-LOX se elevó en
células de cáncer de páncreas humano289así como en tejido maligno de pacientes
con carcinoma de próstata. El último estudio informó niveles 2,2 veces mayores
de 5-HETE en tejido tumoral maligno en comparación con tejido benigno.290
Encajando con esto. MK591, una apoptosis inducida por un inhibidor específico
de 5-LOX en células de cáncer de próstata a través de la regulación a la baja de
PKCε, una serina/treonina quinasa que favorece la supervivencia.291De manera
similar, tanto el ARNm de 5-LOX como la proteína fueron más altos en el cáncer
gástrico que en los tejidos no tumorales y la inhibición de 5-LOX indujo la
apoptosis en la línea celular AGS de cáncer gástrico humano.292
Sumado a todo esto, el uso combinado del inhibidor de 5-LOX zileuton y el inhibidor de
COX-2 celecoxib provocó efectos sinérgicos en el cáncer oral humano y el cáncer de
colon, lo que sugiere que el inhibidor de COX-2/5-LOX puede ser una dirección más
eficaz de antitumoral. descubrimiento de medicamento.293,294De hecho, se demostró
que la licofelona, un potente inhibidor de la COX-2/5-LOX, induce la apoptosis en
células de cáncer de próstata y colon tanto dependientes de andrógenos como
independientes de andrógenos.295,296
 Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y potencial. . .
Wang et al.
12
15-LOX-1 está presente en células de cáncer colorrectal humano216y
convierte el AA en 15-HETE y el ácido linoleico en ácido 13-
hidroxioctadecadienoico (13-HODE). Curiosamente, la 15-LOX-1 se ha
asociado con actividad antitumoral en células colorrectales humanas.
297y en el cáncer colorrectal humano.298Quizás no sea sorprendente,
por lo tanto, que la expresión de 15-LOX-1 sea menor en los tumores
colorrectales humanos que en el tejido normal y, como consecuencia,
también lo sean los niveles del principal metabolito de 15-LOX-1, 13-
HODE.266,299Cómo 13-HODE es probable que su efecto antitumoral esté
relacionado con su capacidad para regular a la baja PPARδ,300y
estimular la fosforilación del gen supresor de tumores p53, lo que da
como resultado una mayor expresión de muchos objetivos aguas
abajo.301Sin embargo, mientras que los efectos inhibidores del
crecimiento de 15-LOX-1 dependían de p53, los metabolitos de 15-
LOX-1 no lograron inducir su fosforilación y un inhibidor de 15-LOX-1
no logró prevenir la fosforilación de p53.301Dichos hallazgos pueden
indicar que una proteína adicional puede estar involucrada: la
interacción de la proteína 15-LOX-1 con la ADN-PK quinasa que puede
fosforilar p53302podría explicar tal fenómeno.
12-LOX es la isoforma LOX expresada en células epiteliales y células
mieloides, incluidas las plaquetas. Muchas mutaciones en esta isoforma se
encuentran en los cánceres epiteliales, lo que sugiere un posible vínculo
entre la 12-LOX y la tumorigénesis.303Así, la LOX, especialmente la 15-LOX-1,
parece tener también un papel en la reducción de tumores por inhibidores
de la COX.
Recientemente, Haribabu et al. mostró CD8 reducido+Migración de células T y
aumento del crecimiento tumoral en BLT1−/−ratones inyectados con melanomas
B16, lo que indica el importante papel de la señalización de BLT1 en la vigilancia
inmunológica y la inmunidad antitumoral.304,305En el modelo murino de cáncer de
colon espontáneo (ratones ApcMin), los mismos autores también informaron que
BLT1−/−APCMín./+los ratones mostraron un mayor desarrollo de tumores
intestinales, exacerbación de la inflamación del colon y aumento de la
mortalidad.304,306Además, en un modelo de cáncer de pulmón inducido por sílice
cristalina, la producción de LTB4 por leucocitos inflamatorios aumentó la
fagocitosis de macrófagos y condujo a una activación sostenida de neutrófilos a
través de un ciclo autocrino de producción de LTB4. Aunque se demostró que la
señalización de LTB4-BLT1 desempeña un papel clave en las respuestas
antitumorales, aún se desconocen las funciones específicas de células de BLT1 in
vivo, y se necesitan más estudios que empleen la desactivación condicional
específica de células de BLT1 en estos tipos de cáncer. modelos
Además, LTC4 y sus metabolitos LTD4 y LTE4 (denominados en conjunto
cisteinil LT, CysLT) son mediadores inflamatorios derivados de AA a través
de la vía 5-LOX.1Ejercen muchas de sus funciones a través del receptor
CysLT1, que se expresa en el músculo liso pulmonar y en los macrófagos
intersticiales. Los CysLT contribuyen a la progresión del cáncer y varias
observaciones respaldan un efecto protumoral de LTD4 a través de CysLT1
en el cáncer colorrectal.307Montelukast es un antagonista del receptor
CysLT1 que ya se usa en el tratamiento del asma.308Curiosamente, los
pacientes con asma tratados con montelukast tienen un riesgo
considerablemente menor de desarrollar cáncer.309En estudios con
animales, montelukast aumentó las tasas de supervivencia en un modelo
de metástasis espontánea de carcinoma de pulmón de Lewis (LLC) y retrasó
el crecimiento del tumor.308,310
Funciones de las monooxigenasas dependientes de CYP y sus metabolitos/sEH en
el cáncer
La evidencia emergente ha demostrado que los EET derivados de CYP
regulan múltiples procesos celulares de carcinogénesis y progresión,
incluida la proliferación celular, la supervivencia, la angiogénesis, la
invasión y la metástasis.23,311,312Las enzimas CYP, como CYP2J2, se expresan
en gran medida en varias líneas celulares de carcinoma humano (incluidas
LS-174, ScaBER, SiHa, U251, A549, Tca-8113, Ncl-H446 y HepG2) y tumores
humanos (incluidos adenocarcinoma esofágico, carcinoma pulmonar ,
carcinoma de mama, carcinoma de estómago, carcinoma de hígado y
adenocarcinoma de colon). En modelos animales, la sobreexpresión de
CYP2J2 promovió el crecimiento y la metástasis del cáncer,261y los EET
derivados de la enzima CYP mejoran las células tumorales
motilidad, invasión, adherencia y metástasis.262Estos estudios fueron
el preludio de una ola de estudios posteriores que informaron la
relación del eje CYP-EET/sEH y el desarrollo del cáncer.
Niveles de CYP-EET en cáncer.El alto nivel de expresión de las enzimas CYP
implica que los niveles de epóxido AA también deberían aumentar en los
tumores. Los EET se detectaron por primera vez en un homogeneizado de
adenocarcinoma de colon en 1995.313Sin embargo, debido a la inestabilidad
química, las medidas del nivel fueron mucho más bajas que los valores reales.
Este problema llevó a algunas investigaciones a utilizar los niveles de DHET como
un índice indirecto del contenido de EET, una suposición que sin duda era cierta
para las líneas de células cancerosas en comparación con las células HEK-293.261
Además, los niveles de DHET fueron significativamente más altos en la
orina y el plasma de pacientes con leucemia/linfoma que en voluntarios
sanos.314El DHET elevado podría implicar indirectamente una actividad o
expresión elevada de sEH y se ha informado que el pretratamiento con
inhibidores de sEH mejoró significativamente la estabilidad de los EET en
varios tipos de muestras biológicas.315,316Desde estos primeros informes, el
desarrollo de la metodología, especialmente la espectrometría de masas en
tándem con cromatografía líquida de ultra alto rendimiento (UHPLCMS/
MS), ha hecho que los análisis de EET sean más específicos y sensibles.317,318
Utilizando tales técnicas, se han detectado EET en tejidos o células
tumorales en diversas condiciones. Por el contrario, la inhibición de la
generación de EET es el vínculo clave para descubrir enfoques novedosos
para el tratamiento de tumores.319,320
Polimorfismos de las epoxigenasas CYP en el cáncer.Los polimorfismos genéticos
de las enzimas CYP y la sEH, incluidos los polimorfismos de un solo nucleótido, las
duplicaciones y las deleciones de genes, dan como resultado una expresión y
actividad abolidas, reducidas, alteradas o aumentadas (Tabla2). Vale la pena
enfatizar que los cambios en los EET derivados de AA y los fármacos
antitumorales debido a los polimorfismos de CYP se han relacionado con la
susceptibilidad al cáncer, las características del tumor y la respuesta al
tratamiento. Por lo tanto, no hay duda de que los polimorfismos de CYP están
estrechamente asociados con el destino del cáncer.
CYP2J2:Se han identificado al menos 9 variantes de CYP2J2, es decir,
CYP2J2*2 a *10 (http://www.https://www.pharmvar.org). CYP2J2*2,
* 3, *4 y *6 portan las mutaciones A4274G, C4724T, T5754A y A12104T, lo
que lleva a una disminución estadísticamente significativa en el
metabolismo de AA in vitro. Estas mutaciones dan como resultado el 59 %,
41 %, 30 % y 5 % de la actividad de CYP2J2 de tipo salvaje, respectivamente.
321,322CYP2J2*7 tiene una sustitución G4T en la región reguladora en la
posición 76 (50) del inicio de la transcripción y carece del sitio de unión para
Sp1 y, en consecuencia, reduce la proteína CYP2J2 y sus metabolitos in vivo.
193,195CYP2J2*8 se notificó en coreanos con frecuencias del 0,8 % en 2005,323
y tiene una mutación puntual en el exón 6 (G9344A), lo que resulta en la
pérdida casi completa de la actividad enzimática.323
CYP2J2*10 lleva una mutación C3444A en el exón 2 que se encontró en un
tejido fetal con origen étnico desconocido en 2006 y posiblemente dañó
gravemente la actividad de la proteína CYP2J2.251Por el contrario, no hay
una diferencia aparente entre CYP2J2*5 y *9, que portan las mutaciones
G10244A y P3514L, y el CYP2J2 de tipo salvaje, al menos en lo que se refiere
al metabolismo de AA.322,323La mayor parte de la investigación sobre la
relación entre el polimorfismo CYP2J2 y la enfermedad se ha centrado en el
sistema cardiovascular en lugar de la enfermedad neoplásica. Por ejemplo,
dos SNP CYP2J2 intrónicos (rs10889160 y rs11572325) se asociaron con un
mayor riesgo de infarto de miocardio.324Además, la variante más común
(CYP2J2*7) con una frecuencia de 1,1 a 1,2 % en rusos, 2,6 % en chinos y 11
a 17 % en africanos aumentó el riesgo de hipertensión e infarto de
miocardio.195,325está relacionado con una capacidad disminuida para
sintetizar EET.326El desarrollo de tumores y los beneficios cardiovasculares a
menudo son contradictorios cuando se evalúan las funciones de CYP2J2-
EET. Por lo tanto, especulamos que la pérdida de función del polimorfismo
CYP2J2, que es perjudicial para la salud cardiovascular, puede disminuir el
riesgo de enfermedad neoplásica.
CYP2C8:CYP2C8, que constituye el 7% del microsomal hepático total,327es
responsable del metabolismo oxidativo de al menos el 5% de los medicamentos
clínicos de uso común, incluidos los medicamentos contra el cáncer
Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94

