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FIGURA 10.7 La unión del antígeno T pequeño a la proteína fosforilasa 2A estimula la vía de la MAP
cinasa. Se muestra la vía de la MAP cinasa, que conduce a la activación de la transcripción del gen
de la ciclina DI. La proteína fosfatasa 2A inactiva la MAP cinasa eliminando moléculas de fosfato
específicas. La unión del antígeno T pequeño a la proteína fosfatasa 2A inhibe su actividad,
permitiendo que la MAP quinasa fosforilada se acumule y active el factor de transcripción AP-I, que
potencia la transcripción de la ciclina DI.

FIGURA 10.8 La unión del antígeno T medio a c-Src activa vías que estimulan el metabolismo
celular y el ciclo celular. A la izquierda se muestra c-Src, una proteína tirosina cinasa insertada en la
membrana plasmática a través de un residuo de miristato N-terminal. Cuando se fosforila en la
tirosina 527, c-Src es inactiva. El antígeno T medio, unido a la membrana plasmática a través de
residuos hidrofóbicos cerca de su C-terminal, se asocia con c-Src. Esto conduce a la eliminación del
residuo de fosfato en la tirosina 527 y a la autofosforilación de c-Src en la tirosina 416, activando su
actividad de proteína tirosina cinasa. El antígeno T medio se fosforila en tres residuos de tirosina
específicos, que luego sirven como sitios de unión para proteínas celulares implicadas en la
señalización del ciclo celular: Shc, fosfatidil inositol 3 quinasa (PLC) y fosfolipasa C (P13K). Éstas son
a su vez fosforiladas por c-Src y activadas, lo que conduce a un aumento del metabolismo celular y
del ciclo celular.

EL ANTÍGENO LARGE T ACTIVA O SUPRIME LA TRANSCRIPCIÓN DE GENES CELULARES UNIÉNDOSE

A UNA SERIE DE IMPORTANTES PROTEÍNAS REGULADORAS CELULARES

El antígeno T grande es una proteína compleja con un número sorprendentemente grande de

funciones diferentes. La mayor parte del antígeno T grande se localiza en el núcleo de las células
infectadas, aunque parte se encuentra en el citoplasma y en la membrana plasmática. La señal de
localización nuclear del antígeno T grande del virus simio 40 fue una de las primeras señales de
este tipo identificadas. En la figura 10.9 se muestra un diagrama esquemático de los dominios
funcionales del antígeno T grande del virus simio 40. Al igual que los antígenos T pequeño y medio,
el antígeno T grande interactúa con una serie de proteínas celulares que controlan el metabolismo
celular y el ciclo celular.

1. La proteína del retinoblastoma (pRb) controla el ciclo celular y la expresión génica de la

fase S. La proteína del retinoblastoma (pRb), denominada así porque las mutaciones en el gen Rb
pueden provocar tumores de retina en humanos, es una de las principales proteínas de control del
ciclo celular. La pRb y las proteínas relacionadas p107 y PI 30 reprimen la transcripción de un gran
número de genes celulares cuando se unen a miembros de la familia E2F de proteínas activadoras
de la transcripción. Cuando se fosforila, la pRb se disocia de su socio E2F, permitiendo la
transcripción de estos genes celulares, la entrada en el ciclo celular y la expresión de proteínas
necesarias para la replicación del ADN tanto celular como viral.

El antígeno T grande tiene un sitio de unión conservado para la proteína Rb (Figura 10.9). La unión
a pRb inicia un proceso que imita la fosforilación de pRb, liberando el E2F y permitiendo la
transcripción de los genes celulares a los que se dirige el E2F. Estos genes incluyen ciclinas, ADN
polimerasa alfa, timidina quinasa, ADN ligasa, histonas y otros. Varios virus de ADN fabrican
proteínas tempranas que interactúan con Rb y estimulan el ciclo celular. Para una descripción más
completa de las interacciones pRb, véanse los capítulos sobre papilomavirus y adenovirus (Figuras
11.4, 11.5 y 12.6).

