ACTUALIZACIÓN

Trastornos del metabolismo del hierro

y del cobre. Hemocromatosis y enfermedad
de Wilson
J.M. Mesa Latorrea,b,*, J.D. García Díaza,b, D. Corps Fernándeza y A.R. Valbuena Parraa
a
Servicio de Medicina Interna. bUnidad de Genética Clínica y Lípidos. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid.
España.

Palabras Clave: Resumen

- Metabolismo del hierro
- Metabolismo del cobre
- Hemocromatosis
- Enfermedad de Wilson
Introducción. El hierro y el cobre son nutrientes esenciales para la síntesis de numerosas proteínas, in-
terviniendo en diversas reacciones enzimáticas. Estas funciones derivan esencialmente de su capacidad
de participar en reacciones de reducción-oxidación intercambiando electrones. Sin embargo, esta mis-
ma capacidad es responsable de que puedan generar radicales libres lesivos para la célula.
Etiopatogenia. Tanto el déficit como el exceso de estos metales es causa de deterioro de las funciones
celulares y enfermedad, existiendo una serie de mecanismos fisiológicos que proporcionan un estrecho
control de la homeostasis de ambos elementos.
Manifestaciones clínicas. La hemocromatosis y la enfermedad de Wilson son trastornos del metabolis-
mo de estos metales, que ocasionan la acumulación de hierro y cobre, y la lesión de diversos órganos,
fundamentalmente del hígado. Ambas enfermedades tienen un origen genético, muestran un patrón au-
tosómico recesivo y un espectro fenotípico variable.
Diagnóstico. El conocimiento de su patogenia permite la correcta interpretación de las pruebas bioquí-
micas para su diagnóstico.
Tratamiento. La depleción de estos metales, en el primer caso mediante sangrías y en el segundo con el
uso de quelantes, previene la aparición de complicaciones orgánicas.

Keywords: Abstract
- Iron metabolism Disorders of iron and copper metabolism. Hemochromatosis and Wilson’s disease
- Copper metabolism Introduction. The iron and copper are essential nutrients for the synthesis of numerous proteins
- Hemochromatosis interfering in various enzymatic reactions. These functions derive essentially from their ability to
participate in redox reactions exchanging electrons. However, this same ability is responsible for that
- Wilson’s disease
generate harmful free radicals for the cell.
Etiopathogeny. Both the deficit and excess of these metals causes deterioration of cell functions and
disease, and there are a number of physiological mechanisms that provide tight control of the
homeostasis of both.
Clinical manifestations. Hemochromatosis and Wilson’s disease are disorders of the metabolism of
these metals, causing the accumulation of iron and copper, and the injury of various organs, primarily the
liver. Both diseases are genetic, show an autosomal recessive pattern and a variable phenotypic
spectrum.
Diagnosis. Understanding its pathogenesis allows the correct interpretation of biochemical tests for
diagnosis.
Treatment. Depletion of these metals, in the first case by the second indents and with the use of
chelators, prevents the development of organ complications.
*Correspondencia
Correo electrónico: jmesa@salud.madrid.org

1094 Medicine. 2016;12(19):1094-106

 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y DEL COBRE. HEMOCROMATOSIS Y ENFERMEDAD DE WILSON

Trastornos del metabolismo del hierro. fundamental en la regulación de la concentración plasmática

Hemocromatosis
Metabolismo del hierro
La cantidad total de hierro del organismo es el resultado del
balance entre las pérdidas, producidas fundamentalmente a
través de la descamación de células cutáneas e intestinales, el
sudor, las pequeñas pérdidas sanguíneas o la menstruación, y
la absorción de aproximadamente un 10% de los 10-20 mg/
día que contiene la dieta normal. Los requerimientos diarios
de hierro son de aproximadamente 20 mg, de los que solo
entre 1 y 2 mg proceden de la absorción intestinal, la mayo-
ría restante procede del reciclado de los hematíes senescen-
tes por los macrófagos del sistema reticuloendotelial1. Aun-
que el porcentaje de hierro procedente de la dieta es pequeño,
su absorción está altamente controlada, porque no hay me-
canismos reguladores de su excreción y, en consecuencia, el
aumento de la absorción intestinal conduce a la sobrecarga
de hierro en el organismo2,3.
La regulación del metabolismo del hierro implica funda-
mentalmente el control de su absorción, almacenamiento y
reciclaje, en el que intervienen diversas proteínas y cuatro
grupos de células: enterocitos duodenales, precursores eri-
troides, macrófagos y hepatocitos (fig. 1).
El hierro está presente en la dieta en dos formas: hierro-
heme (10%) y hierro-no heme (90%) este último se encuentra
en forma férrica (Fe3+) difícilmente absorbible, una vez redu-
cido a forma ferrosa (Fe2+) por el pH gástrico, ácido ascórbico
y la acción del citocromo b duodenal (reductasa expresada en
el borde en cepillo duodenal) puede pasar al interior del ente-
rocito a través del transportador de
metales divalentes-1 (DMT1, diva-
lent metal transporter-1). El hierro
heme es absorbido más fácilmente,
de hierro5,6.
Una vez en el plasma el hierro se une a la transferrina
(Tf) para ser transportado a los diversos tejidos para su utili-
zación o almacenamiento. Para poder unirse a la Tf el Fe2+
debe ser oxidado a Fe3+ por la hefaestina, en la superficie
basolateral de las células intestinales, o por la ceruloplasmina
(Cp) presente en el plasma. La Tf se encuentra en el plasma
en tres formas: como proteína no ligada al Fe2+ (apotransfe-
rrina) unida a un átomo de hierro, o como Tf diférrica (ho-
lotransferrina). La coexistencia en el plasma de estas tres
formas de la Tf permite una capacidad de amortiguación
ante aumentos agudos de la absorción de hierro, evitando los
efectos tóxicos del hierro no unido a la Tf (NTBI, non-trans-
ferrin bound iron) sobre el organismo4.
Para poder ser utilizado por las células, el Fe3+ unido a la
Tf (TBI, transferrin bound iron) es captado por el receptor 1
de la Tf, (TfR1, transferrin receptor 1). El complejo TBI-TfR1
es internalizado por la célula formando un endosoma, donde
el Fe3+ es liberado de la Tf y transformado en Fe2+ por una
reductasa de la membrana del endosoma, y liberado al cito-
plasma por el DMT1; la Tf se devuelve a la circulación y el
TfR1 es reciclado volviendo a la membrana citoplasmática4.
El hierro liberado de los endosomas es cedido a las organelas
donde será empleado en la síntesis de proteínas, principal-
mente de hemoglobina4.
El almacenamiento del hierro previene la existencia de
hierro libre, y sirve como compartimento de rápida libera-
ción en situaciones de déficit. La ferritina es la principal pro-
teína relacionada con el almacenamiento de hierro; es un
heteropolímero de 24 subunidades con estructura de cápsula
esférica formado por cadenas H (heavy) y L (light) codificadas
Fe Hem 2+

