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Acceso público del HHS

Manuscrito del autor
Fibros del quiste J. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2021 30 de marzo.
autor manuscrito

Publicado en forma editada final como:

Fibros del quiste J. 2020 marzo; 19 (suplemento 1): T5–T9. doi:10.1016/j.jcf.2019.11.003.

La genética y la genómica de la fibrosis quística☆

n.sharma,GR Corte*
Departamento de Medicina Genética, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD,
Estados Unidos de América

Abstracto
La genética es la rama de la biología que se ocupa del estudio de genes individuales y cómo funcionan, mientras
autor manuscrito

que la genómica se ocupa del análisis de todos los genes y sus interacciones. Ambos enfoques se han aplicado
ampliamente a la FQ. Identificación de laCFTRgene inició la disección de la genética de la FQ a nivel molecular.
Posteriormente, se han encontrado miles de variantes en el gen y se han estudiado en detalle las consecuencias
funcionales de un subconjunto. La finalización del genoma humano marcó el comienzo de una nueva fase de
estudio donde el papel de los genes más alláCFTR podrían evaluarse por su contribución a la gravedad de la FQ.
Este será un breve resumen de la contribución de estos métodos complementarios a nuestra comprensión de la
patogénesis de la FQ.

Palabras clave

Fibrosis quística;CFTR; modificadores genéticos; Enlace; Asociación

autor manuscrito

1. Antecedentes
Desde el descubrimiento del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) gen
en 1989 [1–3], la base de datos de mutaciones de FQ (CFMD disponible enhttp://
www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) ha sido un depósito valioso para las variantes de ADN. A partir de 2019,
2065 variantes en elCFTRhan sido inventariados por el CFMD. Estas variantes tienen una plétora de
efectos sobre la función del gen (Fig. 1). Se predice que casi el 40 % de las variantes de sentido erróneo
notificadas alterarán un solo aminoácido y, por lo tanto, deberían permitir la síntesis de la proteína CFTR,
aunque puede estar mal plegada y/o ser disfuncional. Se han realizado extensos estudios de las
consecuencias de las variantes sin sentido que se resumen en revisiones en otros lugares [4–8]. Cabe
señalar que una pequeña fracción de las variantes sin sentido predichas también afectan el empalme del
CFTRTranscripción productora de ARNm [9-11]. En tales situaciones, si se predice que se sintetizará la
autor manuscrito

proteína CFTR, puede alterarse en cantidad o su secuencia puede ser diferente a la predicha por el
cambio de un solo aminoácido. Otro 35 % de las variantes (sitio de empalme canónico, sin sentido, de
cambio de marco) introduce un codón de terminación prematura (PTC) que generalmente conduce a la
degradación del ARNm y reduce sustancialmente los niveles de proteína CFTR truncada e inestable que
se degrada rápidamente. Curiosamente, hay considerable inter-

☆Este documento es parte de un Suplemento respaldado por la Sociedad Europea de Fibrosis Quística (ECFS).
*
Autor correspondiente. gcutting@jhmi.edu (Corte GR).
Declaración de interés en competencia
Ninguno.
 Sharma y corte Página 2

variabilidad individual e intraindividual en la degradación del ARNm de las variantes de PTC [12]. Además, el PTC
autor manuscrito

introducido puede conducir a la producción de una proteína truncada estable que tiene una función alterada

[13,14]. Las variantes restantes (5%) consisten en ganancia o pérdida de secuencia de ADN que implica la

inserción o eliminación de uno o unos pocos aminoácidos en muchos aminoácidos. Entre estos se encuentra

F508del, una deleción de tres nucleótidos que conduce a la omisión de un residuo de fenilalanina en el codón

508. El F508del es la variante causante de enfermedad más común con una frecuencia de alrededor del 70 % en

la población con FQ. La mayor parte del 20% restante de CFTRlas variantes tienen efectos benignos sobre la

función CFTR o efectos desconocidos. Debe tenerse en cuenta que las variantes informadas a CFMD se

encontraron en una variedad de situaciones; diagnóstico de personas que tienen FQ, pruebas de personas que

tienen características de FQ (pero pueden no tener FQ) y secuenciación deCFTRpor otras razones

