Generalidades

 
Criptococo se refiere a una especia de levaduras que se encuentran principalmente en entornos
rurales, son saprofitos, se encuentran en el guano o en ciertos tipos de árboles como el eucalipto.
Su presencia en el guano hace que pueda encontrarse en abono natural y productos de
agricultura.
 
Las especias clínicamente más relevantes son: Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii son
hongos heterobasidiomicetos encapsulados que han pasado de ser patógenos infrecuentes para el
ser humano, con unos 300 casos de criptococosis descritos en la bibliografía previa a 1955, a ser
patógenos oportunistas habituales de distribución universal debido al espectacular incremento de
personas inmunodeficientes en las dos últimas décadas2.
 
 
La criptococosis abarca todo el espectro de poblaciones de pacientes, desde el huésped en
apariencia inmunocompetente sin una enfermedad de base hasta aquellos con una
inmunodeficiencia grave secundaria a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
un trasplante de órgano o una neoplasia maligna y su tratamiento
 
 
su presentación clínica puede ser muy variada, desde una colonización
asintomática de las vías respiratorias hasta una diseminación de la infección a cualquier parte del
organismo. Cryptococcus penetra en el huésped, sobre todo por vía pulmonar, pero presenta una
especial predilección por invadir el sistema nervioso central (SNC) de los huéspedes susceptibles.
 
La meningitis criptocócica representa la principal infección potencialmente mortal de este
patógeno micótico y ha recibido la máxima atención clínica.
 
Criptococosis
 
Infección de espectro diverso causada principalmente por 2 especies del género criptococcus:
Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii. Son levaduras encapsuladas saprofíticas. Afectan
principalmente el pulmón y el cerebro, principalmente en pacientes inmunocomprometidos (VIH,
cáncer, trasplantados de órgano sólido, uso de inmunosupresores.
 
Cryptococcus neoformans vs gattii
 
Se considera que el neoformans aunque puede afectar a todos, tiene mayor predilección por los
inmunosuprimidos mientras que gatti puede afectar más a los inmunocompetentes.
 
Además de su taxonomía por especie, se ha postulado la presencia de variantes serológicas en
ambas especies
 
 
 C neoformans var. grubii (serotipo A) con 3 genotipos (VNI, VNII, VNB) - 95% de
infecciones por criptococo
 C neoformans var. neoformans (serotipo D or VNIV) - 2.5% de infecciones
 C neoformans VN III
 Otras especies: C gattii (2.5% de infecciones), C bacillisporus, C deuterogattii, C
tetragattii, y C decagattii (serotipos B/C o VGI-IV).
 
 
Fisiopatología
 
Ciclo vital y genética
El ciclo vital de C. neoformans y C. gattii presenta dos formas diferentes:
asexual y sexual.
 
Asexual: Mitosis de estructuras de la levadura - forma más encontrada en el ambiente y en
muestras clínicas
 
Sexual: En condiciones muy específicas, se considera que esto facilita diversidad genética y
adaptación. Las formas encontradas son basidiosporas. Se considera que este tipo de
reproducción da origen a las esporas que pueden infectar humanos.
 
Inoculación y diseminación
 
El criptococo ingresa principalmente por inhlación de esporas (basidiosporas o levaduras
pobremente encapsuladas) de reservorios ambientales que se depositan en alveolos pulmonares
 
En pulmón es crítica la respuesta de Inmunidad celular en la que están críticamente involucrados
Linfocitos T CD4 . Involucra TNF, IL2, If gamma generando reacción granulomatosa. Similar a la TB
la levadura puede quedar latente en nódulos linfáticos o en complejos fagolisosomales y cuando
se altera la respuesta inmune del hospedero, puede reactivarse y diseminarse a otras partes del
cuerpo.
 
En SNC puede atravesar la BHE por transcitosis de células de levadura libres o como "caballo de
Troya" transportado por macrofagos que migran a SNC.
 
Los 3 factores clásicos de virulencia del criptococo son:
 Producción de melanina
  Termotolerancia
 Formación de cápsula - Glucournoxilomanan
 
 
Epidemiología
 
Antes de los 70 era una infección poco frecuente, luego con el surgimiento y diseminación del VIH
y la presencia de tratamientos inmunosupresores en pacientes transplantados y pacientes con
cáncer aumentó significativamente su incidencia y morbi/mortalidad. En las 80 la infección por VIH
explicaba el 80% de los casos.
 

 
Presentación clínica
 
Principalmente afectan pulmón y SNC pero pueden comprometer cualquier estructura del
organismo.
 
En SNC el compromiso es esencialmente un Síndrome meníngeo subagudo a crónico. Cefalea,
fiebre/febrícula, neuropatía, alteración del estado de consciencia, compromiso cognitivo y signos
meníngeos.
 
