41 EPIGENÉTICA1

PAUL HAGGARTY

PERSPECTIVA
SALUD Y ENFERMEDAD
EFECTOS NUTRICIONALES
VENTANAS DE SENSIBILIDAD
EPIDEMIOLOGÍA
Marea epigenética
Ecos de exposición temprana
LA PROMESA DE LA EPIGENÉTICA NUTRICIONAL

1Abreviaturas: IGF-2, gen del factor de crecimiento II; SINE, elementos nucleares intercalados cortos;
LINE1, elementos nucleares intercalados largos; IAP, partícula intracisternal A; BRCA1, gen del cáncer de
mama de inicio temprano 1.

PERSPECTIVA

El genoma humano contiene información que no se describe plenamente por la

secuencia de ADN. Esta llamada información epigenética (del griego?π?, que
significa “en” o “sobre”) se coloca sobre la información genética en el genoma.
Fundamentalmente, afecta la forma en que se utiliza la información de la secuencia
en el ADN y es esencial para la identidad y el funcionamiento saludable de las
células. Los procesos epigenéticos han sido implicados en una amplia gama de
resultados de salud como el cáncer, la cognición, la enfermedad cardiovascular, la
diabetes y la función reproductiva; y nuestra comprensión del efecto de los factores
ambientales en el estado epigenético, como la dieta y el estilo de vida, está
aumentando con rapidez.
La epigenética abarca una colección de mecanismos que definen el fenotipo de una
célula sin afectar el genotipo (1). En términos moleculares, representa una serie de
mecanismos, como la metilación del ADN, la modificación de las histonas, la
remodelación de nucleosomas y la reorganización de orden superior de cromatina y la
regulación por los ARN no codificantes (1). Una característica clave de la señal
epigenética es que es hereditaria y puede transmitirse de célula somática a células
hijas durante la mitosis e incluso a través de las generaciones durante la meiosis (1-
6). La comprensión de la regulación epigenética de genes individuales ha
experimentado un considerable aumento, pero el control epigenético coordinado del
genoma en una escala mucho más grande puede ser aún más importante. El genoma
humano está compuesto por regiones accesibles de eucromatina y regiones poco
accesibles de heterocromatina y estas regiones determinan la capacidad del
mecanismo transcripcional de la célula para acceder a la información genética (5, 6).
Estas regiones pueden abarcan muchos genes y la regulación epigenética es esencial
para la transición entre estos estados (7).
Es probable que la metilación del ADN sea el mecanismo epigenético con más

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amplio estudio relacionado con la nutrición. La metilación en células mamíferas se
lleva a cabo en una citosina localizada en 5’ a la de una guanosina (sitio CpG). Un
componente importante de la firma de metilación global (nivel medio de metilación a
través de todo el genoma) se explica por los elementos transponibles que componen
aproximadamente el 45 % de todo el genoma y están, por lo general, muy metilados
(~ 90 %). Los transposones incluyen los elementos intercalados nucleares largos
(LINE 1), la partícula intracisternal A (IAP), los elementos nucleares intercalados
cortos (SINE) y la familia alu de elementos humanos SINE caracterizados por la
acción de la de restricción endonucleasa alu (8,9). Algunas clases de transposones son
capaces de moverse por el genoma y pueden causar función anómala y enfermedad si
se insertan en una secuencia conservada importante (5, 8, 9). Dentro de los genes que
codifican para las proteínas, la distinción epigenética más sorprendente se presenta
entre los genes impresos y no impresos. La mayoría de los genes autosómicos se
expresan por igual en ambos alelos parentales, pero los genes impresos son una
excepción.
La impronta genómica se refiere a la marca epigenética de los genes de una manera
específica al citoblasto de origen dentro de las células germinales, de manera tal que
el patrón de expresión posterior depende del citoblasto del que se derivó el alelo (1,
4-6). Los genes impresos tienen especial importancia en el crecimiento prenatal, en la
función de la placenta y en la función cerebral y conductual (10-12). Los genes
impresos se encuentran inusualmente aguas abajo de las regiones de ADN que tienen
una alta densidad de sitios CpG (5). Aproximadamente el 80 % de los genes impresos
se encuentran en complejos con otros genes impresos y se cree que esta disposición
refleja la regulación coordinada de los genes dentro de un dominio cromosómico (5).
Las regiones ricas en sitios CpG, conocidas como islas CpG, se encuentran en los
cuerpos de genes, repeticiones endógenas y elementos de transposición y se cree que
son importantes en la represión transcripcional (3). El proceso de desmetilación es, en
muchos aspectos, tan importante para la regulación epigenética como lo es el de
metilación. La desmetilación se produce en la vía de reparación errónea, pero no se
conoce si este es el mecanismo principal de eliminación de los grupos metilo en la
remodelación epigenética (13). El estado epigenético varía entre los individuos (14-
16) e incluso entre gemelos monocigóticos, genéticamente idénticos (17). Se han
llevado a cabo muchas investigaciones para determinar si esta variación es importante
para la salud y si está influenciada por la nutrición.

LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

En la actualidad, la investigación se está focalizando en la importancia de los factores

epigenéticos en el origen de las enfermedades humanas (4, 18). El cambio
epigenético se ha implicado en todas las principales enfermedades crónicas que
afectan a los seres humanos. Históricamente, el cáncer es la enfermedad en la que la
epigenética se ha estudiado más ampliamente. Una observación común en los
tumores humanos es el cambio epigenético, que incluye la metilación alterada del
ADN (19-21) y las histonas vinculadas con el ADN (22). Se considera que la
hipometilación en las células tumorales es un activador precoz que predispone a las

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células a la inestabilidad genómica y a la hipermetilación de genes específicos que
pueden participan en el avance de la carcinogenia y de la enfermedad (23). Ciertos
genes impresos son conocidos supresores de tumores implicados en la proliferación
celular (24). La pérdida del sellado (ganancia o pérdida de la metilación del ADN o
pérdida del alelo-específico de la expresión génica) también es una característica
común de muchos tipos de cáncer, entre ellos cáncer de mama, pulmón, colon, hígado
y ovario (24). Los síndromes de impresión, en el que la huella se interrumpe o está
ausente, se asocian con la diabetes (25) y el riesgo de cáncer (26), además del
deterioro de la función normal que conduce a la obesidad y al desarrollo cognitivo
insuficiente (2). Si bien sólo el 1 %, aproximadamente, de todos los genes humanos
está impreso, se comprende cada vez más que el estado de impresión puede ser
importante para varios resultados de salud (4).
Los pacientes con enfermedad vascular presentan una alteración importante de la
metilación del ADN en comparación con los controles saludables (27). También se
observa metilación alterada del ADN global en las lesiones ateroescleróticas del ratón
y del conejo (28) y los estudios en un modelo ratón aterógeno demuestran que las
alteraciones en la metilación del ADN preceden al desarrollo de la ateroesclerosis
(29). Se ha demostrado la metilación alterada del receptor α de estrógeno de un gen
en las placas ateroscleróticas coronarias en comparación con la aorta proximal
normal; el estado de metilación cambia con el envejecimiento (30). Se implicaron los
mecanismos epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer (31), el deterioro mental y
la función cognitiva normal (12, 32-34).

EFECTOS NUTRICIONALES

La nutrición puede influir en el estado epigenético por los siguientes medios:

• La disponibilidad del sustrato utilizado para marcar de manera epigenética el ADN
y las histonas.
• Los efectos directos sobre el mecanismo celular implicado en el establecimiento e
interpretación de la marca epigenética.
• Los efectos directos sobre la estructura y función del genoma.
El donador de metilo definitivo para las reacciones de metilación epigenética es el
ciclo de metilación del folato y, específicamente, el metabolito de adenosilmetionina-
S (SAM). Los factores nutricionales y genéticos que afectan la actividad de este ciclo
también influyen en la marcación epigenética. El bajo estado de folato y las
concentraciones elevadas de homocisteína, se han relacionado con la hipometilación
del ADN de linfocitos humanos (35, 36). La mutación en el gen del
metilenotetrahidrofolato, que está implicado en la provisión de grupos metilo,
interactúa con el estado de folato para influir en la metilación del ADN (37, 38).
También son posibles los efectos directos del folato sobre la estructura y la función
del genoma relacionado con la epigenética. El genoma humano presenta más de 20
sitios frágiles sensibles al folato, que son regiones de la cromatina que no pueden
compactarse normalmente durante la mitosis en presencia de ácido fólico e
insuficiencia de timidina (23).