Por lo tanto, solo una fracción de las variantes de CFMD causan FQ y el estado de muchas otras variantes no está

claro.
autor manuscrito

2. CFTR2: asignación de responsabilidad por enfermedad deCFTRvariantes

Para definir exactamente quéCFTRvariantes causan FQ, se inició un proyecto a fines de la década de 1990

llamado Traducción Clínica y Funcional deCFTRo CFTR2. Este esfuerzo fue diseñado para recolectar todosCFTR

variantes notificadas en personas a las que un profesional médico les ha diagnosticado FQ y asisten a una clínica

de FQ o están inscritas en un registro de pacientes con FQ. Las casi 90.000 personas reclutadas por el proyecto

CFTR2 en todo el mundo llevan 1640 diferentes CFTRvariantes. La mayoría de estas variantes son raras y ocurren

en solo uno o unos pocos individuos. Sin embargo, aproximadamente 520 ocurren en tres o más personas en

todo el mundo, de las cuales 159 alcanzan una frecuencia superior al 0,01 % entre las personas inscritas en

CFTR2. Las 159 variantes se caracterizaron mediante un proceso de tres pasos que evalúa 1) las características

clínicas, 2) la penetrancia en los portadores de FQ y 3) las consecuencias funcionales y para asignar la

autor manuscrito

responsabilidad de la enfermedad [15]. Usando este enfoque, el equipo de CFTR2 está en el proceso de

interpretar las próximas 361 variantes para alcanzar una meta de 520 variantes caracterizadas. Hasta julio de

2019, se interpretaron y publicaron un total de 412 variantes en el sitio web de CFTR2 (https://cftr2.org/).

DesdeCFTRvariantes se han asociado con un espectro de condiciones que van desde la FQ clásica hasta
condiciones 'monosintomáticas', es esencial que se utilicen métricas clínicas específicas y confiables para
el diagnóstico diferencial [4,16]. La base de datos francesa de FQ eligió distinguir la FQ de otros
trastornos relacionados con la disfunción de CFTR, proporcionando así clasificaciones variantes que
cubren el espectro fenotípico [17]. Este enfoque ilustra elegantemente el potencial de ciertas variantes
para dar lugar a varias condiciones. Una alternativa, emprendida por el proyecto CFTR2, es definir la FQ
en términos relativamente estrechos y limitar la interpretación solo a aquellas personas que se
determine que tienen FQ. Para implementar este enfoque, el equipo de CFTR2 definió la FQ como un
autor manuscrito

trastorno limitante de la vida que afecta a los pulmones y al páncreas y que se acompaña de una
concentración de cloruro en el sudor de 60 mM o más. Se requerían al menos tres personas que
cumplieran con esta definición para calificar una variante como "causante de FQ" desde una perspectiva
clínica. Siempre que sea posible, el equipo de CFTR2 incorpora pruebas de penetrancia de estudios de
heterocigotos de FQ. En la práctica, presencia de una variante en el 'saludable'CFTRgen de un portador
de FQ (generalmente padres de personas con FQ) se toma como evidencia de que la varianteno escausar
FQ. Si bien este enfoque se utilizó para los 159 más

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variantes comunes [15], aplicar el mismo método es más desafiante para variantes raras debido a la
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dificultad de localizar portadores de variantes raras.

En consecuencia, el proyecto CFTR2 consulta la base de datos de agregación del genoma (gnomAD) de

variantes de ADN que ocurren en individuos sanos (https://gnomad.broadinstitute.org/) para evaluar la

patogenicidad de las variantes raras.

3. Evaluación de la función del canal de cloruro en modelos de líneas celulares que expresan

variantes de CFTR

La evaluación funcional ha sido un estándar de oro para establecer la patogenicidad de las variantes de ADN.