probablemente por una proteína Fe 3+

Citicromo b

DMT-1

transportadora específica; ya en el
e 3+
aF
rrin

enterocito una oxigenasa libera

sfe

3+
n

2+

Enterocito
Tra

DMT
TfR

el Fe2+ ligado al heme4. Dentro del

Fe 3+

-1
1

2+
Fe
Transferrina
2+
enterocito el Fe puede ser almace- Ferritina
Hem

nado como ferritina, permanecien- Hipoxia

Anemia
do así hasta la descamación de la 3+ 3+
Fe Transferrina Fe
célula intestinal, o ser exportado al Precursor
FPN eritroide
plasma por una proteína transporta- Hefaestina
Fe Transferrina 3+

dora, la ferroportina (FPN). Esta STOP

Ceruloplasimina
ina

3+
Fe 2+ Fe Transferrina
sim

proteína es el único exportador ce-

pla

Hepcidina STOP
ulo
Cer

Aumento de Fe circulante
lular de hierro identificado, codifi- BMP 6 Fe 2+
Matriptasa-2

cada por el gen SLC40A1, se expre- Fe Transferrina Fe 3+

Fe Transferrina Fe 3+ 3+ 3+

FPN
DMT-1

sa en las células de la mucosa

TfR1

TfR2

HFE BMP-R
FPN
duodenal, macrófagos, hepatocitos HJV
Fe 2+

y células del sincitiotrofoblasto de la Hepatocito

o
fag

placenta. La FPN transfiere el hie-

cró

Aumento de Fe
IL 6 Ferritina
Ma

intracelular
rro procedente de la luz intestinal, o Aumento de la
Ferritina
de los lugares de almacenamiento síntesis de hepcidina
Inflamación
interno y reciclado (hepatocitos y IL 6-R

macrófagos del sistema reticuloen-

dotelial) al torrente sanguíneo; de
Fig. 1. Principales vías del metabolismo del hierro y su control sistémico. La explicación en el texto.
esta forma, la FPN tiene un papel

