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Revista de fibrosis quística 19 (2020) S5–S9

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Revista de fibrosis quística

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Artículo original

La genética y la genómica de la fibrosis quística-

N. Sharma, Corte de GR∗
Departamento de Medicina Genética, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, Estados Unidos de América

información del artículo abstracto

Historial del artículo: La genética es la rama de la biología que se ocupa del estudio de genes individuales y cómo funcionan, mientras que
Recibido el 23 de agosto de 2019 Revisado el 6 de
la genómica se ocupa del análisis de todos los genes y sus interacciones. Ambos enfoques se han aplicado
noviembre de 2019 Aceptado el 8 de noviembre
ampliamente a la FQ. Identificación de laCFTRgene inició la disección de la genética de la FQ a nivel molecular.
de 2019 Disponible en línea el 23 de diciembre de
Posteriormente, se han encontrado miles de variantes en el gen y se han estudiado en detalle las consecuencias
2019
funcionales de un subconjunto. La finalización del genoma humano marcó el comienzo de una nueva fase de estudio
Palabras clave: donde el papel de los genes más alláCFTRpodrían evaluarse por su contribución a la gravedad de la FQ. Este será un
Fibrosis quística breve resumen de la contribución de estos métodos complementarios a nuestra comprensión de la patogénesis de
CFTR la FQ.
Modificadores genéticos © 2019 Sociedad Europea de Fibrosis Quística. Publicado por Elsevier BV Todos los derechos reservados.
Enlace
Asociación

1. Antecedentes
Desde el descubrimiento del regulador de conductancia transmembrana
de fibrosis quística (CFTR) gen en 1989[1–3], la base de datos de mutaciones
de FQ (CFMD disponible enhttp://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) ha sido un
depósito valioso para las variantes de ADN. A partir de 2019, 2065 variantes
en elCFTRhan sido inventariados por el CFMD. Estas variantes tienen una
plétora de efectos sobre la función de los genes (Figura 1). Se predice que
casi el 40 % de las variantes de sentido erróneo notificadas alterarán un solo
aminoácido y, por lo tanto, deberían permitir la síntesis de la proteína CFTR,
aunque puede estar mal plegada y/o ser disfuncional. Se han realizado
estudios extensos de las consecuencias de las variantes sin sentido que se
resumen en revisiones en otros lugares.[4–8]. Cabe señalar que una
pequeña fracción de las variantes sin sentido predichas también afectan el
empalme delCFTRtranscripción productora de ARNm[9–11]. En tales
situaciones, si se predice que se sintetizará la proteína CFTR, puede alterarse
en cantidad o su secuencia puede ser diferente a la predicha por el cambio
de un solo aminoácido. Otro 35 % de las variantes (sitio de empalme
canónico, sin sentido, de cambio de marco) introduce un codón de
terminación prematura (PTC) que generalmente conduce a la degradación
del ARNm y reduce sustancialmente los niveles de proteína CFTR truncada e
inestable que se degrada rápidamente. Curiosamente, existe una
considerable variabilidad interindividual e intraindividual en la degradación
del ARNm de las variantes de PTC.[12]. Además, el PTC introducido puede
conducir a la producción de una proteína truncada estable que tiene una
función alterada.[13,14]. La variación restante
- mediante un proceso de tres pasos que evalúa 1) las características clínicas,
Este documento es parte de un Suplemento respaldado por la Sociedad Europea de Fibrosis
Quística (ECFS).
∗Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico:gcutting@jhmi.edu (Corte GR).
hormigas (5%) consisten en ganancia o pérdida de secuencia de ADN que implica
la inserción o eliminación de uno o unos pocos aminoácidos a muchos
aminoácidos. Entre estos se encuentra F508del, una deleción de tres nucleótidos
que conduce a la omisión de un residuo de fenilalanina en el codón 508. El F508del
es la variante causante de enfermedad más común con una frecuencia de
alrededor del 70 % en la población con FQ. La mayor parte del 20% restante de
CFTRlas variantes tienen efectos benignos sobre la función CFTR o efectos
desconocidos. Debe tenerse en cuenta que las variantes informadas a CFMD se
encontraron en una variedad de situaciones; diagnóstico de personas que tienen
FQ, pruebas de personas que tienen características de FQ (pero pueden no tener
FQ) y secuenciación deCFTRpor otras razones
Por lo tanto, solo una fracción de las variantes de CFMD causan FQ y el estado
de muchas otras variantes no está claro.
2. CFTR2: asignación de responsabilidad por enfermedad deCFTRvariantes
Para definir exactamente quéCFTRvariantes causan FQ, se inició un
proyecto a fines de la década de 1990 llamado Traducción Clínica y Funcional
deCFTRo CFTR2. Este esfuerzo fue diseñado para recolectar todosCFTR
variantes notificadas en personas a las que un profesional médico les ha
diagnosticado FQ y asisten a una clínica de FQ o están inscritas en un
registro de pacientes con FQ. Las casi 90.000 personas reclutadas por el
proyecto CFTR2 en todo el mundo llevan 1640 diferentes CFTRvariantes. La
mayoría de estas variantes son raras y ocurren en solo uno o unos pocos
individuos. Sin embargo,∼520 ocurren en tres o más personas en todo el
mundo, de las cuales 159 alcanzan una frecuencia superior al 0,01 % entre
las personas inscritas en CFTR2. Las 159 variantes se caracterizaron
2) la penetrancia en los portadores de FQ y 3) las consecuencias funcionales
y para asignar la responsabilidad de la enfermedad[15]. Usando este
enfoque, el equipo CFTR2 está en el proceso de interpretar el siguiente