CFTRlas variantes se pueden analizar en dos grandes grupos; los que se prevé que permitan la síntesis de
proteínas y los que no. Antes del inicio del proyecto CFTR2, solo unas pocas docenasCFTRlas variantes se habían

sometido a pruebas debido a los aspectos intensivos en tiempo y recursos de los ensayos funcionales. El
autor manuscrito

descubrimiento de un inhibidor específico de CFTR [18], la estandarización del cultivo celular primario [19] y el

desarrollo de sistemas moleculares que permiten una selección rápida de líneas celulares isogénicas que

expresan copias únicas de ADNc [8] facilitaron las pruebas funcionales utilizando células líneas en todas las

variantes predichas para producir proteína CFTR que han sido anotadas por CFTR2 [15,20–22]. Es importante

destacar que las células epiteliales obtenidas de los pulmones, las fosas nasales y el recto de individuos que

portan un subconjunto de las variantes de CFTR2 han sido evaluadas para el transporte de cloruro mediado por

CFTR, proporcionando así una correlación con formas variantes deCFTRen un entorno nativo [23].

Dada la gran cantidad de variantes que se probarán, la US CF Foundation ha patrocinado un enfoque de

alto rendimiento para las pruebas funcionales y de moduladores utilizando los esfuerzos combinados de
los laboratorios de UT Southwestern, Rosalind Franklin (Chicago) y el CF Therapeutics Lab en Boston.
autor manuscrito

Cabe señalar que algunas de las variantes causan un efecto mínimo o nulo en la función CFTR, lo que
indica que probablemente sean variantes benignas. También hay situaciones en las que las variantes de
CFTR alteran otras funciones de CFTR, como el transporte de bicarbonato, que no se analizan de forma
rutinaria [24]. Además, la combinación de dos o más variantes en el mismo CFTR(también conocido
como alelos complejos) presentan un desafío particular [25-28]. Hay más de 120 alelos complejos ya
registrados enCFTRy es probable que se descubran más como secuenciación de todo elCFTRel gen se
convierte en rutina. Aunque estas variantes de 'consecuencia clínica variable' representan solo el 5% de
todasCFTRvariantes interpretadas hasta ahora, pueden crear desafíos sustanciales cuando se trata de
establecer un diagnóstico de FQ.

4. Evaluación de la respuesta del modulador en modelos de líneas celulares que expresan variantes

de CFTR
autor manuscrito

La creación de líneas celulares que expresan muchas de las variantes de CFTR2 también ha facilitado la

prueba de su respuesta a los moduladores de CFTR actualmente disponibles y recientemente desarrollados.

Estudios de CFTRlas variantes que permiten la síntesis de CFTR han indicado una correlación entre la cantidad

de función residual y la respuesta a los moduladores, pero debe tenerse en cuenta que hay varias

excepciones importantes [21]. Entre las excepciones se encuentra la conocida variante G551D, que fue un

primer objetivo sobresaliente dado que responde particularmente a la

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efectos del potenciador, Ivacaftor. La correlación entre el efecto del modulador y la función residual
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también se observa para el corrector Lumacaftor, y cuando se combinan los dos moduladores [21]. Si se
incluyen los éxitos recientes con la combinación triple de moduladores [29,30], surge un panorama
prometedor que revela que la gran mayoría de las personas con FQ deberían beneficiarse de la terapia
con moduladores. La combinación triple parece producir mejoras clínicamente relevantes en individuos
que son homocigotos de la variante común, F508del, y en individuos que portan una copia de F508del.
También es probable que la combinación triple sea efectiva para variantes de función residual bien
establecidas. Otro 8 % de las personas con FQ ya han demostrado una respuesta clínicamente relevante
al ivacaftor solo. Juntos, Se espera que la terapia moduladora sea clínicamente eficaz para el 92 % al 93 %
de las personas con FQ en todo el mundo. De los restantes, los estudios de organoides y células
isogénicas revelan que es probable que ~ 300 variantes respondan en algún grado a los moduladores,
dejando ~ 500 variantes en su mayoría muy raras que se están probando como se indicó anteriormente.
Un grupo final de casi 20 0 0 individuos (~3%) porta variantes en cadaCFTRgen para el que no hay
tratamientos actualmente disponibles. Una fracción menor de este grupo porta variantes que permiten la
autor manuscrito

producción de proteínas truncadas que pueden ser susceptibles de tratamiento modulador [13]. El resto
tiene variantes que no permiten la producción estable de ARNm y proteínas, lo que hace que no
respondan a las terapias moduladoras actuales. Las personas que portan estas variantes que no
responden en cadaCFTRgen requerirá terapias alternativas como la edición de genes o el reemplazo de
genes [31].

