Tema 8

Tema-8.
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Bioquimica Aplicada y Clínica
3º Grado en Farmacia
Facultad de Farmacia
Universidad Complutense de Madrid
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BLOQUE V: Alteraciones del metabolismo del glucógeno.
TEMA 8: GLUCOGENOSIS. TIPOS Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
INTRODUCCIÓN
Las glucogenosis son las enfermedades que cursan con alteración en el metabolismo del glucógeno.
El glucógeno es un polisacárido animal, y las glucogenosis por tanto son aquellas enfermedades de almacenamiento de
glucógeno, es decir, en las que el glucógeno se almacena (hay mucho glucógeno almacenado). Alteraciones hereditarias en las
proteínas implicadas en el metabolismo del glucógeno (síntesis o degradación).
Son enfermedades raras de baja incidencia y con una morbilidad variable: puede haber enfermedades en niños en los primeros
meses de vida, que son muy mortales, hasta patologías que aparecen en la fase adulta y tienen síntomas muy ligeros, es decir,
hay enfermedades de muy diferentes tipos.
Se debe generalmente a mutaciones de distinta actividad residual (existencia de mutaciones con distinta actividad residual).
Algunas de ellas ocurren solamente en genes específicos que se expresan en determinados tejidos.

o Por ejemplo, si la enfermedad se debe a una mutación en la glucosa-6-fosfatasa que se expresa solo en el hígado, riñón
e intestino pues los síntomas solo son en esos tejidos. (A veces las mutaciones son en enzimas específicas de tejidos).
Genes con expresión específica de tejido Æ mutación solo afecta a un órgano.
El glucógeno se sintetiza y almacena en dos tejidos fundamentales: en el hígado y en el músculo. Sin embargo, la función del
glucógeno en el hígado y en el músculo es muy diferente:
- En el hígado sirve para dar glucosa y mantener la glucemia
- Mientras que en el músculo es para obtener energía necesaria para la contracción muscular (se lo queda todo para él,
no es para dar a los demás).
Por tanto, en las glucogenosis cuando falla el metabolismo del glucógeno (cuando hay mutaciones en las enzimas del glucógeno)
en el hígado hay hipoglucemia, porque no se puede utilizar ese glucógeno para dar glucosa y entonces hay hipoglucemia y el
hígado se hincha, es decir, se inflama porque hay una reacción inflamatoria que produce la hepatomegalia.
Sin embargo, cuando hay una glucogenosis en el músculo y no se puede utilizar el glucógeno, no se puede producir la glucosa
necesaria para el deporte y el ejercicio muscular, por lo que sobreviene fatiga muscular y debilidad progresiva (incapacidad de
suministro metabólico rápido en la contracción muscular).
Esto es así y cuando se estudie una glucogenosis de tipo hepática se verá que normalmente hay hipoglucemia y hepatomegalia,
y al estudiar una glucogenosis muscular se verá que lo normal es que haya fatiga y debilidad progresiva.
o Gran avance en el tratamiento de estas patologías

El glucógeno es utilizado en la fase postabsortiva, es decir, después de
comer (postprandial): cuando se come lo primero que hacemos es consumir
ese glucógeno que se utiliza hasta las 8-10-12 horas después de la ingesta.
Después se activaría el mecanismo de la gluconeogénesis: desde las 8-12
horas iría en aumento, en las fases de ayuno temprano, ayuno intermedio y
ayuno prolongado.
El glucógeno tiene una estructura ramificada que se sintetiza a partir de la
glucogenina, que es una proteína que actúa como cebador y catalizador del
ensamblaje de moléculas de glucosa, es decir, el inicio de la síntesis de glucógeno es así hasta que asume la síntesis la glucógeno
sintasa. La proteína glucogenina tiene actividad tirosina-glucosiltransferasa, es decir, que puede producir enlaces entre las
glucosas D-1,4 y también las glucosas D-1,6. Así se forma va formando el glucógeno, que tiene hasta 12 capas concéntricas y con
una estructura arbórea. Esto sirve para que el glucógeno tenga una estructura más compacta y se pueda utilizar mejor por la
glucógeno fosforilasa (por eso adquiere esta forma).
Las enzimas implicadas en su síntesis, que es la glucogenosíntesis, son la glucógeno sintasa y la enzima ramificante, mientras
que, en su degradación, la glucogenolisis, están implicadas la glucógeno fosforilasa y la enzima desramificante.
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Glucogenosíntesis
1. La glucogenosíntesis es a partir de la glucosa-6-P, que mediante la fosfoglucomutasa (PGM) pasa a glucosa1-P.
2. La glucosa-1-P se tiene que transformar en UDP-glucosa, que lo hace mediante la UDP-glucosa-pirofosforilasa: se forma
UDP-glucosa + pirofosfato a partir de la glucosa-1-P y
UTP.
3. El pirofosfato se hidroliza mediante agua,
mediante una pirofosfatasa (la profe dice
pirofosforilasa).
4. La UDP-glucosa sirve como donador de glucosas a
la cadena de glucógeno n, para que mediante la
glucógeno sintasa se trasfiera una molécula de
glucosa a la cadena de glucógeno n para forman
cadenas de glucógeno n+1.
5. El UDP después vuelve a recuperar el UTP
mediante una nucleósido difosfoquinasa.
Por tanto en resumen, la síntesis de glucógeno es a partir de glucosa-6-P + H2O +
ATP + glucógeno n y se forma glucógeno n+1 + ADP + 2Pi.
Finalmente, después de obtener las ramas principales, la cadena principal de
glucógeno, las enzimas ramificantes son las que introducirían las ramas en la cadena
principal.

