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NEUROCIENCIAS III Unidad II

MECANISMOS BÁSICOS DE LAS ALTERACIONES GENÉTICAS:

MUTACIONES GÉNICAS Y CROMOSÓMICAS.

Una característica esencial para la diversidad biológica es la propiedad del

ADN de experimentar cambios al azar, esto es, mutaciones, que hacen que la
información en él contenida cambie dando pie, con ello, a una variabilidad
fenotípica que es la materia prima sobre la que trabaja la selección natural. Las
mutaciones además de ocurrir como consecuencia de errores producidos
durante la duplicación del ADN, también se ven favorecidas por determinados
agentes, los mutágenos, que tiene diferente naturaleza y eficacia a la hora de
producirlas.

Las enfermedades congénitas causadas por errores metabólicos

representan un ejemplo extraordinario para comprender la relación existente
entre los genes y los procesos fisiológicos involucrados en, por ejemplo, las
alteraciones en el desarrollo nervioso y con ello en la conducta.
El ADN, con las consabidas excepciones frecuentes en Biología, ha ido
aumentando en cantidad a lo largo de la evolución. Ello ha representado un
problema para el restringido volumen celular que se resolvió en las primeras
etapas de la filogenia mediante un proceso de empaquetamiento del cual
conocemos sólo parte. El modelo del nucleosoma nos enseña lo que
conocemos sobre la estructura del cromosoma eucariótico.

La regulación de la expresión génica en eucariotas es más compleja y

menos conocida que en procariotas. Sin embargo, los datos existentes
muestran que algunos casos de regulación génica, como en el que intervienen
los factores de crecimiento, guardan un gran paralelismo con los descritos en
procariotas. Pero la complejidad de un buen número de eucariotas pone de
manifiesto que la regulación de la expresión génica no sólo se evidencia a la
hora de la diferenciación celular y la activación o inactivación de una
determinada actividad metabólica.

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Alteraciones por genes mutantes.

Se considera mutación a cualquier cambio en la estructura del DNA,

cambios en los pares de bases de nucleótidos de un gen, en la transcripción de
genes o en los cromosomas mismos. Existen distintos tipos de anomalías
derivadas de la pérdida o exceso de muchos genes. En general las anomalías
genéticas cursan también con discapacidad intelectual.

Existen alrededor de 100 trastornos diferentes asociados a la herencia por

mutaciones genéticas, generalmente por genes recesivos de aparición
temporaria. Estas alteraciones suelen producir el déficit de una enzima que
controla un paso bioquímico de síntesis o de degradación de un producto
corporal. El mecanismo por el que se produce el trastorno puede deberse a la
carencia del compuesto necesario para determinada función o bien la
presencia de niveles tóxicos de un compuesto.

Un claro efecto de esto es la Fenilcetonuria (FCU), enfermedad de

mecanismo hereditario ligado a un gen recesivo. Se calcula que 1 de cada 50
personas es portadora heterocigota, por lo tanto, portadores asintomáticos, de
dicho gen defectuoso, y los individuos que resultan afectados (homocigotas)
son 1 de cada 10.000.

El trastorno metabólico se produce por la ausencia de la enzima necesaria

para el metabolismo de la Fenilalanina, como consecuencia de la cual se
produce un aumento de la Fenilalanina en la sangre, que sería la responsable
del trastorno, que cursa con severo retraso mental. Se puede detectar
precozmente dosando el compuesto en sangre.

Como la Fenilalanina es un aminoácido que está presente en la dieta

normal, se pueden evitar los síntomas del trastorno suministrándole al niño
afectado una rigurosa dieta pobre en Fenilalanina. Esto resulta crucial en los
dos primeros años de edad para el desarrollo del niño. Dicha dieta se puede
disminuir en rigurosidad en el adulto.

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Como los altos niveles de fenilalanina en la mujer embarazada pueden

afectar al embrión, se debe rigidizar la dieta en caso de gestación. De todas
maneras, se discute la mayor incidencia de trastorno del desarrollo intelectual
en madres con FCU, pese a la instauración de una dieta.

Alteraciones cromosómicas.

Las alteraciones genéticas conllevan diferencias apreciables en la dosis

génica de los individuos que las portan y muy, a menudo, producen
considerables cambios en la estructura o en la cantidad de material
cromosómico hasta el punto de que puede detectarse de forma rutinaria con
métodos experimentales apropiados.

Un concepto importante es el de no disyunción, fenómeno que explica el

origen de numerosas anormalidades numéricas de los cromosomas, ya sean
autosómicos o cromosomas sexuales. Este fenómeno puede producirse en la
meiosis I o en la meiosis II y tiene como consecuencia que en unos casos se
hereda doblemente un cromosoma materno o doblemente un cromosoma
paterno.