2. El dominio ADN actúa como una cochaperona para disociar pRb de E2F. La región N-
terminal del antígeno T grande, denominada dominio DNA J, también es necesaria para la
activación génica a través de la vía Rb. La DNA J es una proteína co-chaperona, descrita por
primera vez en E. coli como una proteína bacteriana necesaria para la replicación del ADN del
bacteriófago lambda (Capítulo 8). La DNA J y sus análogos eucariotas interactúan con una
chaperona celular llamada Hsp70 (conocida como DNA K en E. coli) y participan en las reacciones
 de plegamiento y desplegamiento de proteínas dependientes de ATP que son vitales para
ensamblar o desensamblar complejos multiproteicos. Fue sorprendente descubrir que la región
N-terminal del antígeno T grande puede, por sí sola, complementar mutantes de ADN J-minus de
E. coli ¡y permitir la replicación del ADN del bacteriófago lambda! Esto demuestra la
extraordinaria conservación de funciones proteicas en organismos muy separados y revela una
conexión a lo largo de miles de millones de años de evolución entre un bacteriófago y un virus
tumoral de ADN de mamíferos. Se cree que el dominio J del ADN del antígeno T grande actúa
ayudando a separar la proteína Rb de un complejo que contiene E2F y otras proteínas,
estimulando así la transcripción de los genes del ciclo celular y de la fase S.

3. La p53 bloquea el ciclo celular e induce la apoptosis en respuesta a la infección vírica. La

proteína de control celular p53 se descubrió por primera vez como una proteína de 53-KDa
presente en inmunoprecipitados del antígeno T grande del virus simio 40. La p53 responde a
diversas señales uniéndose y activando la transcripción de genes que pueden conducir al bloqueo
del ciclo celular o a la apoptosis (muerte celular programada). Su papel central en el control del
ciclo celular se ve acentuado por el hecho de que la mayoría de los tumores humanos han sufrido
mutaciones en el gen p53. Por lo tanto, para que una célula tumoral prospere, debe librarse del
control ejercido por la proteína p53.
Normalmente, la p53 se degrada rápidamente, está presente en concentraciones muy bajas en la
célula y es inactiva como factor de transcripción. Diversas agresiones a la célula, como la
infección por poliomavirus, pueden provocar un aumento de la concentración y la actividad de
p53. Esto se debe, al menos en parte, a la interacción del antígeno T grande con pRb, que
estimula la transcripción de genes que aumentan los niveles de p53. Sin embargo, la unión del
antígeno T grande a p53 suprime su función de activación transcripcional, lo que permite a la
célula entrar en la fase S y evitar la apoptosis mediada por p53. Esto permite que la célula
infectada sobreviva el tiempo suficiente para producir partículas virales progenitoras. Tanto los
papilomavirus como los adenovirus producen proteínas análogas que interactúan con p53. Para
una descripción más completa del control y la función de p53, véanse los capítulos sobre
papilomavirus y adenovirus (Figuras 11.6 y 12.7).

4. El p300 y los factores de transcripción generales controlan los niveles de transcripción de

genes virales y celulares. El antígeno T grande interactúa directamente con una serie de proteínas
celulares implicadas en la transcripción. Entre ellas se encuentran la proteína de unión TATA (TBP),
el factor de transcripción general TFIIB y el coactivador transcripcional p300, que tiene actividad
acetilasa de histonas (Figura 10.9). La unión del antígeno T grande a estas proteínas puede
conducir tanto a la estimulación como a la represión de la expresión génica. Por ejemplo, p300 se
asocia con varios factores de transcripción celular, entre ellos p53 y AP-I. Se cree que p300 coopera
con estos factores en la estimulación de la transcripción acetilando las histonas nucleosómicas, lo
que reduce su afinidad por el ADN y lo hace más accesible a los componentes de la maquinaria de
transcripción. La unión del antígeno T grande a p300 puede inhibir su función de coactivación
transcripcional y, por tanto, reducir la transcripción de los genes a los que se dirigen estos factores.
Sin embargo, se sabe que el antígeno T grande aumenta la transcripción de muchos otros genes,
probablemente a través de sus interacciones con la maquinaria que ensambla la ARN polimerasa Il
en los promotores.

