810  Parte XI  ◆  Trastornos del 
metabolismo
Capítulo 92
Hipoglucemia
Mark A. Sperling
La glucosa desempeña un papel fundamental en la economía energética y
es una fuente de almacenamiento de energía en forma de glucógeno, grasa
y proteína (v. cap. 87). La glucosa es una fuente de energía inmediata y pro-
porciona 38 mol de adenosina trifosfato (ATP) por mol de glucosa oxidada.
Es esencial para el metabolismo energético cerebral porque suele ser el sus-
trato preferido y su uso justifica prácticamente el consumo total de oxígeno
en el cerebro. La captación de glucosa por el cerebro se realiza a través de una
molécula transportadora de glucosa o de moléculas que no están reguladas
por la insulina. El transporte cerebral de glucosa es un proceso de difusión
facilitada mediado por un transportador Glut1, que es dependiente de la
glucemia. Por tanto, las glucemias bajas resultan en glucopenia cerebral.
El déficit de transportadores de glucosa cerebral ocasiona crisis epilépticas
debido a las bajas concentraciones de glucosa en el cerebro y en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) (hipoglucorraquia) a pesar de una glucemia normal.
Para mantener la glucemia e impedir que disminuya a valores que alteren la
función cerebral se ha desarrollado un elaborado sistema regulador.
La defensa frente a la hipoglucemia está integrada por el sistema nervioso
autónomo y por hormonas que actúan conjuntamente para aumentar la
formación de glucosa a través de la modulación enzimática de la glucoge-
nólisis y la gluconeogénesis al mismo tiempo que limitan el uso de glucosa
en la periferia, lo que conserva glucosa para el metabolismo cerebral. La
hipoglucemia representa una alteración en una o varias de las complejas
interacciones que normalmente integran la homeostasis de la glucosa
durante la alimentación y el ayuno. Este proceso resulta especialmente
importante en los neonatos, en los que existe una brusca transición desde
la vida intrauterina, caracterizada por la dependencia del aporte trans-
placentario de glucosa, hacia la extrauterina, caracterizada por la capacidad
autónoma para mantener la euglucemia. Debido a que la prematuridad o la
insuficiencia placentaria limitan los depósitos de nutrientes en los tejidos y
a que las anomalías genéticas de las enzimas u hormonas pueden ser evi-
dentes en el neonato, la hipoglucemia es frecuente en el período neonatal.
DEFINICIÓN
En los neonatos, no siempre existe una clara correlación entre la glucemia
y las manifestaciones clínicas clásicas de hipoglucemia. La ausencia de
síntomas no indica que la concentración de glucosa sea normal y no
haya descendido a valores inferiores a los óptimos para mantener el
metabolismo cerebral. Existen pruebas de que la hipoxemia y la isquemia
pueden potenciar el papel de la hipoglucemia en la producción de una
lesión cerebral permanente. Por tanto, no se ha determinado todavía
cuál es el límite inferior aceptable de glucemia en los recién nacidos con
una enfermedad concomitante que ya dificulte el metabolismo cerebral
(v. cap. 107). Además de la preocupación por las posibles secuelas neuro-
lógicas, intelectuales y psicológicas en momentos posteriores de la vida,
la mayoría de los médicos recomiendan que cualquier valor de glucemia
<55 mg/dl en neonatos debe considerarse sospechoso y tratarse enérgi-
camente. Esto es especialmente aplicable tras las 2-3 primeras horas de
vida, cuando la glucosa ha alcanzado su valor más bajo; posteriormente, la
glucemia empieza a aumentar y alcanza valores de 50 mg/dl o superiores
tras 12-24 horas. En los recién nacidos a término normales, la glucemia
en el tercer día de vida es de media de aproximadamente 60 mg/dl. En los
lactantes mayores y los niños, una glucemia <55 mg/dl (10-15% mayor
en plasma o suero) representa hipoglucemia, ya que los mecanismos
contrarreguladores se activan con esas concentraciones de glucosa.
IMPORTANCIA Y SECUELAS
En lactantes y niños pequeños, la mayoría de la síntesis de glucosa
hepática endógena, que tiene lugar varias horas después de la ingesta y
durante el ayuno, se dedica al metabolismo cerebral.
Debido a que el cerebro crece más rápidamente en el primer año de
vida y a que la mayor proporción del recambio de glucosa se utiliza para el
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metabolismo cerebral, la hipoglucemia mantenida o repetida en lactantes y
niños puede retrasar el desarrollo y la función cerebrales. La hipoglucemia
aislada, asintomática y transitoria de corta duración no parece asociarse con
estas graves secuelas. En el cerebro en fase de crecimiento rápido, la glucosa
también constituye una fuente de lípidos de membrana y, junto con la síntesis
de proteínas, puede proporcionar proteínas estructurales y la mielinización,
que son importantes para la maduración normal del cerebro. En condiciones
de hipoglucemia intensa y mantenida, estos sustratos estructurales cerebrales
pueden ser degradados hasta productos intermedios utilizables para obtener
energía, como lactato, piruvato, aminoácidos y cetoácidos, que pueden
mantener el metabolismo cerebral a expensas del crecimiento del cerebro.
La capacidad del cerebro del recién nacido para captar y oxidar los cuerpos
cetónicos es, aproximadamente, 5 veces superior a la del adulto. Sin embar-
go, la capacidad del hígado para producir cuerpos cetónicos se encuentra
limitada en el período neonatal inmediato, especialmente en presencia de
hiperinsulinismo, lo que inhibe de forma aguda la salida hepática de glucosa,
la lipólisis y la cetogénesis, de manera que se priva al cerebro de fuentes
alternativas de energía. Aunque el cerebro puede metabolizar las cetonas,
estas fuentes de energía alternativas no pueden sustituir por completo a la
glucosa como fuente de energía esencial del sistema nervioso central (SNC).
El hecho de privar al cerebro de su principal fuente de energía durante la
hipoglucemia y la limitada disponibilidad de fuentes alternativas de energía
durante el hiperinsulinismo tienen consecuencias adversas predecibles sobre
el metabolismo y el crecimiento del cerebro: menor consumo de oxígeno
cerebral y mayor degradación de los componentes estructurales endógenos
con destrucción de la integridad funcional de la membrana.
Las alteraciones cognitivas, las crisis epilépticas recurrentes, la parálisis
cerebral y las alteraciones de la regulación autónoma son las secuelas más
importantes a largo plazo de la hipoglucemia grave y prolongada. Los
efectos sutiles sobre la personalidad también son posibles, pero todavía
no han sido definidos claramente. Las secuelas neurológicas perma-
nentes están presentes en el 25-50% de los pacientes con hipoglucemia
sintomática recurrente grave menores de 6 meses. Estas secuelas se tra-
ducen en cambios anatomopatológicos caracterizados por mielinización
reducida de la sustancia blanca cerebral y atrofia de la corteza cerebral,
lo que se refleja en el aumento de los surcos y el adelgazamiento de las
circunvoluciones cerebrales. Estas secuelas también son más probables
cuando las fuentes alternativas de energía están limitadas, como sucede
con el hiperinsulinismo, cuando los episodios de hipoglucemia son
repetidos o prolongados y cuando se acompañan de hipoxia. No existe
un conocimiento preciso de la relación entre la duración o la gravedad de
la hipoglucemia y el desarrollo neurológico posterior del niño. Aunque
menos frecuente, la hipoglucemia en niños mayores también provoca
alteraciones neurológicas a largo plazo por muerte neuronal, debido
en parte a excitotoxinas cerebrales liberadas durante la hipoglucemia.
SUSTRATOS, ENZIMAS E INTEGRACIÓN
HORMONAL EN LA HOMEOSTASIS
DE LA GLUCOSA
En el recién nacido
Véase el capítulo 107.
En condiciones no estresantes, la glucosa fetal procede totalmente de la
madre a través de la circulación placentaria. Por tanto, la concentración de
glucosa fetal suele reflejar la materna, aunque es ligeramente más baja. La
liberación de catecolaminas, que ocurre en las situaciones de estrés fetal,
como hipoxia, moviliza la glucosa y los ácidos grasos libres (AGL) fe­
tales mediante mecanismos b-adrenérgicos, lo que refleja la actividad
b-adrenérgica en el hígado y el tejido adiposo fetales. Las catecolaminas
inhiben también la insulina fetal y estimulan la liberación de glucagón.
La interrupción brusca de la transferencia de glucosa materna al feto en el
momento del parto impone una necesidad inmediata de movilizar la glucosa
endógena. Tres acontecimientos relacionados facilitan esta transición: cam-
bios en las hormonas, cambios en sus receptores y cambios en la actividad de
las enzimas esenciales. Al cabo de unos minutos u horas del nacimiento tiene
lugar un aumento brusco de la concentración de glucagón, de 3 a 5 veces con
respecto a su valor previo. Generalmente, la concentración de insulina dis-
minuye inicialmente y permanece dentro del intervalo basal durante varios
días sin mostrar la respuesta rápida habitual a estímulos fisiológicos como la
glucosa. También es característica la presencia de un incremento llamativo

de la secreción espontánea de catecolaminas. La adrenalina también puede
aumentar la secreción de hormona del crecimiento por mecanismos a-adre-
nérgicos; la concentración de esta hormona está elevada al nacer. Actuando
conjuntamente, estos cambios hormonales del nacimiento movilizan la
glucosa a través de la glucogenólisis y la gluconeogénesis, activan la lipólisis y
promueven la cetogénesis. Como resultado de estos procesos, la glucemia se
estabiliza tras el descenso transitorio que se produce después del nacimiento,
los depósitos hepáticos de glucógeno se vacían rápidamente a las pocas horas
de nacer y la gluconeogénesis a partir de la alanina, el principal aminoácido
gluconeogénico, representa alrededor del 10% del recambio de glucosa en
el recién nacido durante las primeras horas de vida. Las concentraciones de
AGL también se incrementan bruscamente en relación con los aumentos de
glucagón y adrenalina, lo que se sigue más adelante de una elevación de los
cuerpos cetónicos. De este modo, la glucosa se reserva parcialmente para
su utilización en el cerebro, mientras que los AGL y los cuerpos cetónicos
proporcionan fuentes alternativas de energía para los músculos, así como
los factores gluconeogénicos esenciales, como la acetil-coenzima A (CoA)
y la forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótido procedente de
la oxidación hepática de los ácidos grasos, que es necesario para llevar a
cabo la gluconeogénesis.
Al principio del período posnatal, la respuesta del páncreas endocrino
favorece la secreción de glucagón para que se mantenga la concentración
de glucosa. Estos cambios adaptativos en la secreción hormonal se corres-
ponden con otros similares en los receptores hormonales. Las enzimas
esenciales que intervienen en la síntesis de glucosa también sufren notables
cambios en el período perinatal. De este modo, hay una rápida disminución
de la actividad de la glucógeno sintasa y un rápido aumento de la actividad
de la fosforilasa tras el parto. De modo similar, la cantidad de enzima
limitante de la gluconeogénesis, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, se eleva
notablemente después del nacimiento, activada en parte por el aumento de
glucagón y la disminución de insulina. Este marco puede explicar varias
de las causas de hipoglucemia neonatal basadas en modificaciones ina-
propiadas de la secreción hormonal y la falta de disponibilidad de reservas
adecuadas de sustratos en forma de glucógeno hepático y muscular como
fuente de aminoácidos para la gluconeogénesis, así como de depósitos de
lípidos para la liberación de ácidos grasos. Además, también es necesario
que las enzimas clave que gobiernan la homeostasis de la glucosa tengan
una actividad apropiada (v. fig. 87-1 en el cap. 87).
En lactantes mayores y niños
La hipoglucemia en lactantes mayores y niños es análoga a la que se
observa en el adulto, en el que la homeostasis de la glucosa se mantiene por
la glucogenólisis en el período posprandial inmediato y por la gluconeogé-
nesis varias horas después de las comidas. El hígado de un niño de 10 kg
de peso contiene aproximadamente 20-25 g de glucógeno, una cantidad
suficiente para afrontar las necesidades normales de glucosa de 4-6 mg/
kg/min durante 6-12 horas. Más allá de este período, se puede activar la
gluconeogénesis hepática. Tanto la glucogenólisis como la gluconeogé-
nesis dependen de la vía metabólica que se resume en la figura 87-1. Los
defectos de la glucogenólisis o de la gluconeogénesis no se manifiestan en
los lactantes hasta que se suspende la toma de alimento cada 3-4 horas
y los lactantes duermen durante la noche, una situación a la que se llega
hacia los 3-6 meses de edad. La fuente de precursores gluconeogénicos
procede principalmente de las proteínas musculares. La masa muscular
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de los lactantes y los niños pequeños es considerablemente más pequeña
en relación con la masa corporal que la de los adultos, mientras que las
necesidades de glucosa/unidad de masa corporal son mayores en los niños,
por lo que la capacidad para compensar la ausencia de glucosa mediante la
gluconeogénesis es más limitada en los lactantes y niños pequeños, al igual
que su capacidad para resistir el ayuno durante períodos prolongados. La
capacidad del músculo para generar alanina, el principal aminoácido glu-
coneogénico, también se encuentra limitada. De este modo, en niños pe­
queños normales, la glucemia disminuye tras 24 horas de ayuno, la concen­
tración de insulina disminuye de forma apropiada a valores <5-10 mU/ml,
la lipólisis y la cetogénesis se activan y las cetonas aparecen en la orina.
El cambio desde la síntesis de glucógeno durante e inmediatamente
después de las comidas hasta la degradación del glucógeno y la posterior
gluconeogénesis está gobernado por hormonas, de las cuales la insulina
es la de mayor importancia. La insulinemia aumenta hasta unos valores
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Capítulo 92  ◆ Hipoglucemia  811
máximos de 5-10 veces mayores que sus valores basales de aproxima-
damente 50-100 mU/ml tras las comidas, lo que sirve para disminuir la
glucemia mediante la activación de la síntesis de glucógeno, el aumento
de la captación periférica de glucosa y la inhibición de la formación de
glucosa. Además, se produce una estimulación de la lipogénesis, mien-
tras que se inhiben la lipólisis y la cetogénesis. Durante el ayuno, la
insulinemia desciende a valores iguales o <5-10 mU/ml y, junto con el
aumento de hormonas contrarreguladoras, la disminución de la insu-
lina provoca la activación de las vías gluconeogénicas (v. fig. 87-1). La
concentración de glucosa en ayunas se mantiene mediante la activación
de la glucogenólisis y la gluconeogénesis, la inhibición de la síntesis de
glucógeno y la activación de la lipólisis y la cetogénesis. Se debe hacer
énfasis en que una insulinemia >5 mU/ml, junto con una glucemia igual
o <50-55 mg/dl (2,8-3,0 mM), es anormal e indica la existencia de un
estado de acción excesiva de la insulina, denominado hiperinsulinismo,
debido al fracaso de los mecanismos que normalmente producen la
supresión de la secreción de insulina durante el ayuno o la hipoglucemia.
Los efectos hipoglucémicos de la insulina son contrarrestados por la
acción de varias hormonas cuya concentración en plasma aumenta a medida
que desciende la glucemia. Estas hormonas contrarreguladoras (el gluca-
gón, la hormona del crecimiento, el cortisol y la adrenalina) actúan conjun-
tamente para incrementar la glucemia mediante la activación de las enzimas
glucogenolíticas (glucagón, adrenalina), la inducción de las enzimas gluco-
neogénicas (glucagón, cortisol), la inhibición de la captación de glucosa por el
músculo (adrenalina, hormona del crecimiento, cortisol), la movilización de
los aminoácidos musculares para la gluconeogénesis (cortisol), la activación
de la lipólisis que suministra glicerol para la gluconeogénesis y ácidos grasos
para la cetogénesis (adrenalina, cortisol, hormona del crecimiento, glucagón)
y la inhibición de la liberación de insulina y la estimulación de la secreción
de hormona del crecimiento y glucagón (adrenalina).
Los déficits adquiridos o congénitos de cualquiera de estas hormonas
son raros, pero causarán hipoglucemia, lo que sucede cuando la síntesis
de glucosa endógena no puede ser movilizada para hacer frente a las
necesidades energéticas en el estado postabsortivo, es decir, 8-12 horas
después de las comidas o durante el ayuno. El déficit concurrente de
diferentes hormonas (insuficiencia adenohipofisaria) provoca una
hipoglucemia que es más grave o aparece más precozmente durante el
ayuno que la observada en el déficit aislado de una hormona. La mayoría
de las causas de hipoglucemia en neonatos, lactantes y niños reflejan una
adaptación inapropiada al ayuno como resultado de una acción excesiva
de la insulina o una respuesta inadecuada de las hormonas contra-
rreguladoras, principalmente el cortisol y la hormona de crecimiento, o
defectos enzimáticos en los mecanismos de almacenamiento y liberación
del glucógeno, o defectos en la gluconeogénesis.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Véase el capítulo 107.
Generalmente, los síntomas clínicos se incluyen en 2 categorías. La
primera comprende síntomas asociados a la activación del sistema ner-
vioso autónomo y la liberación de adrenalina, generalmente unidos a una
rápida disminución de la glucemia (tabla 92-1). La segunda categoría son
síntomas debidos a la disminución de la utilización de glucosa cerebral
(glucopenia cerebral), asociados generalmente a un descenso lento de
la glucemia o una hipoglucemia prolongada (tabla 92-1). Aunque estos
síntomas clásicos aparecen en niños más mayores, los síntomas de hipo-
glucemia en los recién nacidos y los lactantes pueden ser más sutiles e
incluyen cianosis, apnea, hipotermia, hipotonía, alimentación escasa,
letargo y crisis epilépticas. Algunos de estos síntomas son tan leves que
pasan desapercibidos. En ocasiones, la hipoglucemia es asintomática en
el período neonatal inmediato. Los recién nacidos con hiperinsulinismo
suelen ser grandes para su edad gestacional; los lactantes más mayores
con hiperinsulinismo pueden comer en exceso debido a la hipoglucemia
crónica y se vuelven obesos. En la infancia, la hipoglucemia se manifies­
ta con trastornos del comportamiento, falta de atención, apetito voraz o
crisis epilépticas. Se puede diagnosticar erróneamente como epilepsia,
embriaguez, alteraciones de la personalidad, cefalea, histeria y retraso
del desarrollo. En los neonatos enfermos se debe realizar siempre una
determinación de glucemia y, si la concentración es <50 mg/dl, instaurar
tratamiento inmediatamente. En cualquier edad, la hipoglucemia se debe
812  Parte XI  ◆  Trastornos del metabolismo