o La glucógeno sintasa introduce a partir de la UDP-glucosa una glucosa en
una rama n para tener una rama n+1 que tiene más extremos no reductores,
es decir, las ramas sirven para que haya más extremos no reductores.
Una vez que se tiene una cadena de unos 11 residuos de glucosa como mínimo, lo
que ocurre es que se corta un enlace D-1,4 de 4 moléculas de glucosa y se forma un
enlace D-1,6 4 posiciones más adelante, formando las ramas mediante el enzima
ramificante.
Glucogenolisis
1. Primero actúa la glucógeno fosforilasa, que rompe una cadena de glucosa-1-P.
2. La enzima desramificante rompe una rama, para lo que tiene que haber 4 residuos.
Se van cortando primero por la glucógeno fosforilasa de uno en uno formando moléculas de
glucosa libres, y luego por la enzima desramificante, que es bifuncional, es decir, tiene dos
actividades: primero por su actividad desramificante corta la rama lateral y la une a la cadena
principal, y por su actividad glucosidasa, rompe la molécula de glucosa restante y la libera
dando lugar a glucosa. De manera que en la primera reacción, la de la glucógeno fosforilasa, se
obtiene glucosa-1-P, y en la de la enzima desramificante se obtienen moléculas de glucosa,
pero hay más moléculas de glucosa-1-P que de glucosa.
Eliminación del residuo glucosa terminal del extremo no reductor de una cadena de glucógeno por medio de la glucógeno
fosforilasa. Este proceso es repetitivo, el enzima elimina sucesivamente residuos de glucosa hasta que alcanza la cuarta
unidad de glucosa a partir de un punto de ramificación. La amilopectina se degrada de una manera similar por medio de la
almidón fosforilasa.
Rotura del glucógeno cerca de un punto de ramificación. Después de la eliminación secuencial de los residuos de glucosa
por la glucógeno fosforilasa, los residuos de glucosa cercanos al punto de ramificación se eliminan en un proceso de dos
pasos que requieren un “enzima desramificante” bifuncional. En primer lugar la actividad trasferasa de este enzima
desplaza un bloque de tres residuos de glucosa desde la ramificación a un extremo no reductor cercano, al cual se unen
con un enlace (α 1→ 4). Después el residuo de glucosa sencillo del punto de la ramificación, en unión ( α 1→6), es liberado
en forma de glucosa libre por la actividad (α 1→6) glucosidasa del enzima desramificate.
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GLUCOGENOLISIS
La glucogenolisis consta de 2 etapas en las que participan 2 enzimas distintas (Comprobar al añadir fotos y demás):
1. La glucógeno fosforilasa rompe una cadena de glucosa-1-P por el extremo no reductor. Utiliza como cofactor fosfato
inorgánico (Pi) y, al final, se obtienen muchas moléculas de glucosa-1-P.
2. La enzima desramificante rompe una rama para lo que tiene que haber 4 residuos, para obtener glucosa.
La glucógeno fosforilasa va a ir cortando primero de uno en uno formando las moléculas de glucosa, además, la enzima
desramificante (que es bifuncional) también va a participar de 2 maneras:
• A través de su actividad desramificante corta la rama lateral y la une a la cadena principal. Coloca los 3 residuos terminales
alfa1,4 en otra rama principal. Esta actividad también se llama transferasa.
• A través de su actividad alfa1-6 glucosidasa, rompe la molécula de glucosa restante unida en 1,6 y la libera.
Al final, hay más moléculas de glucosa-1P que de glucosa. Una vez que se tiene la glucosa-1-P, se convierte en glucosa-6-P
mediante la fosfoglucomutasa y, esta glucosa 6-P
tiene que sufrir la ultima acción por la glucosa-6-
Pasa (enzima de la gluconeogénesis) para liberarse
a sangre. Por tanto, la glucosa-6-Pasa es una
enzima del retículo endoplásmico, se trata de una
enzima microsomal; de tal manera que, la glucosa-
6-P debe entrar al RE mediante un transportador
especifico para poder ser sustrato de la glucosa-6-
Pasa. Esta enzima desfosforila la glucosa-6- P en
glucosa y Pi; más tarde, la glucosa tiene que salir

mediante el transportador T2 del RE y, el fosfato
sale mediante un transportador T3 del RE. Por otro
lado, la glucosa para pasar a los capilares sanguíneo
hace uso del GLUT-2 (también lo usaba para entrar
a tejidos como hígado y páncreas).
Regulación de la glucogenolisis (para recordar)
La glucógeno fosforilasa es una enzima que es regulada de dos maneras:
® Alostéricamente: mediante metabolitos.

® Por fosforilación: se activa por la glucógeno fosforilasa quinasa;
lo que significa que necesita estar fosforilada para ser activa.
En el hígado, la glucógeno fosforilasa es regulada por la bajada de glucosa;
es decir, cuando hay bajada de glucosa se pone en marcha la
glucogenolisis hepática. En el musculo, lo que la regula es la producción
de mucho AMP; esto significa que, cuando hay poco ATP, se tiene que
poner en marcha la hidrolisis del glucógeno para dar finalmente la glucosa.
De tal manera que, la enzima fosforilada es la activa siempre que se
cumple que los reguladores alostéricos en musculo e hígado estén en la
condición adecuada.
Cascada reguladora de la glucogenolisis. Regulación de adrenalina
La glucógeno fosforilasa quinasa a su vez se fosforila por la proteína quinasa A; así, moléculas como la adrenalina favorecen la
glucogenolisis. Primero activa su receptor con AMPc, este AMPc activa PKA, que fosforila a la fosforilasa quinasa del glucógeno,
para que, luego la fosforilasa quinasa una vez fosforilada, se active y fosforile a la glucógeno fosforilasa. (Primera imagen a la
izquierda)
REGULACION DE LA SÍNTESIS DE GLUCÓGENO
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La glucógeno sintasa se regula por insulina, y puesto que es una enzima anabólica, debería estar desfosforilada para esta activa.
Por tanto, la insulina a través de sus vías (PIP3K/AKT o MAPk), va a activar una fosfatasa que la desfosforila (mediante MAPK
concretamente) y lo que hace a través de sus vías PIP3K/AKT es que, la AKT fosforila a la GSK3 con lo que ya no fosforila a la
glucógeno sintasa. De forma, que así,́ la glucógeno sintasa se activa por insulina, y también por su principal modulador alostérico,
la glucosa-6-P. Sin embargo, la adrenalina o el glucagón inhibirían esta enzima.
Explicación del Lehninger de la cascada de activación de la

glucogenolisis:
La adrenalina se une al receptor y éste una vez activado estimula la
formación de AMPc. El aumento de AMPc activa la PKA dependiente
de AMPc. A continuación, la PKA fosforila y ACTIVA la fosforilasa b
quinasa que cataliza la fosforilacion de la glucógeno fosforilasa
ACTIVANDOLA.
Regulación de la glucógeno sintasa por GSK-3 y PP-1