FIGURA 10.9 Dominios funcionales y de unión a proteínas del antígeno T grande del virus simio 40.
Se muestra en naranja el polipéptido T grande de 708 aminoácidos. En naranja se muestra el
polipéptido gran T de 708 aminoácidos. P designa regiones que están fosforiladas, NLS designa la
señal de localización nuclear y Zn designa un sitio de unión a Zinc. Arriba se muestran las regiones
implicadas en la unión a una serie de proteínas celulares implicadas en la señalización celular o la
replicación del ADN: POI a ADN polimerasa a/ARN primasa; Rb proteína del retinoblastoma; TBP
proteína de unión a TATA. A continuación se muestran los dominios funcionales; véase el texto
para más detalles.

Los grandes hexámeros del antígeno T se unen al origen de la replicación del ADN y desenrollan
localmente las dos cadenas de ADN.

Una vez que la célula ha entrado en la fase S, puede comenzar la replicación del ADN viral. El
antígeno T grande desempeña ahora un papel totalmente distinto: en lugar de interactuar con las
proteínas reguladoras celulares, se une al ADN vírico y dirige el ensamblaje de una serie de
proteínas celulares que llevan a cabo la replicación del ADN. El dominio de unión al ADN del
antígeno T grande (Figura 10.9) reconoce secuencias de pentanucleótidos G(A/G)GGC en el ADN de
doble cadena. Tanto el ADN del virus simio 40 como el ADN del poliomavirus del ratón tienen 12
secuencias de este tipo en un intervalo de 160 nt en la región intergénica. En el poliomavirus del
ratón, estas 12 secuencias de unión están agrupadas en cuatro sitios denominados 1/2, A, B y C
(Figura 10.5a). Las grandes moléculas de antígeno T se unen cooperativamente a estas secuencias
y se ensamblan en un sitio específico denominado origen de replicación del ADN (Ori) para formar
dos hexámeros circulares que encierran el ADN como una rueda sobre un eje.
Los estudios de microscopía electrónica y cristalografía de rayos X han revelado la estructura
detallada de la forma hexámera del antígeno T grande (Figura 10.10). Cada monómero de antígeno
T grande en un hexámero se une a una molécula de ATP. La hidrólisis a ADP y la liberación de la
molécula de ADP conducen a un cambio conformacional que rota los dominios proteicos
adyacentes entre sí y cambia el tamaño de la abertura central del hexámero que está en contacto
con el ADN. Esto se ha comparado con un iris que puede cambiar su diámetro contrayéndose o
expandiéndose. Como resultado de este cambio, 5-6 pb de ADN ds son arrastrados a través del
hexámero por el movimiento de una horquilla que está en contacto con el ADN. Las dos hebras de
ADN se separan localmente, y las hebras separadas se extruyen a través de canales dentro del
hexámero. La energía derivada de la hidrólisis de ATP en ADP impulsa el movimiento y la
desnaturalización de las cadenas de ADN. Una vez que los residuos de ADP unidos se disocian de
las moléculas de antígeno T grande, se une otro conjunto de moléculas de ATP y el ciclo continúa.
Así pues, el antígeno T grande actúa como una helicasa del ADN.