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 También se implican otras vitaminas B en la regulación epigenética. Los ejemplos
incluyen la estructura y función de niacina y cromatina (39), así como la unión de
bio-tina a las histonas y su efecto sobre los retrotransposones (40). La acetilaciónde
las histonas, otro mecanismo epigenético importante, está bajo el control de la
desacetilasa de histona, que se inhibe por el sulforafano, un compuesto que se
encuentra en los vegetables crucíferos (41). También se sabe que el alcohol interactúa
con el metabolismo del grupo metilo. En los modelos animales de exposición crónica
al alcohol, se produce la metilación alterada del ADN (42, 43) y se ha demostrado
que la metilación del ADN varía con la exposición al alcohol en seres humanos (44,
45). Se supone que los polifenoles en el té verde, café y soja influyen en el estado
epigenético por un efecto directo sobre las metiltransferasas que añaden el grupo
metilo al ADN (46-48).

VENTANAS DE SENSIBILIDAD

Muchos eventos epigenéticos están restringidos a fases específicas del desarrollo, la

diferenciación celular y la división celular. La regulación epigenética es fundamental
para el desarrollo coordinado de los gametos humanos, el embrión temprano y el feto
y todo el período previo al nacimiento está marcado por una intensa actividad
epigenética (6). La naturaleza transgeneracional de la impronta plantea la posibilidad
de que el riesgo epigenético acumulado por una generación puede pasar a la
siguiente. Una extensa investigación en el campo de la epigenética nutricional se ha
centrado en las consecuencias para la salud a largo plazo de la exposición nutricional
previa al nacimiento.
Numerosos estudios en roedores gestantes demostraron que la regulación
epigenética de genes específicos en la descendencia se ve influenciada por la
ingestión materna de donadores de metilo, como el ácido fólico, colina, betaína (40,
41) y bajas proteínas (49) y fitoestrógenos (4, 50) durante el embarazo. En el
embarazo humano, se observan niveles más altos de metilación del gen del factor de
crecimiento II (IGF-2), similar a la insulina, en el ADN de la sangre del cordón
umbilical en los infantes de madres que tomaron suplementos de ácido fólico durante
el embarazo (51). También se informó que la metilación del IGF-2 en los niños se
relaciona con el peso al nacer (51), la que a su vez se relaciona con el riesgo de la
enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad y cáncer más tarde en la vida (52).
También se observó la metilación alterada de IGF-2 en las mujeres 60 años después
de la exposición prenatal a la hambruna, durante el invierno del hambre holandés de
1944 y 1945 y, al parecer, estos cambios están relacionados con un mayor riesgo de
cáncer de mama (53).
Las ventanas de sensibilidad epigenética a la nutrición no se limitan al período
previo al nacimiento, sino que pueden ocurrir a lo largo del ciclo de vida (54). El
epigenoma nutricionalmente programado se podría fijar y propagar de varias formas
durante la mitosis o la meiosis (fig. 41-1).

