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14-Senales-celulares

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SEÑALES CELULARES

SEÑALES

RECIBEN

TRANSDUCCIÓN

Las células
RESPUESTA

EMITEN

Estímulos o señales que generan respuestas celulares

lumínicos térmicos

Mecánicos : FÍSICOS

pinchazo presión tacto distensión externos internos

Eléctricos :

QUÍMICOS

iones moléculas

.

(receptores de adhesión: integrinas) Endocrina Mediadores químicos: Paracrina Autocrina (circulatorio) (sinapsis) (Fc) .COMUNICACIONES CELULARES Directa: célula-célula célula-MEC (proteínas de adhesión) (Notch).

Tipos de señalización Directa Célula-célula Célula – MEC moléculas señalizadoras Vias de comunicación Endocrina hormonas Paracrina sinapsis Autocrina factor de crecimiento (linfocito T) receptores en MP intracelulares citosol núcleo .

Receptores Respuestas Señales químicas Na+ intracelular: potencial de acción (directa) IÓNICOS contracción Ca++intracelular relajación (indirecta) exocitosis METABOTRÓPICOS: vias de transducción de señales cascada de reacciones intracelulares .

Membrana plasmática . Nucleares (libres en citosol) 2.Receptores Metabotrópicos 1.

. neurotransmisores. Como ingresan y actúan en las células?  Señales solubles en membranas: esteroides.  El proceso global de conversión de señales en respuestas se denomina transducción de la señal . retinoides y tiroxina con receptores intracelulares  Señales insolubles en membranas: proteínas. péptidos con receptores en la membrana.Como se producen las señales en un organismo multicelular?  Muchas moléculas de señalización se sintetizan y liberan en células secretorias y se unen a receptores específicos en las células diana induciendo una respuesta en las mismas.

Las señales solubles en lípidos difunden a través de las membranas plasmática y nuclear e interactúan con receptores nucleares. En ausencia del ligando estos R se encuentran en el citosol ó en el núcleo Los R intracelulares para estas hormonas solubles en lípidos constituye la Superfamilia de R nucleares y funcionan como activadores de la transcripción cuando están unidos a sus ligandos .

Hormonas tiroideas citosol A nucleo ADN .

Modelo de activación génica hormona-dependiente mediante un R nuclear homodimérico. .

 SEÑALES INSOLUBLES SIETE CLASES DIFERENTES DE RECEPTORES DE LA SUPERFICIE CELULAR  .

 El proceso global de conversión de señales en respuestas se denomina transducción de la señal . .Señalización por P receptoras localizadas en la membrana plasmática (P transmembrana)  El ligando se une a un sitio con estructura complementaria sobre el dominio extracelular del R .  Esto cambia la conformación del dominio citosólico que induce respuestas celulares específicas.

No está claro como los R están anclados en las caveolas. una familia de P de 25kDa que tienen un segmento hidrófobo central que atraviesa la MP 2 veces con los extremos COO. Esta P forma balsas lipídicas denominadas caveolas que agrupa el colesterol y esfingolipidos.Los R generalmente se encuentran agrupados en la superficie celular.  .en la cara citosólica.  Por dominios adaptadores como dominios PDZ y SH3 presentes en proteínas intracelulares los que se fijan a los R y permiten el agrupamiento de diferentes P de membrana en complejos grandes Por caveolina .y NH.

.Transducción intracelular de la señal Se realiza a través de : a) un R b) una enzima acoplada que produce un 2do mensajero c) una serie de P que llevan la señal al interior de la célula.

ALGUNOS R FUNCIONAN ASOCIADOS A P y ACTIVAN LA ENZIMA CORRESPONDIENTE 1)Las mas abundantes son las proteínas G Proteínas GTPasa interruptoras. b)Prot. G monomericas establece uniones indirectas con los R por medio de proteínas adaptadoras : Ras 2)Proteincinasas y Proteinfosfatasas: La activación de R de la superficie celular conduce en forma indirecta o directa a cambios en la fosforilación de P mediante la activación de cinasas (agregan P ) o fosfatasas ( sacan P) . G trimericas se unen directamente a ciertos R . Superfamilia de unión al nucleótido guanina a)Prot.

