Sustancias cancerígenas y sus interacciones celulares.
tumores como RAS Y TP53, obtienen una ventaja
Carcinogenia química
Proceso de varias etapas, en modelos experimentales se
describieron etapas de iniciación y promoción.
Iniciación: Se debe a la exposición de las células a una
dosis suficiente de una sustancia cancerígena; provoca
daños permanentes en el ADN (mutaciones).
Promotores: Inducen la aparición de tumores a partir de
células iniciadas; su aplicación conduce a la proliferación
y expansión clonal de células iniciadas.
Factores que contribuyen a la oncogénica actúan
estimulando la proliferación , pueden considerarse como
promotores de tumores; por ejemplo, estimulación
estrogénica del endometrio y mama.
Todos los carcinógenos químicos iniciadores son
electrofílicos muy reactivos, pueden reaccionar con
átomos nucleófilos.
Sus objetivos son:
• ADN
• PROTEINAS
• ARN
Iniciación: Inflige daño no letal al ADN que se repara, la
célula mutada transmite las lesiones a sus células
descendientes.
Sustancias químicas
Los carcinógenos se dividen en dos categorías: De acción
directa e indirecta
Carcinógenos de acción directa
No necesitan transformación metabólica, son débiles y
algunos son importantes como los fármacos
quimioterápicos contra los tumores (ej. Agentes
alquilantes), estos controlan y retrasan ciertos tipos de
tumores trágicamente para generar un segundo tipo de
tumor.
Carcinógenos de acción indirecta
Necesitan su transformación metabólica y sus productos
se denominan cancerígenos finales.
Actúan indirectamente y requieren activación
metabólica, algunos más potentes (hidrocarburos
policíclicos presentes en combustibles fósiles).
Metabolizados por monooxigenasas dependientes del
citocromo P-450, los genes que codifican son
polimórficos, estas enzimas son esenciales para la
activación de los procarcinógenos, relacionada en parte
con variantes polimórficas que hereda un individuo.
*Fumadores moderados con genotipo susceptible de
CYP1A1 tienen un riesgo 7 veces mayor de desarrollar
cáncer de pulmón*
Objetivos moleculares de los carcinógenos químicos
La transformación maligna es el resultado de
mutaciones; las mutaciones ocurren a lo largo de todo el
genoma, los oncogenes y los genes supresores de
selectiva.
Algunos carcinógenos interactúan con bases o
secuencias de ADN, producen mutaciones, se agrupan en
‘’puntos calientes’’
*Carcinomas hepatocelulares asociados a la aflatoxina
B1 tiene mutación particular en TP53, transversión
G:C→T:A. Las mutaciones de TP53 son poco frecuentes
en los tumores de hígado.
Posibles carcinógenos en lugar de trabajo: cloruro de
vinilo, arsénico, níquel, cromo, insecticidas y fungicidas.
Carcinogenia por radiación
Energía en forma de luz ultravioleta es mutágena y
cancerígena; causa cánceres en la piel, la exposición a
radiaciones ionizantes se asocia con varios tumores,
aunque la contribución es pequeña.
Rayos ultravioletas: En personas de piel clara se asocia a
carcinomas epidermoides y basocelulares y melanoma
de piel.
Espectro solar se divide en 3 rangos:
1. UVA (320-400 nm)
2. UVB (280-320 nm)
3. UVC (200-280 nm)
UVB responsables de la inducción de cánceres cutáneos.
UVC filtrados por la capa de ozono.
1. UVB cancerígena debida a su capacidad para
hacer que se formen dímeros de pirimidina en el
ADN.
2. La absorción por el ADN produce
entrecruzamiento covalente de las bases de
pirimidina.
3. Distorsiona la hélice de ADN
4. Impide el emparejamiento adecuado, con una
exposición excesiva al sol, la capacidad de
reparación por escisión se ve superada y actúan
los mecanismos de reparación del ADN
propensos a sufrir errores.
Radiación ionizante: Radiaciones electromagnéticas son
todas cancerígenas, existe una jerarquía de
vulnerabilidad de los tejidos a los tumores inducidos por
radiación:
Más frecuentes
• Leucemias mieloides
• Cáncer de tiroides (solo en pacientes jóvenes)
Intermedia
• Cáncer de mama
• Cáncer de pulmón
• Cáncer de glándulas salivales
La piel, huesos y el aparato digestivo son resistentes a las
neoplasias inducidas por radiación; cualquiera célula
puede transformarse en una célula tumoral mediante
una exposición suficiente a la energía radiante.
Carcinogenia microbiana
Solo unos pocos virus se han relacionado con tumores en
seres humanos.
en la patogenia de la carcinogenia microbiana es que la
infección desencadena la proliferación celular policlonal
que, se vuelve monoclonal por la adquisición de
mutaciones.
Virus ARN oncógenos
Virus de la leucemia T humana de tipo l: HTLV-1),
involucrado en la patogenia de tumores en los seres
humanos.; causa la leucemia/linfoma T del adulto.
Muestra tropismo por los linfocitos T CD4+, este es el
principal objetivo de la transformación neoplásica.