https://doi.org/10.1016/j.jcf.2019.11.003
1569-1993/© 2019 Sociedad Europea de Fibrosis Quística. Publicado por Elsevier BV Todos los derechos reservados.
S6 N. Sharma y GR Cutting / Journal of Cystic Fibrosis 19 (2020) S5–S9

Porciones de ADN CFTR

gt Ag
5' TTA CAGATG CTTT GAGGT MORDAZA GTGG AGAG 3'
A ejército de reserva California
GRAMO del CTT A T A T
Variantes L88X sitio de empalme M152V F508del G551D E831X W1282X E1418X

variante sin sentido

mal empalme
N-terminal
variante sin sentido C-terminal
- ARNm inestable variante sin sentido
variante sin sentido
mal empalme
- ARNm estable
ARN fuera de marco ARN en marco*

Estable
inmaduro - ARN en marco Sin proteína ARNm
ARNm inestable
disfuncional
proteína

Sin proteína inmaduro - maduro - maduro - maduro -

disfuncional disfuncional Función reducida Función reducida
proteína proteína proteína proteína

Proteína
degradación
MSD1 MSD2

N-terminal
C-terminal
NBD1
dominio R NBD2

Proteína CFTR

Figura 1.Variantes genéticas enCFTRy su impacto en la producción de ARN y proteínas. Solo una parte deCFTRse muestra el gen. Los recuadros rectangulares son exones, las líneas discontinuas son intrones, 5′UTR o 3′UTR
y hashes discontinuos son múltiples exón-intrones dentroCFTRgene. Tenga en cuenta que solo se muestran unos pocos nucleótidos dentro de cada exón. Los dinucleótidos, gt y ag, en letras negras representan señales de
sitios de empalme de consenso. Los alfabetos en rojo debajo de cada exón o intrón representan cambios de nucleótidos. Los nombres de las variantes se escriben debajo de cada cambio de nucleótido. Las variantes sin
sentido y de cambio de marco pueden tener efectos heterogéneos en la estabilidad del ARNm según su ubicación[13]. La proteína CFTR mal plegada sufre degradación asociada a ER a través del sistema ubiquitina-
proteasoma. La proteína madura completamente glicosilada puede ser disfuncional debido a la activación alterada, la conductancia o el tiempo de residencia reducido en la superficie celular[4]. Las variantes de sentido
erróneo predichas para producir proteína madura pueden sufrir un empalme incorrecto que da como resultado que no haya proteína o una proteína CFTR disfuncional inmadura[9-11].∗indica que el ARNm empalmado
incorrectamente en el marco también puede generar proteína CFTR madura pero disfuncional.