Medicine. 2016;12(19):1094-106 1095

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VII)
por genes distintos. La mayoría de la ferritina es intracelular,
los hepatocitos y los macrófagos contienen cantidades eleva-
das de ferritina, siendo el hígado y el sistema reticuloendote-
lial los principales órganos de almacenamiento del hierro,
cantidades menores se encuentran en los precursores eritroi-
des, fibras miocárdicas y otras células. En las células el hierro
se almacena en dos formas: en el citoplasma, como ferritina,
o en los lisosomas como hemosiderina. La hemosiderina re-
presenta una pequeña fracción de los depósitos normales del
organismo, localizada fundamentalmente en los macrófagos.
Este hierro acumulado en los macrófagos no produce daño
tisular oxidativo. La hemosiderina es un agregado de ferriti-
na parcialmente degradada, junto con otros materiales7. Una
pequeña proporción de ferritina es secretada al plasma pro-
porcionando una herramienta diagnóstica, al reflejar la pro-
ducción total de ferritina y los depósitos de hierro del orga-
nismo.
La mayor parte del hierro circulante, superando en mu-
cho al procedente de la absorción intestinal, proviene del
reciclado realizado en los macrófagos esplénicos y hepáticos
al destruir los hematíes senescentes, liberándose el hierro de
la hemoglobina para su almacenamiento o liberación al plas-
ma, como en los enterocitos, también a través de la FPN4,8.
El organismo dispone de diversos mecanismos para la ho-
meostasis del hierro, que afectan al control de su absorción,
almacenamiento y reciclado (fig. 1). Esta homeostasis del hie-
rro está regulada tanto a nivel sistémico como intracelular.
El regulador más importante de la homeostasis del hierro
a nivel sistémico es la hepcidina, codificada por el gen HAMP.
La hepcidina se sintetiza en el hígado, como un propéptido
biológicamente inactivo de 84 aminoácidos que es procesado
a la forma activa circulante con 25 aminoácidos. Actúa pro-
duciendo la internalización y degradación de la FPN y, en
consecuencia, inhibiendo el paso del hierro desde los entero-
citos, macrófagos y hepatocitos a la sangre5. Su síntesis se ve
aumentada en respuesta a la sobrecarga de hierro y a la infla-
mación, y disminuida en respuesta a las situaciones de defi-
ciencia de hierro, hipoxia o eritropoyesis ineficaz4 (fig. 2).
Como otras hormonas, la hepcidina es regulada mediante
un mecanismo de retroalimentación por la sustancia cuya con-
centración controla, el hierro, que controla la expresión de la
hepcidina por dos mecanismos: mediante los niveles de hierro
circulante, y a través de los depósitos hepáticos de hierro. La
regulación de la hepcidina por el hierro circulante se produce
mediante la interacción del TBI con un complejo multiprotei-
co, situado en la membrana del hepatocito, formado por el
receptor de la cascada de señalización de la proteína morfogé-
nica del hueso (BMP, bone morphogenic protein), el correptor
hemojuvelina (HJV) y una serie de proteínas auxiliares que
incluyen al TfR1, al receptor 2 de la Tf (TfR2, transferrin re-
ceptor 2) y a la proteína HFE, que interactúa con ambos recep-
tores de la Tf. Al aumentar la saturación de Tf se produce un
desplazamiento de HFE desde TfR1 a TfR2 que estimularía
la producción de hepcidina a través de la interacción con el
complejo receptor-BMP/HJV, que desencadena la modifica-
ción en proteínas que trasladan la señal al núcleo (proteínas
SMAD) y activan la expresión del gen HAMP, que codifica la
hepcidina2,4,5,8,9. Por otro lado, el aumento de los depósitos he-
páticos de hierro ocasiona un aumento de la producción de la
1096 Medicine. 2016;12(19):1094-106
Aumento de los
requerimientos
Aumento del hierro
circulante y en los eritopoyéticos de hierro
Inflamación
depósitos
Hepcidina
Ferroportina Macrófagos
Enterocitos Ferroportina esplénicos
duodenales
Ferroportina
Hepatocitos y
células de Kupffer
Hierro plasmático
Fig. 2. Papel de la hepcidina en la homeostasis del hierro. La hepcidina actúa
produciendo la internalización y degradación de la ferroportina y, en conse-
cuencia, inhibiendo el paso del hierro desde los enterocitos, macrófagos y
hepatocitos a la sangre. Su síntesis se ve aumentada en respuesta a la so-
brecarga de hierro y a la inflamación, y disminuida en respuesta a la eritro-
poyesis ineficaz y aumentos de los requerimientos eritropoyéticos de hierro.
BMP 6. La interacción entre la BMP 6 y el receptor BMP
inicia la señalización, a través de la cadena de proteínas SMAD,
aumentando la síntesis de hepcidina8,9. La HJV es una proteí-
na que actúa como cofactor esencial del receptor BMP, nece-
saria para el inicio de la señalización que ocasiona el aumento
de la expresión del gen HAMP.
Existen también reguladores negativos de la hepcidina, a
través de la vía de señalización BMP-SMAD, como la ma-
triptasa-2, codificada por el gen TMPRSS6, que ejerce su
función a través de la inhibición de la HJV5. Mutaciones
bialélicas en el gen TMPRSS6 son responsables de la anemia
ferropénica refractaria al hierro (IRIDA, iron-refractory iron-
deficiency anemia) caracterizada por la presencia de anemia
ferropénica congénita, refractaria al hierro, debida a un estí-
mulo excesivo de la síntesis de hepcidina que se traduce en el
secuestro del hierro en los macrófagos y descenso de la ab-
sorción del hierro de la dieta.
Además de la elevación del hierro circulante y de sus de-
pósitos, las situaciones de inflamación aumentan los niveles
de hepcidina, a través de señales mediadas por la interleucina
6, disminuyendo la absorción intestinal y ocasionando el se-
cuestro de los depósitos de hierro, contribuyendo así a la
anemia asociada a los procesos crónicos. En situaciones de
aumento de la eritropoyesis o hipoxia, disminuye la síntesis
