Cascadas de activación de

células T y B
DRA. MINERVA B. JUAREZ M.
Activación de LT

 Inicia cuando el receptor de los linfocitos T (TCR) reconoce a

péptidos unidos a las moléculas HLA-I o HLA- II y se produce el
proceso de interacción celular.
 Siguiendo una cascada de señales intracelulares y la activación de
factores de transcripción celular.
 Finalizando en la activación del LT
 Ya activados producen citocinas o factores citotóxicos, según se
trate de LTh o LTc.
Interacción intercelular

 Para que se inicie la activación de los linfocitos T, se requiere la

ayuda de interleucinas que facilitan la activación celular T actuando
a través de sus respectivos receptores.
 Esencial la participación de  moléculas de adhesión.
 Contribuyen al desarrollo de respuesta inmune efectiva.
 Facilita la interacción entre las diferentes células.
 Formando sinapsis entre LT y CPA (HLA)
 De estas moléculas de adhesión destacan
 Moléculas CD4 y CD8 con capacidad de reconocer las
moléculas HLA en las células presentadoras.
 Participan las moléculas CD28 y CTLA-4 y sus
ligandos así como las glicoproteínas CD2 y CD45.
 Moléculas CD4 y CD8
 Facilitan interacción intercelular al unirse a las moléculas HLA clase II y
I respectivamente
 Potencian la transmisión de señales al interior celular.
 Ambas moléculas pertenecen a la súper familia de las inmunoglobulinas
 CD4 está formado por una sola cadena
 CD8 lo está por dos cadenas, alfa y beta.
 El CD4 se expresa en la mayoría de los linfocitos Th y el CD8 lo hace en los 
linfocitos Tc con función citotóxica. Este hecho es por lo que a las células Th  se
les conoce  también como células CD4+ y a las células Tc como CD8+.
Moléculas CD28 y CTLA-4

 CD28 incrementando la estabilidad de las interacciones

intercelulares de linfocitos
 Se expresa en todos los linfocitos CD4 y aproximadamente en el 50% de los
linfocitos CD8 y sus ligandos naturales pertenecen a la familia B7 (B7‐1,
CD80; B7‐2, CD86).
 Papel en el proceso de adhesión, y también participa transmitiendo señales
de activación.
CTLA 4

 Variante de CD28
 Se expresa sólo de modo transitorio después de la activación de las células Т 
 Bloquea la unión del CD28 con su receptor.
 Consecuencia es una inhibición de las células T al no recibir en ese caso las
señales del CD28. 
 Esta posibilidad de la presencia diferencial de CD28 o CTL‐4 hace que el
linfocito se active o se inhiba, lo que hace que estas moléculas, CD28 y CTLA-
4)  papel en la regulación de los linfocitos T.
CD2

 Es de tipo glicoproteínico
 Facilita la adhesión intercelualr,
 Contribuye a la unión del linfocito T a la célula
presentadora.
 Su ligando natural es el CD58 (LFA‐3) y se expresan en la
superficie de todas las células con función presentadora de
antígenos.
CD45

 Gglicoproteínas más abundantemente expresada en la superficie de

los  linfocitos
 Hasta un millón de moléculas por célula.
 Familia de proteínas con varios miembros, entre los que destacan la
CD45Ra y el CD45RB.
 Actividad fosfatasa por lo que pueden eliminar grupos fosfato de las
tirosin kinasas LcT y Fyn.
Transmisión de señales en linfocitos T

 Poseen mecanismos a través de los cuales los estímulos

externos son procesados y enviados al núcleo mediante
mediadores bioquímicos intracelulares conocidos como
segundos mensajeros
 Estos mediadores son capaces de inducir la transcripción específica
de un amplio número de genes, que participan en los procesos de
proliferación y diferenciación celular.
 Esta cadena de segundos mensajeros interviene señales procedentes
tanto del TCR/CD3 como de otras moléculas que participan en la
interacción celular y receptores de citocinas presentes en la
membrana de los linfocitos
 Mecanismo fundamental en la regulación de la actividad y la función de estos
mensajeros son los procesos de fosforilación y defosforilación a los que
están sometidos mediante cinasas y fosfatasas respectivamente.
 Existen dos tipos de cinasas, dependiendo de su actividad fosfotransferasa 
 Una se manifiesta fosforilando proteínas en aminoácidos serin y treonin (serin/treonin
cinasas
 La otra fosforilando  aminoácidos tirosina (tirosin cinasas).
 Hay dos tipos de fosfatasas que defosforilan específicamente proteínas bien en
serina/treonina o en tirosina.
Los linfocitos requieren dos señales para activarse:

 La primera señal la proporciona la unión del complejo

péptido‐HLA al TCR. Esta señal está potenciada por la
participación de moléculas CD4 y CD8.
 La segunda señal por moléculas de adhesión
 ComoCD2, LFA‐1, CD26 y CD28,  muchas de las cuales
poseen además capacidad coestimulatoria como es el caso
del CD28, que de alguna manera complementan las
señales de activación inducidas por el TCR permitiendo
una activación celular completa
 Tercera señal de los receptores de las linfocinas  que con
las señales anteriores hará posible la activación completa
de los linfocitos T. 
 Si se produce una estimulación incompleta, por ejemplo
con la actuación de uno solo de los elementos antes
señalado, los linfocitos T no solo no se estimula sino en
que muchos casos mueren por el proceso de apoptosis 
Mediadores intracitoplasmáticos de la
activación celular
 Uno de los primeros eventos bioquímicos que ocurren en los
linfocitos T después de la interacción HLA-péptido-TCR
 Es la fosforilación en tirosina
 Principalmente de las cadenas zeta no polimórficas del CD3.
 Estas cadenas poseen en sus dominios intracitoplasmáticos unas regiones
denominadas ITAM (Immunoreceptor Tyrosine‐based Activation Motifs) que
se fosforilan por la acción de las tirosina cinasas c‐lck  y c‐fyn.
 Existe una estrecha asociación física del CD4 y del CD8 con el
TCR/CD3
 Cuando se produce la unión TCR-péptido-HLA, hace que la c‐
Lck asociada a estas moléculas se aproxime a la porción
citoplásmica de las proteínas del complejo CD3, donde puede
fosforilar en tirosina a sus regiones ITAM.
 Siendo posible porque la tirosina cinasa c‐Lck se encuentra
localizada en la parte intracelular de la membrana plasmática unida
a la bicapa lipídica, por un proceso de miristilación (acilación) de su
región aminoterminal.
 Miristilación: unión de glicina N terminal, en enlace amida con
grupo NH2 de ácido mirístico. Para autoensamblaje de estructuras
supramoleculares (cuaternarias, partículas víricas)
 ITAM son fosforilados en sus residuos tirosina, se
convierten en sitios específicos de acoplamiento
 Donde se une a la proteína citoplásmica ZAP‐70
 De la familia de enzimas proteincinasas.
 El ZAP‐70, que se encuentra tanto en células T como NK, tiene
papel crítico en  la cascada de señalización intracelular
fosforizando nuevos substratos   
ZAP‐70
 Actúa fosforilizando sobre ciertos adaptadores
 Prosigue la cascada de transmisión de señal de activación.
 Entre estos adaptadores se encuentran el estabilizador de células T
activadas (LAT) y la proteína específica de leucocito que contiene
SH2 (SLP‐76).
 Después de la activación de estos adaptadores se producirá la
fosforilación en tirosina de la enzima fosfolipasa C gamma (PLC‐
gamma) crucial en todo el proceso de la cascada de transmisión de
señales.
 Como consecuencia, la PLC‐gamma se activa e induce la hidrólisis
de su substrato específico, el fosfatidilinositol bifosfato (PIP2)
 Generándose los metabolitos inositol trifosfato
(IP3) y diacilglicerol (DAG). 
 De esta manera se inician las dos vías de transducción que es la
iniciada por el IP3 y la otra la iniciada por el DAG, y que
son conocidas como vía mediada por calcio y vía mediada por la
proteincinasa C (PKC) respectivamente
Vía mediada por calcio