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Tabla 92-1   Manifestaciones de la hipoglucemia en la infancia
SÍNTOMAS ASOCIADOS A LA ACTIVACIÓN DEL SISTEMA
NERVIOSO AUTÓNOMO Y LA LIBERACIÓN DE ADRENALINA*
Ansiedad†
Sudoración†
Palpitaciones (taquicardia)†
Palidez‡
Temblores‡
Debilidad
Hambre
Náuseas
Vómitos
SÍNTOMAS ASOCIADOS A GLUCOPENIA CEREBRAL
Cefalea†
Confusión mental†
Alteraciones visuales (↓ agudeza visual, diplopía)†
Cambios orgánicos de la personalidad†
Incapacidad para concentrarse†
Disartria
Mirada fija
Parestesias
Vértigo Figura 92-1  Incidencia de hipoglucemia según el peso al nacer, la edad
Amnesia gestacional y el crecimiento intrauterino. (De Lubchenco LO, Bard H:
Ataxia, falta de coordinación Incidence of hypoglycemia in newborn infants classified by birthweight
Dificultades para la alimentación‡ and gestational age, Pediatrics 47:831-838, 1971.)
Somnolencia, letargo‡
Crisis epilépticas‡
Coma Los lactantes prematuros y pequeños para su edad gestacional (PEG)
Accidente cerebrovascular, hemiplejía, afasia son vulnerables al desarrollo de hipoglucemia. Los factores responsables
Postura de descerebración o decorticación de la elevada frecuencia de hipoglucemia en este grupo, así como en
*Algunos de estos síntomas están atenuados cuando el paciente recibe otros grupos enumerados en la tabla 92-2, están relacionados con unos
b-bloqueantes. depósitos inadecuados de glucógeno hepático, proteínas musculares y
†
‡
Frecuente. grasa corporal necesarios para mantener los sustratos que se precisan
Manifestaciones más frecuentes en el recién nacido. para hacer frente a las necesidades energéticas. Estos lactantes son
pequeños debido a la prematuridad o el deterioro de la transferencia
considerar una causa de un episodio inicial de convulsiones o de deterioro de nutrientes a través de la placenta. Sus sistemas enzimáticos para la
súbito de la función psicológica y conductual o del nivel de consciencia. gluconeogénesis no están completamente desarrollados. El hiperinsuli-
Muchos neonatos presentan hipoglucemia asintomática (química). La nismo transitorio sensible a diazóxido también se ha descrito como un
incidencia de la hipoglucemia sintomática es más elevada en los lactantes factor que contribuye a la hipoglucemia en asfixiados, PEG y lactantes
pequeños para la edad gestacional (fig. 92-1). La incidencia exacta de la nacidos prematuramente. Esta forma de hiperinsulinismo, asociado con
hipoglucemia sintomática ha sido difícil de establecer porque muchos asfixia perinatal, retraso del crecimiento intrauterino, toxemia materna y
de los síntomas en los recién nacidos se presentan junto con otras otros estresantes perinatales, es probablemente la causa más frecuente de
enfermedades, como infecciones, en especial sepsis y meningitis; tras- hipoglucemia hiperinsulinémica en los neonatos y puede ser muy grave.
tornos del SNC, hemorragia o edema; hipocalcemia e hipomagnesemia; En la mayoría de los casos, este trastorno desaparece con rapidez, pero
asfixia; síndrome por retirada de fármacos; apnea de la prematuridad; puede persistir hasta los 7 meses de vida o más tiempo.
cardiopatía congénita, o policitemia. En contraste con el déficit de sustratos o enzimas, el sistema hormonal
El inicio de los síntomas en los neonatos varía desde pocas horas parece funcionar normalmente en el momento del nacimiento en la
hasta semanas después del parto. En orden de frecuencia, los sínto- mayoría de los neonatos de bajo riesgo. A pesar de la hipoglucemia,
mas comprenden nerviosismo o temblor, apatía, episodios de cianosis, las concentraciones plasmáticas de alanina, lactato y piruvato están
convulsiones, crisis de apnea o taquipnea intermitentes, llanto débil o elevadas, lo que supone que su utilización como sustratos para la glu-
sibilante, flojedad o letargo, dificultades de alimentación y supraversión coneogénesis se encuentra disminuida. La perfusión de alanina provoca
ocular. También se presentan episodios de sudoración, palidez repentina, una secreción de glucagón, pero no causa aumentos significativos de
hipotermia y paro cardíaco o insuficiencia cardíaca. Con frecuencia pue- glucosa. Durante las 24 horas iniciales de vida, las concentraciones
de presentarse un conjunto de síntomas episódicos. Como las manifes- plasmáticas de acetoacetato y b-hidroxibutirato son inferiores en los
taciones clínicas pueden deberse a varias causas, resulta crítico medir la lactantes PEG que en los nacidos a término, lo que implica una dis-
glucemia y determinar si los síntomas desaparecen con la administración minución de los depósitos de lípidos, una reducción de la movilización
de una cantidad de glucosa suficiente para elevar la glucemia a valores de ácidos grasos o una alteración de la cetogénesis o una combina­
normales; si no desaparece, se deben considerar otros diagnósticos. ción de estas anomalías. La disminución de los depósitos de lípidos es
más probable porque la grasa (triglicéridos) que se toma con el alimento
CLASIFICACIÓN DE LA HIPOGLUCEMIA en los recién nacidos produce un incremento de las concentraciones
EN LACTANTES Y NIÑOS plasmáticas de glucosa, cetonas (como el b-OH butirato) y AGL. En
La clasificación se basa en el conocimiento del control de la homeostasis los lactantes con asfixia perinatal y algunos recién nacidos PEG que
de la glucosa en lactantes y niños (tabla 92-2). presentan hiperinsulinismo transitorio, la aparición de hipoglucemia y
la disminución de las concentraciones de b-OH butirato y AGL son los
Neonatal, transitoria, recién nacidos prematuros signos característicos del hiperinsulinismo.
y pequeños para su edad gestacional El papel de los AGL y su oxidación en la estimulación de la glu-
Véase el capítulo 107. coneogénesis neonatal es esencial. La provisión de AGL en forma de
La incidencia estimada de la hipoglucemia sintomática en recién naci- triglicéridos procedentes de la leche materna o de leches preparadas
dos es de 1-3/1.000 nacidos vivos. Esta incidencia aumenta varias veces junto con los precursores gluconeogénicos previene la hipoglucemia
en ciertos grupos de neonatos de alto riesgo (v. tabla 92-2 y fig. 92-1). que, generalmente, aparece después del ayuno en los neonatos. Por estas

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 Capítulo 92  ◆ Hipoglucemia  813

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Tabla 92-2   Clasificación de la hipoglucemia en lactantes y niños
HIPOGLUCEMIA TRANSITORIA NEONATAL (ADAPTATIVA) Alteraciones de la lipólisis
Asociada a sustrato inadecuado o función enzimática inmadura Alteraciones de la oxidación de los ácidos grasos
en neonatos por lo demás normales Déficit del transportador de carnitina (déficit primario de carnitina)
Prematuridad Déficit de carnitina palmitoil-transferasa 1
Pequeño para la edad gestacional Déficit de carnitina translocasa
Recién nacido normal Déficit de carnitina palmitoil-transferasa 2
Hiperinsulinismo neonatal transitorio Déficit de carnitina secundario
Hijo de madre diabética Déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga, larga,
Pequeño para la edad gestacional media y corta
Gemelos discordantes OTRAS ETIOLOGÍAS
Asfixia perinatal
Sustrato limitado
Hijo de madre toxémica
Hipoglucemia cetósica
HIPOGLUCEMIA PERSISTENTE NEONATAL, Intoxicación-fármacos
DEL LACTANTE O INFANTIL Salicilatos
Hiperinsulinismo Alcohol
HI con canal KATP recesivo Hipoglucemiantes orales
HI con mutación recesiva de la HADH (hidroxil acil-CoA deshidrogenasa) Insulina
HI con mutación recesiva de la UCP2 (proteína mitocondrial Propranolol
de desacoplamiento 2) Pentamidina
HI con canal KATP focal Quinina
HI con canal KATP dominante Disopiramida
Hiperinsulinemia congénita atípica Fruta ackee (no madura)-hipoglicina
(sin mutaciones en los genes ABCC8 o KCN11) Vacor (veneno para ratas)
HI con glucocinasa dominante Trimetoprima-sulfametoxazol (con insuficiencia renal)
HI con glutamato deshidrogenasa dominante (síndrome de Hepatopatía
hiperinsulinismo/hiperamoniemia) Síndrome de Reye
HI con mutaciones dominantes en el HNF-4A y el HNF-1A Hepatitis
(factores nucleares hepáticos 4a y 1a) con diabetes monogénica Cirrosis
de la juventud en etapas más tardías de la vida Hepatoma
Mutación dominante en el SLC16A1 (el transportador de
piruvato)-hipoglucemia inducida por el ejercicio ALTERACIONES DE LOS AMINOÁCIDOS Y LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS
Adenoma de los islotes adquirido Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
Síndrome de Beckwith-Wiedemann Acidemia propiónica
Administración de insulina (síndrome de Munchausen Acidemia metilmalónica
por poderes) Tirosinosis
Sulfonilureas orales Aciduria glutárica
Trastornos congénitos de la glucosilación Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica
Déficit de hormonas contrarreguladoras ENFERMEDADES SISTÉMICAS
Insuficiencia adenohipofisaria Sepsis
Déficit aislado de hormona del crecimiento Carcinoma/sarcoma (secretor de factor de crecimiento seudoinsulínico
Déficit de corticotropina de tipo II)
Enfermedad de Addison Insuficiencia cardíaca
Déficit de adrenalina Desnutrición
Alteraciones de la gluconeogénesis y la glucogenólisis Malabsorción
Déficit de glucosa-6-fosfatasa (glucogenosis 1a) Anticuerpos antirreceptor de insulina
Déficit de glucosa-6-fosfato translocasa (glucogenosis 1b) Anticuerpos anti-insulina
Déficit de amilo-1,6-glucosidasa (enzima desramificadora) Hiperviscosidad neonatal
(glucogenosis 3) Insuficiencia renal
Déficit de fosforilasa hepática (glucogenosis 6) Diarrea
Déficit de fosforilasa cinasa (glucogenosis 9) Quemaduras
Déficit de glucógeno sintetasa (glucogenosis 0) Shock
Déficit de fructosa-1,6-difosfatasa Postoperatorio
Déficit de piruvato carboxilasa Seudohipoglucemia (leucocitosis, policitemia)
Galactosemia Tratamiento excesivo con insulina de diabetes mellitus insulinodependiente
Intolerancia hereditaria a la fructosa Facticia
Funduplicatura de Nissen (síndrome de vaciamiento gástrico rápido)
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Paludismo falciparum
HI, hiperinsulinemia; KATP, canal de potasio regulado.