LOS HEXÁMEROS DEL ANTÍGENO T GRANDE ENSAMBLAN LA MAQUINARIA DE SÍNTESIS DE ADN

CELULAR PARA INICIAR LA REPLICACIÓN DEL ADN VIRAL

Este proceso genera una región localizada de ADN monocatenario que puede servir como molde
para la replicación del ADN. También en este caso el antígeno T grande tiene una función vital. Los
hexámeros de antígeno T grande unidos al ADN se unen a tres proteínas celulares necesarias para
el inicio de la replicación del ADN: la proteína de replicación A, la ADN polimerasa alfa/primasa y la
topoisomerasa I. Las hebras de ADN impiden que renaturalicen en una forma doble helicoidal. La
ADN polimerasa alfa/primasa se une al ADN monocatenario y establece un cebador de ARN corto
(6-9 nt) que permanece unido por hidrógeno a la plantilla de ADN. A continuación, la misma
enzima prolonga el cebador añadiendo una molécula de ADN corta (20-30 nt). Los cebadores se
forman y se alargan en ambas cadenas de ADN y, como resultado, se inicia la síntesis bidireccional
del ADN. La topoisomerasa I es necesaria para ayudar a liberar la tensión creada en la molécula de
ADN circular de doble cadena a medida que la ADN polimerasa y la helicasa avanzan a lo largo de
la molécula de ADN, retorciendo la doble hélice por delante a medida que se desenrolla por
detrás.

Finalmente, otras tres proteínas celulares, la proteína de replicación C (RPC), el antígeno nuclear
de células proliferantes (PCNA) y la ADN polimerasa delta, son reclutadas al complejo (Figura
10.11b). La proteína de replicación C ayuda a disociar la ADN polimerasa alfa/primasa y a cargar la
ADN polimerasa delta en los extremos 3' de las cadenas de ADN en crecimiento. El PCNA se une a
la ADN polimerasa delta y asegura que no se disocie del molde de ADN. A continuación, la ADN
polimerasa delta extiende las cadenas de ADN. A medida que las cadenas principales se extienden
hacia cada horquilla de replicación, el antígeno T grande sigue actuando como una helicasa
desenrollando el ADN molde. Como resultado, queda expuesto más ADN monocatenario en la
cadena complementaria en cada horquilla de replicación. Las moléculas de ADN polimerasa
alfa/primasa colocan nuevos cebadores de ARN en estas regiones monocatenarias y reinician la
síntesis de ADN de la cadena rezagada. Estas cadenas cortas de ADN son extendidas por la ADN
polimerasa delta hasta los cebadores de ARN de las cadenas de ADN adyacentes, y los cebadores
son eliminados por la ribonucleasa H. Los huecos cortos que quedan son rellenados por la ADN
polimerasa delta, y las moléculas de ADN adyacentes se ligan, formando una cadena rezagada
continua (Figura 10.1 lc).

A medida que avanza la síntesis de ADN, las histonas celulares presentes en el núcleo en fase S se
ensamblan sobre las cadenas de ADN en crecimiento para formar nucleosomas. El resultado final
es la síntesis de dos minicromosomas virales circulares de doble cadena. El ADN progenie puede
utilizarse como molde para la transcripción posterior o puede replicarse.

FIGURA 10.11 Mecanismo de replicación bidireccional del ADN de poliomavirus. (a) Inicio de la
síntesis de ADN en el origen de replicación viral. La ADN polimerasa a/ARN primasa se une a una
región de ADN monocatenario desenrollado por la actividad ADN helicasa de los hexámeros
grandes del antígeno T y unido por la proteína de replicación A. (b) Extensión de las cadenas de
ADN más allá de la región de iniciación por la ADN polimerasa ö asociada con la proteína de
replicación C y el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA). La ribonucleasa H (ARNasa H)
ha eliminado los cebadores de ARN iniciales. La ADN polimerasa a/ARN primasa reinicia la síntesis
sobre el ADN monocatenario generado por la acción continuada de la helicasa del antígeno T
grande a medida que las dos horquillas de replicación se desplazan en direcciones opuestas sobre
la plantilla de ADN. (c) Unión de las hebras de ADN en crecimiento. Las hebras de ADN rezagadas
se extienden hasta el extremo 5' de la hebra de ADN líder y las hebras se unen mediante la ADN
ligasa para producir una única hebra hija unida covalentemente en cada hebra molde. El ADN
recién sintetizado se muestra en naranja.