 IP3 se une a un receptor específico (IP3R) en el retículo endoplásmico

 Facilita la liberación del calcio intracelular de sus compartimentos
 Aumento de la concentración de estos iones en el espacio libre intracelular actúa
estimulando la enzima calmodulina, que es una serina/treonina cinasa.
 Posteriormente se induce la formación de calcineurina que después activará
el factor de transcripción activador de células T (NF‐AT).
Vía mediada por la proteína cinasa C

 DAG formado activa la PKC que activará el factor de transcripción

de células B (NF‐kB).
 Las PKCs, en condiciones de reposo celular, se encuentra localizada
en el citosol donde es inactiva, pero una vez que recibe el estímulo
del DAG conjuntamente con iones Ca++ (dependiendo del isotipo
enzimático) se transloca a la membrana celular, donde en presencia
de fosfolípidos (fundamentalmente fosfatidilserina) ejerce su
función de cinasa de proteínas en aminoácidos serina y treonina.
Vía mediada por AP‐RAS

 Interviene el Ras
 Hace que Raf se active y actúe como una cinasa de MAPc que
interviene en la regulación por fosforilación del factor de
transcripción activador de proteína (AP1).
Factores de transcripción en linfocitos T

 Mensajeros citoplasmáticos activan ciertos factores, factores de

transcripción
 Tienen como función la de activar la transcripción de genes
implicados en la respuesta inmune.
 Destacan:   El factor nuclear de la cadena K de células B (NF
kB), el factor activador de proteína 1  (AP1) y el factor nuclear de
células T (NF-AT).
Factor nuclear de cadenas K de células B

 Caracterizado por primera vez como un factor de células B

 Se encuentra en muchos otros tipos celulares, incluyendo los linfocitos T.
 Formado por cinco componentes que son las proteínas p50, p52, p65, RelB y c‐
rel.
 Estas proteínas pueden estar formando distintos complejos siendo los más
comunes: p50/p50 y p50/p65.
 El complejo p50/p65, se encuentra retenido en el citoplasma por
moléculas llamadas inhibidores de NF‐κB o IκB
 Impidiéndose así su llegada al núcleo.
 Es sólo después de la activación de la PKC cuando el IkB se
degrada y como consecuencia se liberan los componentes del NF-
kB, que pueden ahora pasar del citoplasma al núcleo en donde
ejerce su función
 Este factor puede participar en la transcripción de la IL‐2
y de su receptor en un amplio número de genes tales como
los de MHC, ciertas moléculas de adhesión y
protooncogenes.
Factor activador de proteína 1

 Actua factor de transcripción nuclear exclusivamente

 Se activa por fosforilación mediada por cinasas que se mueven
desde el citoplasma al núcleo donde inducen sobre eñ ADN  las
modificaciones translacionales propias.
 Está formado por proteínas ubicuas pertenecientes a las familias de
genes de expresión temprana Jun (c ‐Jun, v‐Jun, JunB y JunD) y Fos
(c ‐Fos, FosB, Fra1 y Fra2) capaces de regular la transcripción de un
alto número de genes, incluyendo el de IL‐2.
Factor nuclear de células T activadas

 La familia deestos factores, se encuentran en su estado fosforilado

en el citoplasma y  cuando se desfosforila, pasa al núcleo.
 En este proceso interviene directamente la calcineurina que, a su
vez, ejerce su acción cuando sobre la calmodulina se une el ion Ca+
+ , como consecuencia de su movilización tras la activación del

