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Inestabilida Fenómeno producido por repetición anormal de secuencias cortas de ADN, que pueden provocar
d satelital problemas de salud.
Los microsatélites son regiones del ADN de secuencia corta de nucleótidos que se repiten en tándem (2 a
6 nucleótidos) en todo el genoma humano.
Cuando una célula se divide pueden ocurrir errores y la longitud de las secuencias de los microsatélites se
pueden afectar.
repeticiones anormales de microsatélites: forman proteínas anormales que pueden causar
enfermedades, relacionado con ciertos tipos de cáncer, como el cáncer colorrectal, el cáncer gástrico y el
cáncer de ovario.
La inestabilidad de los microsatélites es causada por mutaciones en los genes que reparan el ADN.
APC Componente de la vía de señalización WNT, importante en el control del crecimiento y
diferenciación celular durante el desarrollo embrionario.
Inhibe miembros de la vía de señalización WNT que promueve la expresión de beta-catenina
como estimulador de la división celular dentro de las criptas intestinales.
Una proteína APC funcional vital para mantener niveles bajos beta-catenina citosólica (previene
la proliferación celular excesiva).
Controla transición metafase-anafase y la salida mitótica, regula fase G1.
MITOSIS: regula estabilidad genómica y segregación cromosómica.
Participa en: proliferación, diferenciación, apoptosis, adhesión, migración, y segregación
cromosómica.
Las mutaciones en APC conducen a la producción de una proteína APC truncada (elimina microtúbulos=
inestabilidad cromosómica).
El locus APC se identificó con la poliposis adenomatosa familiar (PAF), un síndrome hereditario
autosómico dominante que afecta al colon y al recto, aumenta el riesgo de padecer tipos de Cáncer.
Sobreexpresión ciclinas: afecta el ciclo celular dependiendo de la ciclina en específico; si los reguladores
del ciclo celular no funcionan adecuadamente pueden producir células cancerosas.
● Sobreexpresión de ciclina D= adenoma paratiroideo.
● Sobreexpresión de ciclina E = adenocarcinoma de mama.
● Sobreexpresión de las proteínas ciclina A y ciclina B1 está relacionada con los astrocitomas.
BCR-ABL El gen ABL ubicado en el cromosoma 9q, autosómico y codifica una enzima de 145 kd, con
actividad tirosinquinasa, por lo que cataliza reacciones de fosforilación, importante para regular
funciones y el ciclo celulares.
El gen BCR ubicado en el cromosoma 22q, autosómico y codifica proteínas que tiene como
actividad la serina/treonina cinasa, activa diversas proteínas importantes en la proliferación
celular.
El cromosoma filadelfia aparece por una translocación balanceada y reciproca entre el cromosoma 9 y 22
generando un gen de fusión que se denomina BRC-ABL.
El cromosoma mutado (filadelfia) genera la transcripción de un ARN mensajero mutado que lleva a la
síntesis de una proteína de fusión (proteína BCRABL). En la LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA esta proteína:
tiene actividad de tirosinquinasa descontrolada (siempre aumentada).
no responde a la regulación y es una proteína constitutiva (siempre activa).
Actúa fosforilando varios sustratos, entre los que se incluyes factores de regulación tales como;
Grb-2, p21ras, c-myc, bcl-2 y PI-3 cinasa, conduciendo a la expresión maligna de las células
mieloides.
generar mensajes hacia el núcleo celular y lleva a la activación de señales intracelular (división
más rápida e incontrolada).
Inhibe el proceso de apoptosis (proliferación celular)
impide la síntesis de proteínas encargada de controlar el paso de las células al torrente
sanguíneo facilitando así la salida de los blastos de la medula ósea.
MYC La familia de los genes MYC constituida por los protooncogenes C-Myc, N-Myc, y L-Myc, relacionados con
neoplasias en humanos.
actúan como factores de transcripción y reguladores del ciclo celular (promueve el paso de las células de
G0 a G1) e intervienen en la proliferación, apoptosis, diferenciación celular y en la inmortalización.