y otras razones, los alimentos lácteos se introducen pronto (al nacer o
en el plazo de 2-4 horas) después del parto. En el medio hospitalario,
cuando la alimentación está imposibilitada por la presencia de dificultad
respiratoria o cuando los alimentos no pueden mantener por sí solos
la glucemia en valores >50 mg/dl, se debe iniciar la administración de
glucosa intravenosa a una velocidad de 4-8 mg/kg/min. Los lactantes
con hipoglucemia neonatal transitoria generalmente pueden mantener la
glucemia de forma espontánea al cabo de 2-3 días de vida, pero algunos
requieren períodos más largos con medidas de soporte. En estos últimos
lactantes, si la hipoglucemia se acompaña de una concentración de
insulina >5 mU/ml, se debe iniciar tratamiento con diazóxido.
Recién nacidos de madres diabéticas
Véase el capítulo 107.1
De los estados hiperinsulinémicos transitorios, los recién nacidos
de madres diabéticas son los casos más frecuentes. La diabetes gesta­
cional afecta al 2% de las embarazadas y aproximadamente 1/1.000 tie­
ne diabetes insulinodependiente. Al nacer, los recién nacidos de estas
madres son grandes y pletóricos y sus depósitos corporales de glucógeno,
proteínas y grasa se encuentran repletos.
La hipoglucemia en los lactantes de madres diabéticas está relacionada
principalmente con la hiperinsulinemia y parcialmente con una dis-
minución de la secreción de glucagón. La hipertrofia y la hiperplasia

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814  Parte XI  ◆  Trastornos del metabolismo
de los islotes están presentes, ya que es una respuesta rápida, bifásica
y típicamente madura de la insulina a la glucosa; esta respuesta rápida
de la insulina no existe en los niños normales. Los recién nacidos de
madres diabéticas también presentan un aumento del glucagón plas-
mático inmediatamente después del nacimiento inferior al normal, una
secreción de glucagón en respuesta a los estímulos inferior a la normal
e, inicialmente, una actividad simpaticomimética excesiva que conduce
al agotamiento de la médula suprarrenal, lo que se refleja en una dis-
minución de la excreción urinaria de adrenalina. El patrón hormonal
plasmático normal de insulina baja, glucagón elevado y catecolaminas
altas se transforma en uno de insulina elevada, glucagón bajo y adrenalina
disminuida. Como consecuencia de este perfil hormonal anormal, la
síntesis de glucosa endógena está inhibida de forma notable en compara-
ción con los lactantes normales, lo que les predispone a la hipoglucemia.
Las madres cuya diabetes ha sido bien controlada durante el embarazo
y el parto suelen tener hijos de un tamaño casi normal con menos proba-
bilidades de presentar una hipoglucemia neonatal y otras complicaciones
anteriormente consideradas típicas de estos neonatos (v. cap. 107.1).
Al administrar glucosa exógena a estos lactantes hipoglucémicos es
importante evitar la hiperglucemia, que provoca una rápida y abundante
liberación de insulina, lo que puede producir una hipoglucemia por rebote.
Cuando es necesario, la glucosa se administra en perfusión continua a
una velocidad de 4-8 mg/kg/min, si bien la dosis se debe ajustar a las
necesidades de cada paciente. Durante el parto, se debe evitar la hiper-
glucemia materna porque origina hiperglucemia fetal, que predispone a
la hipoglucemia cuando se interrumpe el aporte de glucosa al nacer. La
hipoglucemia persistente o la que aparece al cabo de la primera semana de
vida requiere una evaluación de las causas que se muestran en la tabla 92-2.
Los recién nacidos con eritroblastosis fetal también manifiestan
hiperinsulinemia y comparten muchos de los rasgos físicos con los
hijos de madres diabéticas, como un tamaño corporal grande. No se
conoce con exactitud la causa de la hiperinsulinemia en los neonatos
con eritroblastosis.
HIPOGLUCEMIA PERSISTENTE O RECURRENTE
EN LACTANTES Y NIÑOS
Hiperinsulinismo
La mayoría de los niños con hiperinsulinismo que causa hipoglucemia
manifiestan síntomas en el período neonatal o más tarde, durante la
lactancia. El hiperinsulinismo es la causa más frecuente de hipoglucemia
persistente en la primera infancia. Los lactantes con hiperinsulinismo son
macrosómicos al nacer, lo que refleja los efectos anabólicos de la insulina
en el útero. No existen antecedentes clínicos ni pruebas bioquímicas
de diabetes en la madre. El inicio de los síntomas se produce desde el
nacimiento hasta los 18 meses de edad, aunque en ocasiones se manifiesta
por primera vez en niños más mayores. Las concentraciones de insulina
son inapropiadamente elevadas en el momento en que se documenta la
hipoglucemia. En la hipoglucemia no hiperinsulinémica, la concentración
plasmática de insulina debe ser <5 mU/ml y no superior a 10 mU/ml. En
los lactantes afectados, la concentración plasmática de insulina en el mo­
mento de la hipoglucemia es a menudo >5-10 mU/ml. Algunos autores
|
Tabla 92-3   Hipoglucemia en lactantes y niños: características clínicas y analíticas
EDAD EN EL MOMENTO
GRUPO DEL DIAGNÓSTICO (meses) GLUCOSA* (mg/dl)
HIPERINSULINEMIA (N = 12)
Media 7,4 23,1
EEM 2,0 2,7
SIN HIPERINSULINEMIA (N = 16)
Media 41,8 36,1
EEM 7,3 2,4
*En la hipoglucemia causada por hiperinsulinismo, la concentración de b-OH butirato y AGL se encuentra reducida en comparación con personas sanas con ayuno de la
misma duración.
†
Las formas más leves de hiperinsulinismo pueden precisar hasta 18 horas de ayuno para inducir hipoglucemia.
EEM, error estándar de la media.
Adaptada de Antunes JD, Geffner ME, Lippe BM y cols.: Childhood hypoglycemia: differentiating hyperinsulinemic from nonhyperinsulinemic causes,
J Pediatr 116:105-108, 1990.
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fijan unos criterios más restrictivos, argumentando que cualquier valor
>2 mU/ml con hipoglucemia es anormal. El cociente insulina (mU/ml):
glucosa (mg/dl) es a menudo >0,4; las concentraciones plasmáticas de
proteína de fijación del factor de crecimiento insulinoide-1 (IGFBP-1),
b-OH butirato y AGL son bajas en el hiperinsulinismo. Se han descrito
casos raros de mutaciones activadoras en la vía de señales del receptor de
insulina que presentan características clínicas y bioquímicas similares a
los estados de secreción excesiva de insulina, aunque la concentración de
insulina es baja, hasta el punto de ser indetectable. Por tanto, el término
preferido para describir el estado en el que existe un aumento de acción
de la insulina es hiperinsulinismo. Los neonatos macrosómicos pueden
presentar hipoglucemia desde los primeros días de vida. Los lactantes con
grados menores de hiperinsulinismo manifiestan hipoglucemia sólo entre
las primeras semanas y los primeros meses de vida, cuando la frecuencia
de tomas de alimento ha disminuido para permitir al niño dormir durante
toda la noche, y el hiperinsulinismo evita la movilización de la glucosa
endógena. El aumento del apetito y de la demanda de alimentos, los
episodios de decaimiento, el nerviosismo y las crisis epilépticas claras son
los síntomas de presentación más frecuentes. Otros síntomas consisten
en una rápida aparición de hipoglucemia en ayunas al cabo de 4-8 horas
tras la privación de alimentos en comparación con otras causas de hipo-
glucemia (tablas 92-3 y 92-4), la necesidad de velocidades elevadas de
infusión de glucosa exógena, a menudo >10-15 mg/kg/min, para evitar la
hipoglucemia, la ausencia de cetonemia o acidosis y unas concentraciones
elevadas de péptido C o proinsulina durante la hipoglucemia. Los últimos
productos relacionados con la insulina están ausentes en la hipoglucemia
facticia, debida a la administración de insulina exógena como forma de
maltrato infantil (síndrome de Munchausen por poderes; v. cap. 40.2).
La interrupción de la administración de alimentos durante varias horas
provoca invariablemente hipoglucemia, lo que permite una determina-
ción simultánea de glucosa, insulina, cetonas y AGL en la misma muestra
en el momento en que la hipoglucemia se manifiesta clínicamente. Es
la denominada «muestra crítica». La respuesta glucémica al glucagón
durante la hipoglucemia revela un aumento rápido de la concentración
de glucosa de al menos 40 mg/dl, lo que implica que la moviliza­
ción de la glucosa se ha contenido por la acción de la insulina, pero que
los mecanismos glucogenolíticos están intactos (tablas 92-5, 92-6 y 92-7).
La determinación de la concentración sérica de IGFBP-1 ayuda a
realizar el diagnóstico del hiperinsulinismo. La insulina inhibe nota-
blemente la secreción de IGFBP-1; las concentraciones de IGFBP-1 son
bajas durante la hipoglucemia inducida por hiperinsulinismo. En los
pacientes con hipoglucemia espontánea o inducida por el ayuno con una
concentración baja de insulina (hipoglucemia cetósica, ayuno normal),
las cifras de IGFBP-1 son significativamente mayores.
El diagnóstico diferencial del hiperinsulinismo endógeno comprende
la hiperplasia difusa de células b y el microadenoma focal de células b.
La distinción entre estas 2 importantes entidades resulta fundamental
porque la primera, si no responde al tratamiento médico, requiere una
pancreatectomía casi total, a pesar de la cual puede persistir la hipoglucemia
o puede aparecer una diabetes mellitus con el tiempo. Algunos lactantes
afectados pueden responder al tratamiento con sirolimús. Por el contrario,
TIEMPO EN AYUNAS
INSULINA (mU/ml) HASTA LA HIPOGLUCEMIA (h)
22,4 2,1†
3,2 0,6
5,8 18,2
0,9 2,9
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Tabla 92-4   Correlación de los síntomas clínicos con los defectos moleculares en la hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la lactancia
CARACTERÍSTICAS
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CLÍNICAS,
BIOQUÍMICAS O RESPUESTA AL TRATAMIENTO
HIPOGLUCEMIA/ ANTECEDENTES DEFECTOS MOLECULARES TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
TIPO MACROSOMÍA HIPERINSULINEMIA FAMILIARES MOLECULARES ASOCIADAS MÉDICO RECOMENDADO PRONÓSTICO
Esporádico Presente Moderada/grave Negativos ? SUR1/KIR6.2 Ausencia de Generalmente Pancreatectomía Excelente si se elimina
al nacer en los primeros días En la hiperplasia heterocigosidad escasa; parcial si la sección el adenoma focal,
o semanas de vida difusa en tejidos responde congelada muestra ya que se resuelve
no siempre microadenomatosos mejor a agrupamiento la hipoglucemia y se
se identifican somatostatina de células b conserva páncreas
mutaciones que a con núcleos suficiente para evitar
diazóxido pequeños; sugiere la diabetes
microadenoma Reservado si se realiza
Pancreatectomía una pancreatectomía
subtotal >95% si la subtotal (>95%)
sección congelada porque aparece
muestra núcleos diabetes en la mitad
gigantes en las de los casos y la
células b; sugiere hipoglucemia persiste
hiperplasia difusa en 1/3
Autosómico Presente Grave en los primeros Positivos SUR/KIR6.2 La consanguinidad es Escasa Pancreatectomía Reservado
recesivo al nacer días o semanas una característica en subtotal
de vida algunas poblaciones
Autosómico Poco frecuente Inicio moderado Positivos Glucocinasa Ninguna Muy buena Generalmente Excelente
dominante generalmente (activadora) o excelente el tratamiento
después del 6.° mes En algunos casos quirúrgico no es
de vida se desconoce necesario
el gen Pancreatectomía
parcial sólo si el
tratamiento médico
fracasa
Autosómico Poco frecuente Inicio moderado Positivos Glutamato Hiperamoniemia Muy buena o Generalmente Excelente
dominante generalmente deshidrogenasa moderada excelente el tratamiento