Cuando hay una alta concentración de glucosa en sangre, se libera insulina y a través
de la vía PIP3K/AKT y MAPK que activa la fosfatasa, activa la glucogenosíntesis e
inhibe la glucogenolisis. Sin embargo, cuando hay poca concentración de glucosa en
sangre y hay una hipoglucemia, se activa el glucagón; dicho glucagón activa el AMPc,
la PKA que fosforila la glucógeno fosforilasa quinasa y ésta a la glucógeno fosforilasa.
De esa forma, se activa la rotura del glucógeno, la glucogenolisis.
GLUCOGENOSIS
Se llama glucogenosis a cualquier enfermedad que este relacionado con el metabolismo del glucógeno. Aquí,́ podemos ver los 9
tipos de glucogenosis importantes; la glucogenosis de tipo 0 es la más rara, que se da por fallo enzimático en la glucógeno sintasa
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hepática y cursa con bajada de glucógeno, de ahí su nombre ya que, todas las demás cursan con elevación de glucógeno. Por
tanto, esta enfermedad cursaría con hipoglucemia, cetosis y muerte temprana (no la vamos a estudiar).
Comentario de la 2ª fotografía (derecha): Había además algunas glucogenosis que eran hepáticas como la enfermedad de Von
Gierke que se da en hígado y riñón, así como la enfermedad de Andersen (IV), la enfermedad de Cori (III) o la enfermedad de
Hers (VI); de todas estas no vamos a hablar, sino que hablaremos de Von Gierke como prototipo de enfermedad hepática. Después,
había otras que afectaban al musculo (en verde) como la enfermedad de MacArdle (V) o la enfermedad de Tauri (VII); será la
primera de la que hablaremos como prototipo de enfermedades musculares. Luego, hablaremos de la enfermedad de Pompe (II)
que afecta a todos los órganos y cursan con fallo en la enzima lisosomal alfa1,4 glucosidasa ocasionando mucho glucógeno y por
lo tanto, fallo cardiaco y respiratorio.

ENFERMEDAD DE VON GIERKE
Se trata del fallo (déficit) en la glucosa-6-Pasa. Se produce en el hígado y en el riñón.
Cuando se produce la hidrolisis del glucógeno y se forma a partir de la glucosa-1-P la
glucosa-6- P; la glucosa-6-P tiene que transportarse al RE por un transportador
especifico. Una vez allí,́ ya tiene acceso la enzima al sustrato y la glucosa-6-Pasa al ser
una enzima del RE, desfosforila a la glucosa-6-P a glucosa. Esta glucosa y Pi deberían
ser transportados mediante un transportador T2 y T3 fuera del retículo, para después
pasar a sangre por un transportador GLUT- 2. *hay que recordar que está arriba
explicado*.
La enfermedad de Von Gierke se da como consecuencia de la alteración tanto de la
glucosa-6- Pasa como de cualquiera de los transportadores y hay varios (3), uno que mete la glucosa-6-P al RE, otro que saca la
glucosa y otro que saca el Pi, luego cualquiera de esos transportadores también puede fallar.
Es importante recordar que la glucosa-6-Pasa es una enzima que se expresa principalmente en el hígado porque es de los pocos
tejidos que tienen capacidad para hacer gluconeogénesis (no en el musculo porque carece de esta enzima). Sin embargo, la
glucosa-6-Pasa esta presente también en riñón e intestino en pequeñas cantidades (según orden de importancia hígado> riñón
>intestino).
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® Clasificación
• Déficit en glucosa-6-Pasa: tipo 1a
• Déficit en el transportador de la glucosa-6-P: tipo 1b
• Déficit en el transportador de fosfato: tipo 1c
• Déficit en el transportador de glucosa: tipo 1d
® Manifestaciones clínicas
• Se manifiesta en el primer año de vida.
• Hepatomegalia (barriga hinchada) y aumento del tamaño
del riñón.
• Cara redondeada en forma de muñeca.
• Retraso en el crecimiento.
® Alteraciones bioquímicas
• Hipoglucemia, por fallo en la glucosa-6-Pasa, la glucosa no puede llegar a sangre.
• Acumulación del glucógeno en hígado, riñón e intestino (donde se expresa la
glucosa-6-Pasa).
• Acumulación grasa en el hígado.
• Acidemia láctica.
• Hiperuricemia.
• Hiperlipidemia, elevados TAG y colesterol que forman una especie de tumores cutáneos que se denominan xantomas.
Si no se trata estas alteraciones bioquímicas a corto plazo, a largo plazo nos encontramos con alteraciones peores como:
• Adenomas hepáticos, canceres.

• Enfermedades renales.