TCR. En gran parte el NF‐AT necesita de la cooperación de AP‐1

para activar los genes donde actúa.
Factor nuclear de células T activadas
 Se han observado alteraciones de muchas de la cinasas que
intervienen en la activación de los linfocitos T.
 Entre ellas ZAP‐70 que se asocia a valores muy bajos o ausentes de
linfocitos Tc en sangre periférica y sus linfocitos no proliferan en
respuesta a lectinas, a anticuerpos monoclonales anti‐CD3, y a
antígenos y a células alogénicas.
ACTIVACIÓN
DE LINFOCITOS B
 Los linfocitos B utilizan para su activación sus  inmunoglobulinas
de membrana (mIgs)
 Cuando a ellas se unen los Ags, se inicia el proceso de activación de
estos linfocitos.
 Posteriormente proliferan y diferencian a células plasmáticas,
productoras de anticuerpos y células memoria.
MADURACIÓN DE LINFOCITOS B Y
REORDENAMIENTO DE IGS
 Los linfocitos B se forman a partir de progenitores linfoides derivados de las
células hematopoyéticas primordiales (HSC) mendiante linfopoyes
 En este proceso, que ocurre en la médula ósea, además de reordenarse los genes
de las inmunoglobulinas,  se produce la selección del repertorio de linfocitos B no
autorreactivos eliminándose aquellos clones que reconocen antígenos propios is
B.
Estadios de maduración

 Son 3
1. Células pro‐B no producen Igs, pero  expresan moléculas
de superficie propias de la estirpe B, tales como CD19 y
en ellas produce la recombinación de los segmentos
génicos D y J de las Igs.
2. Pre‐B, que tienen capacidad de sintetizar la cadena
pesada  mu que al ser sólo citoplasmática no actúa como receptor
y no puede reconocer ni responder a antígenos. En estas células
ya se han reorganizado los complejos génicos V, D y J de las Igs. 

Linfocitos B inmaduros, se caracterizan por tener ya capacidad de

producir cadenas ligeras, que asociándose a las cadenas
pesadas mu forman  las inmunoglobulinas de tipo IgM.
3. Los linfocitos B maduros que ya expresan las cadenas
pesadas mu y delta que, asociándose con las cadenas ligeras,
hacen que estas células expresen las inmunoglobulinas IgM e
IgD, con la misma región V y consecuentemente la misma
especificidad por el antígeno.
 Para su maduración, se requiere de la presencia de células
estromales que interactúan con los linfocitos inmaduros y les
ayudan con la IL‐7 que producen.
 Interacción VLA-4/VCAM-1
 C-kit de linfocitos interactúa con SCF de células estromales.
 Procesos de recombinación de segmentos de genes y por las
mutaciones que aparecen, pueden generar el casi infinito repertorio
de anticuerpos, calculándose que,  puede ser de aprox. 109. 
 Garantiza que cualquier Ag exógeno de los múltiples
(potencialmente millones) presentes de forma natural o
artificialmente creados por el hombre, que entre en el organismo
pueda tener oportunidad de encontrar linfocitos B que lo
reconozcan. 
BCR

 Inmunoglobulinas de membrana (mIgs) actúan

reconociendo y uniéndose a los antígenos mientras que la
transmisión de señales se hace con  ayuda de  las
moléculas Ig‐alfa e Ig‐beta que se encuentran asociadas a
las mIgs y en su conjunto constituye el receptor simple de
los linfociots B (BCR simple) 
 Los residuos de tirosina de las colas citoplasmáticas de los
componentes del BCR poseen tirosinas y pueden
fosforilarse por enzimas proteín‐tirosín­cinasas (PTK), que
son de importancia capital en la transducción de señales
activadoras al interior de la célula tras la unión del Ag a
las mIg.
 Entre esas PTK se encuentran las moléculas lyn, fyn y blk
entre otras.
 Correceptor de células B, por las moléculas  CD21 (CR2), CD19 y
CD81.
 CD19 posee un alto número de tirosinas en el tallo citoplasmático
 CD21 tiene la capacidad de unirse al  producto catalítico del
complemento C3d. 
 Esto permite que las células B puedan unirse a bacterias que se
requieren destruir debido a que ellas poseen en su membrana C3d
como residuo de la acción sobre las mismas del complemento.
 Conjunto del receptor simple y correceptor se denomina: complejo
del receptor de linfocitos B (BCR completo) 
Teoría de selección clonal

