Alteración de la sensibilidad a HT

1) Alteración del trasporte de HT

2) Alteración del metabolismo de HT
3) Alteración de la acción periférica de las HM tiroideas: por mutaciones en TRH-beta, de causa
desconocida, mutaciones TRH-afa

Laboratorio
 Niveles séricos elevados de hormonas tiroideas
 TSH no suprimida (“inadecuada”) o levemente aumentada
 ATPO y ATG suelen ser negativos

¡Diagnostico diferencial con tirotropinoma!

TSH T4 T3 T3r T4L

Aumento TBG N    N
Aumento transtiretina N  N  N
o
Disalbuminemia familiar N   N*
N
Resistencia HT (Sme Refetoff – AD con efecto TSH no suprime o
  
dominante negativo) Tg alta N
Defecto MCT8 (sme Allan Herndon Dudley)
TSH no suprime   
Ligado al X recesivo (mujer portador sana)
Defecto de metabolismo: selenocisteína SBP2 TSH no suprime    
(SECISBP2) IGF1 normal
 AR -  D1 y D2
Tto: T3
Mutaciones TRH alfa - hipotiroidismo congénito sin bocio
N
(AD con efecto dominante negativo) o
Ratio T3/T4 y T3/T3r   
Tejido esqueletico, gastrointestinal y miocardico son N
altos
resistentes
Hipersensibilidad a HT TSH normal  
* Puede estar aumentada si medida en forma directa por RIA competitivo, pero no por diálisis

Síndrome de Allan-Herdon-Dudley
Asociado al cromosoma X recesivo, mutaciones del gen MCT8
Bioquímica: T3 elevada, T4 disminuida, T3r baja, TSH normal o elevada.

¡MCT8 es un trasportador de T4 y T3 (mayor especificidad T3), que se expresa en múltiples tejidos!

Co existen en diferentes tejidos síntomas de hipo e hipertiroidismo según si el trasportador del tejido es
MCT8:
 SNC: trasporte deficiente de HT
o Se produce retraso en la mielinización: retardo mental, disartria, movimientos discinéticos,
hipoplasia muscular, paraplejia espástica.
o Disregulación del eje hipotálamo hipofisario – MCT10 podría compensar el paso de T3 en el SNC,
pero no T4
 Hígado: tiene co expresión varios trasportadores – T3 entra en hepatocitos y produce estado de
hipertirotoicosis (aumenta SHBG, D1, disminuye colesterol)
o Estimula D1: aumenta conversión de T4 a T3
 Corazón: depende de MCT8 – síntomas de hipotiroidismo
 Riñón: co expresan MCT8 y 10 – imp. para resorción de HT filtradas.
o Disminuye recaptación tubular de HT y aumenta excreción urinaria - aumenta la acción de T3
intratubular

Tratamiento: en investigación - DITPA (acido 3,5 diiodotiropropionico) es una molécula con capacidad de
estimular TR, con ingreso celular independiente de MCT8

¡TRIAC y TETRAC son metabolitos activos de HT por decarboxilación y oxidación en ácido carboilico –
pueden ingresar a la célula independiente de MCT8!

Diagnostico diferencial: resistencia de HM tiroideas vs tirotropinoma

Bioquímica: TSH no suprimida, T4 y T4L alta, T3 alta

¡T3 en pacientes con receptores normales estimula TRH beta en higado - SHBG y ferritina y suprime el
colesterol total y CK!

Resistencia a HT Tumor secretor de tirotropina

Incidencia 1 caso por 40.000 nacidos
Prevalencia 1 / 1-3 millones
vivos
M = H, edad media de presentación 40 años
Bocio por aumento de TSH en GT respondedora
Subgrupo de pacientes puede tener
sintomas de tirotoxicosis en tejidos Hipertiroidismo clínico
con receptores alfa
Imp antecedentes familiares RNM con adenoma (80-90% son macroadenomas con
Pueden tener microincidentalomas extension infraselar)
 Dosaje de glicoproteína subunidad alfa - ratio sub alfa/TSH
elevado (media 3.2) - ratio sub alfa/TSH alto es patognomonico
de tirotropinoma exp. postMP – sub alfa sube por aumento
gonadotrofinas)

¡Puede aumentar en somatotropinomas y ser negativo en

microadenomas!
SHBG baja ¡Tratamiento con E2 puede
SHBG alta ¡Puede ser falso negativo si co secrecion con GH!
dar falsos +!
Ferritina alta
Ferritina baja
Colesterol y CK suprimidos
Aumento de colesterol y CK
Respuesta a TRH 200ug EV
Normal / aumentada (según el nivel de
Sin respuesta ¡10-20% pueden responder!
TSH basal)
T3 (50ug/d por d 1 a 3, 100ug/d dia 4 a 6, 200ug/d dia 7 a 9 o 80-100ug por 8-10d):
Suprime TSH (90%) con normalizacion
de la vascularizacion y pico de
velocidad sistolica tiroidea No suprime TSH con T3, sin cambios en vascularización tiroidea
No suprime Col T ni CK, ni aumenta
SHBG-ferritina
Análogos de SST de larga duración c/ 28d por 2-3m
No suprime con analogos de SST Suprime con analogos de SST

Resistencia de HM tiroideas “Síndrome de Refetoff”

Etiología

Mutación TRH beta (90%) Sin mutación TRH Beta (10%)

Hay mas 100 mutaciones descriptas que Opciones:
 produce afinidad ausente o reducida al  Mosaicismos (secuenciar TRH beta en diferentes
ligando tejidos)
 Exones 9 y 10 (dominio LDB unión a HM)  Mutaciones en co reguladores que interactúan con
TRH Beta para su acción

Autosómica dominante exp. 1 familia que la mutación fue por deleción del gen.