Activación por unión del ligando de P efectoras asociadas a Proteínas G .

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Activación e inhibición de la adenilciclasa inducida por hormonas en adipocitos .

La señal de la hormona debe ser amplificada para generar esta cantidad de 2dos mensajeros a partir de unos pocos miles de receptores presentes en la célula. .Las respuestas celulares inducidas por R acoplados a la proteína G que activan a la adenilciclasa pueden requerir miles o millones de moléculas de AMPc .

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La unión del agonista β a su receptor produce la activación de la adenilato ciclasa (AC) a través de la subunidad αs de la proteína G.PLB: fosfolambam (contracción células miocardio) Esquema de la cascada de eventos desencadenada por los agonistas betaadrenérgicos. lo que lleva a una mayor liberación de Ca2+ por el RS. contribuye al aumento de fosforilación de la PLB producido por la estimulación betaadrenérgica. de esta manera. Pero también PKA fosforila el canal de Ca2+ del sarcolema aumentando la entrada de Ca2+. El Ca2+ junto con la calmodulina (CaM) activan a la proteína kinasa dependiente de Ca2+ y calmodulina (CaMKII) que fosforila el residuo Thr17 de PLB. Ambos residuos de PLB se desfosforilan por la proteína fosfatasa tipo 1 (PP1) que se inhibe a través de la fosforilación por PKA y. El aumento del AMPc activa la proteína kinasa dependiente del AMPc (PKA) que fosforila el sitio Ser16 de la PLB. .

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.Algunos R unidos a proteína G pueden abrir o cerrar canales iónicos.

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Modelo de funcionamiento del R para acetilcolina en la MP del músculo cardíaco .

esto activa PKC que en hígado inhibe la glucogenosintasa y fosforila factores de transcripción relacionados con la proliferación celular . G  2)tiene dominios SH2 que la asocian a R tirosina kinasa  Lo hace mediante la vía IP3/DAG y elevación del Ca++ citosolico.R acoplados a la proteína G que activan a la fosfolipasa C  Hay dos isoformas de PLC:  1)Es activada por Prot. . IP3 aumenta Ca++.

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P kinasas y fosfatasas de factores de transcripción . controla el diámetro de los vasos sanguíneos por estimulacion de NO sintasa. Calmodulina :proteína interruptora que media efectos cel. De Ca++.. . Esta cataliza la formacion de NO a partir del O2 y arginina. cAMP fosfodiesterasa. .  NO 2-30 seg.  Forma complejos con Ca++: actúa sobre la miosina kinasa.

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se encargan de su degradación.Esquema simplificado de la vía del GMP cíclico. . En el diagrama también se muestra la activación de los enzimas que sintetizan GMP cíclico: la sGC por el óxido nítrico (NO) y la pGC por los péptidos natriuréticos (NPs). Una vez degradado a GMP (monofosfato de guanina no cíclico) se requiere ATP como fuente de energía metabólica para obtener de nuevo el compuesto inicial en la cadena: el GTP. las fosfodiesterasas (PDEs). Otro grupo de enzimas. un nucleótido trifosfato de guanina. El GMP cíclico (en el centro de la célula en el diagrama) es producido (sintetizado) a partir del GTP. enzima que tras su activación por el GMP cíclico fosforila distintas proteínas modificando su función. bien por la guanilil (también guanilato ó guanil) ciclasa soluble (sGC) o por la guanilil ciclasa particulada (pGC). Muchos de los efectos del GMP cíclico están mediados por la proteína quinasa G (PKG).

.Regulación de la contractilidad del músculo liso arterial por el NO y cGMP.