Capítulo 92  ◆ Hipoglucemia  815

después del 6.° mes (activadora) quirúrgico
de vida no es necesario
Síndrome Presente Moderada, Negativos Duplicación/ Macroglosia, Buena No recomendado Excelente para la
de Beckwith- al nacer se resuelve impresión en onfalocele, hipoglucemia;
Wiedemann espontáneamente el cromosoma hemihipertrofia reservado por la
después de los 11p15.1 posibilidad de
6 meses de vida aparición de tumores
embrionarios
(hepatoblastoma
de Wilms)
Trastornos Poco frecuente Moderada/inicio tras Negativos Déficit de Hepatomegalia, Buena con No recomendado Bueno
congénitos el 3.er mes de vida fosfomanosa vómitos, diarrea administración
de la isomerasa intratable de manosa
glucosilación
816  Parte XI  ◆  Trastornos del metabolismo
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Tabla 92-5   Análisis de muestras sanguíneas críticas
durante la hipoglucemia y 30 minutos
después de la administración de glucagón*
SUSTRATOS
Glucosa
Ácidos grasos libres
Cetonas
Lactato
Ácido úrico
Amoníaco
HORMONAS
Insulina
Cortisol
Hormona del crecimiento
Tiroxina, tirotropina
Proteína de fijación del factor de crecimiento insulinoide-1†
*Glucagón 50 mg/kg hasta un máximo de 1 mg i.v. o i.m.
†
Determinada una sola vez antes o después de la administración de glucagón.
El aumento de glucosa ≥40 mg/dl tras la administración de glucagón durante la
hipoglucemia indica la presencia de un estado hiperinsulinémico con depósitos
de glucógeno hepático adecuados y enzimas glucogenolíticas intactas. Si el
amoníaco se eleva hasta 100-200 mM, hay que considerar la existencia de una
mutación activadora de la glutamato deshidrogenasa.
|
Tabla 92-6   Criterios diagnósticos de hiperinsulinismo
basados en muestras «críticas» (obtenidas
en un momento de hipoglucemia en ayunas:
glucemia <50 mg/dl)
1. Hiperinsulinemia (insulina plasmática >2 mU/ml)*
2. Concentración plasmática baja de ácidos grasos (ácidos grasos
libres en plasma <1,5 mmol/l)
3. Hipocetonemia (b-hidroxibutirato en plasma <2,0 mmol/l)
4. Respuesta glucémica inapropiada al glucagón, 1 mg i.v.
(cambio de glucemia >40 mg/dl)
*Depende de la sensibilidad del análisis de insulina.
De Stanley CA, Thomson PS, Finegold DN y cols.: Hypoglycemia in Infants
and Neonates. En Sperling MA, editor: Pediatric Endocrinology, 2.ª ed.,
Filadelfia, 2002, WB Saunders, págs. 135-159.
los adenomas focales diagnosticados antes de la cirugía o de modo intra­
operatorio permiten realizar una resección localizada curativa acompañada
de un metabolismo de la glucosa normal. Alrededor del 50% de las formas
esporádicas o autosómicas recesivas de hiperinsulinismo infantil/neonatal
se deben a microadenomas focales, que pueden diferenciarse de la forma
difusa por el patrón de respuesta de insulina a la infusión de secretagogos
de insulina de modo específico en una rama arterial que irrigue el pán-
creas, seguido de la obtención de muestras de sangre de la vena hepática.
Sin embargo, estos procedimientos invasivos y técnicamente difíciles han
sido abandonados en gran medida a favor de la tomografía por emisión de
positrones con 18-fluoro-L-dopa. Esta técnica puede diferenciar la forma
difusa (fluorescencia uniforme por todo el páncreas) de la forma focal
(captación focal de 18-fluoro-L-dopa y fluorescencia localizada) con gran
fiabilidad, éxito, especificidad y sensibilidad (v. fig. 92-3 y más adelante).
Los macroadenomas secretores de insulina son raros en la infancia y
pueden diagnosticarse de modo preoperatorio por medio de la TC o la
RM. Las concentraciones plasmáticas de insulina no sirven por sí solas
para establecer la diferencia entre las enfermedades mencionadas. Las
formas difusas o microadenomatosas de hiperplasia de células de los islotes
representan una variedad de defectos genéticos responsables de alteraciones
en el páncreas endocrino caracterizados por la secreción autónoma de insu-
lina que no se reduce de forma apropiada cuando la glucemia disminuye
espontáneamente o en respuesta a maniobras provocadoras, como el ayuno
(v. tablas 92-4, 92-7 y 92-8 y fig. 92-2). Los abordajes clínico, bioquímico
y genético molecular actuales permiten clasificar el hiperinsulinismo
congénito, anteriormente denominado nesidioblastosis, en diferentes
entidades. La hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la lactancia
(HHPL) es una enfermedad grave que puede ser esporádica o hereditaria,
y está causada por mutaciones que afectan a la regulación de los canales
del potasio que participan íntimamente en la secreción de insulina por las
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Tabla 92-7   Diagnóstico de la hipoglucemia aguda
en lactantes y niños
SÍNTOMAS AGUDOS PRESENTES
1. Obtener una muestra de sangre antes y 30 minutos después
de la administración de glucagón.
2. Obtener una muestra de orina lo antes posible. Analizar la
presencia de cetonas; si no están presentes y se confirma la
hipoglucemia, hay que sospechar hiperinsulinemia o un defecto
de la oxidación de los ácidos grasos; si están presentes, hay
que sospechar cetosis, déficit hormonal, error congénito del
metabolismo del glucógeno o gluconeogénesis defectuosa.
3. Determinación de glucosa en la muestra de sangre original.
Si se confirma la hipoglucemia, hay que realizar una
determinación de sustrato-hormona (v. tabla 92-5).
4. Si el aumento de la glucemia tras la administración de glucagón
supera 40 mg/dl con respecto al valor basal, se debe sospechar
hiperinsulinemia.
5. Si la concentración de insulina en el momento de confirmación
de la hipoglucemia es >5 mU/ml, hay que sospechar
una hiperinsulinemia endógena; si es >100 mU/ml, hay que
sospechar hiperinsulinemia facticia (inyección de insulina
exógena). Ingreso en hospital para un ayuno supervisado.
6. Si el cortisol es <10 mg/dl y/o la hormona del crecimiento
es <5 ng/ml, se debe sospechar una insuficiencia suprarrenal
y/o una enfermedad hipofisaria. Ingreso en hospital para análisis
hormonal y pruebas de neuroimagen.
ANTECEDENTES INDICATIVOS: SÍNTOMAS AGUDOS AUSENTES
1. Anamnesis detallada para relacionar los síntomas con el tiempo
y el tipo de alimentos ingeridos, teniendo en mente la edad del
paciente. Excluir la posibilidad de ingestión de alcohol o drogas.
Valorar la posibilidad de inyección de insulina, consumo compulsivo
de sal, velocidad de crecimiento y procesos intracraneales.
2. Exploración detenida para detectar hepatomegalia
(glucogenosis; defecto de la gluconeogénesis), pigmentación
(insuficiencia suprarrenal), estatura y estado neurológico
(enfermedad hipofisaria).
3. Ingreso en hospital para realizar pruebas de provocación:
a. 24 horas en ayunas bajo observación cuidadosa;
cuando aparezcan los síntomas provocados, proceder
con los pasos 1-4 como cuando existen síntomas agudos.
b. Función hipofisario-suprarrenal usando la prueba de
estimulación con arginina-insulina si está indicada.
4. Considerar realizar pruebas de diagnóstico molecular antes de
proceder a la biopsia hepática para determinación histológica
y enzimática.
5. Prueba de tolerancia oral a glucosa (1,75 g/kg; máximo 75 g)
si se sospecha la existencia de hipoglucemia reactiva (síndrome
de vaciamiento gástrico rápido, etc.).
células b del páncreas (fig. 92-2). Normalmente, la entrada de la glucosa en
la célula b se lleva a cabo por el transportador de glucosa no sensible a la
insulina GLUT-2. Al entrar, la glucosa se fosforila a glucosa-6-fosfato por
la acción de la enzima glucocinasa, lo que capacita al metabolismo de la
glucosa para generar ATP. El aumento de la proporción molar de ATP en
relación con la adenosina difosfato cierra los canales de potasio sensibles al
ATP de la membrana celular (canales KATP). Estos canales están compues-
tos por dos subunidades, el canal KIR6.2, un miembro de la familia de los
canales de potasio de rectificación interna, y un componente regulador
asociado íntimamente a KIR6.2 conocido como receptor de sulfonilurea
(SUR1). Juntos, KIR6.2 y SUR1, constituyen el canal de potasio sensible
a ATP o KATP. Normalmente, el KATP está abierto, pero, con el aumento
de ATP y el cierre del canal, el potasio se acumula intracelularmente, lo que
causa una despolarización de la membrana, la apertura de los canales de
calcio dependientes del voltaje, la penetración de calcio en el citoplasma y la
secreción de insulina por exocitosis. Los genes de SUR1 y KIR6.2 se encuen-
tran localizados muy próximos entre sí en el brazo corto del cromoso­ma 11,
la localización del gen de la insulina. Las mutaciones inactivadoras del
gen de SUR1 o, menos a menudo, del gen de KIR6.2, impiden la apertura
de los canales de potasio, de modo que permanecen cerrados de modo
variable con una despolarización constante y, por consiguiente, con un flujo
constante de calcio hacia el interior; por tanto, la secreción de insulina es
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Tabla 92-8   Manifestaciones clínicas y diagnóstico diferencial de la hipoglucemia en la infancia
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Respuesta glucémica Respuesta glucémica

Cetonas Suero Efecto en el plasma de ayuno de 24-36 horas al glucagón a la perfusión de
urinarias
o azúcares ÁCIDO CON EN
Situación Hipoglucemia reductores Hepatomegalia LÍPIDOS ÚRICO GLUCOSA INSULINA CETONAS ALANINA LACTATO ALIMENTO AYUNAS ALANINA GLICEROL
Normal 0 0 0 Normal Normal ↓ ↓ ↑ ↓ Normal ↑ ↓ No
indicado
Hiperinsulinemia Grave 0 0 Normal Normal ↓↓ ↑↑ ↓↓ Normal Normal ↑ ↑ No
recurrente o↑ indicado
Hipoglucemia Grave Cetonuria 0 Normal Normal ↓↓ ↓ ↑↑ ↓↓ Normal ↑ ↓↓ No
cetósica en ausencia +++ indicado
de comidas
Alteración de Grave en Ausente 0 a + resultados Anormal ↑ Contraindicado ↑ ↓ No
la oxidación ausencia de anormales de indicado
de los ácidos comidas las pruebas
grasos de función
hepática
Hipopituitarismo Moderada Cetonuria ++ Normal Normal ↓↓ ↓ ↑↑ ↓↓ Normal ↑ ↓↓ ↑ ↑
en ausencia
de comidas
Insuficiencia Grave Cetonuria ++ 0 Normal Normal ↓↓ ↓ ↑↑ ↓↓ Normal ↑ ↓↓ ↑ ↑
suprarrenal en ausencia
de comidas
Déficit Grave- Cetonuria +++ ↑↑ ↑↑ ↓↓ ↓ ↑↑ ↑↑ ↑↑ 0 0-↓↓ 0 0
enzimático constante +++
Glucosa- Moderada ++ ++ Normal Normal ↓↓ ↓ ↑↑ ↓↓ Normal ↑ 0-↓↓ ↑ ↑
6-fosfatasa con el ayuno
desramificadora
Fosforilasa Leve- Cetonuria ++ + Normal Normal ↓ ↓ ↑↑ ↓↓ Normal 0-↑ 0-↓↓ ↑ ↑
moderada
Fructosa- Grave Cetonuria +++ ↑↑ ↑↑ ↓↓ ↓ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑ 0-↓↓ ↓ ↓
1,6-difosfatasa con el ayuno +++
Galactosemia Después 0 cetonas;(s) + +++ Normal Normal ↓ ↓ ↑ ↓ Normal ↑ 0-↓↓ ↑ ↑
de leche
o productos
lácteos
Intolerancia Después 0 cetonas;(s) + +++ Normal Normal ↓ ↓ ↑ ↓ Normal ↑ 0-↓↓ ↑ ↑
a la fructosa de fructosa
Los detalles de cada enfermedad se tratan en el texto.
0, ausencia; ↑ o ↓ indican respectivamente aumento o descenso pequeño; ↑↑ o ↓↓ indican respectivamente aumento o descenso notable.
818  Parte XI  ◆  Trastornos del metabolismo

Figura 92-2  Representación esquemática de la célula pancreática con algunos pasos importantes en la secreción de insulina. El canal de potasio (K+)
sensible a adenosina trifosfato (ATP) (KATP) de la membrana celular está formado por dos subunidades: el receptor de sulfonilurea (SUR) y el canal de K de
rectificación interna (KIR6.2). En estado de reposo, el cociente ATP/ADP (adenosina difosfato) mantiene el K ATP abierto, permitiendo la salida de K+
intracelular. Cuando la glucemia aumenta, su entrada en la célula b se ve facilitada por el transportador de glucosa GLUT-2, un proceso que no está
regulado por la insulina. En el interior de la célula b, la glucosa se transforma en glucosa-6-fosfato por acción de la enzima glucocinasa y posteriormente
se metaboliza para generar energía. El aumento de ATP en relación con la cantidad de ADP cierra el KATP e impide la salida de K+, y el aumento de K+
intracelular despolariza la membrana celular y abre los canales de calcio (Ca2+). El incremento de Ca2+ intracelular desencadena la secreción de insulina
mediante exocitosis. Las sulfonilureas desencadenan la secreción de insulina al reaccionar con su receptor (SUR) y cerrar el KATP; el diazóxido inhibe
este proceso, mientras que la somatostatina, o su análogo octreotida, inhibe la secreción de insulina al interferir en el flujo de entrada del calcio. Las
mutaciones genéticas de SUR1 y KIR6.2, que impiden la apertura de KATP, mantienen tónicamente una secreción inapropiada de insulina y son res-
ponsables de las formas autosómicas recesivas de hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la lactancia (HHPL). Una forma autosómica dominante
de HHPL se debe a una mutación activadora de la glucocinasa. El aminoácido leucina también desencadena la secreción de insulina al cerrar el KATP.
El metabolismo de la leucina se encuentra facilitado por la enzima glutamato deshidrogenasa (GDH), y el exceso de actividad de esta enzima en el
páncreas produce hiperinsulinemia con hipoglucemia asociada a hiperamoniemia debido al exceso de actividad de la GDH en el hígado. Las mutaciones
del canal de piruvato SLC16A1 pueden producir expresión ectópica en la célula b y permitir que el piruvato, acumulado durante el ejercicio, induzca
la secreción de insulina y por tanto hipoglucemia inducida por el ejercicio. Las mutaciones de la proteína mitocondrial de desacoplamiento 2 (UCP2) y
de la hidroxil acil-CoA deshidrogenasa (HADH) se asocian con hiperinsulinismo (HI) por mecanismos todavía no bien definidos. Las mutaciones de los
factores de transcripción factores nucleares hepáticos (HNF) 4a y 1a pueden asociarse con macrosomía neonatal e HI, pero en etapas más avanzadas
de la vida progresan a un cuadro de diabetes monogénica de la juventud (MODY). √, estimulación; GTP, guanosina trifosfato; X, inhibición.