 
Diagnóstico
 
Identificación de criptococo en muestras tisulares tanto por observación directa en tinta china o
KOH, cultivo o pruebas de biología molecular
 
Tinta china y directo con KOH
 
Observación directa de esporas o blastoconidias encapsuladas en muestras de LCR.
Sensibilidad en no SIDA = 30 - 50%. En paciente SIDA: 80%.
 
Cultivo
 
Criptococo se puede aislar y cultivar de muestras de esputo, biopsia de tejidos blandos,
hemocultivos y LCR.
En meningitis por criptococo son positivos en 70 - 90% de pacientes.
Las colonias comienzan a detectarse 48 - 72 horas después de la siembra pero pueden tardar hasta
4 semanas.
 
Serología
 
Basada en detección del antígeno capsular polisacárido de criptococo. Puede realizarse el ELISA o
prueba de látex en LCR o suero y técnicas nuevas permiten detección del antígeno en orina.
 
En suero
S: 93% E: 100%
 
En LCR
S: 93% E: 98%
 
En orina
S: 85%
 
 
*El valor de títulos de antígeno de criptococo se correlaciona con la carga fúngica en órgano
comprometido y tiene valor pronóstico, sin embargo, no es útil para seguimiento o para medir
efectividad del tratamiento.
 
 
TRATAMIENTO
 
El tratamiento de primera línea es la combinación de Anfotericina B deoxicolato + Flucitosina IV
por 2 semanas seguido de una fase de consolidación con fluconazol por 8 semanas y una tercera
fase de mantenimiento con menor dosis de fluconazol hasta completar 1 año.
 
Etapas (1 año)
1. Inducción
2. Consolidación
3. Mantenimiento
 
La mayoría de estudios en los últimos 50 años son con deoxicolato por eso es primera línea, pero
la fórmula liposomal cada vez demuestra que es no inferior y presenta la ventaja de un mejor
perfil de toxicidad.
 
Inducción (2 semanas)
 
Anfotericina B deoxicolato
0,7mg/Kg/diá
 
Anfotericina liposomal
5mg/Kg/día
 
Flucitosina
150mg/Kg/día dividido cada 6 horas
 
Consolidación (8 semanas)
 
Fluconazol
400 - 800 c/24h
 
Mantenimiento (2 semanas)
 
Fluconazol
200 - 400mg c/24h
 
Evidencia de los esquemas antifúngicos
 
 
1956 - Descubrimiento de la Anfotericina B y A (Gold, Stout, Pagano y Donovick)
 
Anfotericina B para tratamiento de criptococosis meníngea - 1969
GEORGE A. SAROSI, M.D., JAMES D. PARKER, M.D., IRENE L. DOTO - Annals of internal medicina
Estudio no experimental - Serie de casos: 31 pacientes con criptococosis meníngea por C.
neoformans - 1 solo centro en Kansas
*Intervención Anf B IV o IV + intratecal - 6 semanas - 2 a 2,5g en total aproximadamente: 50 -
70mg/día
*Desenlace: Mortalidad temprana y a largo plazo (seguimiento de 2 a 12 años - promedio de 7
años)

Incidencia de mortalidad
 6 semanas = 29% (9/31 pacientes)
 >6 semanas = 45% (14/31)
 
Desenlace secundario = secuelas neurológicas - Se presentaron en solo 4 de los sobrevivientes
(23,5%)
 
*Mortalidad reportada previo al estudio = 50 - 75%
 
1979 Anf B monoterapia vs Anf B + flucitosina
Bennet et al. 1979
RCT open label
Pacientes con meningitis x criptococo neoformans
Anf B (27) 10 semanas vs An B + flucitosina (24) 6 semanas
 
Anf B combinación
0,4mg/Kg x 42 días AnfB = 0,3mg/Kg
0,8mg/Kg x 28 días + flucitosina
150mg/Kg/día
dividido cada 6
horas
 
Desenlace: curación o muerte
Curación: 66% en combinada vs 40% en monoterapia (adherentes)
 

 
 
Treatment of cryptococcal meningitis + AIDS
1997 Van der Horst et al. - NEJM
RCT aleatorizado, doble ciego, multicéntrico
Pacientes con meningitis por criptococo x c.neoformans - 381 pacientes
Intervención
*Anf B (0.7mg/Kg) por 2 semanas + flucitosina (100mg/Kg/día en 4 dosis)- fase 1 (202 pacientes)
*Fluconazol (400mg/día) o Itraconazol (400mg/día) por 8 semanas - fase 2 (151 fluco y 155 itra
pacientes)
 
Comparador
*Anf B (0.7mg/Kg) por 2 semanas - fase 1 (179 pacientes)
*Fluconazol (400mg/día) o Itraconazol (400mg/día) por 8 semanas - fase 2
 
Desenlaces
*curación - cultivo negativo a 2 y 10 semanas
*muerte
 
Resultados
*Curación
Anf B + Flt = 60%
Monoterapia = 51%
 
Anf + Fluconazol = 71%; Anf + Itraconazol = 60% - Diferencia de proporción = 12% IC95% (-100% -
21%)
 