Tabla 2. Polimorfismo genético de varias epoxigenasas CYP humanas y riesgo de tumores
gen CYP Variantes importantes Número de RS Tipo de variación
CYP2J2 CYP2J2*7 rs890293 - 50G > T(-76G > T)
CYP2C8 CYP2C8*2 rs11572103 805A > T
(Ile269Phe)
CYP2C8*3 rs11572080 416G > A
rs10509681 (Arg139Lys)
1196A > G
(Lys399Arg)
CYP2C9 CYP2C9*2 rs1799853 430C > T
(Arg144Cys)
CYP2C9*3 rs1057910 1075A > C
(Ile359Leu)
paclitaxel, ciclofosfamida e ifosfamida e imatinib.328–330
Independientemente de la frecuencia, 14 variantes polimórficas en CYP2C8,
denominadas CYP2C8.2 a CYP2C8.14 (http://www.cypalleles. ki.se/
cyp2c8.htm) y una forma no clasificada denominada CYP2C8 P404A331
ha sido reportado. De estos, CYP2C8*2 (805A > T, Ile269Phe) y CYP2C8*3
(416G > A/1196A > G, Arg139Lys/ Lys399Arg) son dos alelos variantes
principales con una frecuencia del 4 al 18 % en africanos y del 10 al 23 % en
africanos. caucásicos, respectivamente.332Ambas variantes demuestran una
actividad enzimática disminuida para la hidroxilación de 6a de paclitaxel, lo
que conduce a un aumento correspondiente en la exposición al fármaco en
pacientes tratados con paclitaxel.330,333Los pacientes portadores de
CYP2C8*3 tienen más probabilidades de lograr una respuesta clínica
completa al tratamiento neoadyuvante con paclitaxel, pero tienen riesgo de
neurotoxicidad periférica grave.334La Ndesmetilación de imatinib, el
fármaco clave para pacientes con leucemia mieloide crónica, también está
mediada principalmente por CYP2C8, para lo cual CYP2C8*2 y CYP2C8*3
tienen un efecto de ganancia de función sobre imatinib, mientras que el
polimorfismo CYP2C8*4 fue opuesto.335,336Además de influir en la
farmacocinética y la farmacodinámica de esos medicamentos contra el
cáncer, la cuestión de si el polimorfismo CYP2C8 afecta la aparición y el
desarrollo de tumores también es muy importante. El genotipo CYP2C8
(rs1058930), aquellos que tienen el alelo CG, tienen un riesgo 7,74 grados
mayor de cáncer de mama (IC = 95 % 0,95–62,5) en mujeres de la provincia
de Mazandaran.337Además, el genotipo CYP2C8/9 *3/*1/*2/*1 parece tener
un mayor riesgo de recurrencia del cáncer de mama (en tumores mayores
de 20 mm), especialmente en mujeres tratadas con tamoxifeno.338Sin
embargo, la variante genética funcional más común, es decir, CYP2C8*3, no
muestra una asociación importante con el riesgo de cáncer colorrectal.339
CYP2C8*3 también demostró un metabolismo deteriorado de AA a 11,12- y
14,15-EET, que eran 26-45% del CYP2C8*1 de tipo salvaje.333
CYP2C9:CYP2C9 representa alrededor del 20% del contenido hepático de
CYP y metaboliza alrededor del 10% de los fármacos terapéuticamente
relevantes, como el anticoagulante warfarina, el anticonvulsivo fenitoína, el
antidiabético tolbutamida y numerosos NSAID.340,341CYP2C9 también
participa en la bioactivación de varios carcinógenos, como los
hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) y las aminas aromáticas
heterocíclicas,342,343y la generación de principios activos endógenos,
especialmente EETs,344lo que lleva a estar asociado con el riesgo de cáncer.
Se han detectado más de 30 alelos CYP2C9 [http://www.cypalleles.ki.se/
cyp2c9.htm]. Entre ellos, las variantes CYP2C9*2 (R144C) y CYP2C9*3 (I359L)
ocurren con alta frecuencia entre los caucásicos con frecuencias de 0,08 a
0,14 y 0,04 a 0,16, respectivamente.345–347ambos producen enzimas con
actividad disminuida.347También se han informado otros alelos variantes de
CYP2C9 con frecuencias relativamente bajas, aunque no hay estudios de
asociación entre ellos y el cáncer humano.
Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94
Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y potencial. . .
Wang et al.
13
Efecto sobre la actividad enzimática Riesgo de cáncer Referencia
196,326
Sitio Sp1 interrumpido –
333
Sin cambios (AA) –
Actividad reducida
(paclitaxel)
332–334
Actividad reducida Eventos tempranos relacionados con el cáncer de
Actividad reducida mama (más alto); Riesgo de cáncer colorrectal (sin
asociación).
346,347
Actividad reducida Cáncer de pulmón de células no pequeñas (inferior);
Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (más
alto); colorrectal
cáncer (contradictorio);
cáncer de vejiga (inferior); cáncer de mama
(más alto)
Actividad reducida Arriba Arriba
se ha realizado el riesgo. Se encontró una mayor frecuencia del alelo CYP2C9*2
en pacientes con cáncer de pulmón y se vinculó con un mayor riesgo de
carcinogénesis pulmonar en una población norteamericana.348,349Con respecto al
cáncer colorrectal, las personas que portan los alelos CYP2C9*2 o *3 tienen un
mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal, posiblemente debido a la
activación metabólica de los PAH y las aminas aromáticas heterocíclicas mediada
por CYP2C9 y a la disminución de los efectos protectores de los AINE.350,351
Además, una mayor prevalencia de casos con genotipos variantes de CYP2C9*2 o
*3 se asoció con un mayor riesgo de desarrollar carcinoma de células escamosas
de cabeza y cuello (HNSCC).352Por el contrario, otros estudios encontraron que el
polimorfismo CYP2C9 no mostró ninguna asociación con el riesgo de cáncer de
pulmón o colorrectal en una población española,353,354e incluso disminuyó el
riesgo de cáncer de vejiga en un solo estudio de casos y controles con 958 casos y
1029 controles.355Excepto por sus acciones sobre el riesgo de varios tipos de
cáncer, las variantes funcionales en el CYP2C9 también alteraron los impactos
clínicos de los medicamentos contra el cáncer. Por ejemplo, los heterocigotos
CYP2C9*2 aumentaron el riesgo de una respuesta insuficiente a la quimioterapia
neoadyuvante del cáncer de mama 4,64 veces más (OR = 4,64,p =0,02) que en
pacientes con el alelo de tipo salvaje.356Además, CYP2C9*2 y CYP2C9*3
metabolizan AA de forma menos eficiente que CYP2C9*1 y desempeñan un papel
en la progresión del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) a través
de una biosíntesis alterada de EET.357
Juntas, las epoxigenasas CYP (especialmente CYP2J2, CYP2C8 y CYP2C9) y los EET
derivados de AA se distribuyeron ampliamente en varios tumores y desempeñan
funciones importantes en el inicio y desarrollo del cáncer. Además, los
polimorfismos de CYP también están estrechamente asociados con el destino del
cáncer.
HETE derivados de CYP y cáncer.El 20-HETE se ha implicado durante mucho
tiempo en la proliferación de células tumorales y células endoteliales, a menudo
invocando la participación de factores de crecimiento, como VEGF, factor de
crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) o factor
de crecimiento derivado de plaquetas. PDGF).358La modulación de la vía CYP4:20-
HETE tiene efectos muy pronunciados sobre el tamaño del tumor en modelos
animales de cáncer de cerebro, riñón y mama. Por ejemplo, después de la
implantación en el prosencéfalo de rata normal de células de glioma U251 con
sobreexpresión de CYP4A1, se observó un aumento de 10 veces en el volumen
del tumor en comparación con las células no transfectadas.359De manera similar,
el tratamiento crónico con HET0016, un inhibidor potente y selectivo de CYP4,
aumentó el tiempo de supervivencia en 5 días en los tumores de gliosarcoma 9L,
aparentemente a través de una combinación de reducción de la mitosis y
aumento de la apoptosis.360La inyección de ratones con una línea celular derivada
de NSCLC (A549) transfectada con CYP4A11 aumentó el tamaño del tumor y la
tasa de crecimiento, los cuales fueron
 Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y potencial. . .
Wang et al.
14
invertido por HET0016 o WIT002.361Además, varios grupos, aplicando
Referencia enfoques experimentales independientes, establecieron un papel para 20-

411,529
HETE en la angiogénesis a principios de la década de 2000. En uno de los
257

377

377

520

274

521

522

376

523

307

524

525

526

527

262

388

528
primeros de estos estudios, la angiogénesis inducida en el músculo
esquelético por estimulación eléctrica crónica se acompañó de un aumento
de 2,5 veces en la formación de 20-HETE que podría bloquearse por

Cáncer de páncreas, cáncer de mama

Hepatoblastoma, Cáncer de pulmón

completo con HET0016.362Más recientemente, la sobreexpresión de CYP4Z1
en células de cáncer de mama se ha relacionado con una mayor expresión

Adenocarcinoma colorrectal
Mieloma múltiple, NSCLC
de VEGF, angiogénesis, proliferación celular y migración in vitro, así como
Adenomas intestinales

con un mayor peso del tumor en modelos de xenoinjerto.363Recientemente,

Carcinoma de cuello uterino

Cáncer de páncreas

Cáncer de páncreas

Cáncer de páncreas
Cáncer de páncreas
Zeldin y colaboradores descubrieron que las células endoteliales de ratones
Cáncer de colon

transgénicos CYP4F2 exhibieron un aumento del doble en los niveles de 20-

Cáncer de mama

Cáncer de mama

Cáncer de mama

Cáncer de mama

Cáncer de mama
Cáncer de pulmón
HETE, mayor crecimiento y formación de tubos con regulación positiva de
Cáncer

VEGF y las subunidades de la enzima prooxidante NADPH oxidasa

NSCLC

(gp91phox y p47phox).364Además, las células progenitoras endoteliales

(EPC) expresan niveles relativamente altos de CYP4A11 y 20-HETE,365ya
cambio, se ha demostrado que 20-HETE promueve la angiogénesis de EPC
tanto in vitro como in vivo.365,366En conjunto, estos estudios brindan un
Proliferación celular y angiogénesis

Proliferación celular y angiogénesis

Antiproliferación y antimigración
Proliferación celular e inflamación

fuerte apoyo a la vía CYP4:20-HETE como un posible objetivo farmacológico

Proliferación celular y metástasis.