El gen más estudiado es el C-Myc, ya que esta alterado en diversos tumores, leucemias y linfomas. En las
células neoplasias es muy frecuente que se presente la amplificación del gen C-Myc en tumores
hematopoyéticos debido a translocaciones cromosómicas.
la perdida de la regulación de la expresión del gen c-Myc ocurre por: mecanismos genéticos,
amplificación, alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales, inserción viral o mutaciones
puntuales; estas alteraciones se relacionan con la transformación e inmortalización de las células
neoplasias.
JACK El gen JAK2 (Janus quinasa 2), ubicado en el cromosoma 9, es un gen que codifica una proteína llamada
JAK2, proteína tirosina quinasa citoplasmática.
Relacionado con el desarrollo y la proliferación de células.
Este gen también interviene en la regulación de la respuesta inmune = activa una cascada de señales
necesarias para que el sistema inmunológico responda a los antígenos externos. Estas señales también
ayudan a que las células sinteticen y secreten las moléculas de señalización necesarias para iniciar la
respuesta inmune. La proteína JAK2 es especialmente importante para controlar la producción de células
sanguíneas a partir de células madre hematopoyéticas.
Mutación de JAK2: primer marcador genético asociado con la patogenia de los síndromes
mieloproliferativos:
Policitemia vera (PV): la médula ósea produce demasiados hematíes.
Trombocitemia esencial (TE): existen demasiadas células productoras de plaquetas
(megacariocitos).
Mielofibrosis primaria (MF): existen demasiadas células productoras de plaquetas y también
células productoras de tejido fibroso en la médula ósea.
BCL2 Familia de proteínas con actividad pro-apoptóticas y anti-apoptótica.
Se han integrado de acuerdo con su homología cuatro dominios BH (BH1, BH2, BH3 y BH4).
Aquéllas con actividad anti-apoptótica son proteínas integrales de la membrana mitocondrial externa.
Las de actividad pro-apoptóticas se encuentran en citosol o en asociación al citoesqueleto.
Se clasifican en 3 grupos:
Supervivencia: (Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, MCL-1, BFL-1, BCL-B y A1): protegen a la célula de diversas
alteraciones citotóxicas.
Pro-apoptóticas:(Bax, Bak, Bid y Bok) después de su activación, Bak y Bax se homo-oligomerizan
dentro de los poros proteolipídicos de la membrana mitocondrial externa para promover su
permeabilización.
Las tercer subfamilia comparten únicamente el motivo BH3, indispensable para su actividad pro-
apoptóticas.
Función: eliminación de células alteradas para que éstas no produzcan divisiones con dichas alteraciones.
mal regulado, permite que células alteradas sobrevivan y se multipliquen. La sobreexpresión de
Bcl-2 otorga “inmortalidad” a las células.
Presente en:
● Leucemia linfocítica crónica.
● Linfoma difuso de células grandes B (linfoma no Hodgkin).
E- Glicoproteína transmembrana codificada por el gen de la cadherina (CDH1) en el cromosoma 16q22.1. Es
CADERINA la proteína de adhesión epitelial más importante y pertenece a la cadherina tipo I 'clásica'. Participa en
uniones celulares dependientes de Ca2+, vías de adhesión de células hemofílicas, desarrollo de polaridad
epitelial normal y arquitectura tisular.
E-cadherina contiene un solo dominio transmembrana, cinco dominios extracelulares, y el dominio más
de la membrana está delimitado por cuatro cisteínas conservadas que estabilizan la formación de fuertes
contactos célula-célula a través de enlaces disulfuro, el dominio citoplasmático se divide en dos
subdominios:
dominio proximal conservado por el dominio de yuxtamembrana.
dominio de unión a beta-catenina.
La interacción de E-cadherina y α-catenina forma la región de adhesión. Estas interacciones están
mediadas por la beta-catenina, que actúa como adaptador entre ellas.
Función: mantenimiento de la morfología de los tejidos, diferenciación y motilidad celular, y el
establecimiento de la polaridad celular.