No contiene oncogén, el sitio de integración del virus en
los cromosomas del huésped es aleatorio, el sitio de
integración es idéntico en .todas las células de un tumor
dado.
*significa que el HTLV-1 debe haber estado presente en
el momento de la transformación*
Contiene las regiones gag, poi, env y otros dos
denominados tax y HBZ.
Tax es esencial para la replicación vírica, porque estimula
la transcripción del ARN vírico.
Tax y HBZ alteran la transcripción de los genes de la célula
huésped e interactúan con proteínas de señalización de
la célula huésped.
Virus ADN oncógenos: (VPH, VEB, VHB, poliomavirus de
células de Merkel y virus del herpes humano 8 causantes
de tumores humanos; (ej. Poliomavirus de células de
Merkel en los carcinomas de las células de Merkel)
Virus del papiloma humano: VPH de alto riesgo: 16 y 18
se han relacionado con el desarrollo de los carcinomas
epidermoides del cérvix.
En los tumores malignos, se integra dentro del genoma
del huésped, el patrón de integración es clonal. La
integración interrumpe el ADN vírico dentro del marco
de lectura abierto E1/E2, lleva a la pérdida del represor
vírico E2 y al aumento de la expresión de los genes E6 y
E7 del VPH.
• Actividades oncógenas de E6: La proteína E6 se
une y actúa en la degradación de p53 y estimula
la expresión de la transcriptasa inversa de la
telomerasa (TERT), que contribuye a la
inmortalización de las células.
• Actividades oncógenas de E7: La proteína E7
tiene efectos que complementan a los de la E6,
Se une a la proteína RB y desplaza los factores de
transcripción E2F.
Los tipos de VPH de alto riesgo expresan proteínas
oncógenas que inactivan los supresores de tumores,
activan las ciclinas, inhiben la apoptosis y combaten la
senescencia celular.
Virus de Epstein-Barr: Relacionado con el linfoma de
Burkitt, se a relacionado con varios linfomas, carcinomas
e incluso sarcomas. Los tumores asociados al VEB más
comunes son los linfomas B y el carcinoma nasofaríngeo.
Tiene glucoproteínas de superficie, reconocen y se unen
al receptor del complemento CD21, el virus se une a los
linfocitos B y los infecte.
La infección de los linfocitos B está latente, las proteínas
del VEB se expresan en los linfocitos B infectados de
forma latente, lo que permite que las células crezcan
indefinidamente.
La proteína de membrana latente 1 (LMP-1), es un
oncogén, se comporta como un receptor de CD40; que
estimula el crecimiento de los linfocitos B, activa las vías
de señalización NF-KB y JAK/STAT y promueve la
supervivencia y proliferación de los linfocitos B.
Previene la apoptosis activando BCL2.
En el caso del linfoma de Burkitt, el VEB no es
directamente oncógeno, pero, prepara el escenario para
la adquisición de la translocación y otras mutaciones
Tumores en pacientes inmunodeprimidos: Expresan
LMP-1 y EBNA-2, antigénicos y reconocidos por los
linfocitos T citotóxicos.
Carcinoma nasofaríngeo: Activa la vía NF-kB, regula la
expresión de factores como VEGF, FGF-2, MMP-9 y COX-
2 que contribuyen a la oncogenia.
Virus de la hepatitis B y C:
1. Se da una inflamación crónica mediada de forma
inmunitaria provocando la muerte de los
hepatocitos, esto conlleva a la proliferación
compensatoria de hepatocitos.
2. Se da la activación de la vía NF-kB que bloquea la
apoptosis permitiendo que los hepatocitos
acumulen mutaciones.
Helicobacter pylori: Involucrada en el desarrollo tanto de
los adenocarcinomas como de los linfomas gástricos.
1. Conlleva un aumento en la proliferación de
células epiteliales en un contexto de inflamación
crónica.
2. Contiene genes involucrados en la oncogenia.
Las cepas asociadas contienen el gen A asociado a la
citotoxina (CagA).
1. CagA penetra en las células epiteliales gástricas
2. Inicia una cascada de señalización que imita la
estimulación del factor de crecimiento no
regulado.
Factores específicos de cepa
Citocinas inflamatorias: IL-1B y TNF
Estas estimulan la proliferación de linfocitos B
policlonales.
Aspectos clínicos de las neoplasias
Cualquier tumor, incluso benigno, puede causar
morbilidad y mortalidad.
Efectos hormonales y locales: Tumores pueden afectar a
tejidos vitales y a su función.
Las neoplasias benignas y malignas originadas en las
glándulas endócrinas pueden causar problemas clínicos
por la síntesis de hormonas.
Ejemplo: Un adenoma benigno de células B de los islotes
pancreáticos pueden sintetizar suficiente insulina para
una hipoglucemia mortal.
El crecimiento de los tumores malignos causa
ulceraciones, infecciones secundarias y hemorragias.
Caquexia tumoral: Estado hipercatabólico definido por
una pérdida de masa muscular.