Posiblemente, las anomalías de la estructura de los cromosomas son las

más frecuentes y producen efecto sobre la ganancia o pérdida final de material
genético con o sin repercusiones conductuales. Las alteraciones por ausencia
o duplicación cromosómica pueden producirse en los cromosomas
autosómicos o en el par sexual.

Síndromes genéticos autosómicos.

El síndrome de Down (SD), es la alteración autosómica más frecuente. Su
frecuencia es de 0,6-1/1000 de todos los nacidos. Descripto por Dr. John
Langdon Haydon Down en 1866, se le llamaba mongolismo porque se lo
consideraba como un estado regresivo en la evolución. En 1959 se demostró la
existencia de un cromosoma extra, que adscriben al número 21, el más
pequeño de los cromosomas humanos.

En el 95% de los casos se debe a la trisomía del par 21 y el resto presenta

una traslocación del material del cromosoma 21 al cromosoma 14. En cerca del
95% de estos casos, el cromosoma extra es de origen materno. Entre los
errores maternos, la mayoría son el resultado de la no-disyunción de la primera
división meiótica del ovocito. La edad avanzada de la madre es un factor de
riesgo conocido.

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El SD presenta unos rasgos fenotípicos tan característicos que su

diagnóstico puede realizarse con facilidad en el periodo neonatal. Se han
descrito hasta 300 rasgos diferentes y se debe recordar que ninguno es
patognomónico, se presentan en un grado variable y algunos son edad-
dependientes. Presenta comúnmente anomalías en el rostro (párpados y
lengua).

Unos son meros rasgos físicos, sin ninguna repercusión fisiológica, pero
otros deben buscarse debido a que pueden provocar el fallecimiento sino se
corrigen, como las malformaciones cardiacas o digestivas. Los rasgos que
aparecen en la edad adulta son las cataratas, la pérdida de audición y el
hipotiroidismo. Asimismo, tienen una mayor disposición a padecer leucemia y
demencia de tipo Alzheimer.

De forma constante se asocia a discapacidad intelectual. Si bien pueden

llegar a presentar un CI de 80, los coeficientes intelectuales superiores a 70
son excepcionales. La mayoría puntúan entre 35 y 50 en la prueba de
Wechsler de inteligencia. No existe una correlación directa entre la
expresividad fenotípica y la afectación mental.

Síndromes genéticos ligados al par sexual.

Las anomalías de los cromosomas sexuales suelen producir un menor

impacto en la conducta, y entre ellas se destacan las que producen los
denominados síndromes de Turner y de Klinefelter.

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En el síndrome de Klinefelter el individuo nace con 47 cromosomas, debido a

la duplicación del cromosoma X. Se trata de varones que tienen los testículos
pequeños y escasa o nula producción de espermatozoides, por lo tanto,
estériles. Suelen ser inusualmente altos y tener desarrollo de los pechos como
una mujer. El 50% cursa con algún grado de discapacidad intelectual, pero la
mayoría puede llevar una vida normal.

El síndrome de Turner presenta 45 cromosomas, debido a presentar solo un

cromosoma X. Se desarrolla como mujer que presenta una estructura
subdesarrollada de sus genitales externos y que es estéril.

El anteriormente llamado síndrome de súper masculinidad presenta 47

cromosomas, por la presencia de dos cromosomas Y (XYY). Se trata de

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varones fértiles, generalmente muy altos, a los que anteriormente se creía

altamente agresivos, creencia que se ha disconfirmado totalmente.

Otro trastorno al que en los últimos tiempos se le ha prestado mucha

atención es el Síndrome del cromosoma X frágil. Se trata de una alteración en
la que una pequeña región del brazo largo del cromosoma X resulta
anormalmente débil. Está asociado a discapacidad intelectual y en algunos
casos al autismo.

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Retraso mental: causas, clasificación, evolución y pronóstico.

La evolución del concepto retraso mental se encuentra históricamente

relacionado con el desarrollo de las creencias sociales sobre la deficiencia
mental y con el progreso de los conocimientos psiquiátricos. En la primera
mitad del siglo pasado predominó la visión de la deficiencia mental como una
degeneración, genéticamente irreversible y potencialmente peligrosa para la
sociedad, que justificaba desde planes de esterilización hasta el confinamiento
asilar. En la segunda mitad del siglo progresivamente se fue pasando desde el
segregacionismo hacia el proteccionismo y, poniendo el énfasis en los
derechos humanos, se focalizan las alternativas terapéuticas en la
rehabilitación social.