Se expresa principalmente: c epiteliales.
La pérdida de expresión de la e-cadherina en el cáncer de mama se ha asociado con la transición
epitelio-mesenquimal (Ductal-lobulillar) (TEM), un proceso biológico que se produce durante el
desarrollo embrionario y se reactiva en la progresión tumoral. Durante la TEM, las células adquieren
características mesenquimales, como la capacidad de migrar e invadir los tejidos circundantes.
KRAS El gen KRAS codifica la proteina KRAS, involucrada en la red de señalización del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR) el cual modula aspectos de la conducta celular como: la proliferación, la
diferenciación, supervivencia y apoptosis.
La proteína KRAS funciona en la cascada de transducción a partir del receptor EGFR. El KRAS unido al GTP
se activa, haciendo que la célula recibe constantemente señales para crecer, sin embargo, cuando se une
al GDP se encuentra inactivo.
El gen KRAS se localiza en el cromosoma 12p12.1
Las mutaciones de este gen se encuentran comúnmente en los codones 12, 13 y 61; ocasionando una
disminución en la actividad GTPasa del KRAS, lo que da resultado una activación permanentemente
activa. Generalmente se encuentran en cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, y
cáncer de páncreas.
P16 Es producido por el gen CDKN2A que hace parte de la familia de genes INK4 localizados en el brazo corto
del cromosoma 9 (9p21.3), es un gen supresor de tumor que inhibe a las cinasas dependientes de ciclinas
4 y 6 (CDK 4/6) que evitan la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (pRb) e impide el
paso de la fase G1-fase S, es decir, detienen el ciclo celular en la fase G1.
La actividad oncogénica del p16 puede ser:
directos: alteración en cromosoma asociada con la pérdida de transcripción, y se evidencia en el
cáncer de: mama (33 %), próstata (60 %), renal (23 %) y de colon (92 %).
Indirecta: sobreexpresión a causa de agentes externos que inducen mutaciones en el p53 o pRb.
pRb hipofosforilado: bloquea el E2F =no hay expresión de genes en la progresión de la fase G1 a
la fase S del ciclo celular, pero si es fosforilado deja libre al E2F y hay paso de la fase G1 a S.
con VPH-AR (16 y 18) en la zona de transición escamocolumnar la integración viral ocurre por las
proteína E1 (actividad de helicasa) y E2 (replicación y transcripción) que controlan la expresión genética y
replicación; esta unión produce una alteración en:
La proteína E6 incita la degradación de p53, la célula infectada evade la apoptosis en la fase G1.
la proteína E7 altera el complejo E2F-pRb, conlleva a que el E2F actúe sin presencia de factores
de crecimiento externos, genera transcripción de numerosos genes para entrar a la fase S del
ciclo celular lo que aumento en la replicación celular, la acción del p16 no es suficiente para
evitar el daño en el ciclo celular.
la evasión de la apoptosis que es causado por las oncoproteínas E6 y E7 son las culpables de la
acumulación de daño y mutación en el ADN, transforma la célula a maligna e inicia la carcinogénesis
cérvico-uterina.
el p16: proliferación celular anómala primordial para la supervivencia de las células del carcinoma de
cuello uterino.
P21 Proteína inducida por P53, Localizado en el cromosoma 6p21.2
Potente inhibidor del complejo CDK2-ciclina E que en condiciones normales este complejo estimula el
paso de la célula a la fase S, con capacidad para inhabilitar la acción de todas las CDK, contribuye al
arresto celular en presencia de daño al ADN.
La proteína p21 también puede inhibir a la PCNA (subunidad de la ADN polimerasa) para:
evitar la replicación del ADN
dar tiempo a la reparación durante G1 y así corregir el daño.
el efecto de p21 en la evolución de los tumores cancerosos depende del estado de la proteína p53 que
pueden dirigir la evolución del tumor hacia el crecimiento del cáncer mediante la ralentización de la
acumulación de daños en el ADN.
p21 puede ser una proteína oncogénica o un supresor de tumores, dependiendo de su localización en el
citoplasma o el núcleo, ya que esta puede dirigir la evolución del tumor hacia el crecimiento del cáncer
mediante la ralentización de la acumulación de daños en el ADN o la deficiencia de esta proteína en las
células.
propiedad anti-apoptótica de p21.