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OXIDO NITRICO (NO) Señalizadores paracrinos Difunden MP Altera actividad de enzimas intracelulares Efectos: dilatación de vasos sanguíneos por relajación de músculo liso Acetilcolina (neurotransmisor) Célula endotelial de Vaso sanguíneo R-pG –PLC.IP3 – Ca++calmodulinaSíntesis de NO L-Arginina óxido nítrico sintetasa (NOS) Difunde Célula vecina de músculo liso NO + Fe de guanilato ciclasa GMPc PKC NO Relajación fibra muscular lisa Dilatación vaso sanguíneo MONÓXIDO DE CARBONO (CO) El CO parece actuar de forma similar a nivel de células cerebrales .

Estructura general y activacion de R tirosin-kinasas (RTK) .

 Receptores tirosincinas as RTK  R para citocinas .

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IRS: sustrato del receptor de insulina .

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.  Muchos genes son regulados por muchas vías y por muchos factores de transcripción cada uno de los cuales puede ser activado por una o mas señales extracelulares.  Durante el desarrollo temprano estas interferencias entre vías de señalización y las alteraciones en el patrón de expresión génica son tan variadas que cada célula puede asumir un destino diferente en el desarrollo.  R de TGFbeta y de citocinas activan directamente factores de transcripción o coactivadores que se translocan al núcleo. VIAS DE SEÑALIZACION QUE CONTROLAN LA ACTIVIDAD GENICA  Una célula de mamífero expresa R en la superficie celular para 100 o mas tipos de ligandos que regulan la actividad de los factores de transcripción.

incluidos los humanos. cAMP-dependent Transcription Factor 1. en inglés) y ATF1 (Factor de transcripción dependiente de AMPc 1. A su vez. Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas "elementos de respuesta a AMPc" (cAMP Response Element. en inglés). el papel de CREB en los procesos de aprendizaje y plasticidad neuronal en el cerebro ha sido bien descrito . cAMP response element modulator. en inglés). en inglés) es una proteína que actúa como factor de transcripción.CREB ('cAMP response element-binding'. mediante los cuales incrementa o reduce la transcripción "corriente abajo" (downstream) regulada por estos genes CREB está estrechamente relacionado con las proteínas CREM (Elemento modulador de respuesta a AMPc. Estas proteínas se expresan en multitud de animales.

Activación de la expresión génica luego de la fijación del ligando a los R acoplados a la proteína G C: unidad catalítica CRE: elemento de respuesta al AMPc CBP: coactivadores .

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.Vías de señalización de los factores de TGFbeta-Smad Familia de TGFbeta _ R treonina serina cinasa RII constitutivamente P y activa Unión de RII a RI libera actividad kinasa de RI NLS: señal de localización nuclear TFE3 factor de transcripción nuclear.

ERK se transloca al núcleo.Ras en canceres está mutada. Ras activa. .  Ras es una proteína monomérica de fijación de GTP que como la prot G alterna entre un estado activo (con GTP)e inactivo (con GDP)  La activación de Ras es acelerado por un factor de intercambio que disocia el GDP y pone GTP. MEK y MAPK) que actúan en forma secuencial .La cascada termina en la activación de MAP cinasa conocida como ERK . estimula formación de complejos en la MP que contienen 3 PK (RAF. fosforila factores de transcripción que regulan la expresión de genes de expresión temprana que regulan el CC y la diferenciación.

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inhibición del APC. B-catenina: cofactor de transcripción . En ausencia Ci155 se escinde en: Una fracción degradación en proteosoma Ci75: represor transcripcional Wnt: U a receptores MP. estabilidad de beta-catenina. Ci155: activa transcripción.Hedgehog: U a Patched libera Smoothened que libera Ci155 unido a microtúbulo.

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Por ejemplo fosforilación del R 7) Por fijación de otras P a él .Como disminuye o concluye la señalización? 1) Por disminución de la concentración de la señal 2) Por degradación del 2º mensajero 3) Por desactivación de una P de transducción de señales 4) Por desensibilizacion de los receptores en concentraciones de señal elevada o después de exposición prolongada a la señal 5) Por endocitosis de los R 6) Por modificación del R de modo que no puedan fijar el ligando.

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