Mutación puntual en dominio LDB Delecion del gen

Receptor mutado (puede unirse al ADN
normalmente pero no podrá ser activado por
la HM i.e. bloquea el sitio de unión al ADN sin
producir función.
 Efecto dominante negativo
Si el gen esta delecionado, la proteína anómala no se
produce y no bloquea los sitios de unión al ADN.
 El 50% se proteína normal que se produce puede
suplir la función y no producir patología.

Manifestaciones clínicas
Fenotipo clínico es heterogéneo, variando entre las diferentes familias y también entre los miembros
afectados de la misma familia.
 Bocio (66-95%): TSH esta altamente glicosilada y tiene mayor bioactividad, hay bocio con niveles
normales

Deficiencia TR B ¡Dos variantes por o Síntomas de hipotiroidismo: problemas de aprendizaje,

splicing! retraso en el desarrollo y crecimiento, problemas de
1: hígado, cerebro, tiroides, riñón aprendizaje
2: hipófisis, hipotálamo, oído interno, o Sordera (TRB es necesario para desarrollo audición
retina (T3 downregula expresión) normal)
Tejidos con receptores 
1: musculo esquelético, grasa parda,
corazón, hueso
2, 3: perdida capacidad de unión a taquicardia sinusal, conducta hiperactiva
T3, pero se unen al ADN. Efecto
antagonista débil.
Se expresa durante desarrollo embrión

Diagnostico definitivo: secuenciación del gen TRB

Si negativo, se plantea resistencia sin mutación en gen de TR: confirmar

Tratamiento
¡La mayoría no requiere tto porque el aumento de T4 y T3 compensa la hiposensibilidad a las HT!

Bocio grande LT3 1 dosis día o c/ 48hs

LT4 - dosis necesaria para normalización de TSH ¡Aunque otros tejidos
pueden ser más resistentes que hipófisis por lo que dosis depende de cada
Sintomas de
paciente y la respuesta de sus tejidos!
hipotiroidismo
o Dosar SHBG a las 4-6 semanas para evaluar respuesta
o Maduración ósea y crecimiento
Síntomas de tirotoxicosis Atenolol

Mujeres con TRHB embarazadas:

Feto normal Exceso de T4 y T3 va a producir tirotoxicosis en el feto - mantener T4L no más del
20% del límite superior!
 Pueden requerir medicación ATD según el desarrollo fetal.
No suelen tener manifestaciones fetales
Feto con
Raramente bocio grande o distrés, en este caso el único tratamiento en infusión
mutacion TRHB
intraamniotica de LVT4 (nunca reportado)

Tirotropinoma
Representan 0.3-3% de los adenomas hipofisarios funcionantes
 H=M
 Edad media de presentación 40 años
 Esporádicos o asociados a síndromes genéticos (MEN-1, Mc Cune Albright)

Diagnóstico:
 Clínica de hipertiroidismo + síntomas de efecto masa hipofisario (cefalea / alteración visual /
exoftalmos unilateral)
 Perfil bioquímico: TSH ↑ o normal / ↑ T4 y T3 ¡Pueden tener aumento de TSH con HT normales!
o 20-25% co secreción - GH (16%), PRL (11%) y gonadotrofinas (1%)
o 50% subunidad alfa elevada, ratio sub alfa/TSH elevado (media 3.2)

¡Tienen mayor riesgo de CDT (4.8%)!

RNM: 81-95% son macroadenomas con extensión infraselar al seno esfenoidal (más frecuente)

Tratamiento

Tratamiento médico para lograr eutiroidismo:

 MMI/PTU + β bloqueantes
 Análogos de somatostatina: expresan receptores de SST2 - inducen una rápida disminución de los
niveles circulantes de TSH (media del 60%) – respuesta 95%
o Tratamiento pre quirúrgico para lograr eutiroidismo o post quirirgico si persistencia

 Agonistas dopaminérgicos: escasa expresión de receptores dopaminérgicos - se observo respuesta

bioquímica/tamaño tumoral en tirotropinoma cosecretor de PRL con dosis de bromocriptina 30mg/d
o 2da línea ante falta de rta a análogos de somatostatina
Cirugía: tasa de curación baja (35-58%)
 Indicador de curación: TSH indetectable 7 días post qx (por supresión de tirotropos normales - ¡Pero no
si llega eutiroideo a la cirugía!)

RDT: pacientes con falla en el tto qx ¡Respuesta bioquímica en 2/3 de los pacientes!