continua y no depende de la concentración de glucosa. Se ha notificado la
existencia de una forma autosómica dominante más leve de estas altera-
ciones. Por otra parte, la mutación activadora de la actividad enzimática
de la glucocinasa o de la glutamato deshidrogenasa produce el cierre de
los canales de potasio mediante una hiperproducción de ATP que causa
hiperinsulinismo. Los defectos genéticos en el metabolismo de los ácidos
grasos, en el factor de transcripción HNF-4a y HNF-1a de la insulina y
en la proteína desacopladora UCP-2 del complejo de genes mitocondriales
también han sido implicados en la hipoglucemia hiperinsulinémica. Las
mutaciones desactivadoras del gen de la glucocinasa o las mutaciones
activadoras del canal de potasio regulado por ATP que impiden o limitan
el cierre del canal son responsables de una secreción inadecuada de la
insulina y constituyen la base de algunos tipos de diabetes juvenil de inicio
en la edad adulta o de diabetes mellitus neonatal (v. cap. 589).
Las formas familiares de HHPL son más frecuentes en ciertas pobla-
ciones, especialmente en las comunidades árabes y de judíos asquenazíes,
donde pueden alcanzar una incidencia de alrededor de 1/2.500, en com-
paración con las tasas esporádicas que se observan en la población general
(aproximadamente 1/50.000). Estas formas autosómicas recesivas de
HHPL se manifiestan típicamente en el período neonatal inmediato
en forma de recién nacidos macrosómicos con un peso con frecuencia
>4 kg e hipoglucemia recurrente o persistente grave que se manifiesta en
las primeras horas o días de vida. Las perfusiones de glucosa de hasta
15-20 mg/kg/min y la alimentación frecuente no consiguen mantener
la euglucemia. El diazóxido, que actúa mediante la apertura de los cana­
les KATP (v. fig. 92-2), no consigue controlar la hipoglucemia de forma
adecuada. La somatostatina (octreotida), que también abre los cana­
les KATP e inhibe el flujo de calcio, resulta parcialmente eficaz en alrede-
dor del 50% de los pacientes (v. fig. 92-2). Los efectos de los antagonistas
del calcio son variables. Algunos lactantes afectados han respondido al
tratamiento con sirolimús. Cuando los pacientes afectados no responden
a estas medidas, se recomienda practicar una pancreatectomía para evitar
las secuelas neurológicas a largo plazo de la hipoglucemia. Cuando se va a
realizar el procedimiento quirúrgico, la TC o la RM preoperatorias pueden
poner de manifiesto adenomas aislados, lo que permitiría su resección
local. La ecografía intraoperatoria puede identificar pequeños adenomas
no detectables a la palpación y permitir la resección local. Los adenomas
suelen aparecer al final de la lactancia o en el inicio de la infancia.
La diferenciación entre los casos focales y los difusos de hiperinsulinis-
mo persistente se ha intentado con diversos métodos. El cateterismo
transhepático preoperatorio de la vena porta y la obtención de muestras
de sangre venosa pancreática para medir las concentraciones de insulina
pueden localizar una lesión focal a través de la detección del incremento de
la concentración de insulina en un punto específico. La cateterización selec-
tiva de las ramas arteriales que irrigan el páncreas, seguida de la infusión
de un secretagogo, como el calcio, y la obtención de muestras de sangre de
la vena porta para determinar la concentración de insulina (estimulación
arterial-muestreo venoso) pueden localizar la lesión. Ambas técnicas
son muy invasivas, sólo pueden realizarse en centros especializados y el
índice de éxito a la hora de diferenciar las formas difusas de las focales
no es uniforme, por lo que no se recomienda su práctica. La tomografía
por emisión de positrones con L-dopa marcada con F18 es una técnica
muy prometedora para diferenciar las lesiones focales o difusas causantes
de hiperinsulinismo que no responde al tratamiento médico (fig. 92-3).

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Capítulo 92  ◆ Hipoglucemia  819

Figura 92-3  Hiperinsulinismo congénito. I Patrón difuso: tomografía por emisión de positrones (PET) con [18F]-DOPA de un paciente con la
forma difusa de hiperinsulinismo congénito. A, Se observa captación difusa de [18F]-DOPA en todo el páncreas. En las secciones transversales de
TC abdominal (B) puede observarse un tejido pancreático normal; (C) captación difusa de [18F]-DOPA en el páncreas; y (D) confirmación median­
te doble registro de la captación pancreática de [18F]-DOPA. Ca, cabeza del páncreas; Co, cola del páncreas. II Patrón focal: PET con [18F]-DOPA
de un paciente con la forma focal de hiperinsulinismo congénito. A, Se observa un área focal de mayor captación de [18F]-DOPA en la cabeza del
páncreas. La intensidad de esta zona es superior a la observada en el hígado y en el resto de tejido pancreático normal. En las secciones transversales
de TC abdominal (B) puede observarse tejido pancreático normal; (C) captación focal de [18F]-DOPA en la cabeza del páncreas; y (D) confirmación
mediante doble registro de mayor captación de [18F]-DOPA. (Cortesía de la Dra. Olga Hardy, Children’s Hospital de Filadelfia.)

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820  Parte XI  ◆  Trastornos del metabolismo

El «método de referencia» sigue siendo el estudio histológico intrao-

peratorio. El hiperinsulinismo difuso se caracteriza por unas células b
grandes con núcleos anormalmente prominentes, mientras que las lesiones
adenomatosas focales muestran células b con núcleos pequeños y nor-
males. Aunque las mutaciones SUR1 están presentes en los dos tipos, las
lesiones focales aparecen por una pérdida aleatoria de un gen inhibidor
del crecimiento de inscripción materna en el cromosoma 11p materno
asociada a la transmisión paterna de un gen SUR1 o KIR6.2 mutado situado
en el cromosoma 11p paterno, que expresa el gen del factor de crecimiento
seudoinsulínico de tipo 2 (IGF2). Por tanto, la forma focal precisa tanto la
pérdida de un inhibidor materno como la transmisión de una mutación
paterna que contiene un gen favorecedor del crecimiento. La escisión
local de la hiperplasia adenomatosa focal de islotes celulares determina la
curación con escasas recurrencias. En la forma difusa se recomienda una
resección casi total del 85-90% del páncreas. Sin embargo, en el caso de
las lesiones hiperplásicas difusas, la pancreatectomía casi total se asocia
a menudo a hipoglucemia persistente y desarrollo posterior de hiper-
glucemia o una diabetes mellitus que precisa tratamiento con insulina.
En ocasiones, resulta necesario practicar resecciones adicionales
del páncreas si la hipoglucemia recurre y no puede ser controlada con
tratamiento médico, como la administración de octreotida o diazóxido.
La intervención quirúrgica debe ser realizada por cirujanos pediá-
tricos con experiencia en centros médicos equipados para proporcionar
la asistencia preoperatoria y postoperatoria necesaria, realizar la eva-
luación diagnóstica y administrar el tratamiento apropiado. En algunos
pacientes que han sido tratados médicamente, el hiperinsulinismo y la
hipoglucemia reaparecen al cabo de varios meses. Esto es similar a lo
que ocurre en los niños con la hipoglucemia hiperinsulinémica que
se produce en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, un trastorno
epigenético y de impronta genética.
Cuando la primera manifestación de hipoglucemia tiene lugar entre
los 3 y los 6 meses de edad o más tarde, se puede intentar el tratamien- Figura 92-4  Síndrome de Beckwith-Wiedemann. (Cortesía del Dr. Mi­
chael Cohen, Dalhousie University, Halifax, Nueva Escocia. De Jones KL:
to médico con diazóxido, octreotida y tomas de alimento frecuentes Smith’s recognizable patterns of human malformation, 6.ª ed., Filadelfia,
durante 2-4 semanas. El fracaso para mantener la euglucemia sin efectos 2006, WB Saunders.)
secundarios indeseables de estos fármacos puede conllevar la necesidad
de un tratamiento quirúrgico. Se han notificado algunos casos en los
que el uso de octreotida, un análogo de la somatostatina de acción la urea mediante la activación de la enzima carbamoil fosfato sintetasa.
prolongada, ha conseguido suprimir la liberación de insulina y corregir La hiperamoniemia es leve, con concentraciones de 100-200 mM/l, y no
la hipoglucemia en pacientes con HHPL. La mayoría de los casos de ocasiona síntomas ni consecuencias sobre el SNC, como se observa en
HHPL neonatal son esporádicos; las formas familiares permiten el otros estados de hiperamoniemia. La leucina, un aminoácido potente
consejo genético basándose en la herencia autosómica recesiva prevista. para estimular la secreción de insulina e implicado en la hipoglucemia
Una segunda variante de HHPL familiar presenta una herencia auto- sensible a la leucina, actúa alostéricamente estimulando la glutamato
sómica dominante. Los síntomas clínicos tienden a ser menos graves y deshidrogenasa. De este modo, la hipoglucemia sensible a la leucina
es más probable que el inicio de la hipoglucemia se produzca después del es una forma del síndrome de hiperinsulinemia-hiperamoniemia o una
período neonatal y habitualmente tras el destete, aproximadamente hacia potenciación de una alteración leve del canal KATP; no siempre tiene que
el primer año de vida. Al nacer, no se suele observar macrosomía y la asociarse con una elevación leve del amoníaco sérico.
respuesta al diazóxido es casi uniforme. La presentación inicial se puede La hipoglucemia asociada a hiperinsulinemia también se detecta en
retrasar y rara vez aparece tan tardíamente como a los 30 años, a no ser alrededor del 50% de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiede-
que sea provocada por el ayuno. Todavía no se conoce con exactitud la mann. Este síndrome se debe a un trastorno de impronta (v. cap. 81) y se
base genética de esta forma autosómica dominante, que no siempre está caracteriza por onfalocele, gigantismo, macroglosia, microcefalia y visce-
ligada a KIR6.2/SUR1. La mutación activadora de la glucocinasa se trans- romegalia (fig. 92-4). Pueden presentarse nevus flammeus faciales y fisu-
mite con carácter autosómico dominante. Cuando existen antecedentes ras laterales distintivas en el lóbulo auricular. En muchos de estos niños
familiares, se puede aportar consejo genético, teniendo en cuenta una hay hemihipertrofia. En los lactantes con hipoglucemia existe una hiper-
tasa de recurrencia del 50% en la futura descendencia. plasia difusa de las células de los islotes. El diagnóstico y el tratamiento
Una tercera forma de HHPL persistente se asocia a hiperamoniemia son similares a los expuestos anteriormente, aunque la microcefalia y el
leve y asintomática, generalmente de aparición esporádica, aunque retraso del desarrollo cerebral pueden ocurrir independientemente de
también se observa una transmisión dominante. La presentación auto- la hipoglucemia. Los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann
sómica dominante es más habitual que la recesiva. La dieta y el diazóxido presentan tumores, como tumor de Wilms, hepatoblastoma, carcino-
controlan los síntomas, pero en algunos casos es necesario practicar una ma suprarrenal, gonadoblastoma y rabdomiosarcoma. Este síndrome
pancreatectomía. La asociación de hiperinsulinismo e hiperamoniemia de hipercrecimiento está causado por una mutación en el cromoso­
está causada por una mutación hereditaria o por una mutación de novo ma 11p15.5, una región que está próxima a los genes de la insulina, SUR1,
con ganancia de función de la enzima glutamato deshidrogenasa. El KIR6.2 e IGF2. Las duplicaciones en esta región y la impresión genética
aumento resultante de la oxidación del glutamato en las células b pan- a partir de una copia defectuosa o ausente de un gen de origen materno
creáticas incrementa la concentración de ATP:adenosina difosfato, están implicadas en los síntomas variables y los patrones de transmisión.
lo que cierra el KATP y produce una despolarización de la membrana, La hipoglucemia se puede resolver con tratamiento médico en varias
entrada de calcio y secreción de insulina (v. fig. 92-2). En el hígado, semanas o meses. Raramente puede precisarse una resección pancreática.
la oxidación excesiva de glutamato a b-cetoglutarato puede generar La hipoglucemia hiperinsulinémica en la lactancia se ha descrito
amoníaco y evitar que el glutamato sea procesado a N-acetilglutamato, como una manifestación de una forma de trastorno congénito de la
un factor esencial para la eliminación del amoníaco a través del ciclo de glucosilación. Las alteraciones de la glucosilación de las proteínas