5. Correlación de la función CFTR con las características clínicas para informar el tratamiento de

precisión en la FQ

Con el número sin precedentes deCFTRvariantes que tienen un nivel de función asignado, ha sido posible
realizar correlaciones detalladas de la función CFTR con la severidad del fenotipo. Usando la función
autor manuscrito

derivada de 226 combinaciones diferentes deCFTRvariantes y datos clínicos de 54.671 individuos

revelaron una relación no lineal entre los aumentos de la función CFTR y una respuesta en el fenotipo
[22]. A niveles muy bajos de función CFTR, aumentos menores en la función provocan mejoras
desproporcionadamente grandes en el estado clínico en comparación con la mejora observada en niveles
más altos de función. La relación no lineal tiene implicaciones importantes para el tratamiento, ya que
indica que incluso las mejoras menores en la función de las personas con enfermedad grave podrían
producir un cambio clínicamente relevante en el resultado. Las correlaciones entre la función de CFTR y el
fenotipo de FQ derivadas de los datos de CFTR2 también pueden ayudar a comparar la eficacia de los
tratamientos moduladores. Hasta la fecha, los aumentos en la función estimados a partir del efecto de los
moduladores coinciden bastante bien con las respuestas clínicas predichas a partir de los datos de CFTR2
[22]. El monitoreo continuo de estas respuestas debería ser capaz de determinar el grado en que la CF es
reversible cuando los moduladores llevan la CFTR a un nivel más alto de función.
autor manuscrito

6. Exploración de la arquitectura genética de los rasgos de FQ a través de una lente genómica

Mientras que las variantes en elCFTRson responsables del desarrollo de la FQ, solo explican parcialmente la

variación en la gravedad de la enfermedad. En general, las variantes que causan la pérdida completa o casi

completa de la función CFTR dan como resultado características graves en los sistemas de órganos.

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principalmente afectado en la FQ (es decir, pulmones, páncreas, intestino y glándula sudorípara). Sin embargo,
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puede haber diferencias intra e interindividuales considerables en el grado de disfunción orgánica. Poco después

del descubrimiento de laCFTRgen, se observó que los individuos que eran homocigotos para la variante común

F508del variaban considerablemente en la gravedad de la enfermedad pulmonar, medida mediante pruebas de

función pulmonar [32]. Se demostró que los individuos de la misma edad tienen una variación sustancial en la

función pulmonar, que va desde normal (es decir, 100 % del FEV1 % previsto) hasta potencialmente mortal (es

decir, 20 % del FEV1 % previsto). Posteriormente, se demostró que las variantes que permiten la función residual

de CFTR se asocian con enfermedad pulmonar menos grave, aunque se observó una variabilidad considerable

entre individuos. Se hicieron observaciones similares con respecto a la enfermedad pancreática exocrina,

aunque el grado de variabilidad entre individuos fue menos pronunciado, probablemente como consecuencia de

una disfunción grave (es decir, insuficiencia) que se manifiesta al nacer o poco tiempo después. A diferencia de,

la variación en la función pulmonar se manifiesta durante décadas. Estas observaciones indicaron que la

naturaleza del defecto en elCFTREl gen contribuyó a la variación en la gravedad, pero otros factores, en

particular los modificadores genéticos y ambientales, son determinantes importantes de la variabilidad del
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fenotipo.