Proliferación celular y angiogénesis

Proliferación celular e inflamación

para combatir el crecimiento tumoral y la metástasis.

Migración celular y metástasis

Migración e invasión celular

EMT y quimiorresistencia
Cascada de AA y vías de señalización asociadas al cáncer La diafonía
Invasión y migración

entre las enzimas asociadas a la vía de AA y sus metabolitos regulan

Proliferación celular

Proliferación celular
Proceso biológico

muchos procesos fisiopatológicos en los sistemas celulares y dentro

Proliferación celular

Proliferación celular

Proliferación celular
EMT e invasión

del TME.367,368Las principales funciones biológicas de los metabolitos

Antiinvasión

AA en las células cancerosas se concluyeron en la Tabla3.

AA-COXs, -LOXs y cáncer.Varias citocinas, incluidas las citocinas

proinflamatorias, inducen la expresión de los genes citólicos PLA2, COX-2 y
5-LOX a través de la activación de la vía IκB quinasa (IKK)/IκB/NF-κB/AP-1/
estimula el crecimiento de células de cáncer de páncreas humano a través de las vías MAPK y PI-3 quinasa Activación de

p300.369–372Se demostró que la expresión de cPLA2, COX-2 y 5-LOX inducida

Inducción de ROS a través de la vía BLT1/NOX4, lo que conduce a la activación de la vía EGFR/PI3K/ERK1/2/c-Myc LTB4
La prostaglandina E2 mejora el crecimiento del adenoma intestinal a través de la activación de la cascada Ras-MAPK

por TNFα está mediada por las vías AP-1/p300 dependientes de TNFR/p42/
La inflamación dependiente de leucotrieno B4 inducida por sílice cristalina promueve el crecimiento de tumores

p44 MAPK/Elk-1/p300 y p38 MAPK y JNK1/2 en pulmón humano células

epiteliales.369,371IL-1β también provoca efectos similares. Otra citocina, es
Inducción de la expresión de integrina αvβ3, que conduce a la activación de la vía FAK/PI3K/Akt

decir, IL-8, activa cPLA2 a través de la vía de señalización de MAPK en PMNL.

Activación de la señalización de la vía MAPK/Erk y del receptor del factor de crecimiento epidérmico

8,373Los eicosanoides (PG y LT) estimulan las expresiones de los genes

cPLA2, COX-2 y 5-LOX a través de la activación de las vías de señalización
MAPK/NF-κB mediadas por receptores acoplados a proteína G (GPCR) en
de ROS, lo que lleva a la inhibición de la vía ERK/MMP-9/MMP-2 Activación de
Inhibición de NF-κB, lo que lleva a la inhibición de p53 y ciclina D1 Supresión
Activación de TP, que conduce a la expresión de CDK1/ciclina B1 a través de la vía p38/JNK

células cancerosas o protumorales.374–378

pulmonares Activación de 12-HETER, lo que conduce a la vía RHO/ROCK/MYPT/MLC2

Los eicosanoides (PG y LT) pueden estimular o promover la supervivencia,

proliferación, invasión y metástasis de las células epiteliales tumorales e inhibir la
Activación de STAT3, que conduce a la translocación nuclear de STAT3

apoptosis mediante la modulación de múltiples vías de señalización.1

BLT2, lo que lleva a la expresión de vimentina a través de ERK2 activación

La radiación ultravioleta (UV) de la exposición solar es un factor de riesgo

a través de la inactivación de la señalización de p300 y la vía de VEGF

para la carcinogénesis, que activa la vía AA a través de la vía de señalización

mediada por MAPK y NF-κB/AP-1. Yan et al.379informó que UVB indujo la
Activación de mTORC1, lo que conduce a la producción de VEGF

producción de LTB4 y la expresión de 5-LOX. La inhibición farmacológica de

Tabla 3.Actividades biológicas de los metabolitos AA en células cancerosas

Activación del receptor EP2/EP4 y señalización de PKA/ERK

COX-2 y la eliminación del gen COX-2 previenen la tumorigénesis de piel de

ratón SKH-1 inducida por UVB.8,380,381Chen et al. encontraron que UVB
induce la expresión de cPLA2, que está mediada por el estrés oxidativo.
Negro et al.382informó que la expresión de COX-2 y otras enzimas
Activación de la vía ERK/p38/JNK

involucradas en la síntesis de PG y TXA2 aumentada por UVB, y 5-LOX y

otras enzimas involucradas en la síntesis de LT, junto con citocinas
Inducción de la expresión de VEGF

proinflamatorias, a saber, IFNγ, IL-1β, TGF-β, y TNF-α en células epiteliales

corneales humanas. Los mismos investigadores también encontraron que
la vía EGFR y PI3K/Akt

la inhibición de p38 MAPK bloqueó la expresión de COX-2, 15-LOX-2 y TNF-α

Vías de señalización

inducida por UVB, lo que demuestra que UVB induce la expresión de COX-2,
LOX y citoquinas como TNF-α. a través de la vía de señalización MAPK.382
UVA aumenta la expresión del gen COX-2 a través de vías mediadas por
MAPK/AP-1.383TPA/PMA, un promotor tumoral, induce la expresión de
COX-2 al activar las vías mediadas por MAPK/NF-κB/AP-1, mientras que los
inhibidores de COX-2 la suprimen.8,384,385Además, la sílice cristalina puede
promover el crecimiento de tumores de pulmón mediado por LTB4/BLT-1.
metabolitos AA

386
11,12-EET

14,15-EET
12-HETE

Mecanismos de AA-CYP-EETs/sEH en cáncer.En 2005, nuestro laboratorio

PGE2

TXA2

LXA4
LTB4

exploró las funciones potenciales de CYP2J2 y sus productos activos EET en

el fenotipo neoplásico de las células de carcinoma por primera vez.

Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94


tiempo.261La sobreexpresión de CYP2J2 o la adición de EET a líneas celulares de
carcinoma cultivadas in vitro aceleró notablemente la proliferación, los recuentos
celulares, el ciclo celular y protegió a las células de carcinoma de la apoptosis
inducida por TNF-α. A nivel molecular, esto implicó la fosforilación de EGFR y la
activación de PI3K/AKT y la vía de señalización de MAPK. Por el contrario, la
regulación a la baja de la transfección de CYP2J2 o la adición de inhibidores de
epoxigenasa inhibieron la proliferación y aceleraron la apoptosis inducida por
TNF-α. Además, las células de carcinoma que sobreexpresan CYP2J2 generaron
tumores a un ritmo más rápido y dieron como resultado tumores más grandes
que los generados a partir del modelo de tumor de xenoinjerto in vivo de células
de carcinoma de control.261De manera similar, los EET promovieron la
proliferación y aumentaron el número de células en la fase S/G2-M de manera
dependiente de la dosis y el tiempo en cuatro líneas de células tumorales. Los
efectos posteriores fueron abolidos por la inhibición de PI3K, MAPKK, MAPK y
PKC.387
Además, un inhibidor específico de CYP2J2 redujo la producción de EET en
~60 % e inhibió la proliferación de células tumorales humanas al mismo
tiempo que aumentaba la apoptosis de células tumorales a través de un
mecanismo dependiente de caspasa-3, Bcl-2 y Bax.388La adición de EET
exógeno o sobreexpresión de CYP2J2 también aceleró notablemente la
proliferación y atenuó la apoptosis en líneas celulares hematológicas
malignas derivadas de humanos cultivadas, que podrían bloquearse
mediante el pretratamiento con el inhibidor de CYP2J2.314También se
observaron efectos proproliferativos y antiapoptásicos similares de los EET
en tumores de feocromocitoma/paraganglioma.389
La expresión de CYP2J2 y CYP2C9 también se ha correlacionado con altos
índices de marcaje de Ki-67 en adenocarcinoma (EAC) y carcinoma de
células escamosas (ESCC). La inhibición selectiva de CYP2C9 disminuyó la
proliferación de células tumorales y condujo a una detención del ciclo
celular en fase G0/G1 in vitro, que se eliminó mediante la adición de 11,12-
EET.388,390Además, CYP3A4 es una epoxigenasa AA altamente activa y
sintetiza productos de epoxigenasa AA 8,9-, 11,12- y 14,15-EET en las líneas
de cáncer de mama.391El silenciamiento de CYP3A4 bloqueó el ciclo celular
en el punto de control G2/M e indujo la apoptosis en la línea MCF7
mediante la inhibición de la fosforilación de Stat3 (Tyr-705), inhibiendo así el
crecimiento y la supervivencia dependientes del anclaje. La eliminación de
CYP3A5 y -2C8, que exhiben homología con CYP3A4, inhibió la proliferación
de las líneas MCF7, T47D y MDA-MB-231 en diversos grados.391Además, la
sobreexpresión de CYP3A4 promovió el crecimiento celular y la progresión
del ciclo celular de la fase G1 a la S en una línea celular de hepatoma
humano, que fue atenuada por un supuesto antagonista del receptor EET,
14,15-EEZE y un inhibidor de PI3K.392Estos resultados sugieren que la
actividad de CYP3A4 puede acelerar la progresión tumoral, que es
independiente de la activación de carcinógenos y el metabolismo de los
fármacos contra el cáncer.
Los ratones transgénicos EET y CYP2J2 atenúan el daño cardíaco
mediado por doxorrubicina al proteger las mitocondrias.151,393Más
recientemente, se informó que el 11,12-EET aumenta la expresión de las
enzimas antioxidantes superóxido dismutasa y catalasa, y atenúa el colapso
potencial de la transmembrana mitocondrial y la activación de la caspasa
en las células cancerosas Tca-8113 inducidas por el fármaco antileucémico
trióxido de arsénico.394Además, la sobreexpresión estable de CYP2J2 en una
línea celular de cáncer de mama redujo la producción de especies reactivas
de oxígeno (ROS), lo que previno la muerte celular por agentes
anticancerígenos como paclitaxel, doxorrubicina, sorafenib y
estaurosporina.395La expresión y la actividad de la aldehído deshidrogenasa
1A1 (ALDH1A1) aumentaron fuertemente en las células que expresan
CYP2J2 y el silenciamiento del gen ALDH1A1 restauró su sensibilidad al
paclitaxel.395Se encontró que CYP3A4 es necesario para la formación de
tumores en la sala de emergencias+/HER2−cáncer de mama al suprimir la
autofagia, en parte, al inhibir la activación de AMPK. El efecto también se
asoció con las mitocondrias, donde CYP3A4 promovió la actividad de la
cadena de transporte de electrones y aumentó la fosforilación oxidativa.396
La eliminación o inhibición de CYP3A4 por biguanidas activó AMPKα,
promovió la autofagia y previno la formación de tumores mamarios.397
Estos resultados indican que las epoxigenasas CYP que metabolizan AA y
los EET también están asociados con la función mitocondrial y el estrés
oxidativo de las células cancerosas, lo que
Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94
Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y potencial. . .
Wang et al.
15
puede ser otro mecanismo potencial de sus acciones
antiapoptósicas.
La formación de un tumor primario es un requisito necesario para la
metástasis y se estima que ~1 × 106células por gramo de tumor primario
escapan a la circulación por día. Sin embargo, solo una fracción de las
células que abandonan el tumor primario sobrevive en la circulación e
incluso menos células colonizan los sitios secundarios.398Jiang y sus colegas
indicaron que la sobreexpresión de CYP2J2 o la aplicación exógena de EET
indujo significativamente la migración de células tumorales, la invasión, la
adhesión a la fibronectina, así como la capacidad de formación de colonias.
262De manera consistente, la sobreexpresión de CYP2J2 también mejoró el
potencial metastásico in vivo y las células de carcinoma de mama humano
infectadas con CYP2J2 de rAAV desarrollaron un 60 % más de metástasis
pulmonares en ratones BALB/c atímicos.262La inhibición selectiva de CYP2J2
evitó la adherencia, invasión y migración de células tumorales al disminuir
la activación de las vías EGFR y PI3K/AKT in vivo.388La formación de
microfilamentos de actina-miosina está estrechamente relacionada con la
invasión y migración de las células cancerosas. Se descubrió que el 11,12-
EET inducía la propagación de células de carcinoma de próstata y la
formación de microfilamentos de actina-miosina posiblemente por la
transactivación de las vías EGFR y PI3K/AKT, lo que podría explicar los
efectos observados sobre la invasión y migración celular.399
Por otra parte, el bloqueo de la síntesis o activación de EET mediante el uso
de antagonistas de EET como 14,15-EEZE hizo que las células se volvieran
más redondeadas y más pequeñas.399Juntos, estos datos sugieren que la
inhibición de CYP puede representar un enfoque novedoso para prevenir la
metástasis de cánceres humanos. Además, los EET derivados del endotelio
también contribuyen a la metástasis tumoral. Brevemente, la expresión
endotelial específica de CYP2C8 o CYP2J2 (Tie2-CYP2C8-Tr, Tie2-CYP2J2-Tr)
aceleró el escape de la latencia tumoral y la metástasis extensa en múltiples
órganos.400
El TME está compuesto por varios tipos de células distintas, incluidos
fibroblastos, pericitos, células inmunitarias, adipocitos, células endoteliales y un
compartimento no celular, la matriz extracelular. La comunicación cruzada entre
el cáncer y las células del estroma en el TME promueve mucho para crear
condiciones óptimas para apoyar el crecimiento, la invasión, la angiogénesis y la
metástasis de las células cancerosas. Estas células del estroma también han sido
reconocidas como dianas atractivas para reducir la resistencia a la terapia contra
el cáncer y la recurrencia del tumor.401,402
Los mediadores inflamatorios y las células inflamatorias en el
microambiente inflamatorio promueven la transformación de células
normales en células cancerosas en la etapa temprana del cáncer,
promueven el crecimiento y desarrollo de células cancerosas e inducen el
escape inmune del tumor.367Un artículo anterior demostró que las
concentraciones fisiológicas de EET o la sobreexpresión de CYP2J2 impedían
la adhesión de los leucocitos a la pared vascular mediante un mecanismo
que implicaba la inhibición del factor de transcripción NF-κB y la quinasa
IκB.403,404Del mismo modo, transgénico CYP2J2, transgénico CYP2C8 y sEH-/-
cada uno de los ratones exhibió una atenuación significativa de la
activación inducida por endotoxina de la señalización de NF-κB, la molécula
de adhesión celular, la expresión de quimiocinas y citocinas, y la infiltración
de neutrófilos in vivo.202Es decir, la inhibición de NF-κB es uno de los
mediadores centrales de la respuesta antiinflamatoria de los EET. NF-κB ha
sido generalmente reconocido como un enlace crítico entre la inflamación
crónica y el cáncer.405Por lo tanto, es tentador especular que el sistema CYP-
EET/sEH en TME podría manipular el estado de activación de las células
inmunitarias, contribuyendo así a la supresión del tumor. Sin embargo,
muchas enzimas CYP, por ejemplo, CYP2C8 y CYP2C8 y 9, generan especies
reactivas de oxígeno como subproducto de su reacción que, a su vez, puede
estimular NF-κB. En el sistema vascular, esto se ha relacionado con una
mayor expresión molecular de adhesión y efectos perjudiciales sobre la
función vascular.406Por lo tanto, las acciones de las enzimas CYP en la vía
NF-κB parecen depender de su capacidad para generar cantidades
biológicamente relevantes de radicales libres derivados del oxígeno (p. ej.,
CYP2C8 y CYP2C9), mientras que otras (p. ej., CYP2J2) generan menos
mediadores de este tipo (fig.3).
Los EET también aumentan la transcripción de PPARγ y el bloqueo
de PPARγ reduce los efectos antiinflamatorios de los EET y sEH
 Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y potencial. . .
Wang et al.
dieciséis
Fig. 3Los mecanismos de acción de los EET sobre el crecimiento tumoral. Los EET aceleraron la proliferación, el ciclo celular y protegieron las células de carcinoma de la
apoptosis a través de múltiples vías de transducción de señales. Además, los EET mejoraron la función mitocondrial y evitaron que las células de carcinoma sufrieran
daños por estrés oxidativo. Además, también se descubrió que los EET regulan múltiples células importantes en TME, como la promoción de la angiogénesis de células
endoteliales, la activación de fibroblastos y la antiinflamación.
inhibidores, lo que indica que PPARγ es un efector de EET.407Los
macrófagos infiltrantes asociados con el tumor son una fuente adicional
importante de VEGFA, lo que conduce a una mayor permeabilidad vascular
y metástasis de células tumorales en la mayoría de los tumores sólidos.408
Algunas enzimas CYP de monocitos se expresan diferencialmente en
macrófagos tumorales, un ejemplo es CYP2S1 que podría detectarse en
tejidos inflamados pero que faltaba en macrófagos asociados a tumores en
metástasis de cáncer de mama.409Además, los macrófagos asociados a
tumores positivos para CYP4A se correlacionaron positivamente con la
formación de nichos metastásicos y un mal resultado en la terapia del
cáncer de mama. La inhibición de CYP4A, por otro lado, tendió a reducir la
formación de nichos premetastásicos, lo que se refleja en un reclutamiento
reducido de células mieloides positivas para VEGFR-1.410Además de los
macrófagos, los neutrófilos infiltrantes también estimulan la angiogénesis
al secretar VEGFA y otros factores de crecimiento angiogénicos. Se
descubrió que 14,15-EET induce la infiltración de neutrófilos en metástasis
latentes para inducir una reprogramación de neutrófilos de un fenotipo
supresor de tumores a uno promotor de tumores. El agotamiento de los
neutrófilos resultó en la falla de 14,15-EET para promover el desarrollo de
micrometástasis.411
El laboratorio Hammock demostró que la sEH es una diana terapéutica
para la inflamación por su capacidad de inactivar los EET antiinflamatorios
endógenos.412En otro estudio, las ratas expuestas al humo del tabaco
tratadas con un inhibidor de sEH dieron como resultado una disminución
significativa de las células inflamatorias broncoalveolares, incluidas
reducciones significativas de neutrófilos, macrófagos alveolares y linfocitos.
412,413La inhibición de sEH disminuye los niveles de proteína COX-2 sin
alterar la expresión de COX-1 y disminuye los niveles de eicosanoides
inflamatorios en ratones expuestos a LPS. Los inhibidores también
mostraron efectos sinérgicos con los AINE y los inhibidores de la COX-2 en
la supresión de la inflamación.414Por lo tanto, los inhibidores de sEH
podrían ser un método terapéutico novedoso para el cáncer relacionado
con la inflamación a través de sus fuertes acciones antiinflamatorias,
especialmente cuando se combinan con la inhibición de la COX, aunque
aumentan los productos proangiogénicos y tumorigénicos EET.
METABOLISMO DEL AA EN OTRAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS Y
METABÓLICAS
AA en el asma
El asma es una enfermedad crónica de los pulmones causada por la
inflamación de las vías respiratorias e implica hiperreactividad de las vías
respiratorias, sobreproducción de mucosidad, remodelación y
estrechamiento de las vías respiratorias. Los antagonistas de CysLT1,
incluidos montelukast, pranlukast y zafirlukast, se utilizan en todo el mundo
para el tratamiento del asma. El asma se asocia principalmente con la
inflamación de tipo 2 (la inflamación de tipo 2 está regulada principalmente
por subpoblaciones de CD4+linfocitos T conocidos como linfocitos T
auxiliares 2), que conducen a la liberación de citocinas Th2 (IL-4, IL-5 e
IL-13), producción de IgE, reclutamiento de eosinófilos en las vías
respiratorias y metaplasia de células caliciformes. Ahora se sabe que cierta
inflamación asmática induce el reclutamiento y la activación de células Th2
y células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) por citocinas innatas derivadas
del epitelio, como IL-25, IL-33 y linfopoyetina estromal tímica (TSLP).415,416Un
estudio reciente demostró que la IL-33 mejoró la expresión de CysLT1 en
linfocitos de sangre periférica humana (PBL) in vitro.417La estimulación de
LTD4 induce la movilización de calcio intracelular y la quimiotaxis en los
PBL, que expresan un receptor específico de IL-33 unido a la membrana,
ST2L. Boyce et al. y Doherty et al. demostraron de forma independiente que
LTC4 potenció la activación y migración de ILC2 a través de la señalización
de CysLT1 o CysLT2.304,418,419Por lo tanto, los antagonistas de CysLT
suprimen la función inmunológica innata en pacientes asmáticos. Además,
LTE4 induce la liberación de mucina y la inflamación de la submucosa en la
mucosa nasal a través de la señalización de GPR99 en las células epiteliales
nasales y pulmonares.420La estimulación con LTE4 facilitó en gran medida la
quimiotaxis de las ILC2 diferenciadas de los PBL humanos.421LTE4 también
mejora la liberación de citocinas Th2 y citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-8
y GM-CSF) de ILC2 cultivadas en combinación con PGD2, IL-25, IL-33 y TSLP.
421Por lo tanto, además de CysLT1 y CysLT2, el receptor LTE4 GPR99 puede
ser un objetivo terapéutico útil para el asma y enfermedades relacionadas,
como la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina.121,422
Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94