de hepcidina favoreciendo la absorción intestinal de hierro y
su liberación desde los lugares de almacenamiento8.
La mayoría de los casos de sobrecarga de hierro son de-
bidos a la alteración de los mecanismos de sensado de los
niveles de hierro, o de la señalización eritropoyética, que
ocasionan una producción inadecuadamente baja de hepcidi-
na, responsable del paso excesivo del hierro a la sangre desde
enterocitos y macrófagos, y a que se exceda la capacidad de
almacenamiento en las células; además, al saturarse la Tf au-
menta el NTBI que es captado por las células susceptibles
(incluidos hepatocitos, cardiomiocitos y células de los islotes
 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y DEL COBRE. HEMOCROMATOSIS Y ENFERMEDAD DE WILSON
pancreáticos) con el subsiguiente daño oxidativo10.
Junto a la regulación sistémica de la homeostasis del hie-
rro proporcionada por la hepcidina, las células poseen meca-
nismos propios para regular la expresión de los genes rela-
cionados con el metabolismo del hierro a través las proteínas
reguladoras del hierro (IRP, iron regulatory protein) y los ele-
mentos respondedores al hierro (IRE, iron responsive element).
Los IRE son secuencias situadas en las regiones 3’UTR y
5’UTR de los ARNm maduros que codifican las proteínas
responsables de la incorporación del hierro a la célula
(DMT1 y TfR1) almacenamiento (unidades H y L de la fe-
rritina) y exportación (FPN). Las IRP actúan como sensores
del nivel de hierro intracelular, su acción sobre el ARNm
(estabilización o inhibición) depende del lugar de unión con
el IRE, 3’UTR o 5’UTR4,6.
Hemocromatosis. Síndromes de sobrecarga
de hierro
A pesar de la existencia de mecanismos para mantener la ho-
meostasis del hierro, numerosos factores, tanto genéticos
como ambientales, pueden alterar el equilibrio; en concreto
la disregulación del eje hepcidina-FPN es responsable de si-
tuaciones tanto de sobrecarga como de déficit de hierro.
Los síndromes de sobrecarga de hierro son etiológicamente
heterogéneos y pueden tener un origen tanto hereditario
como adquirido. Actualmente se acepta reservar el término
hemocromatosis para aquellas situaciones en las que la so-
brecarga de hierro, y su efecto tóxico sobre las células paren-
quimatosas de diversos órganos, está causada por mutaciones
en alguno de los genes que limitan la entrada de hierro a la
sangre disminuyendo los niveles o actividad de la hepcidina,
en ausencia de unas necesidades eritropoyéticas aumenta-
das5,11. Esta reducción en la síntesis o actividad de la hepcidi-
na puede ser debida a mutaciones con pérdida de función en
el gen HAMP que la codifica, a mutaciones en el gen
SLC40A1 que codifica la FPN y alteran la interacción entre
esta y la hepcidina, o a mutaciones en genes que regulan la
síntesis de hepcidina, como HFE (responsable de más del
90% de los casos de hemocromatosis) TFR2 y HJV. El resto
de situaciones de sobrecarga de hierro se recogen dentro de
los llamados síndromes de sobrecarga secundaria de hierro,
ya tengan estos un origen genético o adquirido. En la tabla 1
se recoge la clasificación de las causas de sobrecarga de hierro.
Frecuentemente es difícil, o puede ser artificial, la sepa-
ración entre causas genéticas o ambientales de la reducción
de los niveles de hepcidina, y de los síndromes de sobrecarga
de hierro; así, solo una minoría de los portadores homocigo-
tos de la mutación C282Y en el gen HFE desarrolla comple-
tamente la enfermedad, probablemente por la coexistencia
en ellos de otros factores genéticos o ambientales, habiéndo-
se considerado la hemocromatosis-HFE como un trastorno
multifactorial5,12.
Clasificación y bases genéticas de la hemocromatosis
La base de datos Online Mendelian Inherance in Man (OMIM)
describe 5 tipos de hemocromatosis: hemocromatosis tipo 1,
o clásica (OMIM 235200) con patrón hereditario autosómi-
TABLA 1
Clasificación de los síndromes de sobrecarga de hierro
Hemocromatosis hereditarias
Tipo I, o clásica, debida a mutaciones en el gen HFE
Tipo II (hemocromatosis juvenil)
2A, debida a mutaciones en el gen HJV
2B, por mutaciones en el gen HAMP
Tipo III, por mutaciones en el gen TFR2
Tipo IV, debida a mutaciones en el gen SLC40A1
Mutaciones con pérdida de función (enfermedad de la ferroportina)
Mutaciones con ganancia de función (sobrecarga de hierro verdadera)
Sobrecargas de hierro secundarias
Anemias con sobrecarga de hierro (con o sin transfusiones múltiples)
Talasemia mayor y talasemia intermedia
Anemia sideroblástica
Anemias hemolíticas crónicas
Síndromes mielodisplásicos
Enfermedades hepáticas crónicas
Hepatitis C y B
Hepatopatía alcohólica
Esteatohepatitis no alcohólica
Porfiria cutánea tarda
Otras
Síndrome metabólico
Sobrecargas de hierro parenterales
Aceruloplasminemia
Atransferrinemia/hipotransferrinemia
Deficiencia de DMT1
Hemocromatosis neonatal
Sobrecarga de hierro africana
co recesivo, es debida a mutaciones en el gen HFE (6p22.2).
Hemocromatosis tipo 2 o juvenil, con patrón hereditario au-
tosómico recesivo y subdividida en otras dos formas; 2A
(OMIM 602390) causada por mutaciones en el gen HJV
(1q21.1); y 2B (OMIM 613313) causada por mutaciones en
el gen HAMP (19q13.12). Hemocromatosis tipo 3 (OMIM
604250) con herencia autosómica recesiva, es debida a muta-
ciones en el gen TFR2 (7q22.1). Hemocromatosis tipo 4
(OMIM 606069) con patrón autosómico dominante, causada
por mutaciones en el gen SLC40A1 (2q32.2). Hemocroma-
tosis tipo 5 (OMIM 615517) una sola familia comunicada
con patrón autosómico dominante, causada por mutaciones
en el gen FTH1 (11q12.3) que codifica las cadenas H de la
ferritina.
La hemocromatosis asociada con HFE (HC-HFE), tam-
bién denominada clásica o tipo 1, es la forma más frecuente
de la enfermedad. Debida a mutaciones homocigotas o hete-