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cursan generalmente con síntomas neurológicos, aunque también pue-
de existir disfunción hepática con hepatomegalia, diarrea resistente
al tratamiento, enteropatía con pérdida de proteínas e hipoglucemia
(v. cap. 87.6). Habitualmente, estas alteraciones no se diagnostican.
Una entidad asociada a la hipoglucemia hiperinsulinémica obedece al
déficit de fosfomanosa isomerasa, y se observa una mejoría clínica tras la
administración de manosa por vía oral, a dosis de 0,17 g/kg 6 veces al día.
Después de los primeros 12 meses de vida, los estados hiperinsuliné-
micos son poco frecuentes hasta que reaparecen los adenomas de células
de los islotes. La hiperinsulinemia por adenomas de células de los islotes
se debe tener en cuenta en todos los niños ≥5 años que presenten hipo-
glucemia. Los adenomas de células de los islotes no presentan «captación»
durante el estudio con 18-fluoro-L-dopa. La presencia de un adenoma de
células de los islotes en un niño debe suscitar la sospecha de que presenta
una neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (síndrome de Wermer),
debida a mutaciones en el gen de la menina. Este cuadro puede asociarse
con hiperparatiroidismo y tumores hipofisarios. El abordaje diagnóstico
se muestra en las tablas 92-7 y 92-8. El ayuno durante 24-36 horas suele
provocar hipoglucemia; la coexistencia de hiperinsulinemia confirma el
diagnóstico siempre que se haya excluido la administración facticia de
insulina por los padres, una forma de síndrome de Munchausen por
poderes. En ocasiones, es necesario realizar pruebas de provocación. La
insulina administrada exógenamente se puede diferenciar de la insulina
endógena mediante la determinación simultánea de la concentración
de péptido C. Si las cifras de péptido C están elevadas, la secreción de
insulina endógena es la responsable de la hipoglucemia; si son bajas pero
los valores de insulina son altos, se ha administrado insulina exógena,
quizá como una forma de maltrato infantil. Los adenomas de células de
los islotes en esta edad se tratan mediante escisión quirúrgica. Los anti-
cuerpos frente a la insulina o los receptores de insulina (acción similar a
la insulina) se asocian muy pocas veces a hipoglucemia. Las mutaciones
activadoras en el complejo de señal Akt2 del receptor de insulina también
pueden causar hiperinsulinismo. Algunos tumores producen factores de
crecimiento seudoinsulínicos, lo que provoca hipoglucemia al interactuar
con el receptor de insulina. El médico sagaz también debe sospechar la
posibilidad de una ingesta deliberada o accidental de fármacos como una
sulfonilurea o un compuesto relacionado que estimule la secreción de
insulina. En dichos casos, las concentraciones plasmáticas de insulina y
péptido C se encontrarán aumentadas. La sustitución involuntaria de un
secretagogo insulínico por un error del farmacéutico se debe considerar
en aquellos pacientes que siguen un tratamiento médico y que de forma
súbita desarrollan una hipoglucemia documentada.
Se ha descrito una forma poco frecuente de hipoglucemia hiperinsuli-
némica tras el ejercicio. Mientras que la glucosa y la insulina persisten sin
cambios en la mayoría de las personas después de un ejercicio moderado
de corta duración, en algunos pacientes aparece hipoglucemia con hipe-
rinsulinemia tras 15-50 minutos de ejercicio estandarizado. Se cree que
esta forma de hiperinsulinismo inducido por el ejercicio está causada por
una sensibilidad anormal de la liberación de insulina por las células b
en respuesta al piruvato generado durante el ejercicio. El gen responsable
de este síndrome, SLC16A1, regula un transportador, MCT1R, que con-
trola la entrada de piruvato al interior de las células. Las mutaciones
dominantes en el gen SLC16A1 que aumentan la expresión ectópica del
transportador MCTR1 en las células b pancreáticas permiten la entrada
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excesiva de piruvato en las células b y actúan aumentando la secreción
de insulina, lo que resulta en hipoglucemia durante el ejercicio.
La hipoglucemia del cuadro conocido como nesidioblastosis tam-
bién se ha descrito raramente tras cirugía bariátrica por obesidad. El
mecanismo de esta forma de hipoglucemia hiperinsulinémica todavía
no ha sido definido.
Los lactantes y los niños con funduplicatura de Nissen, una técnica
quirúrgica relativamente frecuente usada para mejorar el reflujo gas-
troesofágico, presentan a menudo un síndrome de «vaciamiento» gás-
trico rápido con hipoglucemia. Los síntomas característicos incluyen
hiperglucemia notable de 200 mg/dl hasta 500 mg/dl a los 30 minutos
de haber ingerido el alimento e hipoglucemia grave (media de 32 mg/dl
en una serie) después de 1,5-3 horas. La fase de hiperglucemia precoz se
asocia a una liberación rápida y excesiva de insulina que causa la hipo-
glucemia de rebote. En algunos pacientes, la respuesta del glucagón es
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Capítulo 92  ◆ Hipoglucemia  821
inapropiadamente baja y se ha propuesto un papel para la secreción exa-
gerada de GLP1. Sin embargo, los mecanismos fisiológicos no siempre se
conocen completamente y los tratamientos empleados no son siempre
eficaces; en una pequeña serie de pacientes se observó que la adminis-
tración de acarbosa, un inhibidor de la absorción de glucosa, es eficaz.
Déficit endocrino
La hipoglucemia asociada a un déficit endocrino generalmente está
causada por una insuficiencia suprarrenal, con o sin déficit asociado de
hormona del crecimiento (v. caps. 557 y 575). En la insuficiencia adeno-
hipofisaria, el déficit aislado de corticotropina (ACTH) o de hormona
del crecimiento o el combinado de ambas hormonas determina una
incidencia de hipoglucemia de hasta el 20%. En el período neonatal,
la hipoglucemia puede ser el síntoma de presentación de la insuficiencia
adenohipofisaria; en los varones, la microcefalia proporciona la clave de
la coexistencia de un déficit de gonadotropina. Los recién nacidos con
insuficiencia adenohipofisaria suelen tener una forma de «hepatitis»
asociada con ictericia colestásica e hipoglucemia. La combinación de
hipoglucemia e ictericia colestásica requiere la exclusión de la insufi-
ciencia adenohipofisaria como etiología, ya que la ictericia se soluciona
con el tratamiento sustitutivo con hormona del crecimiento, cortisol y
hormonas tiroideas, según sea necesario. Esta constelación a menudo se
asocia con el síndrome de displasia septo-óptica. Cuando la enfermedad
suprarrenal es grave, como sucede en la hiperplasia suprarrenal congénita
por defectos en las enzimas de la síntesis del cortisol, la hemorragia
suprarrenal o la hipoplasia congénita de glándulas suprarrenales, las
anomalías de los electrólitos séricos con hiponatremia e hiperpotasemia
y los genitales ambiguos son claves diagnósticas (v. cap. 576). En los niños
mayores, el retraso del crecimiento suele indicar un déficit de hormona
del crecimiento. La hiperpigmentación o el deseo imperioso de ingerir sal
es un indicio de enfermedad de Addison, con concentraciones de ACTH
aumentadas y falta de respuesta suprarrenal a ACTH debido a un defecto
de su receptor suprarrenal, hipoplasia suprarrenal congénita, leucodis-
trofia suprarrenal o el síndrome de Allgrove (triple A). Se debe tener
en consideración la frecuente asociación de la enfermedad de Addison
en la infancia con el hipoparatiroidismo (hipocalcemia), la candidiasis
mucocutánea crónica y otras endocrinopatías que forman el síndrome
de poliendocrinopatía autoinmunitaria de tipo 1. La leucodistrofia supra-
rrenal y la hipoplasia suprarrenal congénita son trastornos ligados al
cromosoma X que deben considerarse en el diagnóstico diferencial de
la enfermedad de Addison primaria en los niños varones (v. cap. 86.2).
La hipoglucemia en el déficit de hormona del crecimiento-cortisol
obedece a un descenso de las enzimas gluconeogénicas con déficit de
cortisol, un aumento de la utilización de glucosa debido a la ausencia de
los efectos antagonistas de la hormona del crecimiento sobre la acción
de la insulina o la imposibilidad de aportar el sustrato gluconeogénico
endógeno en forma de alanina y lactato con degradación compensadora
de la grasa y generación de cetonas. El déficit de estas hormonas origina
una reducción del sustrato gluconeogénico, lo que recuerda al síndrome
de hipoglucemia cetósica. Por tanto, el estudio de un niño con hipo-
glucemia requiere la exclusión del déficit de hormona del crecimiento
o de ACTH-cortisol y, cuando se diagnostica, se precisa administrar
cortisol y hormona del crecimiento.
El déficit de adrenalina podría, en teoría, ser responsable de la hipoglu-
cemia. En algunos pacientes con hipoglucemia espontánea o inducida por
insulina en los que también se apreció ausencia de palidez y taquicardia,
se constató una disminución de la excreción de adrenalina, lo que indica
que no se produce liberación de catecolaminas debido a una alteración
en cualquier parte del eje hipotálamo-autónomo-médula suprarrenal, lo
que podría justificar la hipoglucemia. Esta posibilidad ha sido discutida,
debido a la escasa frecuencia de hipoglucemia en los pacientes con supra-
rrenalectomía bilateral, siempre que reciban un tratamiento de reposición
glucocorticoide adecuado, y también porque la excreción disminuida de
adrenalina se encuentra en los pacientes normales con hipoglucemia in­
ducida por insulina repetida. Muchos de los sujetos que se consideraba
que padecían hipoglucemia con ausencia de excreción de adrenalina
reúnen los criterios de hipoglucemia cetósica. Del mismo modo, la hipo-
glucemia repetitiva da lugar a la disminución de las respuestas a cortisol
más adrenalina, como se observa con mayor frecuencia en la diabetes
822  Parte XI  ◆  Trastornos del metabolismo
mellitus tratada con insulina y en el síndrome de falta de reconocimiento
de la hipoglucemia asociado a la insuficiencia autónoma.
En teoría, el déficit de glucagón en lactantes o niños puede asociarse
a hipoglucemia, pero nunca se ha documentado.
Limitación de sustrato
Hipoglucemia cetósica
La hipoglucemia cetósica es la forma más frecuente de hipoglucemia en
la infancia. Esta enfermedad se suele presentar entre los 18 meses y los
5 años de edad y con frecuencia remite espontáneamente a los 8-9 años.
Los episodios hipoglucémicos suelen surgir durante períodos de enfer-
medad intercurrente cuando la ingestión de alimento está limitada. La
historia clásica es la de un niño que come poco o evita por completo
la cena, tiene dificultades para despertarse a la mañana siguiente y, por
tanto, come mal de nuevo, y presenta crisis epilépticas o está comatoso
a media mañana. Otra manifestación habitual tiene lugar cuando los
padres duermen hasta tarde y el niño afectado no puede tomar el desa-
yuno, lo que prolonga de esta manera el ayuno nocturno.
En el momento en que se documenta la hipoglucemia, existe cetonuria
y cetonemia; la concentración plasmática de insulina es apropiadamente
baja, <5-10 mU/ml, lo que excluye la hiperinsulinemia. Una dieta cetóge-
na, antes usada como prueba diagnóstica, ya no se utiliza para establecer
el diagnóstico porque el ayuno por sí mismo provoca un episodio de
hipoglucemia con cetonemia y cetonuria en las 12-18 horas siguientes en
los sujetos susceptibles. Los niños normales de edad similar pueden resis-
tir el ayuno sin hipoglucemia durante el mismo período, aunque incluso
los niños normales manifiestan estos síntomas tras 36 horas de ayuno.
Los niños con hipoglucemia cetósica tienen concentraciones plasmáticas
de alanina notablemente reducidas en el estado basal tras un ayuno noc-
turno, que disminuyen todavía más con el ayuno prolongado. La alanina,
sintetizada en el músculo, es el principal precursor gluconeogénico. Es
el único aminoácido con unos valores significativamente bajos en estos
niños, y la perfusión de alanina (250 mg/kg) produce un rápido aumento
de la glucemia sin causar cambios significativos en las concentraciones
plasmáticas de lactato o piruvato, lo que indica que la vía gluconeogénica
desde el nivel de piruvato está intacta, pero que existe un déficit de sustrato.
Las vías glucogenolíticas también se encuentran intactas porque el glucagón
induce una respuesta glucémica en los niños afectados cuando han recibido
alimento. Las concentraciones de las hormonas que contrarrestan la hipo-
glucemia están elevadas y la insulina está baja en consonancia.
La etiología de la hipoglucemia cetósica radica en un defecto en cual-
quiera de los complejos pasos implicados en el catabolismo de las pro-
teínas, la desaminación oxidativa de los aminoácidos, la transaminación,
la síntesis de alanina o la salida de alanina del músculo. Los niños con
hipoglucemia cetósica tienen a menudo una menor estatura que los de
su misma edad y suelen presentar antecedentes clínicos de hipoglucemia
neonatal transitoria. Cualquier disminución de la masa muscular puede
comprometer el aporte de sustrato gluconeogénico en un momento en el
que la demanda de glucosa por unidad de peso corporal ya está relativa-
mente elevada, lo que predispone a la rápida aparición de hipoglucemia,
con cetosis que representa el intento de cambiar a un aporte alternativo
de energía. Los niños con hipoglucemia cetósica representan el extremo
más bajo del espectro de la capacidad de los niños para tolerar el ayuno.
Una intolerancia relativa al ayuno similar está presente en los niños
normales que no pueden mantener la glucemia después de 30-36 horas de
ayuno, en comparación con la capacidad del adulto para tolerar períodos
prolongados de ayuno. Aunque la alteración puede estar presente en el
momento del nacimiento, puede no hacerse evidente hasta que el niño
se estresa por períodos más prolongados de restricción calórica. Además,
la remisión espontánea que se observa en los niños a los 8-9 años podría
explicarse por el aumento de la masa muscular con su correspondiente
incremento del aporte de sustrato endógeno y el descenso relativo del
requerimiento de glucosa por unidad de masa corporal al avanzar la edad.
Antes de la resolución espontánea de este síndrome, el tratamiento de
la hipoglucemia cetósica consiste en tomas frecuentes de una dieta con un
alto contenido en proteínas e hidratos de carbono. Durante las enferme-
dades intercurrentes, se debe enseñar a los padres a que examinen la orina
del niño para detectar cetonas, cuya presencia precede a la hipoglucemia
en varias horas. Cuando existe cetonuria, se deben administrar líquidos
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con alto contenido en hidratos de carbono. Si el niño no los tolera, se
le debe ingresar en el hospital para recibir glucosa por vía intravenosa.
Cetonuria de cadena ramificada (enfermedad
de la orina con olor a jarabe de arce)
Véase el capítulo 85.6.
Los episodios hipoglucémicos se atribuyeron anteriormente a las
concentraciones elevadas de leucina, pero hay pruebas que indican que
la interferencia en la producción de alanina y su disponibilidad como
sustrato gluconeogénico durante la privación calórica es la responsable
de la hipoglucemia.
Glucogenosis
Véase el capítulo 87.1.
Déficit de glucosa-6-fosfatasa (glucogenosis de tipo I)
Los niños afectados suelen mostrar una notable tolerancia a su hipo-
glucemia crónica. Los valores de glucemia comprendidos en el intervalo
de 20-50 mg/dl no se asocian a los síntomas clásicos de hipoglucemia, lo
que refleja posiblemente la adaptación del SNC a los cuerpos cetónicos
y al lactato como energía alternativa. La hepatomegalia y el retraso del
crecimiento son signos constantes. La hipoglucemia se asocia con acidosis
(HCO3 <18 mEq/l), elevación de b-OHB y lactato; la hiperuricemia tam-
bién es frecuente. El tratamiento se expone en detalle en el capítulo 87.
Déficit de amilo-1,6-glucosidasa (déficit de enzima
desramificadora; glucogenosis de tipo III)
Véase el capítulo 87.
Déficit de fosforilasa hepática (glucogenosis de tipo VI)
Véase el capítulo 87.
La baja actividad de la fosforilasa hepática puede estar causada por
una alteración en cualquiera de los pasos de la activación; se han des-
crito diferentes defectos. Se observa hepatomegalia, depósito excesivo
de glucógeno en el hígado, retraso del crecimiento y, en ocasiones, hipo-
glucemia sintomática. La dieta rica en proteínas y con bajo contenido
en hidratos de carbono suele evitar la hipoglucemia.
Déficit de glucógeno sintetasa
Véase el capítulo 87.
La incapacidad para sintetizar glucógeno es poco frecuente. En con-
diciones de ayuno existe hipoglucemia e hipercetonemia debido a que
las reservas de glucógeno se encuentran muy reducidas o ausentes.
Sin embargo, tras recibir alimentos, puede constatarse hiperglucemia
con glucosuria debido a la incapacidad para transformar en glucógeno
parte de la carga de glucosa. Durante la hipoglucemia en ayunas, las
concentraciones de hormonas contrarreguladoras están aumentadas o
normales y las de insulina se encuentran disminuidas. No hay hepatome-
galia. La alimentación rica en proteínas a intervalos frecuentes produce
una mejoría clínica notable, incluida la velocidad de crecimiento. Esta
enfermedad recuerda al síndrome de hipoglucemia cetósica y se debe
tener en cuenta en su diagnóstico diferencial.
Trastornos de la gluconeogénesis
Déficit de fructosa-1,6-difosfatasa
Véase el capítulo 87.3.
El déficit de esta enzima se traduce en un bloqueo de la gluconeo-
génesis a partir de todos los posibles precursores por debajo del nivel
de la fructosa-1,6-difosfatasa. La perfusión de estos precursores glu-
coneogénicos ocasiona una acidosis láctica sin aumento de la glucosa;
la hipoglucemia aguda obedece a la inhibición de la glucogenólisis. La
glucogenólisis permanece intacta y el glucagón provoca una respuesta
glucémica normal cuando el paciente ha recibido alimento, pero no en
estado de ayunas. Por tanto, los sujetos afectados tienen hipoglucemia
sólo durante la privación calórica, como en el ayuno, o durante una
enfermedad intercurrente. Mientras los depósitos de glucógeno per-
manecen normales, no aparece hipoglucemia. En las familias afectadas,
puede haber antecedentes de hermanos con hepatomegalia conocida que
murieron durante la lactancia por una acidosis metabólica inexplicada.