AA en artritis
La artritis es una enfermedad inflamatoria común de las articulaciones
e incluye la artritis reumatoide (AR) y la osteoartritis. La AR es una
enfermedad autoinmune inflamatoria sistémica y crónica que se
caracteriza por infiltración de células inflamatorias, hiperplasia sinovial
y destrucción de hueso y cartílago.423Hay modelos agudos y crónicos
de artritis reumatoide, los ratones expresan tanto el transgén KRN del
receptor de células T (TCR) como la molécula Ag7 del MHC de clase II
(ratones K/BxN) y el modelo de artritis inducida por colágeno (CIA),
respectivamente.424
Los AINE se utilizan predominantemente para controlar el dolor y la
inflamación y se administran como medicación de primera línea para los casos de
AR recién diagnosticados. Recientemente, los investigadores se han concentrado
principalmente en los AINE que inhiben selectivamente la COX-2. Sus efectos
analgésicos y antiinflamatorios son similares a los de los AINE convencionales.425,
426
Lustre y Haribabu et al. demostrar claramente que BLT1 está involucrado
de manera crítica en la artritis inflamatoria usando varios modelos de
ratones con AR, incluido el K/BxN STA304,427,428y la CIA429modelos En el
modelo K/BxN STA, los autores demostraron que se requiere BLT1 para el
reclutamiento de neutrófilos periféricos en la articulación y la inducción
resultante de IL-1 a través de interacciones del complejo inmunitario-Fc R.
Las citocinas inflamatorias como IL-1β y TNFα aceleran la producción de las
quimiocinas CXCL1, CXCL5 y CCL5 a partir de células sinoviales similares a
fibroblastos, células endoteliales y macrófagos. Estas quimiocinas
posteriormente promueven la fase tardía del reclutamiento de neutrófilos
mediante la activación de CCR1 y CXCR2, los receptores para CCL5 y
CXCL1/5, respectivamente. Es importante destacar que un antagonista de
BLT1, CP105696, mejoró la incidencia de artritis tanto en el modo
preventivo como en el terapéutico.304En conjunto, BLT1 puede ser un
objetivo terapéutico prometedor para la artritis.
Cascadas de AA en la homeostasis de enfermedades metabólicas
La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la DM2 están, por definición, asociadas
con hiperglucemia recurrente debido a la producción insuficiente de
insulina y la resistencia a la insulina, respectivamente. La hiperglucemia
induce la producción de mediadores proinflamatorios por parte de los
PMN, da lugar a la formación de radicales de oxígeno, dificulta la
quimiotaxis de los PMN y apoya la adhesión de los PMN a la vasculatura en
ratones diabéticos.78,430Además, los ácidos grasos libres activan el
inflamasoma NLRP3-ASC, y una alteración de los receptores tipo Nod (NLR)
asociados protege contra la resistencia a la insulina y la hiperglucemia en la
obesidad.431El metabolismo de la glucosa y los lípidos comparten varias vías
metabólicas. En consecuencia, las alteraciones en el metabolismo de la
glucosa y los lípidos están estrechamente relacionadas, y la sobrenutrición
y/o la obesidad aseguran tanto la desregulación del metabolismo de los
lípidos como la hiperglucemia. Los macrófagos derivados de ratones
diabéticos tienen un fenotipo proinflamatorio y expresan altos niveles de
acil-CoA sintetasa 1 (ACSL1). ACSL1 está implicado en la generación de PG
proinflamatorias, como la PGE2, lo que fomenta las funciones
proinflamatorias de los macrófagos.432En consecuencia, la interrupción de
ACSL1 en las células mieloides reduce significativamente la señalización
inflamatoria en los macrófagos diabéticos y atenúa la progresión de las
lesiones ateroscleróticas en ratones diabéticos.432
PGE2 inhibe la secreción de insulina en los islotes pancreáticos y aumenta la
disfunción y destrucción de las células β pancreáticas, mientras que PGI2 mejora
la sensibilidad a la insulina de las células pancreáticas. Por el contrario, la PGE2
fomenta la adipogénesis en el tejido graso blanco e induce la glucogenólisis y la
gluconeogénesis, aliviando así la resistencia a la insulina de los adipocitos.433
Recientemente, la PGF2, que se sintetiza en niveles más altos en ratones
diabéticos, se vinculó con la gluconeogénesis hepática, un importante impulsor
de la hiperglucemia en ayunas en la DM2.8,434
Las enzimas 12/15-LOX están vinculadas a la DM a través de la producción de
varios HPETEs, que interactúan con los PPAR y están implicadas en el daño de las
células pancreáticas mediado por citoquinas. Por lo tanto, no sorprende que los
ratones knockout para 12/15-LOX demuestren una resistencia parcial al
desarrollo de diabetes.433,435–437De manera similar, los LT, producidos por HETE
derivados de 5-LOX y 12-LOX, inhiben la
Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94
Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y potencial. . .
Wang et al.
17
la secreción de insulina y la alteración genética o la inhibición
farmacológica de estas LOX protegen contra la destrucción de las células de
los islotes pancreáticos en ratones diabéticos.438Se ha descubierto que LTB4
es esencial para el reclutamiento y la activación de los linfocitos B2 del
tejido adiposo, que contribuyen al establecimiento de la resistencia a la
insulina después de una dieta rica en grasas.439
Los EET derivados de CYP y 20-HETE inducen la secreción de insulina y
protegen las células de los islotes pancreáticos de la apoptosis.21,440La diabetes y
la obesidad están asociadas con una expresión mejorada de la sEH, y la
eliminación genética de la sEH produce una sensibilidad a la insulina mejorada y
un efecto antiapoptótico en las células de los islotes del páncreas en el modelo de
diabetes murina.441Datos recientes sugieren que las enzimas CYP y los EET están
involucrados en la homeostasis de enfermedades metabólicas, incluidas la
obesidad y la diabetes.442,443Estudios previos también han demostrado que la sEH
se expresa en el tejido adiposo,444hepatocitos,445e islotes pancreáticos. Al menos
en parte, se especula que los EET juegan un papel importante en el tratamiento
de enfermedades metabólicas asociadas con la dieta. Nuestro estudio anterior
indicó que, además de reducir la presión arterial, la sobreexpresión de CYP2J3
mejoró la resistencia a la insulina en ratas tratadas con fructosa y en ratones
diabéticos db/db. Esta mejora en la resistencia a la insulina se asoció con la
activación de la señalización del receptor de insulina y las vías de señalización de
AMPK mediadas por adiponectina.442,446La entrega del gen CYP2J3 revirtió
notablemente la resistencia a la insulina a través de la señalización de AMPK
regulada al alza, que se asoció con una respuesta de estrés de RE disminuida en
el tejido adiposo.442Los EET derivados de CYP2J3 alivian la resistencia a la insulina,
al menos en parte a través de la expresión de la sintasa de óxido nítrico
endotelial regulada al alza en ratas tratadas con fructosa, que se asoció con la
activación de las vías de señalización de MAPK y proteína quinasa C. La
interrupción genética o la inhibición farmacológica de sEH condujo a una mejora
de la señalización y sensibilidad de la insulina, aumento del tamaño de los islotes
y la vasculatura, y disminución de la glucosa plasmática.447La desactivación o
inhibición de sEH no solo atenuó la resistencia a la insulina en la diabetes, sino
que también mejoró la secreción de insulina estimulada por la glucosa de las
células de los islotes y disminuyó la apoptosis de las células de los islotes.
Curiosamente, varios estudios han demostrado que la interrupción de sEH
mejoró la secreción de insulina estimulada por la glucosa de los islotes a través
de la señalización de AMPK y disminuyó la apoptosis de las células de los islotes
en la diabetes.447La inhibición de la actividad de sEH proporcionó una protección
significativa contra el daño de las células β de los islotes y mejoró la homeostasis
de la glucosa en la diabetes inducida por estreptozotocina.447,448
Además, el 5,6-EET estimula directamente la liberación de insulina pero no tiene
efecto sobre la liberación de glucagón. Por el contrario, 8,9-EET, 11,12-EET y
14,15-EET aumentan la liberación de glucagón sin afectar la secreción de insulina.
449En consecuencia, el potencial terapéutico de los inhibidores de sEH se probó
en varios ensayos clínicos. Mientras que los resultados de algunos ensayos aún
están pendientes (p. ej., NCT03486223), un ensayo de fase II que introdujo una
aplicación tres veces al día de un inhibidor de sEH administrado por vía oral en
pacientes con hipertensión arterial de leve a moderada y prediabetes, no logró
demostrar una mejora de la insulina sensibilidad (NCT00847899).
Finalmente, AA también facilita la producción de LX
antiinflamatorios. Se informó que este último mejora la sensibilidad a
la insulina y puede prevenir el desarrollo de DM.450Por ejemplo, LXA4
inhibe la producción de IL-6, TNFα y ROS, por lo que dificulta la
inflamación asociada a la obesidad y tiene un efecto antidiabético.451–
453Los LX son eicosanoides producidos endógenamente con un
espectro de bioacciones antiinflamatorias, de prorresolución y
antifibróticas. Además, los LX estimulan la fagocitosis de macrófagos
no flogísticos de neutrófilos apoptóticos tanto in vitro como in vivo, lo
que también se asocia con un cambio de la liberación de citocinas
proinflamatorias a antiinflamatorias.451,454
El tejido adiposo es un órgano endocrino metabólicamente activo,
que comprende adipocitos y otras células, como macrófagos y
preadipocitos. Un factor clave en el desarrollo de la inflamación