rocigotas compuestas en el gen HFE, muestra un patrón he-
reditario autosómico recesivo con penetrancia incompleta.
Los síntomas relacionados con la sobrecarga de hierro apa-
recen entre los 40 y 60 años en hombres y más tardíamente,
después de la menopausia, en las mujeres.
Aunque se han descrito numerosas mutaciones en el gen,
la mayoría de los casos de HC-HFE debida a un cambio de
base, guanina por adenina, en la posición 485 (c.485G>A)
que provoca la sustitución de una cisteína por tirosina en la
posición 282 en el producto del gen (p.Cys282Tyr, o C282Y).
Medicine. 2016;12(19):1094-106 1097
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VII)
Se trata de un polimorfismo altamente prevalente en pobla-
ción con origen en el norte de Europa, la prevalencia de la
mutación en homocigosis en caucásicos es de 1/200-300.
Aproximadamente un 85-90% de los pacientes con fenotipo
típico de hemocromatosis son homocigotos para la mutación
C282Y. Sin embargo, muchos de los portadores homocigo-
tos C282Y no llegan a presentar manifestaciones clínicas;
solo un 38-50% desarrollan datos bioquímicos de sobrecarga
de hierro y un10-33% presentan morbilidad asociada, sugi-
riendo una penetrancia incompleta y la posibilidad de que
otros factores genéticos o ambientales actúen como modula-
dores del fenotipo. El 3-5% de los pacientes con hemocro-
matosis son heterocigotos compuestos para las mutaciones
C282Y y H63D; esta última mutación es más frecuente que
la C282Y, con una frecuencia del 10-20% en población des-
cendiente de europeos y menor variación geográfica. La mu-
tación H63D muestra una menor penetrancia que la C282Y.
Los sujetos heterocigotos compuestos C282Y/H63D y los
homocigotos H63D presentan parámetros bioquímicos del
metabolismo del hierro alterados e incluso, en ocasiones, au-
mento de los depósitos de hierro hepático, pero en este caso
habitualmente tienen otros factores asociados causantes de la
sobrecarga de hierro, como consumo de alcohol o hepatitis
víricas5,6,13.
Las hemocromatosis no relacionadas con HFE son raras
en comparación con la HC-HFE pero, al contrario que esta,
no se restringen a población descendiente europea.
La forma de hemocromatosis caracterizada por un inicio
temprano y fenotipo severo, clásicamente denominada hemo-
cromatosis juvenil, es debida a mutaciones con pérdida de fun-
ción del gen HAMP que codifica la hepcidina o, con más fre-
cuencia, a mutaciones en el gen HJV que codifica la
hemojuvelina. El espectro etiológico de las hemocromatosis
juveniles se ha visto extendido por la identificación de pacien-
tes con mutaciones combinadas en los genes HFE y TFR2
que presentan un síndrome similar a las formas juveniles12.
La mayoría de los casos comunicados de hemocromatosis
no relacionada con HFE son debidos a mutaciones en el gen
del TFR2, e incluyen familias de distintas etnias que mues-
tran un fenotipo similar a la HC-HFE o intermedio (entre
las formas juveniles y la HC-HFE) respecto de la edad de
inicio y severidad de las manifestaciones clínicas11,12,14.
Algunas mutaciones missense heterocigotas en el gen
SLC40A1, que codifica la FPN, dan lugar a la única forma de
hemocromatosis con patrón hereditario autosómico domi-
nante y manifestaciones clínicas similares a la HC-HFE. De-
bido a mutaciones que producen una resistencia de la FPN a
su inhibición por la hepcidina (mutaciones con ganancia de
función) facilitando el paso del hierro desde los enterocitos y
macrófagos a la sangre11,14. Sin embargo, la mayoría de las
mutaciones en el gen que codifica la FPN dan lugar a la lla-
mada enfermedad de la FPN, patológicamente distinta de la
hemocromatosis14.
La enfermedad de la FPN es debida a mutaciones hete-
rocigotas en el gen SLC40A1 que causan la pérdida de fun-
ción en la FPN, e impiden su papel como exportador de
hierro, fundamentalmente en los macrófagos del sistema re-
tículo endotelial; lo que ocasiona el secuestro del hierro en
estas células, reflejado por la elevación de la ferritina sérica.
1098 Medicine. 2016;12(19):1094-106
Los depósitos de hierro en las células parenquimatosas tam-
bién están aumentados, pero en menor medida caracterizán-
dose el trastorno por una afectación visceral leve. A pesar de
la elevación de la ferritina, los niveles de sideremia y satura-
ción de Tf son normales y la realización de flebotomías con-
duce a la anemia ferropénica con relativa rapidez. El marca-
dor de la enfermedad, y llave para su diagnóstico, es la
sobrecarga férrica en el sistema retículo endotelial, que pue-
de ser puesta de manifiesto en la resonancia magnética, que
muestra típicamente acumulación del hierro en bazo y mé-
dula ósea5,11,14.
Manifestaciones clínicas de la hemocromatosis
En la hemocromatosis el hierro se deposita inicialmente en
las células parenquimatosas, ocurriendo la acumulación
en las células del sistema retículo endotelial de forma más
tardía. El daño celular parenquimatoso es responsable de las
manifestaciones clásicas de la enfermedad: cirrosis, diabetes,
artropatía, hipogonadismo, miocardiopatía y pigmentación
cutánea.
Las manifestaciones hepáticas incluyen: alteración de las
transaminasas, hepatomegalia, fibrosis progresiva y cirrosis.
Numerosos estudios han demostrado el aumento del riesgo
de sufrir hepatocarcinoma en pacientes con hemocromatosis,
su frecuencia aumenta con la edad, en varones, y se da casi
exclusivamente en pacientes cirróticos.
La diabetes mellitus es debida al depósito del hierro en el
páncreas, está presente en aproximadamente la mitad de los
pacientes con hemocromatosis sintomáticos.
El 25-50% de los pacientes sintomáticos padecen una ar-
tropatía similar a la condrocalcinosis después de los 50 años,
aunque puede aparecer antes y ser la manifestación inicial;
frecuentemente las primeras articulaciones afectas son la se-