Tras el inicio de la replicación del ADN se producen altos niveles de transcritos tardíos
El inicio de la transcripción tardía en el ADN de poliomavirus de ratón y del virus simio 40 se
produce en múltiples sitios promotores dentro de una región de 100 nt que se solapa con el
potenciador transcripcional. La mayoría de estas secuencias promotoras tardías no están asociadas
a una caja TATA de consenso. Antes de que comience la replicación del ADN, se producen niveles
bajos pero detectables de transcritos tardíos. Después de que comience la replicación del ADN, se
producen niveles mucho más altos de transcritos tardíos y se reduce la síntesis de transcritos
tempranos. Se han sugerido cinco razones diferentes para el aumento de la proporción entre
transcripción tardía y temprana.

1. Represión de la transcripción temprana por el antígeno T grande. Los promotores

tempranos tanto del virus simio 40 como del poliomavirus del ratón se solapan con uno o
más de los sitios de unión G(A/G)GGC para el antígeno T grande. La unión del antígeno T
grande a estos sitios puede interferir con la unión de la ARN polimerasa y los factores de
transcripción generales como TFIID, reduciendo la cantidad de ARN temprano sintetizado.
Por lo tanto, cuando aumenta la concentración de antígeno T grande, disminuye la
transcripción temprana. De este modo, el antígeno T grande controla sus propios niveles de
síntesis.

2. Activación o inducción de nuevos factores de transcripción. Los efectos

combinados del antígeno T pequeño, medio y grande sobre las vías de señalización celular
(véase más arriba), y la capacidad del antígeno T grande para unirse a una variedad de
represores y activadores transcripcionales, cambia la mezcla de factores de transcripción
disponibles para unirse al potenciador transcripcional. Estos factores modificados activan
específicamente los promotores tardíos. Dado que intervienen numerosos factores de
transcripción y que la misma región potenciadora activa tanto la transcripción temprana
como la tardía, no se conoce del todo la combinación exacta de factores de transcripción
que activan la transcripción tardía.

3. Desrepresión de la transcripción tardía por dilución de un represor. La

transcripción tardía del virus Simian 40 se bloquea inicialmente mediante la unión de una
proteína celular al ADN viral cerca del promotor tardío. La concentración de este represor en
la célula es limitada. A medida que aumenta el número de moléculas de ADN vírico debido a
la replicación del ADN, una proporción menor de moléculas de ADN vírico contienen el
represor unido. Esto permite la activación del promotor tardío y el aumento de los niveles de
transcripción tardía.

4. Aumento de la eficacia del procesamiento y la exportación de los ARN tardíos.

Antes del inicio de la replicación del ADN, la mayoría de los transcritos tardíos de
poliomavirus de ratón se inician en una única secuencia promotora. Los transcritos de ARN
con este extremo 5' no se exportan eficientemente al citoplasma, quizás porque les falta una
secuencia crítica de exportación de ARN. La activación de la transcripción tardía conduce a la
iniciación en múltiples sitios aguas arriba de esta secuencia promotora, y los ARN con estos
extremos 5' se procesan más eficientemente en ARNm y se exportan al citoplasma.

5. Los ARN de lectura se hibridan con los transcritos tempranos y conducen a su

degradación. La mayoría de las ARN polimerasas que transcriben los genes tardíos del
poliomavirus del ratón no terminan la transcripción después de pasar por la señal de
poliadenilación tardía, sino que continúan la transcripción a lo largo de la plantilla de ADN.
Dado que el ADN es circular, esto conduce a la producción de ARN tardíos muy largos que
pueden contener múltiples repeticiones en tándem de la secuencia de ADN, de forma similar
a la producción de ADN largos por replicación del ADN en círculo rodante. Algunas ARN
polimerasas pueden pasar 10 o más veces alrededor del ADN circular antes de terminar.
Estos ARN víricos gigantes contienen secuencias complementarias a los transcritos
tempranos, y se producen en grandes cantidades por las razones explicadas anteriormente.
La presencia de ARN tempranos y tardíos complementarios en el núcleo conduce a la
formación de ARN de doble cadena, que son degradados por las enzimas celulares. Dado
que los transcritos tardíos están en exceso, se degrada la mayor parte de los transcritos
tempranos pero sólo una fracción de los tardíos.