Para el diagnóstico se utilizan tres criterios:

1. Defectos significativos en el funcionamiento intelectual.
2. Deficiencias en las habilidades adaptativas
3. Inicio durante el período del desarrollo

La capacidad intelectual se define por el Coeficiente de inteligencia (CI),

obtenido por la aplicación de una o más test de inteligencia normatizados. Se
habla de defecto significativo cuando se registran dos desviaciones estándar
por debajo de la media de inteligencia para la población. Según las escalas de
Weschler que tienen la media en 100 y la desviación estándar en 15, se
requiere un CI igual o menor a 70 para considerar la deficiencia mental.

El segundo criterio se refiere a la limitación de las capacidades para alcanzar

los promedios de madurez, educación, aprendizaje, independencia personal y
responsabilidad social que corresponden a la edad cronológica y el grupo
cultural. El tercer criterio incluye el período comprendido entre el nacimiento y
los 18 años de edad.

La gravedad se estima de acuerdo a los cálculos de inteligencia y la

estimación de la capacidad adaptativa. De esta manera se clasifica su
gravedad de acuerdo a los datos registrados en la siguiente tabla:

Clasificación del retraso mental

Retraso mental leve CI 50-55 a 70
F70.9 (CIE 10 OMS) “Educable”
85% del total
Retraso mental moderado CI 35-40 a 50-55
F71.9 (CIE 10 OMS) “Entrenable”
10% del total
Retraso mental grave CI 20-25 a 35-40
F72.9 (CIE 10 OMS) Defectos graves en las habilidades adaptativas
3,5% del total
Retraso mental profundo CI < de 20-25
F73.9 (CIE 10 OMS) Incapacidad para el cuidado personal básico
1,5% del total

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Su prevalencia es del 1% de la población general, y la mayoría de los casos

se diagnostican entre los 10 y los 14 años de edad.

Las causas pueden ser biológicas o sociales, o una combinación de ambas.

En aproximadamente un 30-40% de los casos no puede establecerse una
causa clara del trastorno. Las causas se resumen en la siguiente tabla:

Etiología de los retrasos mentales

Causas prenatales (33%)
Causas perinatales (10%)
Causas posnatales (24%)
Causa Indeterminada (33%)
Anormalidades cromosómicas o genéticas
Intoxicaciones intrauterinas (Alcohol, cocaína)
Infecciones intrauterinas (Rubeola)
Malnutrición fetal. Insuficiencia placentaria
Hipoxia o traumatismos físicos
Complicaciones asociadas a la prematuridad y
bajo peso al nacer.
Traumatismos físicos
Intoxicaciones por agentes químicos
Infecciones del SNC (Meningitis)
Enfermedades neurodegenerativas
Privación psicosocial (15-20%)

La edad y el modo de inicio dependen de la causa y la gravedad del mismo,

generalmente los casos más profundos están asociados a enfermedades
neurológicas y se descubren en forma más precoz.

La evolución del trastorno depende en gran medida de la evolución de la

enfermedad subyacente (si esta existe) y de los factores ambientales. Entre
estos hay que considerar el medio familiar y las posibilidades de la comunidad
respecto a la estimulación ambiental y las posibilidades pedagógicas. Los
individuos con retraso mental leve, con una orientación pedagógica adecuada
pueden desarrollar una buena capacidad adaptativa y desarrollar una vida
productiva.

Concepto de inteligencia.

El concepto de inteligencia es un constructo creado por la ciencia psicológica

utilizado para referirse a las distintas capacidades cognitivas del ser humano.
Los intentos por definirlo han estado plagados de polémicas por tratarse de un
concepto muy complejo. En general se refiere dos aspectos, el potencial y el
desempeño intelectual de una persona en determinada edad y medio cultural.

Las variaciones en el potencial cognitivo y el desempeño intelectual entre los

distintos individuos han sido estudiadas en forma comparativa y en forma
correlacionada con la edad correspondiente. De esta manera se desarrollaron

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una variedad de tests que fueron estandarizados y cuyos resultados numéricos

expresan el coeficiente de inteligencia (CI). Los resultados por encima de la
media expresan una alta capacidad intelectual, y por debajo de la misma la
deficiencia. Se define la deficiencia mental en un resultado que se ubique dos
desviaciones estándar por debajo de la media de inteligencia para la población.

Tan difícil y polémica como su definición es la determinación de las causas

de su desarrollo. Es muy difícil poder determinar cuanto intervienen las
causales genéticas y las ambientales. Para esto se han desarrollado distintas
estrategias de investigación. Una de ellas compuesta por estudios de adopción
y en gemelos mono y heterocigotos indica que entre el 45 y el 80% de las
variaciones del CI se pueden atribuir a factores hereditarios.

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