361 variantes para alcanzar una meta de 520 variantes caracterizadas. Hasta
julio de 2019, se interpretaron y publicaron un total de 412 variantes en el
sitio web de CFTR2 (https://cftr2.org/).
DesdeCFTRvariantes se han asociado con un espectro de condiciones
que van desde la FQ clásica hasta condiciones 'monosintomáticas', es
esencial que se utilicen métricas clínicas específicas y confiables para el
diagnóstico diferencial[4,dieciséis]. La base de datos francesa de FQ eligió
distinguir la FQ de otros trastornos relacionados con la disfunción de CFTR,
proporcionando así clasificaciones variantes que cubren el espectro
fenotípico.[17]. Este enfoque ilustra elegantemente el potencial de ciertas
variantes para dar lugar a varias condiciones. Una alternativa, emprendida
por el proyecto CFTR2, es definir la FQ en términos relativamente estrechos y
limitar la interpretación solo a aquellas personas que se determine que
tienen FQ. Para implementar este enfoque, el equipo de CFTR2 definió la FQ
como un trastorno limitante de la vida que afecta a los pulmones y al
páncreas y que se acompaña de una concentración de cloruro en el sudor de
60 mM o superior. Se requerían al menos tres personas que cumplieran con
esta definición para calificar una variante como "causante de FQ" desde una
perspectiva clínica. Siempre que sea posible, el equipo de CFTR2 incorpora
pruebas de penetrancia de estudios de heterocigotos de FQ. En la práctica,
presencia de una variante en el 'saludable'CFTRgen de un portador de FQ
(generalmente padres de personas con FQ) se toma como evidencia de que
la varianteno escausar FQ. Si bien este enfoque se utilizó para las 159
variantes más comunes
[15], aplicar el mismo método es más desafiante para variantes raras
debido a la dificultad de localizar portadores de variantes raras.
En consecuencia, el proyecto CFTR2 consulta la base de datos de agregación
del genoma (gnomAD) de las variantes de ADN que se producen en
individuos sanos (https://gnomad.broadinstitute.org/) para evaluar la
patogenicidad de variantes raras.
3. Evaluación de la función del canal de cloruro en modelos de líneas celulares que
expresan variantes de CFTR
La evaluación funcional ha sido un estándar de oro para establecer la
patogenicidad de las variantes de ADN.CFTRlas variantes se pueden analizar
en dos grandes grupos; los que se prevé que permitan la síntesis de
proteínas y los que no. Antes del inicio del proyecto CFTR2, solo unas pocas
docenasCFTRlas variantes se habían sometido a pruebas debido a los
aspectos intensivos en tiempo y recursos de los ensayos funcionales. El
descubrimiento de un inhibidor específico de CFTR[18], estandarización del
cultivo celular primario[19], y el desarrollo de sistemas moleculares que
permiten una selección rápida de líneas celulares isogénicas que expresan
copias únicas de ADNc[8]facilitó las pruebas funcionales utilizando líneas
celulares en todas las variantes que se predijo que producirían proteína
CFTR que han sido anotadas por CFTR2[15,20–22]. Es importante destacar
que las células epiteliales obtenidas de los pulmones, las fosas nasales y el
recto de personas que portan un subconjunto de variantes de CFTR2 han
sido evaluadas para el transporte de cloruro mediado por CFTR, lo que
proporciona una correlación con formas variantes deCFTRen un ambiente
nativo[23].
Dada la gran cantidad de variantes que se probarán, la US CF Foundation
ha patrocinado un enfoque de alto rendimiento para las pruebas funcionales
y de moduladores utilizando los esfuerzos combinados de los laboratorios
de UT Southwestern, Rosalind Franklin (Chicago) y el CF Therapeutics Lab en
Boston. Cabe señalar que bastantes de los
 N. Sharma y GR Cutting / Journal of Cystic Fibrosis 19 (2020) S5–S9
las variantes causan un efecto mínimo o nulo en la función CFTR, lo que indica que
probablemente sean variantes benignas. También hay situaciones en las que las
variantes de CFTR alteran otras funciones de CFTR, como el transporte de
bicarbonato, que no se analizan de forma rutinaria.[24]. Además, la combinación
de dos o más variantes en el mismoCFTRgen (también conocido como alelos
complejos) presentan un desafío particular[25–28]. Hay más de 120 alelos
complejos ya registrados enCFTRy es probable que se descubran más como
secuenciación de todo elCFTRel gen se convierte en rutina. Aunque estas variantes
de 'consecuencia clínica variable' representan solo el 5% de todasCFTRvariantes