La estimación del efecto de los factores genéticos y no genéticos en la variabilidad del fenotipo en humanos se

puede lograr mediante el análisis de individuos relacionados. El enfoque clásico es comparar el grado de

similitud entre los gemelos que son monocigóticos (también conocidos como MZ; idénticos) con aquellos que

son dicigóticos (también conocidos como DZ; fraternos). Los gemelos MZ comparten todas (o casi todas) las

variantes, mientras que los gemelos DZ comparten en promedio el 50% de sus variantes. Por lo tanto, una mayor

similitud de un rasgo entre pares de gemelos MZ en comparación con pares de gemelos DZ indica que las

variantes genéticas contribuyen a la variabilidad en el rasgo. Esto a su vez se traduce en el concepto de

heredabilidad; el grado en que la variación en un rasgo se puede atribuir a factores genéticos. De esta forma, se

han estudiado gemelos ambos afectados de FQ para deducir el grado en que factores genéticos independientes
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deCFTR(como elCFTRlas variantes ya son compartidas por los gemelos) contribuyen a la gravedad de la

enfermedad de los órganos. Los estudios de gemelos en Europa y EE. UU. aclararon el papel y cuantificaron la

contribución de los factores genéticos y no genéticos (ambientales y estocásticos) a la variabilidad de la FQ

[33,34] (Fig. 2).

Establecer que los genes modificadores contribuyen sustancialmente a la variación de la mayoría de las

características de la FQ proporcionó una razón convincente para buscar los genes y loci específicos

responsables. Se han utilizado una variedad de enfoques para descifrar la contribución de variantes en genes

distintos de CFTRa la variabilidad de la FQ (fig. 2). Cinco loci se asociaron con variaciones en la función pulmonar

utilizando enfoques de todo el genoma [35,36]. Estos loci contienen atractivos genes candidatos biológicos,

como un transportador de aminoácidos de células epiteliales (SLC6A14) que facilita el transporte de sodio y

cloruro y puede aumentar la función CFTR mutante [37]. Otros loci albergan mucinas pulmonares ancladas (
autor manuscrito

MUC4yMUC20), un intercambiador epitelial de sodio/hidrógeno con borde en cepillo (SLC9A3), y un factor de

transcripción implicado en el mantenimiento del epitelio pulmonar (EHF) [38]. Los estudios de asociación del

genoma completo han identificado seis loci que confieren riesgo de íleo meconial que albergan candidatos

interesantes como la serina proteasa pancreática 1 (PRSS1) y un intercambiador hidrógeno/potasio impulsado

por hidrólisis de ATP (ATP12A) [39,40]. La diabetes relacionada con la fibrosis quística parece estar modificada

por genes que desempeñan un papel solo en la FQ (p. SLC26A9) y otros que son factores de riesgo de diabetes

en la FQ, así como en la población general (p. ej., TCF7L2) [41,42].

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Varios temas han surgido de los estudios de modificadores hasta la fecha. Primero, las variantes de riesgo para
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enfermedades comunes y raras modifican características similares en la FQ. Los ejemplos incluyen la diabetes

relacionada con la FQ y la diabetes tipo 2, la cirrosis hepática con FQ y la AAT [43–45]. En segundo lugar, se han

documentado interacciones gen-gen entre variantes modificadoras yCFTRvariantes [46,47], variantes

modificadoras en diferentes genes [48] y variantes modificadoras y entorno [49]. En tercer lugar, se ha

descubierto que los genes y sus variantes modifican múltiples características de la FQ (también conocida como

pleiotropía). Ejemplos incluyenSLC26A9asociado con el riesgo de obstrucción intestinal neonatal y diabetes

[40,50], ySLC6A14candidato a modificar la gravedad de la función pulmonar, la edad de la primera infección con

Pseudomonas aeruginosay obstrucción intestinal neonatal [51,52]. Más recientemente, la investigación de la

arquitectura genética, la distribución celular y las regiones reguladoras de SLC26A9 revela que la variación en el

nivel de este gen modifica la edad de inicio de la diabetes en individuos con FQ [53].