EPIDEMIOLOGÍA

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Dada la naturaleza fundamental de control epigenético de la expresión génica, tal vez
no sea sorprendente que el estado epigenético varíe con la enfermedad o que la
nutrición, que se sabe que influye en la expresión génica, también influya en el estado
epigenético. Es más importante determinar si el cambio epigenético está en la vía
causal para el desarrollo de la enfermedad y si este proceso se ve influenciado por la
nutrición. Esta relación es relativamente fácil de establecer en modelos animales, pero
las diferencias entre especies en la regulación epigenética y el origen de la
enfermedad limitan la utilidad de esos mode-los en la investigación de los factores
determinantes de la salud humana. Por otro lado, el establecimiento de la causalidad
en los estudios nutricionales humanos presenta sus propios desafíos.
Los seres humanos poseen numerosos epigenomas, según el tipo de tejido y la
etapa de desarrollo (7). De hecho, el cambio epigenético es un acontecimiento clave
en la diferenciación de los tejidos. En la mayoría de los estudios nutricionales, los
investigadores sólo pueden sacar muestras, en general, de sangre periférica o ADN de
células bucales. Los tejidos y órganos esenciales que determinan y regulan la salud y
la enfermedad (hígado, páncreas, corazón, sistema vascular, cerebro) sólo se pueden
muestrear en el más invasivo de los protocolos o en diseños de estudios muy
específicos (p. ej., la detección de la firma epigenética dentro de mínimas trazas del
ADN del tejido tumoral liberadas en la sangre periférica en estudios de cáncer [55]).
La justificación del muestreo de sangre y de células bucales es que el estado
epigenético dentro de estas células o bien es indicativo de eventos epigenéticos clave
en los tejidos y órganos de interés o es simplemente un biomarcador predictivo útil de
la enfermedad.

Figura 41-1. Posibles mecanismos por los cuales el estado epigenético nutricionalmente programado puede
fijarse y propagarse. A. Exposición durante eventos de marcación irreversible (p. ej., impresión). B.
Exposición durante la actividad transcripcional o procesos epigenéticos clave (p. ej., mitosis). C. Selección
clonal después de la generación de un rango de epigenotipos celulares en respuesta a la exposición nutricional
(p. ej., [24]).

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Figura 41-2. Formas de inferencia de la distribución poblacional del estado epigenético general o del
epigenotipo en lugares específicos del genoma dentro de los tejidos, a partir del muestreo de células
sanguíneas y bucales. A. Marea epigenética. B. Ecos del desarrollo temprano.
La lógica del descubrimiento de biomarcadores nutricionales es que la medición es
sensible a la nutrición y que predice el futuro de la salud y el riesgo de la enfermedad.
Es preferible conocer las bases biológicas de la respuesta del biomarcador a la
nutrición y el mecanismo de vinculación de este biomarcador con la salud, pero este
conocimiento no es esencial: para algunos de los biomarcadores nutricionales más
útil, el enlace preciso para el desarrollo de la enfermedad sigue siendo aún un tema de
debate. Los ejemplos incluyen la homocisteína plasmática (54) y el creciente uso de
la información multidimensional (proteómica, metabolómica, genómica) producida
con el empleo de células de sangre periférica. Las señales epigenéticas dentro de las
células sanguíneas y bucales pueden ser biomarcadores útiles si se puede demostrar
que predicen la enfermedad o detectan la enfermedad encubierta, independientemente
de que se haya establecido el mecanismo. No obstante, comprender el mecanismo
ofrece muchas más posibilidades.