NF1 El gen NF1 codifica la neurofibromina: proteína citoplasmática expresada en neuronas, células de
Schwann, oligodendrocitos y leucocitos.
Regular varios procesos intracelulares:
vía RAS -AMP cíclico.
cascada de cinasa ERK/MAP.
adenilil ciclasa
ensamblaje del citoesqueleto.
Las mutaciones del gen NF-1 provocan: falta de expresión de neurofibromina, lo que promueve la
tumorogénesis. Los neurofibromas se desarrollan cuando ambos alelos NF-1 se mutan.
Los neurofibromas incluyen células de Schwann, células perineurales, mastocitos y fibroblastos. Los
neurofibromas afectan la piel que proviene de los nervios periféricos y sus estructuras de soporte.
NF2 El NF2 es un gen supresor de tumores, localizado en el cromosoma 22q12.2; codifica la proteína Merlín.
Merlín se encarga:
unión entre membrana-citoesqueleto (une los filamentos de actina mediante la inhibición de
señales las vías P13K/AKT ubicada en el hipotálamo).
controlar la forma celular.
crecimiento y las uniones evitando que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de
forma descontrolada.
La NF2 es una afección genética autosómica dominante que se caracteriza por un crecimiento de
tumores del sistema nervioso central (SNC) y periférico (NSP) debido a un defecto en el gen NF2 o merlín;
puede ser una condición hereditaria o surgir espontáneamente. Los pacientes diagnosticados con
neurofibromatosis tipo 2 (NF2) presentan una alta probabilidad de adquirir meningiomas, además de
schwannomas vestibulares.
MEN1 El gen MEN1 (menin 1), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13), codifica una proteína
denominada menina. Actúa como un gen supresor tumoral.
se desconoce su función exacta, pero participa en la remodelación de la cromatina, metilación
mecanismo de modificaciones de las histonas para que se dé correctamente la expresión de otros genes.
La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1) es un síndrome hereditario caracterizado por hiperplasia
o a veces adenomas de las glándulas paratiroides, tumores de las células de los islotes pancreáticos, La
NEM 1 es el resultado de una mutación inactivadora del gen.
HER2 Receptor del factor de crecimiento epidermal humano 2, o c-ErbB-2; localizado en el cromosoma 17, en
la posición 17q21, codifica una glicoproteína de transmembrana de 185 kDa (P185HER-2), con actividad
intrínseca tirosina quinasa, llamada también HER2/neu. Es un miembro de la familia de los receptores
del factor de crecimiento epidermal, EGFR o ErbB.
Interviene:
división y proliferación celular
señalización celular, en el que factores de crecimiento externos, o ligandos, afectan a la
transcripción de diversos genes mediante fosforilación o desfosforilación.
La activación de un receptor requiere tres variables: el ligando, el receptor y la pareja dimerizada.
Para activar las vías de señalización interna, los receptores se deben dimerizar, la unión ligando-receptor
genera un cambio conformacional permitiéndole dimerizarse, se activa la función tirosina-quinasa e
inicia la cascada de señalización interna. HER2 es el único receptor de la familia que existe en una
conformación “abierta” lista para dimerizarse.
Estas proteínas regulan la proliferación, la diferenciación, la supervivencia celular y la angiogénesis. La
estimulación constante conduce a la proliferación celular, la resistencia a la radioterapia y la
quimioterapia, los eventos anti-apoptóticos, la angiogénesis, la invasión y la metástasis
La sobreexpresión de la proteína HER2/neu es el resultado de anormalidades en la amplificación del
gen HER2/neu (incremento en el número de copias). Se estima que las células epiteliales normales
tienen entre 20.000 y 50.000 receptores HER2/neu de membrana, mientras que las células tumorales en
cáncer de mama que sobre expresan el HER2/neu pueden llegar a tener hasta 2 millones de receptores
en su membrana.