Se caracteriza por una pérdida de peso extrema (factor
que contribuye es una proteína ‘’Factor movilizador de
lípidos’’), fatiga, atrofia muscular, anemia, anorexia y
edema.
Mediadores inflamatorios TNF, IL-1, IL-6 tienen acciones
importantes.
En pacientes con tumores malignos se asocia a
concentraciones más elevadas de citocinas, estas
aumentan la degradación de las principales proteínas
estructurales del musculo esquelético.
Síndromes paraneoplásicos: Signos y síntomas en una
persona portadora de un tumor maligno que no pueden
explicarse fácilmente.
Endocrinopatías: No son de origen endócrino, su
actividad secretora es llamada síntesis de hormonas
ectópica.
Hipercalcemia: Sintomática se relaciona a menudo con
tumores malignos y lleva procesos generales
involucrados:
1. Osteólisis: Inducida por los tumores.
2. Síntesis de sustancias humorales calcémicas:
Asociada con la proteína relacionada con la
hormona paratiroidea; aumentando la resorción
ósea y las concentraciones de calcio sérico.
Síndromes paraneoplásicos neuromiopáticos: Involucra
un ataque inmunitario inducido por el tumor a los tejidos
normales.
Acantosis nigricans: Se asocia con tumores malignos y
carcinoma de estómago.
Osteoartropatía hipertrófica: Caracterizada por 1.
Formación perióstica de hueso nuevo, 2. Artritis de
articulaciones adyacentes, 3. Dedos en palillo
Gradación y estadificación de los tumores
Gradación: Se basa en el grado de diferenciación de las
células tumorales
Estadificación: Se basa en el tamaño de la lesión primaria
T1-T4: Lesión primaria
N0: No hay afectación ganglionar
N1.N3: Afección de un número y rango de ganglios cada
vez mayor
M0: No hay metástasis
M1-M2: Presencia de metástasis
Diagnóstico de laboratorio de los tumores malignos
Histológicos y citológicos
1. Escisión o biopsia
2. Punción- aspiración con aguja fina: Involucra la
aspiración de células y liquido seguida de un examen
citológico de la muestra teñida.
3. Frotis citológicos: Las muestras que se suelen
analizar son orina, LCR, derrames pleurales y lavados
bronquiales
Inmunohistoquímica
1. Clasificación de tumores malignos
indiferenciados
a. Las células tumorales solidas a menudo
tienen filamentos intermedios
2. Determinación del sitio de origen de tumores
metastásicas
a. En caso de un tumor de origen oscuro,
en una biopsia se puede determinar un
el origen del mismo.
3. Detección de moléculas que tienen importancia
para el pronóstico o el tratamiento
a. Productos proteínicos de oncogenes
como ERBB2 en cáncer de mama
Citometría de flujo: Se utiliza principalmente para
antígenos celulares expresados por tumores.
Diagnóstico molecular y citogenética
Diagnóstico de neoplasias malignas: PCR del receptor de
linfocitos T permite distinguir entre proliferaciones
monoclonales (neoplásicas) y policlonales (reactivas)
Pronóstico de neoplasias malignas:
• Mal pronóstico: Muestra en la amplificación de
NMYC deleciones del cromosoma 1p
Detección de enfermedad mínima residual:
• Detección de transcritos de BCR-ABL por PCR da
medidas de las células leucémicas residuales
Diagnóstico de predisposición hereditaria a sufrir
tumores malignos:
• Se da mediante la detección de alelos mutados y
sirve para dar un programa de detección
intensiva
Orientación de tratamiento con fármacos frente a
oncoproteínas.
Identificación de mecanismos de farmacorresistencia:
Biopsias líquidas Utiliza abordajes de PCR muy sensibles.
Perfiles moleculares de los tumores: el futuro del
diagnostico de los tumores malígnos
Pueden secuenciar rápidamente el genoma completo;
evaluar las modificaciones epigenéticas del genoma
completo (el epigenoma); cuantificar todos los ARN
expresados en una población celular (el transcriptoma);
medir muchas proteínas simultáneamente (el
proteoma).
Uno de los objetivos de estos análisis es identificar
lesiones genéticas terapéuticamente ‘’accionables’’
Marcadores tumorales MARCADORES TUMORALES SELECCIONADOS
Antígeno prostático específico (PSA)
• Para sospechas de un carcinoma de próstata
o Cuando hay concentraciones elevadas
de esta puede ser por cáncer o por
hiperplasia prostática benigna.
Antígeno carcinoembrionario (CEA)
• Para carcinomas de colon, páncreas, estómago y
mama
Α-fetoproteína (AFP)
• Sintetizadas por carcinomas hepatocelulares,
tumores de saco vitelino, teratocarcinomas y
carcinomas de células embrionarias
Las concentraciones de CEA y AFP pueden elevarse en
varios procesos no neoplásicos.

Gonadotropina coriónica humana (HGC)

• Tumores testiculares
CA-125
• Para tumores de ovario
Puede ser posible detectar múltiples mutaciones
conductoras en una sola biopsia líquida, es posible
analizar un perfil molecular a partir de AN desprendido.