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Marea epigenética
El cúmulo creciente de evidencia indica que, al menos para algunos genes, la señal
epigenética en la sangre periférica y en las células bucales refleja el estado
epigenético en los tejidos. Una buena metáfora es el flujo y reflujo de la marea, que
hace que todos los barcos suban y bajen juntos (fig. 41-2); cualquiera sea el
epigenoma particular de cada tipo de célula en el cuerpo, el nivel de metilación en
genes particulares o regiones de cromatina puede subir y bajar junto en respuesta a la
exposición ambiental. Sin embargo, es probable que la validez y utilidad de este
enfoque dependa del parámetro epigenético que se esté midiendo.
Se ha demostrado que la metilación total del ADN es sensible a la ingestión de
nutrimentos que influyen en la disponibilidad de grupos metilo (35-39, 44, 45). La
metilación total puede influir en la salud por los efectos sobre los elementos de
repetición (5, 8, 9), las islas CpG (3) y la estabilidad general del genoma (23). Sin
embargo, el alto grado de covarianza entre el estado de folato, la homocisteína, el
genotipo relacionado a la vitamina B y la metilación total dificulta la identificación
de los mecanismos causales que vinculan la nutrición a la enfermedad sobre la base
de los niveles medios de metilación (54).
El estudio de genes específicos o regiones del genoma es de mayor utilidad. La
creciente evidencia señala que el estado epigenético de los genes específicos en las
células periféricas puede indicar el estado dentro de los tejidos de interés. La
metilación del gen del cáncer de mama de inicio temprano 1 (BRCA1) se altera en las
células tumorales, pero también se detectan cambios en el epitelio aparentemente
normal adyacente al cáncer (20), así como en la sangre periférica y células bucales de
las mujeres con la enfermedad o con un mayor riesgo (56, 57). Para que esta técnica
funcione, no es necesario que todo el epigenoma dentro de las células sanguíneas y
bucales sea exactamente el mismo que en el órgano, tejido o tipo de célula implicada
en el resultado de salud. Es suficiente con que la exposición al medio ambiente
influya de manera similar en el nivel de metilación en las células periféricas y en el
órgano blanco y que, dentro de la población de interés, la clasificación del estado
epigenético en las células periféricas sea indicativa de la clasificación en el órgano
blanco.
Ecos de la exposición temprana
Algunas marcas epigenéticas establecidas muy temprano en el desarrollo, se
transmiten a través del linaje de células somáticas de manera tal que, después de
muchas divisiones, los diferentes tipos de células todavía portan la señal original. El
ejemplo más asombroso de ello, se encuentra dentro de los genes impresos, en los que
la marca se establece en las primeras etapas del desarrollo y puede ser retenida en
numerosos tejidos a lo largo de toda la vida (v. fig. 41-2). Algunas regiones impresas
adquieren la expresión específica de tejido, varían con la etapa de desarrollo o pueden
someterse a la diseminación del epigenotipo (5). No obstante, la impresión presenta,
en general, una estabilidad relativa durante décadas (58). Esto se puede observar en el
nivel de metilación medio del 50 % característico en la mayoría de los genes
humanos impresos (que refleja 100 % de la metilación en un alelo progenitor y 0 %
de metilación en el otro) en la sangre, células bucales y numerosos tejidos. La

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impresión de metilación en las poblaciones humanas varía en torno a este valor medio
(16, 58, 59) y es considerable el interés en el significado biológico de esta variación.
La naturaleza general de la impresión sugiere que la sangre humana y las células
bucales pueden ser útiles en estudios diseñados para investigar el papel de impresión
en la salud y la enfermedad y el efecto de las exposiciones nutricionales muy
tempranas.
Ya sea el resultado de eventos en la vida temprana o de exposición a los
nutrimentos en la edad adulta, se ha demostrado que el estado epigenético en tejidos
alejados de aquellos en los que se manifiesta la enfermedad, predice la enfermedad y
refleja los cambios epigenéticos clave en el tejido blanco. Estas observaciones
sugieren que los procesos epigenéticos pueden ser causales en la transición a la
enfermedad, que los factores tales como la nutrición pueden tener efectos
epigenéticos generales en varios tejidos y que éstos son susceptibles de estudio a
través de la toma de muestras de ADN en tipos de células fácilmente accesibles.

LA PROMESA DE LA EPIGENÉTICA NUTRICIONAL

Al igual que el genotipo, algunos tipos de marcas epigenéticas son hereditarias, pero,
a diferencia del genotipo, el epigenotipo es plástico. El cambio epigenético ocurre
durante toda la vida, se ha implicado en el origen de la enfermedad, es modificable
por la dieta y estilo de vida e, incluso, el riesgo epigenético adquirido en una
generación puede transmitirse a la siguiente. Una mejor comprensión de la biología
de los eventos epigenéticos que vinculan la nutrición con la enfermedad, sería de una
gran ayuda en el desarrollo de tratamientos dietéticos para reducir el riesgo de
enfermedad.
Puede consultar las referencias, agradecimientos y lecturas recomendadas en thePoint
(http://www.thepoint.lww.com/espanol-ross11e).

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