TRES mRNAS TARDÍAS SE HACEN MEDIANTE ALTERNATIVAS DE DESGLOSE

A partir de los transcritos tardíos de poliomavirus de ratón se forman tres especies

diferentes de ARN mensajero tardío por splicing alternativo (Figura 10.4). Un ARNm tardío
no empalmado se traduce para producir la proteína de la cápside viral VP2. El splicing
elimina un intrón pequeño o grande, comenzando en el mismo sitio de empalme 5' pero
cortando en dos posibles sitios de empalme 3'. La eliminación del intrón pequeño genera el
ARNm VP3. La traducción de esta proteína comienza en el mismo marco de lectura que VP2,
pero en un AUG que codifica para una metionina interna en VP2; por tanto, VP3 es idéntica a
los dos tercios C-terminales de VP2. La eliminación del intrón grande genera el ARNm de VPI.
Éste se codifica en un marco de lectura diferente que se solapa con el final del marco de
lectura de VP2/VP3.

Obsérvese que el splicing alternativo de transcritos tempranos elimina intrones aguas abajo
del codón de inicio AUG, dentro de marcos de lectura abiertos, y genera proteínas distintas
al cambiar los marcos de lectura. El splicing alternativo de los transcritos tardíos, por el
contrario, genera proteínas distintas al eliminar los codones de inicio AUG, lo que conduce a
la iniciación de la traducción en diferentes sitios de inicio, en el mismo o diferente marco de
lectura.

Las proteínas de la cápside se importan al núcleo, donde forman cápsides que empaquetan
minicromosomas virales. También pueden formarse cápsides vacías. En determinadas
condiciones, el ADN celular fragmentado, resultante de la escisión durante la muerte celular,
también puede empaquetarse en cápsides para formar "pseudoviriones". Dado que estas
partículas pueden penetrar en otras células o transmitirse a otros animales, los
pseudoviriones pueden permitir el paso de determinadas secuencias de ADN celular de un
hospedador a otro.
¿CÓMO TRANSFORMAN LOS POLIOMAVIRUS LAS CÉLULAS IN VITRO Y CAUSAN TUMORES IN
VIVO?

Como hemos visto, la infección productiva de células permisivas por poliomavirus conduce a
la muerte celular y a la liberación de viriones progenie. Sin embargo, los poliomavirus se
descubrieron por primera vez como agentes capaces de inducir la formación de tumores en
ratones y otros roedores. Además, estos virus pueden transformar fibroblastos normales de
rata o hámster cultivados in vitro en líneas celulares que son inmortales, forman colonias
densas y de crecimiento rápido, tienen necesidades reducidas de factores de crecimiento y,
en algunos casos, pueden causar tumores cuando se inyectan en animales. Paradójicamente,
los poliomavirus causan pocos o ningún tumor en sus huéspedes naturales.

La capacidad de estudiar la transformación celular in vitro por estos virus permitió a los
científicos estudiar las vías bioquímicas y de señalización que se alteran tras la infección por
poliomavirus. Rápidamente se descubrió que los genes tempranos de los poliomavirus
actúan como oncogenes tanto en células cultivadas in vitro como en animales intactos. El
estudio de la estructura y la actividad de los productos génicos tempranos (antígenos T)
condujo al descubrimiento de una serie de importantes vías de regulación celular que se
interrumpen o modifican durante la transformación y la formación de tumores. Algunas de
estas vías se han descrito anteriormente. Su descubrimiento ha ayudado a comprender en
detalle el proceso de tumorigénesis.