7. ¿Qué le depara el futuro a la FQ desde una perspectiva genética y

autor manuscrito

genómica?
La evaluación completa de las variantes que son responsables de la FQ y la combinación con combinaciones de

fármacos eficaces debería calificar a la gran mayoría de las personas con FQ para el tratamiento con

moduladores. Se están realizando intensos esfuerzos para desarrollar nuevos enfoques para aquellos que llevan

variantes que producen CFTR recalcitrante a moduladores o variantes que no permiten la síntesis de CFTR. Una

comprensión más completa de la arquitectura genética de los rasgos de la FQ maximizará la utilidad de los

enfoques genómicos en la detección, el diagnóstico, el pronóstico y la terapia de enfermedades. En este

momento, no sabemos exactamente qué genes se ven afectados por las variantes asociadas y su mecanismo de

acción. La secuenciación del genoma completo (WGS) es un enfoque que se utiliza actualmente para explorar loci

identificados por análisis de asociación para identificar variantes de ADN que modifican la FQ. Una mayor

comprensión del mecanismo subyacente a los loci modificadores debería facilitar el desarrollo de fármacos que
autor manuscrito

funcionen para todas las personas con FQ. El tratamiento futuro puede combinar la terapia moduladora de CFTR

personalizada con medicamentos dirigidos a loci modificadores para optimizar los resultados para cada

individuo con FQ.

8. Resumen
A partir de 2019, casi 90 000 personas reclutadas por el proyecto CFTR2 en todo el mundo
llevan 1640 diferentesCFTRvariantes. El objetivo del proyecto es evaluar la responsabilidad
por enfermedad de todos los CFTRvariantes y, a fines de 2019, esto se ha completado para
412 de las variantes más comunes (https://cftr2.org/). La relación no lineal entre los
aumentos de la función CFTR y una respuesta en el fenotipo indica que incluso las mejoras
menores en la función para individuos con enfermedad grave podrían producir un cambio
autor manuscrito

clínicamente relevante en el resultado. Se espera que la terapia moduladora de combinación

triple sea clínicamente eficaz para ~ 93 % de las personas con FQ en todo el mundo. Las
personas que portan variantes que no responden en cada CFTRgen requerirá terapias
alternativas. Los estudios de modificadores de genes han estimado el efecto de factores
genéticos y no genéticos en la pevariabilidad del tipo de fenotipo. ng ofmodifie rspodría
aumentar ntmodulat

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orterapia y suministro de tratamiento para individuos que portan variantes que no responden a los
autor manuscrito

moduladores de CF TR.

Agradecimientos
El trabajo del autor está respaldado por subvenciones CF Foundation SHARMA19I0 a NS y R01DK44003 y CF
Foundation CUTTIN13A1 a GRC.

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Figura 1.

Variantes genéticas enCFTRy su impacto en la producción de ARN y proteínas. Solo una parte deCFTRse muestra
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el gen. Los recuadros rectangulares son exones, las líneas discontinuas son intrones, 5′UTR o 3′UTR y hashes

discontinuos son múltiples exón-intrones dentroCFTRgene. Tenga en cuenta que solo se muestran unos pocos

nucleótidos dentro de cada exón. Los dinucleótidos, gt y ag, en letras negras representan señales de sitios de

empalme de consenso. Los alfabetos en rojo debajo de cada exón o intrón representan cambios de nucleótidos.

Los nombres de las variantes se escriben debajo de cada cambio de nucleótido. Las variantes sin sentido y de

cambio de marco pueden tener efectos heterogéneos sobre la estabilidad del ARNm dependiendo de su

ubicación [13]. La proteína CFTR mal plegada sufre degradación asociada a ER a través del sistema ubiquitina-

proteasoma. La proteína madura completamente glicosilada puede ser disfuncional debido a la alteración de la

activación, la conductancia o el tiempo de residencia reducido en la superficie celular [4]. Las variantes de

sentido erróneo predichas para producir proteína madura pueden sufrir un empalme incorrecto que da como

resultado que no haya proteína o una proteína CFTR disfuncional inmadura [9-11].
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Figura 2.

Contribución relativa de factores genéticos y no genéticos por sistema de órganos a la variación en los rasgos de

fibrosis quística (adaptado de la Referencia [33]). La magnitud del efecto deCFTR, los genes modificadores y el

entorno a la variación en cada rasgo se derivaron del análisis de gemelos y hermanos CF. Se muestran los genes

modificadores seleccionados y los loci implicados por los métodos de secuenciación de candidatos, ligamiento,

asociación o exoma.
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