Alteraciones de la oxidación de los ácidos grasos
Véase el capítulo 86.
El importante papel de la oxidación de los ácidos grasos en el mante-
nimiento de la gluconeogénesis es subrayado por los ejemplos de alte-
raciones del metabolismo de los ácidos grasos, congénitas o inducidas
por fármacos, que se asocian a hipoglucemia en ayunas.
Existen diferentes déficits enzimáticos que causan un metabolismo
defectuoso de carnitina o ácidos grasos. Una forma grave y relativamente
frecuente de hipoglucemia en ayunas con hepatomegalia, miocardiopatía
e hipotonía aparece en el déficit de acil-CoA deshidrogenasa de los ácidos
grasos de cadena larga y media. Las concentraciones plasmáticas de carni-
tina son bajas, no hay cetonas en la orina, pero existe aciduria dicarboxí-
lica. Clínicamente, los pacientes con déficit de acil-CoA deshidrogenasa
presentan un síndrome similar al de Reye (v. cap. 361), episodios recu-
rrentes de coma hipoglucémico en ayunas y parada cardiorrespiratoria
(acontecimientos similares a los observados en el síndrome de muerte
súbita del lactante). La hipoglucemia grave y la acidosis metabólica sin
cetosis también surgen en pacientes con múltiples trastornos de la acil-
CoA deshidrogenasa. Otras claves clínicas son la hipotonía, las crisis
epilépticas y el olor acre. La supervivencia depende de si las alteraciones
son graves o leves; el diagnóstico se confirma a partir de los estudios de
actividad enzimática en una biopsia de tejido hepático o en cultivos
de fibroblastos procedentes de pacientes afectados. La espectrometría de
masas en tándem se utiliza en muestras de sangre, incluso en las situadas en
papel de filtro, para el cribado de trastornos congénitos. También se dispo-
ne de pruebas moleculares para el diagnóstico de la mayoría de los trastor-
nos. La frecuencia de esta enfermedad es de al menos 1/10.000-15.000 na­
cimientos. Evitar el ayuno y administrar carnitina puede salvar la vida
de estos pacientes que, generalmente, muestran síntomas en la lactancia.
La interferencia en el metabolismo de los ácidos grasos también subyace
en la hipoglucemia en ayunas asociada a la enfermedad de los vómitos de
Jamaica, a atractilósido y a valproato. En la enfermedad de los vómitos
de Jamaica, la fruta ackee no madura contiene una toxina hidrosoluble, la
hipoglicina, que produce vómitos, depresión del SNC e hipoglucemia grave.
La actividad hipoglucémica de la hipoglicina obedece a una inhibición de
la gluconeogénesis secundaria a la interferencia con el metabolismo de la
carnitina y la acil-CoA, que es esencial para la oxidación de los ácidos grasos
de cadena larga. La enfermedad está confinada casi exclusivamente a Jamaica,
donde el ackee constituye el elemento principal de la dieta de los más pobres.
La fruta madura no contiene la toxina. El atractilósido es un reactivo que
inhibe la fosforilación oxidativa en la mitocondria al impedir la translocación
de los nucleótidos de adenina, como el ATP, a través de la membrana mito-
condrial. El atractilósido es un glucósido perhidrofenantrénico procedente de
Atractylis gummifera. Esta planta se encuentra en la cuenca mediterránea y la
ingestión de este «cardo» se asocia a hipoglucemia y un síndrome similar a la
enfermedad de los vómitos de Jamaica. El anticomicial valproato se relaciona
con diferentes efectos secundarios, predominantemente en niños pequeños,
entre los que figuran un síndrome similar al de Reye, concentraciones séricas
bajas de carnitina y la posibilidad de hipoglucemia en ayunas. En todas estas
enfermedades, la hipoglucemia no se asocia a cetonuria.
Intoxicación etílica aguda
El hígado metaboliza el alcohol como uno de sus elementos energéticos
preferidos y la formación de equivalentes reductores durante la oxidación
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del etanol altera la proporción forma reducida de nicotinamida adenina
dinucleótido/nicotinamida adenina dinucleótido, que es esencial para
ciertos pasos de la gluconeogénesis. Como consecuencia, la gluconeo-
génesis se deteriora y la hipoglucemia aparece cuando los depósitos de
glucógeno están vacíos por el ayuno o por alteraciones preexistentes del
metabolismo del glucógeno. En los niños pequeños que no han recibido
alimento durante algún tiempo, incluso el consumo de pequeñas canti-
dades de alcohol puede desencadenar estos acontecimientos. La hipo-
glucemia responde muy pronto a la glucosa intravenosa, lo que se debe
considerar siempre en los niños que presentan inicialmente coma o crisis
epilépticas, después de tomar una muestra de sangre para determinar la
concentración de glucosa. La posibilidad de que el niño haya ingerido
bebidas alcohólicas hay que tenerla en cuenta cuando hubo una fiesta
para adultos en la noche anterior. La anamnesis detallada permite hacer
el diagnóstico y evita hospitalizaciones y pruebas costosas e innecesarias.
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Capítulo 92  ◆ Hipoglucemia  823
Intoxicación por salicilatos
Véase el capítulo 63.
Tanto la hiperglucemia como la hipoglucemia aparecen en los niños
con intoxicación por salicilatos. La utilización acelerada de la glucosa,
debida al aumento de la secreción de insulina por los salicilatos, y la
posible interferencia en la gluconeogénesis contribuyen a la hipogluce-
mia. Los lactantes son más susceptibles que los niños mayores. El control
de la glucemia con perfusión de glucosa cuando surge hipoglucemia
debe formar parte del tratamiento de la intoxicación por salicilatos en
la infancia. Se puede producir cetosis.
Déficit de fosfoenolpiruvato carboxicinasa
El déficit de esta enzima limitante de la gluconeogénesis se asocia a
una hipoglucemia en ayunas grave de comienzo variable después del
nacimiento. La hipoglucemia aparece en las primeras 24 horas después
de nacer, de modo que puede documentarse in vivo una gluconeogénesis
defectuosa a partir de la alanina. El hígado, el riñón y el miocardio
muestran infiltración grasa, y también se observa atrofia del nervio
óptico y la corteza visual. La hipoglucemia también puede ser grave.
Las concentraciones plasmáticas de lactato y piruvato son normales,
pero existe una acidosis metabólica leve. La infiltración grasa de varios
órganos está causada por un aumento de la formación de acetil-CoA,
que está disponible para la síntesis de ácidos grasos. El diagnóstico de
esta enfermedad poco frecuente sólo se confirma con certeza mediante
la determinación enzimática apropiada en el material procedente de
una biopsia hepática o bien mediante diagnóstico molecular. Evitar los
períodos de ayuno mediante tomas frecuentes de alimentos ricos en
hidratos de carbono resulta útil, ya que la síntesis y la degradación del
glucógeno están intactas.
Déficit de piruvato carboxilasa
Véase el capítulo 87.
Otros defectos enzimáticos
Galactosemia (déficit de galactosa-1-fosfato uridil
transferasa)
Véase el capítulo 87.
Intolerancia a la fructosa (déficit de fructosa-1-fosfato
aldolasa)
Véase el capítulo 87.
La hipoglucemia aguda se debe a la inhibición de la fructosa-1-fos-
fato de la glucogenólisis a través del sistema de la fosforilasa y de la
gluconeogénesis a nivel de la fructosa-1,6-difosfato aldolasa. Los sujetos
afectados generalmente aprenden a eliminar la fructosa de la dieta de
forma espontánea.
Defectos de los transportadores de glucosa
Déficit de Glut-1
En raras ocasiones, en los lactantes con epilepsia se detectan concen-
traciones bajas de glucosa en el LCR a pesar de una glucemia normal.
Las concentraciones de lactato en el LCR son bajas, lo que indica una
disminución de la glucólisis más que una infección bacteriana, lo que
causa una baja concentración de glucosa en el LCR con una cifra alta
de lactato. El transportador de glucosa eritrocítico es defectuoso, lo que
señala un déficit similar en el transportador de glucosa cerebral res-
ponsable de los síntomas clínicos. Una dieta cetógena reduce la gravedad
de las crisis epilépticas al aportar una fuente alternativa de energía para
el cerebro que evita el defecto del transportador de glucosa.
Déficit de Glut-2
Los niños con hepatomegalia, intolerancia a la galactosa y disfunción
tubular renal (síndrome de Fanconi-Bickel) tienen un déficit del trans-
portador de glucosa GLUT-2 presente en las membranas plasmáticas.
Además de en el hígado y los túbulos renales, el GLUT-2 también se
expresa en las células b pancreáticas. Por tanto, las manifestaciones
clínicas reflejan una alteración de la liberación de glucosa del hígado y
una disminución de la reabsorción tubular de glucosa, junto con fos-
faturia y aminoaciduria.
824  Parte XI  ◆  Trastornos del metabolismo
Enfermedades sistémicas
Diferentes enfermedades sistémicas se asocian a hipoglucemia en lac-
tantes y niños. La sepsis neonatal cursa a menudo con hipoglucemia,
posiblemente como consecuencia de la disminución de la ingestión
calórica con un deterioro de la gluconeogénesis. Un mecanismo similar
se aplica a la hipoglucemia que se encuentra en los lactantes con des-
nutrición o malabsorción grave. La hiperviscosidad con un hematocrito
central del 65% o más se asocia a hipoglucemia en al menos el 10-15%
de los lactantes afectados. El paludismo falciparum se ha relacionado
con hiperinsulinemia e hipoglucemia. La insuficiencia cardíaca y la
insuficiencia renal se han asociado también a hipoglucemia, pero el
mecanismo no está claro.
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La tabla 92-8 y la figura 92-5 muestran los hallazgos clínicos y bioquí-
micos pertinentes en las enfermedades infantiles frecuentes asociadas a
hipoglucemia. Una anamnesis cuidadosa y detallada resulta esencial en
cada caso sospechado o notificado (v. tabla 92-7). Los puntos específicos
que hay que tener en cuenta son: la edad en el momento de inicio de la
enfermedad, la relación temporal con las comidas o la privación calórica
y los antecedentes familiares de casos conocidos de lactantes con hipo-
glucemia o muerte inexplicada. En la primera semana de vida, la mayoría
de los lactantes presentan la forma transitoria de hipoglucemia neonatal,
como resultado de prematuridad/retraso del crecimiento intrauterino
o de haber nacido de una madre diabética. La ausencia de antecedentes
familiares de diabetes con presencia de macrosomía y el característico
aspecto grande y pletórico de «hijo de madre diabética» debe hacer
sospechar una hipoglucemia hiperinsulinémica del lactante debida
probablemente a un defecto del canal KATP que es familiar (autosómico
recesivo) o esporádico; la disminución de b-OH butirato, las concentra-
ciones reducidas de AGL y las concentraciones plasmáticas de insulina
>5-10 mU/ml en presencia de hipoglucemia documentada confirman
este diagnóstico. La hepatomegalia debe hacer sospechar un déficit enzi-
mático, como de glucosa-6-fosfatasa en la glucogenosis de tipo I u otras
glucogenosis; cuando existe un azúcar reductor diferente a la glucosa en
orina (p. ej., Clinitest positivo pero Clinistix negativo), lo más probable
es una galactosemia. En los varones, un micropene indica la posibilidad
de una insuficiencia adenohipofisaria, que también se puede asociar a
ictericia colestásica en ambos sexos; los defectos mediofaciales, como
el paladar hendido, también sugieren la posibilidad de insuficiencia
adenohipofisaria como la causa de la hipoglucemia debida al déficit
de hormona del crecimiento y/o cortisol. Ante la sospecha de que la
hipoglucemia puede ser la causa de la conducta inusual en cualquier
recién nacido «enfermo» se debe proceder a la determinación de la
glucosa a la cabecera del paciente. Sin embargo, como la fiabilidad de
los medidores de glucosa es de ±20%, toda glucemia <60 mg/dl debe
confirmarse a través de una determinación formal en el laboratorio
realizada sin retraso en una muestra de sangre conservada en un tubo
que evite la glucólisis, que podría arrojar valores falsamente disminuidos.
Tras el período neonatal, la anamnesis detallada, la exploración física y
los hallazgos analíticos aportan las pruebas suficientes para determinar las
causas de la hipoglucemia persistente o recurrente. La relación temporal
de la hipoglucemia con la ingestión de alimentos puede indicar que el
defecto radica en la gluconeogénesis si los síntomas surgen 6 o más horas
después de las comidas. Cuando la hipoglucemia aparece poco después de
las comidas, se debe sospechar un cuadro de hiperinsulinismo, que debe
confirmarse o excluirse determinando la concentración de b-OH butirato,
insulina y AGL en una muestra en la que la glucemia sea <50 mg/dl. Las
formas autosómicas dominantes de hipoglucemia hiperinsulinémica se
deben tener en cuenta, midiendo las concentraciones de glucosa, insulina
y amoníaco y realizando una cuidadosa anamnesis para detectar a otros
familiares afectados de cualquier edad. La determinación de IGFBP-1
resulta útil; es baja en los estados de hiperinsulinismo y alta en otras
formas de hipoglucemia. La hepatomegalia indica un déficit de alguna
de las enzimas de la degradación del glucógeno o de la gluconeogénesis,
como se muestra en la tabla 92-8. La ausencia de cetonemia o cetonuria en
el momento de presentación inicial señala firmemente un hiperinsulinis-
mo o un trastorno de la oxidación de los ácidos grasos. En la mayoría
de las otras causas de hipoglucemia, a excepción de la galactosemia o
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la intolerancia a la fructosa, la cetonemia y la cetonuria están presentes
durante la hipoglucemia en ayunas. En este momento, se debe obtener
suero para determinar sustratos, especialmente b-OH butirato, lactato
y AGL, así como hormonas, especialmente insulina, cortisol, ACTH y
hormona del crecimiento, seguido de determinaciones repetidas tras la
inyección muscular o intravenosa de glucagón, como se muestra en la
tabla 92-7. En la tabla 92-8 se resume la interpretación de los hallazgos.
La hipoglucemia con cetonuria en niños con edades comprendidas entre
los 18 meses y los 5 años es más probable que sea una hipoglucemia
cetósica, especialmente si no hay hepatomegalia. Generalmente, la inges-
tión de toxinas, como alcohol y salicilatos, se puede excluir rápidamente
mediante la anamnesis. También debe tenerse en cuenta la posibilidad
de una ingesta de fármacos involuntaria o deliberada o de un error a la
hora de despachar los fármacos. Se debe sospechar un síndrome de Mun-
chausen por poderes cuando los padres u otros cuidadores tengan acceso
a insulina o a secretagogos de insulina; las concentraciones elevadas de in­
sulina en la muestra junto con concentraciones reducidas de péptido C
confirman la administración exógena de insulina. La ingestión intencio­
nal o accidental de fármacos que estimulan la secreción endógena de
insulina produce elevación de las concentraciones de insulina y péptido C,
y para identificar la sustancia implicada puede ser necesario efectuar
pruebas complementarias especializadas.
Cuando la historia es indicativa pero no hay síntomas agudos, un ayu-
no supervisado durante 24-36 horas provoca generalmente hipoglucemia
y resuelve la cuestión de si se trata de hiperinsulinismo o de otras enfer-
medades (v. tabla 92-8). En raras ocasiones, el ayuno debe prolongarse
36 horas, pero únicamente en niños mayores. Este tipo de ayuno está
contraindicado cuando se sospecha una alteración de la oxidación de los
ácidos grasos. También se debe tener en cuenta la posibilidad de utilizar
otros métodos diagnósticos, como la espectrometría de masas en tándem
o el diagnóstico molecular. Dado que la insuficiencia suprarrenal simula
una hipoglucemia cetósica, las concentraciones plasmáticas de cortisol
y ACTH se deben determinar en el momento en que se documenta la
hipoglucemia; el aumento de la pigmentación bucal o cutánea propor-
ciona la clave de la insuficiencia suprarrenal primaria con aumento de la
actividad de ACTH (hormona estimulante de los melanocitos). La talla
baja o la disminución de la velocidad de crecimiento constituyen pistas
para el diagnóstico de una insuficiencia hipofisaria con afectación de
la hormona del crecimiento y la ACTH. Pueden ser necesarias pruebas
definitivas de función hipofisario-suprarrenal, como la estimulación con
arginina-insulina de la liberación de hormona del crecimiento, factor de
crecimiento seudoinsulínico de tipo 1, IGFBP-1 y cortisol.
En presencia de hepatomegalia e hipoglucemia, el diagnóstico de
presunción del déficit enzimático se realiza a menudo a partir de las
manifestaciones clínicas, presencia de hiperlipidemia, acidosis, hiperu-
ricemia, respuesta al glucagón con alimentos y en ayunas y la respuesta a
la perfusión de diferentes precursores apropiados (v. tablas 92-7 y 92-8).
En la tabla 92-8 se muestra un resumen de estos hallazgos clínicos y
de las exploraciones que se deben realizar. El diagnóstico definitivo de
una glucogenosis precisa pruebas de diagnóstico molecular (v. cap. 87).
Algunos pacientes con todas las manifestaciones de una glucogenosis
tienen una actividad enzimática normal. Estos estudios definitivos
requieren un nivel de especialización que sólo se encuentra en deter-
minadas instituciones.
TRATAMIENTO
La prevención de la hipoglucemia y sus efectos sobre el desarrollo del
SNC es muy importante en el período neonatal. En los neonatos con
hiperinsulinismo no asociado a diabetes materna se puede requerir
una pancreatectomía subtotal o focal, a no ser que la hipoglucemia
se controle fácilmente con diazóxido, análogos de la somatostatina
(p. ej., octreotida) o sirolimús a largo plazo.
El tratamiento de la hipoglucemia sintomática aguda de un recién
nacido o lactante incluye la administración intravenosa de 2 ml/kg de
suero glucosado al 10%, seguido de una perfusión continua de glucosa
a 6-8 mg/kg/min, y es necesario ajustar la velocidad para mantener la
glucemia dentro de los valores normales. Si existen convulsiones por
la hipoglucemia, algunos autores recomiendan la inyección en bolo de
4 ml/kg de suero glucosado al 10%.