interpretadas hasta ahora, pueden crear desafíos sustanciales cuando se trata de
establecer un diagnóstico de FQ.
4. Evaluación de la respuesta del modulador en modelos de líneas
celulares que expresanCFTRvariantes
La creación de líneas celulares que expresan muchas de las variantes de
CFTR2 también ha facilitado la prueba de su respuesta a los moduladores de
CFTR actualmente disponibles y recientemente desarrollados. Estudios de
CFTRlas variantes que permiten la síntesis de CFTR han indicado una
correlación entre la cantidad de función residual y la respuesta a los
moduladores, pero debe tenerse en cuenta que hay varias excepciones
importantes[21]. Entre las excepciones se encuentra la conocida variante
G551D, que fue un excelente primer objetivo dado que responde
particularmente a los efectos del potenciador Ivacaftor. También se observa
correlación entre efecto modulador y función residual para el corrector
Lumacaftor, y cuando se combinan los dos moduladores
[21]. Si se incluyen los éxitos recientes con la triple combinación de
moduladores[29,30], surge una imagen prometedora que revela que la gran
mayoría de las personas con FQ deberían beneficiarse de la terapia
moduladora. La combinación triple parece producir mejoras clínicamente
relevantes en individuos que son homocigotos de la variante común,
F508del, y en individuos que portan una copia de F508del. También es
probable que la combinación triple sea efectiva para variantes de función
residual bien establecidas. Otro 8 % de las personas con FQ ya han
demostrado una respuesta clínicamente relevante al ivacaftor solo. En
conjunto, se espera que la terapia moduladora sea clínicamente eficaz para
el 92 % al 93 % de las personas con FQ en todo el mundo. De los restantes,
los estudios de organoides y células isogénicas revelan que∼Es probable que
las variantes 300 respondan hasta cierto punto a los moduladores, lo que
deja∼500 variantes en su mayoría muy raras que se están probando como se
indicó anteriormente. Un grupo final de casi 2000 individuos (∼3%) llevan
variantes en cada CFTRgen para el que no hay tratamientos actualmente
disponibles. Una fracción menor de este grupo porta variantes que permiten
la producción de proteína truncada que puede ser susceptible de
tratamiento modulador.
[13]. El resto tiene variantes que no permiten la producción estable de
ARNm y proteínas, lo que hace que no respondan a las terapias
moduladoras actuales. Las personas que portan estas variantes que no
responden en cadaCFTRel gen requerirá terapias alternativas como la
edición de genes o el reemplazo de genes[31].
5. Correlación de la función CFTR con las características clínicas para informar el
tratamiento de precisión en la FQ
Con el número sin precedentes deCFTRvariantes que tienen un nivel
de función asignado, ha sido posible realizar correlaciones detalladas
de la función CFTR con la severidad del fenotipo. Usando la función
derivada de 226 combinaciones diferentes de CFTRvariantes y datos
clínicos de 54 671 personas revelaron una relación no lineal entre los
aumentos de la función CFTR y una respuesta en el fenotipo[22]. A
niveles muy bajos de función CFTR, aumentos menores en la función
provocan mejoras desproporcionadamente grandes en el estado clínico
en comparación con la mejora observada en niveles más altos de
función. La relación no lineal tiene implicaciones importantes para el
tratamiento, ya que indica que incluso las mejoras menores en la
función de las personas con enfermedad grave
S7
podría producir un cambio clínicamente relevante en el resultado. Las
correlaciones entre la función de CFTR y el fenotipo de FQ derivadas de los datos
de CFTR2 también pueden ayudar a comparar la eficacia de los tratamientos
moduladores. Hasta la fecha, los aumentos en la función estimados a partir del
efecto de los moduladores coinciden bastante bien con las respuestas clínicas
previstas a partir de los datos de CFTR2[22]. El monitoreo continuo de estas
respuestas debería ser capaz de determinar el grado en que la CF es reversible
cuando los moduladores llevan la CFTR a un nivel más alto de función.
6. Exploración de la arquitectura genética de los rasgos de FQ a través de una
lente genómica
Mientras que las variantes en elCFTRson responsables del desarrollo de la FQ,
solo explican parcialmente la variación en la gravedad de la enfermedad. En
general, las variantes que causan la pérdida completa o casi completa de la
función CFTR dan como resultado características graves en los sistemas de