adiposa es un cambio en el fenotipo de los macrófagos del tejido
adiposo (ATM). Los macrófagos tisulares son heterogéneos y muestran
plasticidad fenotípica. Macrófagos M1 activados clásicamente
 Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y potencial. . .
Wang et al.
18
se describen como proinflamatorias, mientras que se cree que los
macrófagos M2 activados de forma alternativa se están proresolviendo.451,
455En sujetos delgados, los cajeros automáticos son predominantemente de
un fenotipo M2. Sin embargo, factores como la obesidad provocan hipoxia
adiposa e hiperglucemia, esta última, por ejemplo, que conduce a
esteatosis y respuestas de estrés hepático con la producción de mediadores
proinflamatorios, lo que contribuye a la inflamación sistémica. En
combinación, estos factores causan inflamación adiposa y reclutamiento de
macrófagos, predominantemente de fenotipo M1.451,456Los cajeros
automáticos M1 secretan mediadores proinflamatorios, que exageran aún
más las respuestas inflamatorias que promueven la resistencia a la insulina
adiposa. La posterior liberación de ácidos grasos libres produce
lipotoxicidad sistémica, lo que contribuye a la patología de la DM2. Se ha
demostrado previamente que el agotamiento de los macrófagos o el
bloqueo del reclutamiento de macrófagos protege a los ratones de la
inflamación adiposa y la IR.457Sin embargo, promover un cambio del
fenotipo M1 a M2 puede ser un enfoque más fisiológico para subvertir la
inflamación adiposa, ya que los macrófagos son necesarios para una
resolución efectiva. Un estudio anterior informó que el tratamiento de
macrófagos con LXA4 subvirtió la IR inducida por macrófagos y restableció
la captación de glucosa en los adipocitos. Este efecto se asoció con la
activación de AKT rescatada y la reducción de la secreción de citocinas
proinflamatorias, incluido el TNFα. Estos datos amplían el repertorio de
bioacciones asociadas con LXA4 y proporcionan evidencia inicial ex vivo e in
vitro para respaldar el potencial del uso de mediadores de prorresolución,
como LXA4, como terapia para reducir la inflamación adiposa y la RI, por
ejemplo, en T2DM.451
En resumen, los derivados del AA desempeñan papeles diversos y en
parte contrastantes en la patogenia de la DM. Por lo tanto, la investigación
en el metabolismo del AA y sus vías enzimáticas puede identificar nuevos
objetivos para el tratamiento de la DM y sus comorbilidades asociadas.
ESTUDIOS CLÍNICOS ORIENTADOS A LA VÍA AA Y PERSPECTIVAS PARA
NUEVAS APLICACIONES TERAPÉUTICAS Basado en el concepto ampliamente
establecido de que la COX, la LOX y el eje CYP-EET/sEH desempeñan
funciones importantes en las enfermedades cardiovasculares, así como en
el crecimiento tumoral y la metástasis, el desarrollo de fármacos o
productos biológicos dirigidos a las enzimas COX, LOX, CYP, o la sEH tiene
buenas perspectivas.
Ensayos clínicos asociados a la vía AA-COX
Dado que los metabolitos de lípidos bioactivos del metabolismo de AA
pueden ser potentes mediadores de la inflamación y la progresión del
cáncer, los inhibidores de la COX actúan como importantes mediadores de
estas respuestas celulares. Como se sabe, la aspirina actúa como un
fármaco contra el dolor y la inflamación, se ha utilizado ampliamente en
muchos cánceres sólidos, como el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal y
el cáncer de esófago (p. ej., NCT02169271, NCT00468910, NCT00474903).
Además, la sobreexpresión de COX-2 en varios tipos diferentes de tumores
sólidos ha sido informada y respaldada por estudios en animales que
confirmaron la asociación de la sobreexpresión genética de COX-2 con la
tumorigénesis y la progresión maligna.458Constantemente, más y más
ensayos clínicos demostraron que la COX-2 puede ser un objetivo
importante en las terapias contra el cáncer. También se han desarrollado
varios inhibidores de la COX-2 (p. ej., celecoxib, apricoxib) contra diferentes
tipos de cáncer (p. ej., NCT00582660, NCT00466505, NCT01111591,
NCT01532362). Además de los cánceres, la aspirina también se ha utilizado
como medicamento para la agregación antiplaquetaria. A menudo, los
pacientes con enfermedades de las arterias coronarias lo prescriben debido
a su capacidad única para evitar permanentemente que las plaquetas se
agreguen y formen un coágulo de sangre. Además, se han introducido más
y más inhibidores de la COX-2 (como naproxeno sódico, etoricoxib y
celecoxib) para prevenir el dolor y la inflamación en la artritis y la
osteoartritis (p. ej., NCT03699293, NCT00746720, NCT02198924). En
especial, el derivado de la PGI2, beraprost, se ha informado que reduce la
hipertensión arterial pulmonar (HAP) (NCT00990314). Además, treprostinil,
un agonista de DP1 y EP2 y selexipag, un agonista del receptor IP,
ambos fueron aprobados recientemente por la FDA para tratar PAH (p. ej.,
NCT01268553, NCT01106014) (Tabla4).
Ensayos clínicos asociados a la vía AA-LOX
Estudios recientes mostraron que un inhibidor de 5-LOX, VIA-2291, poseía
un papel protector contra la enfermedad arterial coronaria (NCT00358826)
y la aterosclerosis (NCT00352417). Recientemente, otro inhibidor específico
de 5-LOX, el zileutón, que generalmente se usa para modificar la
inflamación de las vías respiratorias (NCT00723021), también se encontró
que previene el crecimiento tumoral (NCT00056004 y NCT02047149).
También se descubrió que montelukast, un fármaco eficaz contra el asma,
previene la enfermedad de las arterias coronarias al actuar sobre el
receptor Cys-LT1 (NCT00379808). Además, en la obesidad o la DM2, el
montelukast puede tener un papel en la regulación de la homeostasis de
las enfermedades metabólicas (NCT04075110) (Tabla4). A pesar de estos
efectos prometedores tanto en el asma como en la ECV, montelukast puede
provocar problemas neuropsiquiátricos graves. Los mecanismos biológicos
subyacentes a los eventos neuropsiquiátricos no se comprenden bien, pero
la evidencia de estudios en animales sugiere que montelukast podría actuar
directamente sobre las células del cerebro. Montelukast administrado por
vía oral (10 mg/kg/día, 7 días) fue detectable en tejido cerebral y líquido
cefalorraquídeo (LCR) en ratas,459proporcionando evidencia de su capacidad
para cruzar la barrera hematoencefálica. Montelukast es un potente
antagonista competitivo (IC50 = 2,3 nM) en su diana, el receptor CysLT1.460
Sin embargo, la expresión de CysLT1R en el cerebro humano normal es
muy baja o inexistente, lo que implica que el compuesto puede tener
efectos secundarios Montelukast también es un antagonista competitivo de
(IC50 = ~60 nM) de GPR17, una proteína G -receptor acoplado, que se
expresa en neuronas y células gliales en el cerebro humano.461GPR17 es
reconocido como un regulador del desarrollo de oligodendrocitos y la
función remielinizante.462La inhibición de montelukast de la función de
GPR17 en las neuronas y/o las células gliales puede contribuir a los
procesos biológicos subyacentes a los eventos neuropsiquiátricos
observados asociados con el tratamiento con montelukast.
Inhibidores de las epoxigenasas CYP y antagonistas de EET
No hay ensayos clínicos que se dirijan directamente a las enzimas CYP o sus
productos directos. Por lo tanto, a continuación, presentaremos principalmente
los inhibidores de CYP y los antagonistas de EET, que pueden tener el potencial
de ser utilizados en el futuro.
Tanto los inhibidores de las epoxigenasas CYP como los antagonistas de
EET son métodos eficaces para reducir la producción de EET y sus efectos
biológicos. Dos derivados de ácidos grasos [ácido 2-(2-propiniloxi)-
bencenohexanoico (PPOH) y su congénere metabólicamente estable N-
(metilsulfonil)-2-(2-propiniloxi)-bencenohexanamida (MS-PPOH)] se utilizan
generalmente como SET específicos inhibidores de la síntesis.463El primer
compuesto muestra una amplia inhibición de las epoxigenasas CYP2B y 2C,
mientras que MS-PPOH prefiere inhibir los subtipos CYP2C9 y CYP2C11.464El
fármaco hipolipemiante gemfibrozilo también muestra una inhibición
generalizada de las epoxigenasas CYP, incluida la CYP2C8 con un rango de
Ki entre 9,3 y 270 mM, CYP2C9 y CYP2C19 con valores de Ki de 5,8 y 24 mM,
respectivamente, y CYP1A2 con una Ki de 82 mM.465Estudio in vitro, MS-
PPOH eliminó la migración y la formación de tubos de células endoteliales
expuestas a hipoxia o sobreexpresión de CYP2C9. Además, el bloqueo de la
síntesis de EET por parte de MS-PPOH perjudicó la capacidad de las células
de carcinoma de próstata (PC-3, DU-145 y LNCaP) para invadir y migrar.399
Tanto en estudios de prevención primaria como secundaria, el gemfibrozil
redujo los criterios de valoración cardiovasculares y la mortalidad por
enfermedad coronaria.466,467Varios estudios recientes revelan que, además
de sus efectos reductores de lípidos, el gemfibrozilo también puede regular
muchas otras vías de señalización responsables de la inflamación, el
cambio de células T auxiliares, el contacto de célula a célula, la migración y
el estrés oxidativo.468Además, también se descubrió que otro inhibidor de la
epoxigenasa, el 17-ODYA, inhibe la proliferación, migración, invasión y
adhesión en células cancerosas sólidas.262y células de mieloma múltiple,469y
acelerar la apoptosis de las células cancerosas inducida por TNFα.261
Proliferación de células endoteliales de la vena umbilical humana y
Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94
 Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y potencial. . .
Wang et al.