Figura 92-5  Algoritmo para el diagnós-
tico de la hipoglucemia en función de las
respuestas energéticas al ayuno. AGL, ácido
graso libre; EDG, enfermedad por depósito
de glucógeno; F1,6-diPasa, fructosa-1,6-
difosfatasa; G-6Pasa, glucosa-6-fosfatasa;
GH, hormona del crecimiento; PEG, pequeño
para la edad gestacional. (De Kliegman RM,
Greenbaum LA, Lye PS, editores: Practical
strategies in pediatric diagnosis and therapy,
2.ª ed., Filadelfia, 2004, Elsevier Saunders.)
El tratamiento de la hipoglucemia asintomática en los lactantes de
riesgo consiste en la alimentación enteral en vez de la administración
de glucosa parenteral. La administración de glucosa intravenosa está
indicada si aparecen síntomas o si la hipoglucemia persiste a pesar de
la alimentación enteral. La administración de gel de dextrosa (al 40%,
400 mg/kg) por vía oral puede ser una alternativa a la alimentación
enteral si no se dispone de leche materna o de fórmulas artificiales.
El tratamiento de la hipoglucemia neonatal o infantil persistente com-
prende un aumento de la velocidad de perfusión intravenosa de glucosa a
10-15 mg/kg/min o más, siempre que sea necesario. Esto puede precisar el
uso de un catéter venoso central o venoso umbilical para administrar una
solución de glucosa hipertónica al 15-25%. Cuando existe hiperinsulinis-
mo, inicialmente se debe tratar con diazóxido, seguido de análogos de la
somatostatina. Si la hipoglucemia no responde a la glucosa intravenosa
más diazóxido (dosis máxima de 15-20 mg/kg/día) y a los análogos de
la somatostatina, se debe considerar el tratamiento quirúrgico (pan-
createctomía parcial o casi total). Dicha cirugía debe realizarse en cen-
tros con el material necesario y personal formado con experiencia en las
intervenciones quirúrgicas. Cuando sea posible, la cirugía debe realizarse
tras obtener una gammagrafía con [18F]-L-DOPA para localizar la lesión,
lo que posteriormente puede proporcionar guía al cirujano para proceder
a la resección curativa antes de realizar la intervención quirúrgica.
El diazóxido por vía oral, 5-15 mg/kg/24 horas, en dosis divididas
cada 12 horas, puede corregir la hipoglucemia hiperinsulinémica, pero
también puede originar hirsutismo, edema, náuseas, hiperuricemia, alte-
raciones electrolíticas, edad ósea avanzada, déficit de inmunoglobulina G
y, en raras ocasiones, hipotensión con el uso prolongado. El análogo de la
somatostatina de larga duración octreotida puede ser útil para controlar
el hiperinsulinismo causante de hipoglucemia en los pacientes con tras-
tornos de las células de los islotes, incluyendo mutaciones del canal KATP
y adenomas de estas células. La administración de glucagón mediante
infusión i.v. continua a un ritmo de 5 mg/kg/hora, junto con octreotida
por vía subcutánea, cada 6-12 horas, a dosis de 20-50 mg/kg/día, en
neonatos y lactantes pequeños puede mantener la glucemia, pero estos
fármacos generalmente se utilizan como una medida temporal antes de la
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Capítulo 92  ◆ Hipoglucemia  825
pancreatectomía parcial o más completa. Las posibles aunque infrecuen-
tes complicaciones de la octreotida consisten en retraso del crecimiento
por la inhibición de la liberación de hormona del crecimiento, dolor en
el lugar de inyección, vómitos, diarrea, disfunción hepática (hepatitis,
colelitiasis) y enterocolitis necrosante. La taquifilaxia a los efectos del
fármaco es más frecuente. Resulta especialmente útil para el tratamiento
de la hipoglucemia refractaria a pesar de la pancreatectomía subtotal. La
pancreatectomía total no es el tratamiento óptimo, debido a los riesgos
inherentes de esta intervención quirúrgica, la diabetes mellitus perma-
nente y la insuficiencia pancreática exocrina. Cuando se consigue con-
trolar la hipoglucemia, es aconsejable el tratamiento médico prolongado
y continuo sin resección pancreática, ya que algunos niños presentan
con el paso del tiempo una resolución espontánea de la hipoglucemia
secundaria al hiperinsulinismo. Este hecho se debe valorar frente al
riesgo de lesión del SNC inducida por la hipoglucemia y la toxicidad de
los fármacos.
PRONÓSTICO
El pronóstico es favorable en los neonatos asintomáticos con hipoglu-
cemia de corta duración. La hipoglucemia recurre en el 10-15% de los
lactantes después de recibir el tratamiento apropiado. La recurrencia es
más frecuente si los líquidos intravenosos se extravasan o se interrumpen
demasiado pronto antes de que se tolere la alimentación por vía oral.
Los niños que sufrieron hipoglucemia neonatal transitoria con el tiempo
presentan una mayor incidencia de hipoglucemia cetósica.
El pronóstico respecto a las funciones intelectuales debe ser reservado,
ya que la hipoglucemia sintomática, grave, recurrente y prolongada se
asocia con secuelas neurológicas. Los lactantes con hipoglucemia sinto-
mática, en especial los lactantes con bajo peso al nacer, los que presentan
hipoglucemia hiperinsulinémica persistente y los recién nacidos con hi­
poglucemia grave de madres con diabetes mal controlada poseen un
peor pronóstico para lograr un desarrollo intelectual normal que los
lactantes asintomáticos.
La bibliografía está disponible en ExpertConsult.

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