órganos afectados principalmente en la FQ (es decir, pulmones, páncreas,
intestino y glándulas sudoríparas). Sin embargo, puede haber diferencias intra e
interindividuales considerables en el grado de disfunción orgánica. Poco después
del descubrimiento de laCFTRgen, se dio cuenta de que los individuos que eran
homocigotos para la variante F508del común variaban considerablemente en la
gravedad de la enfermedad pulmonar, según lo medido por las pruebas de
función pulmonar[32]. Se demostró que los individuos de la misma edad tienen
una variación sustancial en la función pulmonar, que va desde normal (es decir,
100 % del FEV1 % previsto) hasta potencialmente mortal (es decir, 20 % del FEV1 %
previsto). Posteriormente, se demostró que las variantes que permiten la función
residual de CFTR se asocian con enfermedad pulmonar menos grave, aunque se
observó una variabilidad considerable entre individuos. Se hicieron observaciones
similares con respecto a la enfermedad pancreática exocrina, aunque el grado de
variabilidad entre individuos fue menos pronunciado, probablemente como
consecuencia de una disfunción grave (es decir, insuficiencia) que se manifiesta al
nacer o poco tiempo después. Por el contrario, la variación en la función pulmonar
se manifiesta durante décadas. Estas observaciones indicaron que la naturaleza
del defecto en elCFTREl gen contribuyó a la variación en la gravedad, pero otros
factores, en particular los modificadores genéticos y ambientales, son
determinantes importantes de la variabilidad del fenotipo.
La estimación del efecto de los factores genéticos y no genéticos en la
variabilidad del fenotipo en humanos se puede lograr mediante el análisis de
individuos relacionados. El enfoque clásico es comparar el grado de similitud entre
los gemelos que son monocigóticos (también conocidos como MZ; idénticos) con
aquellos que son dicigóticos (también conocidos como DZ; fraternos). Los gemelos
MZ comparten todas (o casi todas) las variantes, mientras que los gemelos DZ
comparten el 50% de sus variantes en promedio. Por lo tanto, una mayor similitud
de un rasgo entre pares de gemelos MZ en comparación con pares de gemelos DZ
indica que las variantes genéticas contribuyen a la variabilidad en el rasgo. Esto a
su vez se traduce en el concepto de heredabilidad; el grado en que la variación en
un rasgo se puede atribuir a factores genéticos. De esta forma, se han estudiado
gemelos ambos afectados de FQ para deducir el grado en que factores genéticos
independientes deCFTR(como elCFTRlas variantes ya son compartidas por los
gemelos) contribuyen a la gravedad de la enfermedad de los órganos. Los
estudios de gemelos en Europa y EE. UU. han esclarecido el papel y cuantificado la
contribución de los factores genéticos y no genéticos (ambientales y estocásticos)
a la variabilidad de la FQ[33,34](Figura 2).
Establecer que los genes modificadores contribuyen sustancialmente a la
variación de la mayoría de las características de la FQ proporcionó una razón
convincente para buscar los genes y loci específicos responsables. Se han utilizado
una variedad de enfoques para descifrar la contribución de variantes en genes
distintos deCFTRa la variabilidad en CF (Figura 2). Cinco loci se asociaron con
variaciones en la función pulmonar utilizando enfoques de todo el genoma[35,36].
Estos loci contienen atractivos genes candidatos biológicos, como un
transportador de aminoácidos de células epiteliales (SLC6A14) que facilita el
transporte de sodio y cloruro y puede aumentar la función CFTR mutante[37].
Otros loci albergan mucinas pulmonares ancladas (MUC4yMUC20), un
intercambiador epitelial de sodio/hidrógeno con borde en cepillo (SLC9A3), y un
factor de transcripción implicado en el pulmón
S8 N. Sharma y GR Cutting / Journal of Cystic Fibrosis 19 (2020) S5–S9
Figura 2.Contribución relativa de factores genéticos y no genéticos por sistema de órganos a la
variación en los rasgos de fibrosis quística (adaptado de Reference[33]). La magnitud del efecto
deCFTR, los genes modificadores y el entorno a la variación en cada rasgo se derivaron del
análisis de gemelos y hermanos CF. Se muestran los genes modificadores seleccionados y los loci
implicados por los métodos de secuenciación de candidatos, ligamiento, asociación o exoma.
mantenimiento epitelial (EHF)[38]. Los estudios de asociación del genoma
completo han identificado seis loci que confieren riesgo de íleo meconial que