• Gota, procedente de la hiperuricemia.
• Diarreas por malabsorción intestinal de glucosa.
• Osteoporosis como consecuencia del efecto crónico de las acidemias y de la insuficiencia renal.
En la enfermedad 1b, aparte de haber todos estos síntomas, nos encontramos también en las alteraciones bioquímicas
neutropenias (bajos neutrófilos), infecciones bacterianas recurrentes y ulceraciones de la mucosa oral e intestinal.
® *Explicación de las alteraciones bioquímicas

ü Hipoglucemia: cuando se produce fallo en la glucosa-6-Pasa, se acumula glucosa-6-P y, por lo tanto, no se incrementa
la glucosa en sangre a partir del glucógeno, produciendo hipoglucemia.
ü Hiperuricemia: la glucosa-6-P se acumula, pero se acumula también el glucógeno; por tanto, al hidrolizarse el
glucógeno en la glucogenolisis se consumen Pi y ATP. Nos encontramos que, por una parte, hay déficit de ATP que,
la enzima adenilato ciclasa podría tratar de compensar a partir de dos moléculas de ADP, dando lugar a una de ATP
(que es lo bueno); pero también a una de AMP que produce acido úrico. Esto es debido a que el AMP incrementa la
síntesis de nucleótidos purínicos y se produce acido úrico. Esta es una de las causas por las cuales el déficit de la
glucosa-6-P produce acido úrico.
- La glucosa-6-P también, puede ir por el ciclo de las pentosas fosfato, produciendo mucho fosforibosil
pirofosfato a partir de la ribosa-5-P que se forma en el ciclo de las pentosas fosfato. El fosforibosil pirofosfato
es un precursor de la síntesis de
nucleótidos púricos y por ende
también de acido úrico. Por tanto, ya
hay dos razones por las cuales, en
esta enfermedad hay hiperuricemia;
una era la falta de ATP (que se
compensa con la activación de la
adenilato quinasa y la producción
consecutiva de AMP y ADP) y otra
era la producción de mucho
fosforibosil pirofosfato, que activa la
biosíntesis de novo de muchos
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nucleótidos púricos y su degradación a acido úrico.
ü Hiperalaninemia: la glucosa-6-P acumulada puede activar la glucolisis, transformarse en triosas que podrían dar
lugar a glicerol-P o, pueden seguir metabolizándose a piruvato. A partir del piruvato podría producir acetil-CoA que
va a dar lugar a ácidos grasos también. Además, cuando hay falta de glucosa, en el musculo se activa la hormona
adrenalina que libera alanina del musculo para que se produzca el Ciclo de Cori y la gluconeogénesis. Esta alanina
como es elevada produce hiperalaninemia, como consecuencia del aumento de alanina a partir de precursores como
son los aminoácidos en el músculo.
ü Hiperlipidemia: ante la falta de glucosa hay hipoglucemia y el tejido adiposo pone en marcha la liberación de
glucagón por el páncreas, de tal manera que, en el tejido adiposo se produce la liberación de ácidos grasos a la sangre
para utilizarlos como componente energético alternativo a la glucosa. Estos ácidos grasos juntos con el glicerol-P
(formado antes a partir de las triosas fosfato y el NADPH, que hay mucho por estar activo el ciclo de las pentosas
fosfatos), dan lugar a la síntesis de TAG. Además, el acetil- CoA formado a partir de la síntesis de piruvato por la
piruvato deshidrogenasa también va a dar mucho colesterol, por lo que hay una hiperlipidemia que cursa con
elevación de TAG y del colesterol.
ü En resumen: en la enfermedad de Von Gierke hay:
1. Hipoglucemia.
2. Hiperlipidemia.
3. Hiperuricemia.
4. Hiperalaninemia.
5. Acidemia láctica.
6. Liberación de glucagón que hace su acción en el tejido adiposo y liberación de adrenalina que ejerce su función
sobre el musculo.

® Modelo animal
El hígado de estos pacientes aparece blanquecino por la acumulación de
glucógeno y grasa, por lo que, si se hace un modelo animal que sea un ratón
transgénico que tenga un déficit know-out para la glucosa-6-Pasa, se puede ver
lo que ocurre en el humano. De tal forma, que los hepatocitos y las células
renales están llenas de grasa y de puntitos como consecuencia de la
acumulación de glucógeno.
® Tratamiento
El tratamiento que se ensaya es una terapia génica inyectando adenovirus con el gen de la glucosa-6-Pasa. Cuando los
ratones son inyectados con esto, el hígado y el riñón adquieren una configuración mucho mas parecida a la de un ratón que
sí presenta la enzima glucosa-6-Pasa (la normal). Luego el tratamiento adenoviral esta dando resultados en ratones, pero
llevado esto al hombre es muy complicado porque habría que estar administrando virus constantemente ya que, el SI va a
matar adenovirus, por lo que es necesario inyectar constantemente y ya no es tan fácil porque riesgo de la inyección.
Por el momento, para tratar a estos enfermos se hace uso de:
1. Control de la hipoglucemia y de la acidosis láctica. La hipoglucemia no se puede dejar de tratar ni por la noche, por
lo que habría que calcular muy bien la toma de la glucosa por el día con alimentos, así ́ como administrar mediante
sonda continua glucosa para que no haya hipoglucemia feroz por las noches (mediante una sonda nasogástrica).
2. Comer, en lugar de azucares procedentes de dulces, hidratos de carbono como el almidón del maíz, para retrasar la
digestión y liberación de glucosa (la sacarosa es más fácilmente hidrolizada que el almidón de maíz).
3. Administración de diazóxido, que hace lo contrario que las sulfonilureas.
Las sulfonilureas bloqueaban los canales de K+ ATP dependientes y
producir así la secreción de insulina; sin embargo, el diazóxido activa los
canales por lo que, se produce la despolarización y el bloqueo de la
secreción de insulina.
4. En el caso de la variante 1b en la que hay déficit del SI, se puede corregir la
neutropenia dando estimuladores de crecimiento como los factores
estimuladores de colonia (colony stimulating factor) procedentes de
macrófagos o granulocitos (M-CSF3 ó GM-CSF3). De esta manera, se corrige
la neutropenia, corrigiendo el numero de neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos; reduce el numero y
severidad de infecciones bacterianas y mejora la inflamación crónica intestinal.
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ENFERMEDAD DE POMPE
Es una enfermedad que se da en los lisosomas que se puede dar en todos los órganos. Está causada
por el déficit en alfa-1,4-glucosidasa lisosomal o glucosidasa acida lisosomal o glucoamilasa o
maltasa acida (todas son la misma enzima). Es una enzima que hidroliza glucógeno y también otros
disacáridos como maltosa (pero fundamentalmente glucógeno). Esta enzima esta en los lisosomas,
-activa a pH acido-, y tiene capacidad para hidrolizar enlaces alfa-1,4 y alfa-1,6 que tengan un enlace
alfa-1,4 al lado. Esta enzima esta dentro de los lisosomas, no solo hay glucosidasas, sino también
nucleasas, proteasas, lipasas, fosfolipasas etc, y se caracterizan todas porque actúan a pH acido
que se consigue por la bomba de protones al lisosoma utilizando ATP.
Comentario que está en las diapositivas, pero no mencionó: La mayoría de las
Es la más grave de todas las
enzimas pueden hidrolizar rápidamente los enlaces glucosídicos alfa 1,6 cuando el
glucogenosis. De manera que, las
siguiente enlace en la secuencia es alfa-1,4, y algunas preparaciones de este enzima
enzimas que se sintetizan en los
hidrolizan enlaces glucosídicos D-alfa 1,6- y 1,3 en otros polisacáridos. Esta entrada
ribosomas como proenzimas (con alto
cubre todas las enzimas que actúan sobre los polisacáridos más rápidamente que sobre
peso molecular) tienen que sufrir
los oligosacáridos. Las enzimas Ec 3.2.1.20 del intestino de mamíferos puede catalizar
modificaciones postraduccionales para
reacciones similares.
llegar a estar en el lisosoma como
enzimas activas (con mucho menor peso molecular). A lo largo del Golgi
tienen que sufrir proteólisis, cambio de protonaciones, sulfonaciones,
glicosilaciones y una glicosilación (la unión de manosa).
- La manosa fosforilada se une a los receptores de manosa-6-P de los