 No todos los linfocitos, tanto B como T,  se activan frente

a un antígeno determinado,  sino que lo hacen sólo
aquellos (clonos) que poseen el receptor adecuado para
dicho antígeno
 Receptores de linfocitos, están distribuidos clonalmente,
cada uno de los diversos tipos de linfocitos sólo
reconocería y en consecuencia se estimularía por un
determinado tipo de antígeno
ACTIVACIÓN B, DEPENDIENTE DE LINFOCITOS T

 Para la  activación de la mayoría de los linfocitos B se

requiere
 Reconocimiento de un determinado antígeno por el complejo
BCR (primera señal)
 Presencia de linfocitos T, que facilitarían una segunda señal
necesaria para una óptima activación de los mismos.
 A este proceso se conoce como activación B, dependiente de
linfocitos T.
1. Complejo BCR  tras su unión al antígeno pone en marcha la cascada
de segundos mensajeros en estos linfocitos
2. Proveniente de los linfocitos T y que es mediada  por ciertas
citocinas que propiciarían la proliferación y diferenciación de los
mismos
 Se requiere adecuada interacción entre ambos tipos de linfocitos, B
y T, mediante las moléculas  de adhesión.
 Células B expresan las moléculas de activación CD80 y CD86 que
interactúan con la molécula CD28 de linfocitos T para una buena
activación de los primeros.
 CD40L se unan a CD40 presentes en linfocitos T y B
respectivamente para que estos últimos puedan activarse y
diferenciarse de manera adecuada
Activación LB independiente de LT

 Antígenos que en ausencia de células T pueden producir

una respuesta de linfocitos B
 Ags T independientes 
 Poseen  epitopos iguales muy repetidos (CHO),  presentes en bacterias que
son reconocidos simultáneamente por muchos receptores BCR
 Activando las células B sin necesidad de la interacción con las T.
LB como presentadoras de Ag.

 LB pueden actuar como células presentadoras de Ags

 Cuando interaccionan a través de su BCR con antígenos, éstos pueden ser procesados en
péptidos en el interior de los LB
 Presentados posteriormente unidos a las moléculas HLA de membrana a los linfocitos B.
 LB reconocen a través de su Ig de membrana antígenos y
lo internalizan junto con el Ig de membrana.
 Este antígeno es procesado en el interior del linfocito B y
posteriormente expuesto por las moléculas HLA a los
receptores de los linfocitos T (TCR-CD3).
 Las partes del antígeno reconocidas por la
inmunoglobulina de membrana de los linfocitos B, pueden
ser distinta a las que reconocen los receptores de los
linfocitos T.
 Por ejemplo, los linfocitos  B pueden interaccionar con
hidratos de carbono del antígeno, mientras que los
linfocitos T, lo harían con péptidos de dicho antígeno.
DIFERENCIACIÓN DE LINFOCITOS B

 LB activados se diferencian células plasmáticas

 Las verdaderamente productoras de Acs solubles
 Pueden permanecer años produciendo anticuerpos
desde los lugares donde normalmente se asientan, que
es la pulpa roja del bazo, ganglios linfáticos y la propia
médula ósea
 Durante el proceso madurativo de la respuesta inmune B
 Cambio de isotipo de las cadenas pesadas de las Igs
 Linfocitos que expresan en su membrana mIgM o mIgD,
progresan a sintetizar IgG, IgA ó IgE.
 Intervienen citocinas, IL‐4, IL‐5 e IFN‐γ, producidas por
linfocitos T. 
 Se producen células memoria B
 Permanecen largo tiempo, muchos años,  en el organismo
 Cuando se activan  producen IgG o IgA o bien IgE que
son inmunoglobulinas  de la respuesta inmune secundaria.
 Estas Igs que se producen como consecuencia de la activación de las
células memoria, siguen expresando el mismo tipo de regiones
variables.
 Esto hace que sigan reconociendo los mismos antígenos aunque
sean de distinto isotipo que las células originarias pero con un
aumento muy significativo de la afinidad de estos anticuerpos con
sus antígenos, debido sobre todo, a las  mutaciones espontaneas de
los genes que las codifican.