gunda y tercera articulación metacarpofalángica.
En la hemocromatosis es característico el depósito de
hierro en las células de la adenohipófisis, evidenciable en la
resonancia magnética, que puede conducir al hipogonadismo
hipogonadotrófico; por el contrario el depósito en la neuro-
hipófisis es raro. Otros trastornos hipofisarios también pue-
den ocurrir, pero son mucho menos frecuentes, al igual que
el hipogonadismo primario.
La hemocromatosis puede conducir a la miocardiopatía
dilatada, insuficiencia cardiaca y aparición de trastornos del
ritmo, como la enfermedad del nodo sinusal; la ausencia de
otros hallazgos clínicos característicos de la hemocromatosis
no debe hacer excluir esta posibilidad diagnóstica.
En los pacientes con enfermedad avanzada se observa hi-
perpigmentación cutánea (color gris metálico o pizarra) des-
crito clásicamente como «bronceado».
La tríada clásica de cirrosis, diabetes e hiperpigmenta-
ción cutánea aparece de forma tardía en la evolución de la
enfermedad. En la actualidad, los pacientes habitualmente
son diagnosticados tras hallazgos bioquímicos casuales, o en
el cribado de familiares de pacientes, de forma que una ma-
yoría se encuentran asintomáticos.
La hemocromatosis es un trastorno genéticamente hete-
rogéneo resultante de la interacción compleja entre factores
genéticos y ambientales. Su fenotipo es variable dependien-
do de la magnitud y la velocidad con que se produce el de-
 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y DEL COBRE. HEMOCROMATOSIS Y ENFERMEDAD DE WILSON
pósito de hierro y estas varían dependiendo de la proteína
cuya función se ve alterada11. Si el gen alterado tiene un efec-
to dominante en la síntesis o actividad de la hepcidina (como
HAMP o HJV) la sobrecarga de hierro ocurre de forma rá-
pida, los factores ambientales no tienen un papel importante
y el desarrollo de la enfermedad es rápido y más dramático,
con manifestaciones cardiacas y endocrinológicas en la se-
gunda década, dando lugar a las llamadas formas juveniles.
En contraste, los genes cuyas mutaciones causan una sobre-
carga más lenta, como HFE, TFR2 o SLC40A1 conducen a
un fenotipo más leve, que frecuentemente necesitan de la
concurrencia de otros factores genéticos o ambientales para
producir enfermedad. Se han descrito también fenotipos in-
termedios en los que; por ejemplo, mutaciones homocigotas
en HFE muestran un fenotipo más grave al combinarse con
mutaciones heterocigotas en genes asociados a las formas ju-
veniles como HAMP; estas últimas mutaciones combinadas
con mutaciones heterocigotas en HFE, habitualmente silen-
tes, pueden conducir a un fenotipo no esperado5,12.
Valoración diagnóstica en pacientes con sospecha
de hemocromatosis
El diagnóstico de hemocromatosis puede plantearse en di-
versos escenarios clínicos como: pacientes con signos y sín-
tomas clínicos sugestivos de hemocromatosis; tras la detec-
ción de valores elevados de ferritina y/o de la saturación de
Tf, en el diagnóstico diferencial de una sobrecarga de hierro;
como parte de la valoración de pacientes que han recibido
transfusiones múltiples, o con un trastorno conocido con
predisposición a ocasionar sobrecarga de hierro y en el estu-
dio de familiares de pacientes con hemocromatosis.
Los signos y síntomas iniciales de la hemocromatosis son
inespecíficos, por lo que es necesario considerar este diag-
nóstico al valorar pacientes con fatiga crónica, artralgias, im-
potencia, diabetes, miocardiopatía o hepatopatía. Los pa-
cientes con hemocromatosis sintomática inevitablemente
tienen sobrecarga de hierro tisular, reflejada por un aumento
de los niveles de ferritina sérica; por lo tanto, en pacientes de
cualquier raza con signos y/o síntomas sospechosos de he-
mocromatosis, el hallazgo de unos valores normales de ferri-
tina excluye la hemocromatosis como causa responsable de
los síntomas11,13, mientras que la presencia de hiperferritine-
mia debe llevar al estudio de sus posibles causas, incluida la
hemocromatosis.
Los procedimientos diagnósticos a realizar en pacientes
con sospecha de sobrecarga de hierro pueden ir dirigidos a:
a) establecer el diagnóstico de sobrecarga de hierro; b) deter-
minar la gravedad y c) aclarar la causa o causas de la sobre-
carga, hemocromatosis o sobrecarga secundaria.
Los métodos empleados para establecer la presencia de
sobrecarga de hierro incluyen la determinación de marcado-
res bioquímicos del metabolismo del hierro (sideremia, satu-
ración de Tf y ferritina sérica) biopsia hepática, técnicas de
resonancia magnética y la valoración de la respuesta a las
flebotomías.
Marcadores bioquímicos del metabolismo del hierro. En
la aproximación en el diagnóstico de sobrecarga de hierro
mediante el estudio de los marcadores bioquímicos del me-
tabolismo del hierro es necesario recordar que estos marca-
dores pueden estar elevados en situaciones en las que no
existe sobrecarga de este metal y que, en distintos síndromes
de sobrecarga, la saturación de Tf y la ferritina sérica pueden
comportarse de forma diferente según el mecanismo subya-
cente.
La medición del hierro sérico no tiene valor en sí misma
en el diagnóstico de sobrecarga de hierro, pero es necesaria
para medir la saturación de Tf. El índice, o porcentaje, de
saturación de Tf (IST) es el cociente entre el hierro sérico y
la capacidad total de transportar hierro del plasma (TIBC,
total iron binding capacity). Para considerar que existe un au-
mento del IST habitualmente se elige un punto de corte del
45%, escogido por su alta sensibilidad para detectar homoci-
gotos C282Y, aunque muestra una menor especificidad, y
valor predictivo positivo, comparado con valores más altos;
este valor permite además detectar sobrecargas secundarias