endosomas que a su vez, esta unido a la enzima, que lo marca para

que vaya directamente a los lisosomas y no se escape por el citosol;
es decir, asegurarse de que la enzima que esta unida a manosa-6-P
va correctamente a los lisosomas.
El receptor de manosa-6-P es una proteína muy importante para unir la
manosa-6-P y una vez que la enzima de desune del receptor para llegar al
lisosoma, el receptor va a reciclarse de nuevo a los endosomas tempranos
para unir otra enzima que este unida a manosa-6-P.
La alfa-1,4-glucosidasa lisosomal u otras enzimas lisosomales que llegan a
lisosoma y no funcionan porque tienen mutaciones, se acumulan en los
lisosomas, y más que producir una hipoglucemia, ya que no son
enfermedades que cursan con hipoglucemia porque el que haya déficit de
alfa- 1,4-lisosomal, no quiere decir que se produzca hipoglucemia debido a
que habrá vías alternativas para producir esa glucosa, como la glucógeno
fosforilasa que siempre estará para producir glucosa cuando las demás
enzimas no funcionan. Pero, el daño principalmente se produce, porque las
enzimas lisosomales mutadas se acumulan en los lisosomas y esto produce
mucho daño celular; por ello, el daño celular se produce por esta causa y no
porque haya hipoglucemia.
La mayor parte de las enzimas (90%) que se producen en los ribosomas van a los lisosomas, pero, un 10% se puede secretar y
también puede entrar por unión al receptor de manosa-6-P para transportarse en las vesículas unido al receptor y, finalmente, a
los lisosomas. Por tanto, aunque se secrete puede después finalmente transportarse a los lisosomas.
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De manera que, las moléculas nacientes de enzimas lisosomales presentan manosa por lo que sufren fosforilación. De esta forma,
primero se une N-acetil-glucosamina-P por una enzima fosfotransferasa y luego se elimina la N-acetil glucosamina por una
fosfodiesterasa y quedan unidas a manosa-6-P (fotografía de arriba).
El receptor de manosa-6-P es un marcador muy importante porque al poderse unir esas proteínas glucosiladas con manosa-6-P al
receptor, este ayuda al trafico hacia los lisosomas y su objetivo, por tanto, es evitar que los enzimas lisosomales se puedan liberar
al citoplasma.
En la clínica, hay dos tipos de enfermedades, una es la enfermedad de Pompe infantil y otra, la enfermedad de Pompe
adolescente (tardía o adulta). La primera de ellas es aguda, menos abundante y con síntomas más grave, mientras que la segunda
es más frecuente. Ambas con herencia AR.
Variante aguda o infantil
ü Es más rara que la adolescente.

ü Estos niños no superan el año de vida normalmente y se manifiesta al
primer o quinto mes de vida.
ü Se les llama “niños de trapo” debido a la debilidad muscular que
presentan por el acumulo de glucógeno en los lisosomas, lo cual es
muy grave (es como si tuviéramos un muñeco). Además, se produce

debilidad en los músculos respiratorios por lo que, estos niños tienen
insuficiencia respiratoria, disnea, cianosis y neumonías por
repetición. Por otro lado, también presentan hipotonía y muerte por
fallo respiratorio agudo.
ü Otros síntomas, no son tan musculares, sino, viscerales porque el
glucógeno se acumula en las vísceras como puede ser el corazón,
produciendo cardiomegalia (visto en la radiografía como un índice
cardiotorácico mayor del 50%), o en el hígado produciendo
hepatomegalia. También, se puede acumular en la lengua
produciendo una lengua gorda que es lo que se llama macroglosia, y
aunque, el desarrollo mental es normal, a veces, debido a la hipoxia,
se puede producir alguna alteración en el SNC que da la impresión de
que, son niños con problemas mentales, pero no es así.́
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Variante tardía o adulta
ü No es tan grave.
ü Afecta sobretodo a los músculos de la cintura y del tronco pélvico, a veces
también puede afectar al diafragma.
ü Por tanto, normalmente 1/3 de los pacientes tienen esta afectación en los
músculos respiratorios, pero, la mayoría lo que tienen es un desorden muscular
progresivo que esta limitado al músculo esquelético, algunos en las
extremidades inferiores y en la escapula, otros tienen lordosis (la columna
torcida) y otros, escoliosis.
ü Ausencia de correlación entre la severidad de la debilidad de la musculatura
de las extremidades y las alteraciones diafragmáticas.
Etiopatogénesis
En la imagen de abajo (control) se puede ver un musculo