*Mortalidad
5,5% en ambos grupos de Anfo B - autores concluyen que dosis de 0.7mg/Kg disminuye más la
mortalidad que 0.4mg/Kg y que la dosis de 100mg/Kg/día es insuficiente para lograr el efecto
adicional - fluconazol (400mg) o itraconazol pueden aumentar probabilidad de lograr esterilizar
cultivo
 

 
2013 Anfotericina B monoterapia vs Anf B + flucitosina para meningitis por criptococo en
pacientes con VIH
Day et al - NEJM
 
RCT open label
En paralelo, 2 grupos de intervención + 1 comparador
299 pacientes - Hospital de Ho Chin Mih vietnam
Meningitis por criptococo por C.neoformans
-Intervención
*Anf B (1mg/Kg) + Flucitosina (100mg/Kg/día en 4 dosis) por 2 semanas - 100 pacientes
*Anf B (1mg/Kg) + Fluconazol (400mg c/12h) por 2 semanas - 99 pacientes
-Comparador
*Anf B (1mg/Kg) monoterapia por 4 semanas. - 100 pacientes
-Desenlace
*Mortalidad temprana (14 días) y a mediano plazo (70 días) - Análisis por intención de tratar
 
 
Anf B + Flucitosina Vs mono terapia
*15 vs. 25 muertes a día 14 = HR: 0.57; 95% CI95%, 0.30 - 1.08 P = 0.08
*30 vs. 44 muertes a día 70 = HR: 0.61; 95% CI95% 0.39 - 0.97 P = 0.04).
 
Anf B + Fluconazol vs monoterapia
Muerte a 14 días: HR 0.78: 95% CI, 0.44 - 1.41; P = 0.42
Muerte a 70 días: HR: 0.71; 95% CI, 0.45 - 1.11; P = 0.13
 
 

 
 
 
 

 
 
Combinación de flucitosina + anf B aumenta probabilidad de sobrevivir aprox 70% y es superior a
la otra combinación y a monoterapia. Además de que se prueba que el régimen de 2 semanas es
suficiente.
 
Consolidación - Fluconazol
 
A Placebo control trial for maintenance therapy with fluconazol for cryptococcal meningitis +
VIH
1991 - NEJM - Bozzette et al.
RCT controlado con placebo, doble ciego en pacientes que recibieron terapia de inducción para
meningitis por criptococo + coinfección con VIH que habían logrado mejoría clínica y esterilización
de LCR
Multicéntrico - 61 pacientes - meningitis por c. neoformans
Intervención (34 pacientes)
*Fluconazol 100mg fase 1 y 200mg fase 2
Comparador (27 pacientes)
*Placebo
 
Resultados:
Incidencia de recurrencia
3% (10/27) Fluco vs 37 % (1/34) placebo
Diferencia de riesgo absoluto = 34% IC95% (15 - 53%; p<0.001)
 
 
Fluconazol vs itraconazol
 
A Comparison of Itraconazole Versus Fluconazole as Maintenance Therapy for AIDS-Associated
Cryptococcal Meningitis
Saag et al. 1999 - Clinical Infectious Diseases
 
RCT aleatorizado,
Itraconazol vs Fluconazol para recaída de meningitis por criptococo
Itraconazol 200mg día vs Fluconazol 200mg/día
Suspendido prematuramente
 
(23%) 13/ 57 itraconazole tuvieron recaída vs 2 /51(4%) 51 fluconazol (P <0 .006).
 
 
 
Conclusiones
 
Anfotericina B deoxicolato (0.7mg/Kg) + Flucitosina (150mg/Kg en 4 dosis) por 2 semanas
Fluconazol 400mg/día por 8 semanas
Fluconazol 200mg/día por 2 semanas
 
 

 
 
Inicio de terapia HAART
 
Cryptococcal Optimal ART Timing Trial (COAT)
RCT
Intervención = ARV diferidos 4 - 5 semanas
Comparador = ARV en 1-2 semanas
 
provided some definitive guidance to delay initiation
of ART in patients with cryptococcal meningitis for a minimum of 4 weeks after starting
 
Suspensión de profilaxis
 
Se deben cumplir los siguientes criterios para suspender profilaxis con fluconazol:
1. CD4 >= a 100
2. Carga viral indetectable por 3 meses
3. Haber recibido al menos 1 año de profilaxis secundaria con azoles.
 
 
Discontinuation of secondary prophylaxis for cryptococcal meningitis in human
immunodeficiency virus-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy: a
prospective, multicenter, randomized study.
 
RCT Tailandia - aleatorio, multicéntrico
No recurrencia de criptococo en SNC en seguimiento de 48 semanas en 22 pacientes que se les
suspendió la terapia y cumplían dichos criterios
 
 

 
 
 
 
Bibliografía
 
Mandell - capítulo criptococosis meníngea
 
Eileen K. Maziarz, MD*, John R. Perfect, MD - Clinics in infectious diseases - Criptococosis - 2016