leves y heterocigotos C282Y, que pueden precisar otras valo-
raciones posteriores15.
En las hemocromatosis debidas a mutaciones en los ge-
nes HFE, TFR2, HJV, HAMP y mutaciones con ganancia de
función en el gen de la FPN, el IST se eleva antes de produ-
cirse la elevación de los valores de ferritina. En la práctica se
puede asumir que la presencia de un IST normal excluye el
diagnóstico de hemocromatosis. El IST puede mostrarse
elevado en situaciones sin sobrecarga de hierro, como en las
situaciones de citolisis (que aumentan la sideremia) o fallo
hepático (que disminuyen los niveles de Tf).
La elevación de la ferritina sérica (300 Pg/l en varones o
más de 200 Pg/l en mujeres) es un hallazgo altamente sensi-
ble para la detección de sobrecarga de hierro, pero presenta
falsos positivos dada su condición de reactante de fase aguda,
elevándose en situaciones de inflamación, enfermedades au-
toinmunes o neoplasias; en estas situaciones el IST general-
mente es normal o bajo. En la población general la hemocro-
matosis no es la causa más frecuente de elevación de la
ferritina. Se estima que aproximadamente en un 90% de los
pacientes con hiperferritinemia se puede identificar alguna
de las siguientes causas: ingesta crónica de alcohol, inflama-
ción, esteatosis hepática no alcohólica, síndrome metabólico,
necrosis celular o tumores13,15.
En la hemocromatosis el aumento de los niveles de ferri-
tina se acompaña de aumento del IST. La presencia de eleva-
ción de los niveles de ferritina con IST normal, descartadas
situaciones de inflamación o neoplasias, en las que la eleva-
ción de la ferritina se debe a su carácter de reactante de fase
aguda, obliga a excluir otras causas de hiperferritinemia
como el síndrome metabólico, el consumo excesivo de bebi-
das alcohólicas, las hepatitis víricas, la enfermedad de la
FPN, el síndrome hereditario hiperferritinemia-cataratas o
la aceruloplasminemia16.
Biopsia hepática. La biopsia hepática y la determinación de
la concentración hepática de hierro (CHH) ha sido histórica-
mente la prueba de referencia para el diagnóstico de hemo-
cromatosis. Actualmente la presencia de la mutación C282Y
en homocigosis, junto con la existencia de aumento de los
depósitos de hierro, con o sin síntomas, es suficiente para es-
tablecer el diagnóstico de HC-HFE13. La biopsia hepática
Medicine. 2016;12(19):1094-106 1099
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VII)
puede ser necesaria en el caso de la existencia de hiperferriti-
nemia junto con otras enfermedades concomitantes que pue-
dan ser factores de confusión, o como medida pronóstica para
establecer la presencia de fibrosis o cirrosis hepática. La exis-
tencia de cirrosis ocasiona modificaciones en el seguimiento
de los pacientes, como la necesidad de realizar cribado de
hepatocarcinoma o varices esofágicas. Los niveles de ferritina
sérica pueden ayudar a identificar pacientes que se puedan
beneficiar de la biopsia hepática, los pacientes homocigotos
C282Y con ferritina sérica superior a 1.000 Pg/l tienen una
prevalencia de cirrosis del 20-45%, por el contrario menos de
2% de los homocigotos C282Y con ferritina sérica inferior a
1.000 Pg/l tienen cirrosis en ausencia de otros factores de
riesgo como ingesta etílica excesiva o hepatitis víricas15. La
posibilidad de utilizar técnicas no invasivas para medir la
CHH, mediante la resonancia magnética, o para valorar la
presencia de fibrosis, mediante la elastografía de transición,
ha disminuido la necesidad de realizar biopsias hepáticas en
pacientes estudiados por sospecha de hemocromatosis.
Resonancia magnética. La resonancia magnética (RM)
permite detectar la sobrecarga de hierro tanto en el hígado
como en el miocardio. La RM hepática proporciona además
información sobre el mecanismo fisiopatológico subyacente
a la sobrecarga de hierro al mostrar el balance entre la sobre-
carga hepática (células parenquimatosas) y esplénica (macró-
fagos). La existencia de sobrecarga hepática con nula o esca-
sa sobrecarga esplénica es el patrón típico de las sobrecargas
debidas a situaciones de deficiencia de hepcidina (hemocro-
matosis y sobrecargas secundarias a diseritripoyesis), la pre-
sencia de sobrecarga tanto hepática como esplénica es suges-
tiva de la existencia de sobrecarga de hierro transfusional;
por otro lado, la presencia de un patrón de sobrecarga fun-
damentalmente esplénica con un hígado respetado es típica
de la enfermedad de la FPN17.
Los valores T2* de la RM hepática muestran una buena
correlación con la CHH y con la ferritina sérica, además per-
mite detectar la existencia de lesiones neoplásicas. Habitual-
mente se prefiere la RM, frente a la biopsia hepática, en la
valoración de casos de sobrecarga de hierro con ferritina
inferior a 1.000 Pg/l, si no hay sospecha de otras enfermeda-
des hepáticas. La existencia de sobrecarga hepática supone
un factor de riesgo de sobrecarga cardiaca. Sin embargo, no
existe un valor de sobrecarga hepática que determine si exis-
te o no sobrecarga cardiaca, por lo que cada órgano necesi-
taría ser evaluado de forma específica e independiente. La
RM cardiaca permite evaluar la sobrecarga cardiaca antes de
que se produzca disfunción sistólica18.
Respuesta a las flebotomías. En pacientes no anémicos
puede emplearse la respuesta a las flebotomías para confir-
mar la sobrecarga de hierro. Los depósitos normales de hie-
rro son aproximadamente 10 mg/kg de peso, cada flebotomía
de 500 ml remueve de 200 a 250 mg de hierro. Los indivi-
duos con depósitos normales alcanzarán una situación de
ferropenia caracterizada por un descenso de la hemoglobina
menor de 12 g/dl y volumen corpuscular medio menor de 80
fl, después de 3 o 4 flebotomías realizadas en un plazo de 4 a
8 semanas.
1100 Medicine. 2016;12(19):1094-106