esquelético normal con las estrías musculares cruzadas, y en la
imagen de arriba seria un musculo esquelético de enfermedad
de Pompe donde se puede ver la acumulación del glucógeno en
los lisosomas. La variante temprana acumula glucógeno en el
musculo esquelético, cardiaco e hígado, y en la variante tardía
se acumularía en el musculo esquelético.
Es una enfermedad donde falla la autofagia; es decir, la
formación de autofagosomas cuando vuelve el glucógeno y se
sirve a los lisosomas para su degradación. Se cree que lo que

puede fallar también, es la fusión de los autofagosomas que
transportan el glucógeno con los lisosomas a la hora de
hidrolizarse. Como consecuencia del acumulo, se tiene esa enfermedad de acumulo de glucógeno en lo lisosomas, dicho acumulo
se puede dar bien porque la enzima falle o bien por fallo en la autogafia.
Diagnostico médico
Se haría por los síntomas y por pruebas electrocardiográficas, sobre todo poniendo en manifiesto la hipertrofia del ventrículo
izquierdo como consecuencia de la obstrucción en la salida de sangre y de hipertensión pulmonar en estos enfermos que tienen
visceromegalia (corazón grande).
Cuando se mide la enzima en los fibroblastos, que no son los órganos diana, habría 0,5% de enzima en la variante aguda, y en la
variante tardía 18%. Mientras que, en el musculo habría 0% de la enzima por eso es tan grave la variante infantil (no hay nada de
esta enzima), y en la variante adulta habría un 7%.
Por tanto, se hace le diagnostico molecular normalmente secuenciando el gen, viendo el tipo de mutaciones (sin sentido, splicing
etc). Además, son enfermedades recesivas por lo que es posible que reciban distintas mutaciones génicas del padre y de la madre.
Modelo animal
Se ha hecho un modelo de rata para ensayar el efecto que podría producir la alfa-glucosidasa recombinante, esto quiere decir
que se esta utilizando una terapia enzimática, donde se trata de poner la alfa-glucosidasa recombinante para saber si con esa
puede sobrevivir el individo
- Esto se ha modelizado en ratas knock-out para la alfa-1,4-glucosidasa lisosomal y mientras que, las ratas normales tienen
mas patas guardadas bajo en cuerpo y la cola normal, las
ratas knock-out tienen la columna curvada, delgadez
muscular en las patas etc. Cuando inyectan la alfa-
glucosidasa recombinante producida en leche de coneja,
se cura mucho la glucogenosis, disminuyen los depósitos
de glucógeno en los lisosomas y se eliminan los síntomas
hepáticos y musculares, pero hay síntomas que no se
recuperan como son los síntomas nerviosos porque la
alfa-glucosidasa recombinante no llegaría al cerebro.
117
128
Hoy esta enzima se prepara a partir de leche de vaca en lugar de leche de coneja. Además, se puede obtener
a partir de células de ovario de hámster chino.
La enzima recombinante en los años 70 se daba como tratamiento y se veía que era un fracaso porque
llegaba muy poca enzima a los lisosomas. Sin embargo, en los años 2000, una vez que se ha descubierto que
las enzimas lisosomales están unidas a manosa-6-P y que, los receptores de manosa-6-P son capaces de unir
esas proteínas con mayor afinidad para conducirlas a los lisosomas, y así, se ha empezado a preparar
enzimas recombinantes unidas a glucosa-6-P para que sean reconocidas por el receptor de manosa-6-P y
la enzima llegue a los lisosomas que es el lugar donde tienen que actuar.
*Esto se ve en la película “Medidas extraordinarias”

protagonizada por Harrison Ford y Brendan Fraser. El primero hace el papel del doctor
William Canfield que fue el descubridor del receptor de la manosa-6-P y su receptor.
Trataba de una familia que lucha mucho ya que tiene 3 hijos de los cuales 2 tienen la
enfermedad de Pompe y se van a morir; a través de fundaciones, sus padres luchan
mucho para recaudar dinero para financiar la investigación del doctor Canfield (Harrison
Ford) y que hizo ese descubrimiento).
El doctor publico un trabajo de ingeniería genética y química para conseguir que esta
alfa- glucosidasa recombinante estuviese unida a manosa-6-P.
La terapia por remplazamiento enzimática es una de las terapias que se usa para tratar las enfermedades lisosomales. Por otro
lado, hay otros tratamientos con células hematopoyéticas, reducción de sustratos, con chaperonas y remplazamiento enzimático
e ingeniería genética, pero el tratamiento con enzimas recombinantes es un tratamiento que se ha extendido a todas las enzimas
lisosomales, no solo a la enfermedad de Pompe, si no a otras mucopolisacaridosis y esfingolipidosis.

En cuanto al tratamiento con chaperonas, sería otro tipo de
tratamiento, ya que, al fin y al cabo, la manosa-6-P actuaría como
una especie de chaperona que, al unirse a la enzima
recombinante, favorece el transporte de esa enzima a la célula y
la liberación a los lisosomas de una forma más efectiva
permitiendo la degradación.
También se puede hacer el trasplante de células
hematopoyéticas porque estas células secretan estas enzimas
lisosomales como fuente de enzimas.
Otras veces, cuando no hay suficiente enzima se puede reducir el sustrato. Además de, el uso de terapia génica.
La enfermedad de Cori y la enfermedad de

Andersen son por un déficit en la enzima
desrramificante en el caso del primero y
ramificante en el segundo, son hepáticas, es decir,
afectan fundamentalmente al hígado. Y presentan
los mismos síntomas que la enfermedad de Von
gierke, mismas alteraciones de cirrosis,
hipoglucemia.
- Si falla la enzima desrramificante se tendrá
un glucógeno con las ramas externas cortas
(caso de Cori).
- Si fallan enzimas ramificantes se tendrá un

glucógeno normal con las ramas más
externas muy largas (caso de Andersen).
129
La enfermedad de Hers, que también es una afectación hepática. Hay síntomas más moderados, si que tiene hipoglucemia pero
no tienen alta cetonemia e hiperuricemia.
La enfermedad de Mc-Ardle, es la glucogenósis de tipo V. Se estudia como prototipo de enfermedad muscular.