El cáncer de mama con sobreexpresión de HER2/neu suele presentar un fenotipo tumoral agresivo y
características específicas como: un grado nuclear elevado, un aumento de la actividad mitótica (fracción
de fase S elevada) y ausencia de receptores hormonales.
El gen HRAS pertenece a la familia de oncogenes Ras (que también incluye otros dos genes:
KRAS y NRAS). Las proteínas producidas a partir de estos tres genes son GTPasas, importantes en la
división celular, diferenciación celular y apoptosis.
Las mutaciones del gen HRAS que causan el síndrome de Costello conducen a la producción
de una proteína H-Ras anormalmente activada en las células de todo el cuerpo. La proteína hiperactiva
dirige a las células a crecer y dividirse descontroladamente lo que resulta en la formación de tumores
cancerosos y no cancerosos.
NRAS gen NRAS como proteína: regula la división celular, transmite señales desde el exterior de la célula al
núcleo de la célula para que la célula: prolifere y se diferenciarse.
La proteína N-Ras es una GTPasa: convierte GTP en una molécula GDP.
La proteína N-Ras inactiva se une al GDP, no transmite señales al núcleo de la célula, causando de esta
forma la mutación y elevando los procesos de multiplicación y destrucción celular.
El gen NRAS pertenece a la familia de oncogenes Ras, que también incluye otros dos genes: HRAS y KRAS.
Los cambios genéticos del gen NRAS son variados, destacando el nevus melanocítico congénito gigante,
el síndrome de Noonan, colangiocarcinoma, leucemia mieloide aguda con factor de unión al núcleo,
leucemia mieloide aguda citogenéticamente normal y cáncer de pulmón.
Las mutaciones afectan a un componente de proteína (aminoácido) en la proteína N -Ras, reemplazan el
aminoácido glutamina en la posición 61 con lisina o arginina, lo que conducen a la producción de una
proteína N-Ras que está constantemente activada.
EGFR superfamilia de receptores que residen en la membrana plasmática y poseen actividad intrínseca de
tirosina quinasa. La señalización de EGFR es crítica para el desarrollo embrionario y su papel en el
desarrollo epitelial, la proliferación y la organogénesis derivados del mesodermo y ectodermo (cerebro,
corazón y pulmón), en el adulto: ductos mamarios en la pubertad, la proliferación del lóbulo alveolar en
el embarazo y la producción de leche en el postparto.
La familia de receptores tirosina cinasa ErbB/HER (RTK), comprende:
ErbB-1/Her1
ErbB-2/Her2 (neu): no posee ligandos específicos, actúa como co-receptor.
ErbB-3/Her3: no posee actividad tirosina quinasa específica, une ATP y transmite señales
mitogénicas.
ErbB4/Her4
Para la activación es necesaria la dimerización o la oligomerización del receptor para que presente
actividad quinasa desencadenando cascadas de señalización intracelular.
Rutas de señalización:
vía Ras/MAPK: para la proliferación celular mediada por EGF.
vía PI3K (fosfatidil inositol 3 quinasa): supervivencia celular y previene la apoptosis.
El EGFR se expresa en células normales en niveles que van desde 20 000 hasta 200 000 copias por célula,
sobreexpresado y puede llegar a niveles 20 veces mayores que lo normal, lo que induce a:
expresión de ciclina D1
promueve la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S
favorece una rápida y descontrolada proliferación celular.
La señalización a través del EGFR incrementa:
producción de factores pro-angiogénicos como VEGF, IL- 8 y el factor básico de crecimiento de
fibroblastos (b-FGF), y favorece el proceso de angiogénesis que resulta vital para el crecimiento
tumoral).
activación del EGFR induce:
desprendimiento de las células de la matriz extracelular e induce la síntesis de matriz-
metaloproteasas (MMP) en especial MMP9, favoreciendo la degradación de la membrana basal,
la invasión celular y el proceso de metastización
bloqueo de la apoptosis inducida por receptores de muerte.