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Tabla 4.Ensayos clínicos asociados al AA y sus metabolitos en diferentes enfermedades o condiciones

Fecha de Número de registro Medicamento Enfermedades o condiciones Objetivo Fase

Registro (a/m)

AA y sus metabolitos en cánceres

2014/11 NCT02169271 Aspirina Cáncer de pulmón COX-1/2 2
2007/3 NCT00468910 Aspirina Cáncer colonrectal COX-1/2 2
2007/4 NCT00474903 Aspirina Cáncer de esófago COX-1/2 2
2001/12 NCT00582660 Celecoxib Adenoma colorrectal COX-2 2
2005/5 NCT00466505 Celecoxib Cáncer colonrectal COX-2 2
2010/2 NCT01041781 Celecoxib Cáncer de pulmón COX-2 3
2001/11 NCT00084409 Iloprost Cáncer de pulmón IGP2 2
2010/4 NCT01111591 Celecoxib Cáncer de las vías biliares, Cáncer de páncreas COX-2 4
2012/2 NCT01532362 aricoxib Cáncer de pulmón de células no pequeñas COX-2 N/A

2017/3 NCT02950480 Zafirlukast Cáncer de mama inhibidor de LTD4 2

2003/3 NCT00056004 Zileutón Cáncer de pulmón inhibidor de 5-LOX 2
2010/5 NCT01021215 Zileutón Trastorno por consumo de tabaco inhibidor de 5-LOX 1
2014/1 NCT02047149 Zileutón Leucemia mielógena crónica inhibidor de 5-LOX 1
2013/12 NCT02012920 seviteronel Cáncer de próstata resistente a la castración inhibidor de CYP17 2
2015/3 NCT02381080 Ibrutinib Leucemia linfocítica crónica de células B inhibidor de CYP3A 1
2014/4 NCT02122770 MLN4924 Tumores sólidos avanzados Inhibidores de CYP3A 1
AA y sus metabolitos en ECV
2004/6 NCT00646906 Aspirina Infarto de miocardio, artritis COX-1/2 N/A

2009/11 NCT00990314 Beraprost Hipertensión arterial pulmonar derivado de PGI2 2

2010/8 NCT01268553 treprostinil Hipertensión arterial pulmonar Agonista de DP1 y EP2 4
2009/12 NCT01106014 Selexipag Hipertensión arterial pulmonar Agonista del receptor de IP 3
2006/7 NCT00379808 Montelukast Enfermedad coronaria Antagonista del receptor Cys-LT1 N/A

2006/7 NCT00358826 VIA-2291 Enfermedad de las arterias Inhibidor 5-LOX 2

2006/7 NCT00352417 VIA-2291 coronarias Aterosclerosis inhibidor de 5-LOX 2
2009/9 NCT00872599 fenofibrato Hipertensión activador PPARα 4
2018/5 NCT03318783 GSK2256294 Hemorragia subaracnoidea Inhibidor de SEH 1
2006/1 NCT00283335 gemfibrozilo Enfermedad coronaria Inhibidor de la enzima CYP y 3
activador de PPARα
2005/4 NCT00108511 gemfibrozilo Hipertrigliceridemia Inhibidor de la enzima CYP y 1
2009/1 NCT00847899 AR9281 Hipertensión, intolerancia a la glucosa activador de PPARα 2
Inhibidor de SEH

AA y metabolitos en otras enfermedades

2018/9 NCT03699293 Naproxeno sódico Artritis COX-1/2 4
2006/5 NCT00746720 etoricoxib Osteoartritis COX-2 2
2014/12 NCT02198924 parecoxib y Dolor, inflamación COX-2 4
Celecoxib
2017/10 NCT03163966 CR6086 Artritis reumatoide Antagonista EP4 2
2002/4 NCT00092105 Montelukast Asma Antagonista del receptor Cys-LT1 3
2006/6 NCT00461032 Montelukast Asma Antagonista del receptor Cys-LT1 3
2010/6 NCT01147744 GSK2190915 Asma Inhibidor FLAP 2
2008/7 NCT00723021 Zileutón Asma inhibidor de 5-LOX 2
2020/5 NCT03486223 GSK2256294 Diabetes mellitus, enfermedades del sistema Inhibidor de SEH 2
endocrino, obesidad

2009/1 NCT00847899 AR9281 Hipertensión Inhibidor de SEH 2

intolerancia a la glucosa
2019/7 NCT04075110 Montelukast Obesidad; endocrino; DM2 Antagonista del receptor Cys-LT1 1
2015/4 NCT02291666 CRCHUM-MT DM2 CYP450 4
cóctel

la formación de tubos también está restringida por el tratamiento con 17-ODYA
con una reducción asociada en la producción de EET.212,470Además, CYP3A4, otra
epoxigenasa responsable de la producción de EET, se expresó en gran medida en
el cáncer de mama y se asoció con el desarrollo y la progresión del cáncer de
mama.471Tratamiento de células de cáncer de mama
con ketoconazol y azamulina, inhibidores selectivos de CYP3A4, inhibieron
la proliferación celular y confirieron sensibilidad al modulador selectivo del
receptor de estrógenos 4-hidroxitamoxifeno.472
Por lo tanto, se espera que los inhibidores de las epoxigenasas CYP sean fármacos
potenciales contra el crecimiento tumoral y la metástasis a través del endotelio-

Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94

 Vías de metabolismo de los ácidos araquidónicos: mecanismos y potencial. . .
Wang et al.
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mecanismos dependientes e independientes. Aunque se han sintetizado
varios inhibidores de las epoxigenasas CYP (p. ej., SKF525A, clotrimazol),473
pocos inhibidores entran en ensayos clínicos como terapia contra el cáncer.
474En primer lugar, estos inhibidores a menudo se dirigen a múltiples genes
homólogos de CYP, lo que da como resultado cambios en varios
metabolitos de lípidos. En segundo lugar, la inhibición de la vía de la
epoxigenasa de CYP puede ir seguida de un aumento de otras ramas de las
vías de los eicosanoides, como la actividad de COX o LOX, lo que da como
resultado la generación de metabolitos con potencial angiogénico y
tumorigénico. Además, la inhibición de CYP influyó en la biodisponibilidad
de agentes anticancerígenos como paclitaxel y docetaxel, vinorelbina y
tamoxifeno.475limitando su promoción clínica.
En cuanto al antagonista del receptor EET, es una lástima que, hasta el
momento, el receptor EET no se haya identificado de manera concluyente a pesar
de las numerosas pruebas que vinculan al presunto receptor con un GPCR. Por lo
tanto, el desarrollo de compuestos que se unan específicamente al incierto
receptor EET parece poco práctico. Curiosamente, los análogos sintéticos de
14,15-EET, como 14,15-EEZE, 14,15-epoxieicosa-5(Z)-éster etílico del ácido 2-[2-(3-
hidroxipropoxi)-etoxi]-enoico [14 ,15-EEZE-PEG] y 14,15-epoxyeicosa-5(Z)-enoic-
methylsulfonylimide [14,15-EEZE-mSI], suprimieron de forma competitiva los
efectos de los EET y se identifican como antagonistas específicos de EET.399Las
células cancerosas tratadas con antagonistas sintéticos de EET impidieron la
invasión y migración celular inducida por EET in vitro.399Además, 14,15-EEZE
inhibió significativamente la migración392y proliferación de células tumorales
mejoradas con CYP3A4 y células endoteliales que sobreexpresan CYP2C9.472De
acuerdo con estos hallazgos in vitro, los ratones tratados con antagonistas de EET
mostraron un crecimiento tumoral primario reducido y un potencial metastásico
multiorgánico.400
Los inhibidores de sEH, que estabilizan los EET endógenos, son
candidatos a fármacos prometedores para múltiples enfermedades
humanas. En modelos animales de profase, varios SEHI farmacológicos,
como AUDA, AUDA-BE, t-AUCB, TPPU y 1-adamantan-1-yl-3-urea (AEPU),
demostraron que pueden reducir la hipertensión de manera efectiva.476
aliviar la inflamación multiorgánica477,478y dolor neuropático,413,479inhibir la
hipertrofia cardiaca,480remodelaciones cardíacas perjudiciales e IC,176así
como para atenuar la necrosis hepatocelular y la fibrosis hepática481y
fibrosis e inflamación intersticial renal.482
Dada la acción proangiogénica y protumoral de los EET, la reducción de
la síntesis de EET puede proporcionar un beneficio clínico para los pacientes
con cáncer. Muchos investigadores enfatizaron que las funciones
antitumoral y antimetastásica de la activación de PPARα dependían de la
supresión de la función endotelial.483–485Un estudio realizado por Pozzi et al.
486señalaron que las propiedades antitumorigénicas y antiangiogénicas de
PPARα están mediadas por la epoxigenasa AA. El tratamiento con ligandos
de PPARα como Wy-14643 o fibratos regula a la baja la expresión de
CYP2C9 y CYP2C44 en células endoteliales humanas y murinas,
respectivamente, y reduce la biosíntesis de EET.484,486En un modelo de
tumorigénesis de xenoinjerto de ratón, la interrupción de la epoxigenasa
CYP2C44 del huésped suprimió el crecimiento tumoral y la vascularización y
anuló los efectos antitumorales de los agonistas de PPARα.486Además, los
ratones tratados con ligandos de PPARα también muestran un crecimiento
tumoral primario y metastásico de cáncer de pulmón de células no
pequeñas (NSCLC), angiogénesis tumoral, expresión endotelial de CYP2C44
y niveles circulantes de EET reducidos.487En conjunto, estos resultados
indican que la activación de PPARα y la consiguiente regulación a la baja de
la expresión de CYP2C pueden ser un enfoque anticancerígeno
prometedor.
Además de PPAR, se observó que otros receptores nucleares, incluidos el
receptor de hidrocarburo arilo (AhR), el receptor de androstano constitutivo
(CAR), el receptor X de pregnano (PXR) y el receptor de glucocorticoides
(GR), participan en mecanismos dependientes del receptor de inducción de
CYP.488,489donde se unen directamente a sus secuencias de ADN de
respuesta para regular la expresión del gen CYP. Los estudios genéticos
indicaron que el AhR forma heterodímeros con el translocador nuclear AhR
(ARNT) y luego se une a los elementos de respuesta xenobióticos en las
regiones promotoras de CYP.49018686044. CAR apunta y regula CYP3A4,
CYP2C8 y CYP2C9 en respuesta a
tratamiento con fenobarbital491,492En los hepatocitos humanos, PXR activa los
genes CYP3A en respuesta a diversas sustancias químicas, incluidos ciertos
esteroides naturales y sintéticos, metabolitos de esteroides y varios fármacos
clínicos. Además, PXR también activa otros genes CYP, incluidos los miembros de
las familias 2B y 2C.493PXR, CAR y PPAR son receptores huérfanos, que pertenecen
a la superfamilia de receptores nucleares/receptores de esteroides, desempeñan
funciones reguladoras de la transcripción mediante la formación de
heterodimerización con el receptor retinoide X (RXR) después de la activación en
el núcleo. La expresión de PXR, CAR y RXR está bajo el control transcripcional del
GR. Por lo tanto, la expresión de los genes CYP puede estar controlada por una
cascada de transmisiones de señales: GR-[PXR/CAR/RXR]-CYP. Además, se ha
demostrado que el factor nuclear de hepatocitos 4α (HNF4α) y otros miembros de
los factores de transcripción enriquecidos en el hígado, incluidos HNF1α, HNF2α,
CCAAT/proteína de unión potenciadora α (C/EBPα), HNF3γ (FOXA) y HNF6, regulan
la expresión constitutiva de los genes CYP2C.494,495
Esta extensa red regulatoria brinda el potencial para el
desarrollo de fármacos dirigidos a inhibir los CYP-EET.
Regulación mediada por microARN de epoxigenasas CYP y terapia
tumoral
Los microARN (miARN) son moléculas cortas de ARN no codificante de 21 a
23 nucleótidos que modulan la estabilidad y/o la eficiencia de traducción de
los ARN mensajeros diana.496Varios miARN se han asociado con la
regulación de la función de las epoxigenasas CYP, lo que presenta una
nueva y atractiva vía para la terapia del cáncer.497Chen et al.498encontró
que el nivel de expresión de CYP2J2 era inversamente proporcional al de
let-7b en tejidos de cáncer de células escamosas de pulmón y descubrió
además que let-7b disminuía la proliferación celular y promovía la
apoptosis de las células tumorales a través de la represión
postranscripcional de CYP2J2. Además, la regulación al alza de miR-128-3p
se correlaciona inversamente con la expresión de CYP2C9 en tejidos de
carcinoma hepatocelular. MiR-128-3p es capaz de suprimir la expresión/
producción de CYP2C9 en células hepáticas humanas al dirigirse
específicamente a la 3'-UTR de las moléculas de ARNm de CYP2C9.499
También se informa que la expresión de CYP2C9 está directa y
negativamente regulada por miR-130b.500La eficiencia de traducción
(relación proteína/ARNm) para CYP2C8 fue significativamente inhibida
por miR-103 y miR-107, que también se dirigieron a CYP2C9 y CYP2C19
en menor grado que CYP2C8 en el hígado humano.501En conjunto, la
regulación de las epoxigenasas CYP mediada por miARN puede
contribuir al tratamiento del cáncer. Especialmente, se están
desarrollando y empleando varias nanopartículas para cargar
microARN, superando los desafíos asociados con la degradación de
microARN, la expresión transitoria y la orientación deficiente.502
Los riesgos potenciales de los fármacos dirigidos a la vía AA para su aplicación en
humanos
Aunque los fármacos dirigidos al metabolismo del AA exhibieron múltiples efectos
terapéuticos sobre la CAD y el cáncer, sus posibles efectos secundarios merecen una
mención aquí. Los efectos secundarios gastrointestinales (GI) se clasifican como los más
comunes entre los eventos adversos relacionados con los AINE. Sin embargo, los
agentes AINE selectivos de la COX-2 parecen reducir los efectos secundarios
gastrointestinales en comparación con los fármacos tradicionales no selectivos.503
Además, otra preocupación importante en todas las formas de terapia con AINE son los
efectos secundarios cardiovasculares. A excepción de la aspirina, otros medicamentos
de la clase de los AINE están asociados con un mayor riesgo de efectos secundarios
cardiovasculares, como hipertensión, accidente cerebrovascular, ataques cardíacos e
insuficiencia cardíaca.504Hasta el momento, el zileutón es el único inhibidor de la 5-LOX
aprobado, pero presenta numerosas desventajas, como la toxicidad hepática y el perfil
farmacocinético adverso derivado de una vida media corta.505
Masferrer et al.506, demostró la potencia inhibidora de PF-4191834 en la
producción de LTB4 mediante el uso de un modelo de bolsa de aire de rata.
PF-4191834 también completó el ensayo clínico de fase II (NCT00723021)
para el asma, pero la fase II para la osteoartritis de rodilla se terminó
debido a un evento adverso grave (NCT01147458) como síncope, hepatitis
aguda y hemorragia por úlcera gástrica. Se pueden hacer referencia a
pocos datos clínicos sobre la seguridad de los inhibidores 12/15 LOX,
Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94

Wang et al.
porque sus efectos secundarios generalmente les impiden entrar en el uso
clínico de rutina.507Los antagonistas contra el receptor de cisteinil
leucotrieno (CysLTR) tipo 1, incluidos montelukast, pranlukast y zafirlukast,
se han relacionado con daño hepático aparente, varios eventos
neuropsiquiátricos508y reacciones adversas en la piel.509Los inhibidores de
CYP parecen ser bien tolerados y probados con bajo riesgo. Por un lado,
numerosas sustancias en la naturaleza y muchos fármacos de uso
prolongado en la práctica clínica son inhibidores no selectivos del CYP. Por
otro lado, la activación de la vía compensatoria hace posible que otra vía
mejore la compensación cuando se inhibe una enzima CYP. Por ejemplo, el
antagonista de los receptores de angiotensina-II tipo 1 telmisartán utilizado
como fármaco antihipertensivo y los antagonistas de los receptores H1, la
terfenadina utilizada como agente antialérgico durante muchos años, se
han identificado como potentes inhibidores de CYP2J2 en concentraciones
que se alcanzan durante el uso clínico y son bien tolerados por los
pacientes. pacientes,510,511porque la terfenadona inhibió fuertemente el
proceso de metabolismo mediado por CYP2J2.512Sin embargo, los efectos
secundarios de los inhibidores de CYP no pueden ignorarse debido a los
importantes efectos de la enzima CYP en el metabolismo de los fármacos y
su espada de doble filo en el tratamiento de las enfermedades
cardiovasculares y el cáncer. Aún no se ha presentado al mercado ningún
inhibidor de sEH. Solo algunos candidatos prometedores a inhibidores de
sEH están sujetos ahora a ensayos clínicos como GSK2256294A en Fase I y
AR9281 en Fase II contra la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC) y la hipertensión.513,514Sin embargo, la posibilidad de efectos
angiogénicos al inhibir la sEH debe evaluarse más a fondo.
CONCLUSIÓN Y DIRECCIÓN FUTURA
Datos considerables indican que las enzimas COX, LOX, CYP y
sus metabolitos de AA juegan papeles importantes en el inicio
y desarrollo de enfermedades humanas, especialmente
cardiovasculares y cáncer. Aunque los mecanismos específicos
no están del todo claros, la creciente evidencia indica que la
vía CYP tiene potencial como diana terapéutica en estas dos
áreas de enfermedad. Un desafío importante para la
investigación futura será obtener una mejor comprensión de
las diferentes actividades biológicas de los metabolitos AA,
como los EET generados por el eje CYP/sEH, que sirven tanto
como protectores cardiovasculares endógenos como
promotores de cáncer. Por último,
AGRADECIMIENTOS
BW y LW diseñaron y escribieron el borrador del manuscrito; JC, LD, CC y ZW ayudaron a
recopilar referencias; JH e IF han editado el manuscrito revisado y mejorado el inglés.
DWW, autor correspondiente, proporcionó apoyo financiero, diseñó el estudio y terminó
la redacción final del manuscrito. Este trabajo fue apoyado en parte por la Fundación
Nacional de Ciencias de la Naturaleza de China (Nos. 81790624, 81700333, 81900363 y
81900244) y la Deutsche Forschungsgemeinschaft: SFB 1039/A6 (a IF).
INFORMACIÓN ADICIONAL
Información suplementariaLa versión en línea contiene material complementario
disponible enhttps://doi.org/10.1038/s41392-020-00443-w.
Conflicto de intereses:Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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Transducción de señales y terapia dirigida (2021)6:94