Enfermedad de Tarui, es de tipo VI, también es una afectación muscular.
El glucógeno en el músculo sirve para obtener energía para la contracción muscular. Cuando se trata una glucogenosis muscular
hay que ver la capacidad limitada para hacer ejecrcio, es decir, estos individuos van a tener una capacidad muy limitada para hacer
ejercicio, no pueden hacer ejercicios extenuantes debido a los calambre musculares dolorosos que eso conlleva. En el caso de la
enfermedad de Tarui, se diferencia de la de Mc-Ardle en que se ven afectados los glóbulos rojos y presenta poligloburinemia,
anemia compensada.
ENFERMEDAD DE MC-ARDLE
La alteración de la glucógeno fosforilasa muscular, es decir hay una deficiencia en su actividad y es de herencia recesiva. Se
caracteriza por (síntomas):
- En la niñez hay mucha fatiga y debilidad muscular.

- En el adulto (20-30 años) hay una intolerancia al ejercicio. Cuando hacen ejercicio estos adultos se puede llegar incluso a
romper las células musculares y dar lugar a lo que se llama rabdomiólisis, esta cursa con salida de mioglobina y se produce
mioglobinuria (eliminación de la mioglobina por orina) que puede desembocar en un fallo renal agudo.
- Otro síntoma es que tienen calambres musuclares, estos son contracciones excesivas del músuclo. Para que el musuculo se
descontraiga hace falta mucho ATP por lo que como consecuencia de la bajada de los niveles de ATP sufren estos calambres.
- Tambien sufren un fenómeno denominado la presencia de un “segundo aliento” tras el ejercicio (al no tener glúcidos el

músculo consume lípidos para realizar ejercicio).
- Elevadas concentraciones de glucógeno muscular.

En la imagen se puede observar como se acumula el
glucógeno en las vaculolas debajo del sarcolema cuando
no se puede degradar debido al fallo en la glucógeno
fosforilasa.
Características
- Deficiencia en la glucógeno fosforilasa muscular.
- Afecta a 1 de cada 50.000 nacidos. Aoarece raramente en la infancia
- En condiciones de reposo no hay síntomas, ya que el musculo utiliza preferentemente los ácidos grasos.
- Durante el ejercicio, el musculo como no puede utilizar el glucógeno, no tiene glucosa-1- P, no tienen glucosa-6-P y no
pueden realizar ni la glucogenolisis, ni la glucolisis, ni el ciclo de Krebs para oxidar la glucosa por la vía oxidativa.
- Al no haber glucolisis anaerobia, no hay aumento de acido láctico durante el ejercicio físico. (muy importante). Es uno de
los principales parámetro que se utilizan para su diagnóstico.
Síntomas
- Calambres musculares durante el ejercicio, que se deben a una contracción excesiva del músculo y al no tener recursos
(biomoléculas) suficientes para degradarse y obtener ATP, porque no hay glucógeno. No se puede relajar el múculo.
- Debilidad y dolor musuclar (durante el ejercicio).
- Mioglobinuria (orina oscura). Puede existir rabdomiólisis (ruptura de células musculares). Puede desencadenar fracaso
renal agudo.
- No aumento de ácido láctico durante el ejercicio.
- La intensidad de los síntomas suele aumentar con la edad.
- Aparece el fenómeno del segundo aliento. Consiste:
130
Cuando una persona normal en condiciones de reposo no tiene problemas
porque se consumen los ácidos grasos, pero cuando se hace un ejercicio
ligero o duro, se debe usar el glucógeno muscular. En el caso de un individuo
normal, como tiene otras fuentes de reserva no solo el glucógeno muscular
(además hace glucolisis, activar el ciclo de krebs), por lo que se forma
suficiente ATP como para que las cantidades de ADP que se miden son
normales, es decir, cuantos más sustratos y más fuentes alterativas van a
compensar y producir ATP (disminuye ADP).
Mientras que, en los enfermos de McArdle se produce una elevación muy
grande de ADP debido a que al no haber glucógeno y no tener otras fuentes,
utilizan la creatin quinasa o adenilato quinasa, es decir, usan solo la glucosa
que hay; no pueden hacer uso del glucógeno. De manera que, no hay
sustratos para regenerar el ATP a partir de ADP, por lo que este aumenta mucho.
El segundo aliento se debe a que si estos individuos tras este primer ejercicio se les permite un reposo de 10 minutos, la
segunda vez pueden hacer el ejercicio sin problemas. Por tanto, en este caso se ve que aumenta el ATP, lo que indica que hay
fuentes alternativas que están regenerando el ATP. Las fuentes alternativas de las que se habla son los lípidos que se

consumen y la glucosa del hígado, no la del músculo.
Los niveles de fosforilasa A en estos pacientes son

muy bajos, mientras que, los niveles de glucógeno
son muy elevados.
Etiopatogénesis
La fosforilasa muscular se expresa también en el musculo esquelético (100%), en el corazón y en el cerebro, por lo que también
puede haber afectación.
Diagnóstico
1. Se pone de manifiesto que tras el ejercicio anaeróbico no se
produce lactato. Esto se ve porque se les pone un “manguito” de
tensión arterial en el brazo y se les hace que abran y cierren la mano
con energía durante un minuto. Esto es un ejercicio anaeróbico, por
lo que tras este tiempo se mide el acido láctico y se ve que en
pacientes con enfermedad de McArdle no aumenta el ácido láctico
porque no hay glucosa-1-P porque no se da la glucogenolisis,
tampoco glucosa-6-P y no hay glucolisis ni activación de las vías
aerobias.
Además, en ese tiempo se observa que se elevan hasta 10 veces los