La transformación de células por poliomavirus sólo puede tener lugar si las células no son
permisivas para la replicación viral. Esto significa que el virus puede entrar en la célula y
expresar sus genes tempranos, pero no puede replicar su ADN ni expresar proteínas tardías.
Por lo tanto, el ciclo infeccioso es abortivo y no da lugar a la producción de virus progenie ni
mata a la célula infectada. La incapacidad de las células de rata y hámster para replicar el
ADN del poliomavirus de ratón o del virus simio 40 se ha atribuido a la falta de interacción
entre algunos elementos de la maquinaria celular de replicación del ADN y el antígeno viral T
grande.

Sólo de 1 a 10 de cada 10 células no permeables infectadas por 5 acaban transformándose;

éstas pueden detectarse como colonias densas de crecimiento rápido en una monocapa de
fibroblastos normales que crecen en la superficie de una placa de Petri. Estas células
transformadas contienen invariablemente la mayor parte o la totalidad de la región inicial
del genoma vírico, integrado en el genoma celular en posiciones aparentemente aleatorias.
La baja frecuencia de transformación celular in vitro (y de formación de tumores in vivo) se
debe probablemente a la escasa probabilidad de integración de la región temprana del ADN
vírico en el genoma celular. A diferencia de los retrovirus (Capítulo 25), los poliomavirus no
integran normalmente su ADN en el cromosoma de la célula huésped durante la replicación;
este raro acontecimiento lo llevan a cabo enzimas celulares que recogen fragmentos
degradados de ADN viral y los insertan en el genoma huésped.

Las células que han integrado una región temprana funcional pueden seguir expresando
antígenos T, y todas las células hijas heredan esta capacidad. Por lo tanto, las diversas vías de
señalización que activan el ciclo celular, reducen la dependencia de los factores de
crecimiento y aumentan la tasa de crecimiento celular se alteran de forma permanente.
 Cuando esto ocurre in vivo, dichas células pueden acabar evolucionando hasta formar
tumores. Se están estudiando animales transgénicos que expresan uno o más de los genes
tempranos de los poliomavirus en tejidos específicos como sistemas modelo para la
formación de tumores.

LECTURAS RECOMENDADAS

1. Dang-Tan, T., Mahmud, s.M., Puntoni, R., y Franco, E.L. (2004). Polio vaccines, simian virus
40, and human cancer: The epidemiologic evidence for a causal association. Oncogene 23, 6535-
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2. Dilworth, S.M. (2002). Antígeno T medio del virus del polioma y su papel en la
identificación de moléculas relacionadas con el cáncer. Nature Reviews Cancer 2, 951-956.

3. Gai, D., Zhao, R., Li, D., Finkielstein, C.V., y Chen, X.S. (2004). Mechanisms of conformational
change for a replicative hexameric helicase of SV40 large tumor antigen. cell 119, 47-60.

4. Kumar, M. y Carmichael, G.G. (1997). Nuclear antisense RNA induces extensive adenosine
modifications and nuclear retention of target transcripts. Proceedings ofthe National Acad
ofSciences USA 94, 3542-3547.

5. Lanoix, J., Tseng, R.w., y Acheson, N.H. (1991). Production of polyomavirus late mRNAs
requires sequences near the 5' end of the leader but does not require leader-to-leader splicing.
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7. Simmons, D.T. (2000). SV40 large T antigen functions in DNA replication and
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viral replication and tumorigenesis. Microbiology and Molecular Biology Reviews 66, 179-202.

TÉRMINOS CLAVE

Abortivo Ciclinas

Apoptosis Transcripción divergente

Caveolae ADN girasa

Co-chaperona ADN helicasa

Bromuro de etidio Proteína tirosina quinasa

Gangliósidos Ácido siálico

Región intergénica Dodecil sulfato sódico

Miristato Spliceosoma

No permisivo Superenrollado

Nucleosomas Caja TATA

Oncogene Topoisomerasa I

Señal de poliadenilación Bobina toroidal

Multifocal progresivo Factores de transcripción

leucoencefalopatía (LMP) Potenciador transcripcional