albergan candidatos interesantes como la serina proteasa pancreática 1 (
PRSS1) y un intercambiador hidrógeno/potasio impulsado por hidrólisis de
ATP (ATP12A)[39,40]. La diabetes relacionada con la fibrosis quística parece
estar modificada por genes que desempeñan un papel solo en la FQ (p.
SLC26A9) y otros que son factores de riesgo de diabetes en la FQ, así como
en la población general (p. ej., TCF7L2)[41,42].
Varios temas han surgido de los estudios de modificadores hasta la
fecha. Primero, las variantes de riesgo para enfermedades comunes y raras
modifican características similares en la FQ. Los ejemplos incluyen diabetes
relacionada con FQ y diabetes tipo 2, cirrosis hepática FQ y AAT[43–45]. En
segundo lugar, se han documentado interacciones gen-gen entre variantes
modificadoras y CFTRvariantes[46,47], variantes modificadoras en diferentes
genes[48], y variantes de modificadores y entorno[49]. En tercer lugar, se ha
descubierto que los genes y sus variantes modifican múltiples características
de la FQ (también conocida como pleiotropía). Ejemplos incluyenSLC26A9
asociado con el riesgo de obstrucción intestinal neonatal y diabetes[40,50], y
SLC6A14candidato a modificar la gravedad de la función pulmonar, la edad
de la primera infección conPseudomonas aeruginosay obstrucción intestinal
neonatal[51,52]. Más recientemente, la investigación de la arquitectura
genética, la distribución celular y las regiones reguladoras de SLC26A9 revela
que la variación en el nivel de este gen modifica la edad de inicio de la
diabetes en personas con FQ[53].
7. ¿Qué le depara el futuro a la FQ desde una perspectiva
genética y genómica?
La evaluación completa de las variantes que son responsables de la FQ y la
combinación con combinaciones de fármacos eficaces debería calificar a la gran
mayoría de las personas con FQ para el tratamiento con moduladores. Se están
realizando intensos esfuerzos para desarrollar nuevos enfoques para aquellos que
portan variantes que producen CFTR recalcitrante a moduladores o variantes que
no permiten la síntesis de CFTR. Una comprensión más completa de la
arquitectura genética de los rasgos de la FQ maximizará la utilidad de los
enfoques genómicos en la detección, el diagnóstico, el pronóstico y la terapia de
enfermedades. En este momento, no sabemos exactamente qué genes se ven
afectados por las variantes asociadas y su mecanismo de acción. La secuenciación
del genoma completo (WGS) es un enfoque que se utiliza actualmente para
explorar loci identificados por análisis de asociación para identificar variantes de
ADN que modifican la FQ. Una mayor comprensión del mecanismo subyacente a
los loci modificadores debería facilitar el desarrollo de fármacos que funcionen
para todas las personas con FQ. El tratamiento futuro puede combinar
personalizado
Terapia moduladora de CFTR con medicamentos dirigidos a loci modificadores
para optimizar los resultados para cada individuo con FQ.
8. Resumen
A partir de 2019, casi 90 000 personas reclutadas por el proyecto CFTR2 en
todo el mundo llevan 1640 diferentesCFTRvariantes. El objetivo del proyecto es
evaluar la responsabilidad por enfermedad de todos losCFTRvariantes y, a fines de
2019, esto se ha completado para 412 de las variantes más comunes (https://
cftr2.org/). La relación no lineal entre los aumentos de la función CFTR y una
respuesta en el fenotipo indica que incluso mejoras menores en la función para
individuos con enfermedad grave podrían producir un cambio clínicamente
relevante en el resultado. Se espera que la terapia moduladora de combinación
triple sea clínicamente eficaz para∼93% de las personas con FQ en todo el mundo.
Las personas que portan variantes que no responden en cadaCFTR gen requerirá
terapias alternativas. Los estudios de modificadores de genes han estimado el
efecto de los factores genéticos y no genéticos en la variabilidad del fenotipo. Los
modificadores de la función pulmonar, los genes de susceptibilidad al íleo
meconial y los modificadores de la diabetes relacionada con la FQ se han
dilucidado utilizando enfoques amplios del genoma. La orientación de los
modificadores podría aumentar la terapia con moduladores y proporcionar
tratamiento para las personas que portan variantes que no responden a los
moduladores de CFTR.
Declaración de interés en competencia
Ninguno.
Agradecimientos
El trabajo del autor es apoyado por becas.Fundación CF
SHARMA19I0a NS yR01DK44003y Fundación FQ CORTE13A1a GRC.
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