niveles de amonio. Esto se debe a que para producir el ADP y
compensar la falta de ATP, se activa la AMPK que a partir de dos
moléculas de ADP se produce ATP, pero también produce un AMP.
Este AMP por la adenilato quinasa es transformador en IMP
produciendo mucho amonio, que aumenta como 10 veces a los niveles normales. Por tanto, medir los niveles de amonio es
muy útil.
Tambien, a partir de IMP se produciría acido úrico, hipoxantina, es decir, bases xánticas porque el IMP se degrada a acido
úrico, por lo que el incremento de ácido úrico también seria típico del ejercicio anaeróbico.
2. A través de síntomas como son la intolerancia al ejercicio, las mialgias, los calambres musculares, la rigidez muscular y/o
mioglobinuria.
3. Se diagnostica haciendo una biopsia muscular y determinando directamente la enzima y viendo que es prácticamente cero.
131
4. Electromiogramas en los músculos. En reposo el EMG puede ser normal o mostrar un trazado característico de las miopatías.
Durante los periodos de calambre aparecidos con el ejercicio físico o provocados mediante isquemia es característico
encontrar una falta de actividad eléctrica o silencio eléctrico.
5. Resonancia magnética nuclear. En ella se pueden medir los depósitos de glucógeno acumulados en el músculo. Esta técnica
se puede usar para monitorizar la progresión de la enfermedad o la efectividad de nuevos tratamientos que aparecen en el
futuro.
Tratamiento
• Evitar hacer ejercicios bruscos.

• Dietas ricas en proteínas para incrementar la resistencia muscular.
• Utilizar soluciones orales de glucosa antes de hacer ejercicio con el fin de que no se produzcan esos calambres y la
rabdomiólisis. Por lo que dando esta solución les permite tolerar mejor el ejercicio ya que al tener glucosa pueden utilizarla
para introducir ATP.
Resumen: al fallar la glucógeno fosforilasa, tanto la

glucolisis como el ciclo de Krebs están inhibidos por lo
que no se produce energía. Como resultado es que hay
muy poco ATP y pocos sustratos que lo regeneran, con lo
cual se eleva mucho los niveles de ADP.

ENFERMEDAD DE TAURI
Hay un déficit en la fosfofructoquinasa, es otra glucogenosis de afectación muscular. Existen tres isoenzimas para la
fosfofructoquinasa:
• M, de tipo muscular.
• L, de tipo hepático.
• P, de tipo plasmático.
En este caso, el hígado no se afecta porque no esta mutada la P, solo la M. Pero, si se afectan
los eritrocitos que tienen una combinación de fosfofructoquinasa muscular y hepática.
Signos clínicos:
Como se afectan los eritrocitos también, no solo sobrevienen los síntomas de debilidad muscular que son los síntomas que
aparecían en McArdle, sino que, también aparece: Anemia, Hiperuricemia e Irritabilidad.
Diagnóstico:
Determinación de la actividad, esto es debido a que la enzima en los eritrocitos esta al 50%, mientras que, en el musculo está al
0%.
Tratamiento: similar a tipo V, ingestión oral de glucosa.
¿Por qué se produce hiperuricemia?

Porque si falla la PFK1 muscular, se acumula glucosa-6-P, y esta glucosa-6-P, activa la ruta de las pentosas fosfato para producir
PP-ribosa-P que es el precursor de la síntesis de los nucleótidos púricos y como consecuencia la producción de acido úrico. Luego
por eso se da hiperuricemia.
Además, al bloquearse el metabolismo de la glucosa, se inhibe la producción de un metabolito intermediario que es el 2,3-DPG
que es fundamental para que la hemoglobina a presiones más altas de oxígeno, cediese mejor el oxígeno a los tejidos. Por tanto,
se produciría una anemia pero esta compensada por eritrocitosis. Es decir, como consecuencia de que existe esa anemia (falta
oxigeno que puede dar problemas respiratorios) se produce una poligloburia y policitemia, eritrocitosis (mayor numero de
eritrocitos) que el sistema hematológico produce para compensar la anemia y falta de oxigeno producido por el déficit en 2,3-
DPG.
132

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Bioquimica Aplicada y Clínica

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o Gran avance en el tratamiento de estas patologías

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® Alostéricamente: mediante metabolitos.

REGULACION DE LA SÍNTESIS DE GLUCÓGENO

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Regulación de la glucógeno sintasa por GSK-3 y PP-1

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• Adenomas hepáticos, canceres.

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® *Explicación de las alteraciones bioquímicas

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Comentario que está en las diapositivas, pero no mencionó: La mayoría de las

- La manosa fosforilada se une a los receptores de manosa-6-P de los

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ü Es más rara que la adolescente.

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En la imagen de abajo (control) se puede ver un musculo

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*Esto se ve en la película “Medidas extraordinarias”

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La enfermedad de Cori y la enfermedad de

- Si fallan enzimas ramificantes se tendrá un

La enfermedad de Mc-Ardle, es la glucogenósis de tipo V. Se estudia como prototipo de enfermedad muscular.

- En la niñez hay mucha fatiga y debilidad muscular.

Reservados todos los derechos.

- Elevadas concentraciones de glucógeno muscular.

- Aparece el fenómeno del segundo aliento. Consiste:

Reservados todos los derechos.

Los niveles de fosforilasa A en estos pacientes son

Además, en ese tiempo se observa que se elevan hasta 10 veces los

• Evitar hacer ejercicios bruscos.

Resumen: al fallar la glucógeno fosforilasa, tanto la

Reservados todos los derechos.

¿Por qué se produce hiperuricemia?

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