Una vez diagnosticada la sobrecarga de hierro es nece-
sario establecer la gravedad del proceso y si existe daño de
órganos; para ello se pueden emplear una combinación
de pruebas de laboratorio junto con la RM y, en ciertas oca-
siones, la biopsia hepática. Valores del IST superiores a
70-75% suponen un mayor riesgo de la existencia de daño
en los órganos, por el aumento del NTIB. La sobrecarga de
hierro se considera presente cuando los niveles de ferritina
sérica son mayores de 300 ng/ml en varones o mayores de
200 ng/ml en mujeres; debe sospecharse la presencia de
daño hepático cuando los valores superan los 1.000 Pg/l.
Los pacientes con CHH mayor de 15 mg/g muestran un
mayor riesgo de desarrollar complicaciones cardiacas y
muerte precoz.
Un listado de las causas de sobrecarga de hierro se reco-
ge en la tabla 1. Muchas de estas causas serán sospechadas o
diagnosticadas tras la recogida de la historia clínica, explora-
ción física y estudios de laboratorio iniciales. La hemocro-
matosis es la única condición desencadenante de sobrecarga
de hierro con una historia negativa y exploración, estudios
hematológicos y hepáticos normales.
Dado el papel central de la hepcidina en la homeostasis
del hierro, la medición de sus niveles probablemente será
incorporada a los protocolos diagnósticos de los síndromes
de sobrecarga de hierro.
El 85-90% de los pacientes con hemocromatosis son ho-
mocigotos para la mutación C282Y en HFE, el estudio de
los polimorfismos del gen (C282Y y H63D) permite el diag-
nóstico etiológico de la gran mayoría de los casos de hemo-
cromatosis. Otras mutaciones en el gen HFE o en genes
responsables de hemocromatosis no-HFE son muy raras,
pudiéndose plantear su estudio si las exploraciones comple-
mentarias soportan el diagnóstico de hemocromatosis sin
haberse logrado aclarar su causa. En esta unidad temática se
presenta un protocolo para el diagnóstico de pacientes con
hiperferritinemia y sobrecarga de hierro en el que se propo-
ne un escalonamiento de las pruebas diagnósticas.
Dada la alta frecuencia en la población de los polimorfir-
mos del gen HFE, muchos pacientes con sobrecargas secun-
darias de hierro pueden tener factores genéticos que contri-
buyan a esta situación, en consecuencia, todos los pacientes
con sobrecarga de hierro deben ser testados para los poli-
morfismos del gen HFE.
De acuerdo con las recomendaciones de la European As-
sociation for the Study of the Liver se aconseja el estudio de los
hermanos de los pacientes diagnosticados de HC-HFE, dado
el patrón hereditario autosómico recesivo de la enfermedad,
mediante el genotipado del gen HFE y la determinación de
ferritina sérica e IST. Una vez testados, el seguimiento
de estos familiares dependerá del resultado de los estudios,
edad y existencia de otras enfermedades. Frecuentemente los
pacientes con HC-HFE solicitan valoración sobre el riesgo
de sufrir la enfermedad de sus hijos, frecuentemente meno-
res de edad para otorgar el consentimiento para la realiza-
ción de estudios genéticos; en esta situación, dado que la
HC-HFE presenta una penetrancia reducida con manifesta-
ciones clínicas durante la edad adulta, el genotipado del cón-
yuge puede ser de ayuda para establecer el riesgo y la nece-
sidad de realizar estudios posteriormente13.
 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y DEL COBRE. HEMOCROMATOSIS Y ENFERMEDAD DE WILSON
Tratamiento
Las flebotomías son el pilar básico del tratamiento en pa-
cientes con hemocromatosis debidas a un descenso de los
niveles de hepcidina (tipos 1, 2, 3 y 4B) con evidencia de
sobrecarga de hierro, con o sin síntomas. Los pacientes con
hemocromatosis tratados con flebotomías, antes de haber
desarrollado cirrosis o diabetes, tienen una supervivencia
equivalente a la población general.
El tratamiento con flebotomías puede mejorar la fatiga,
la hiperpigmentación, la elevación de las transaminasas e in-
cluso de la fibrosis hepática; en pacientes cirróticos se ha
informado de la mejoría de las varices esofágicas, incluida su
resolución. En los pacientes diabéticos puede lograrse una
reducción de las necesidades de insulina. La mejoría de las
manifestaciones cardiológicas es variable dependiendo del
grado del daño tisular al iniciar el tratamiento.
Las flebotomías deben iniciarse al alcanzar niveles de fe-
rritina superiores a los normales y en la práctica se acepta
como objetivo el obtener valores de ferritina inferiores a
50 ng/ml. Una vez alcanzado este objetivo, las flebotomías
cada 3-6 meses permiten mantener valores de ferritina de
50-100 ng/ml13.
No hay estudios que prueben que las medidas dietéticas
tengan beneficios adicionales a los obtenidos con el trata-
miento habitual. El tratamiento con inhibidores de la bomba
de protones (IBP) se ha comunicado que reduce la absorción
de Fe y los requerimientos de sangrías13.
El tratamiento con quelantes se emplea en pacientes con
intolerancia a las flebotomías y, fundamentalmente, en los
síndromes de sobrecarga de hierro secundarios ocurridos en
el contexto de anemias crónicas. Existen actualmente tres
compuestos disponibles: desferrioxamina, que necesita ser
empleado parenteralmente y muestra una vida media corta;
deferiprona, empleado por vía oral y con eliminación esen-
cialmente urinaria y deferasirox con una vida media larga y
eliminación fundamentalmente biliar.
Trastornos del metabolismo del cobre.
Enfermedad de Wilson
Metabolismo del cobre
El cobre es un elemento esencial en reacciones enzimáticas
importantes, en la biosíntesis de neurotransmisores y en la
formación del tejido conjuntivo. Su deficiencia o exceso tie-
ne consecuencias patológicas en diversos órganos, especial-
mente en cerebro e hígado.
La cantidad de cobre ingerido y absorbido diariamente
excede a las necesidades metabólicas del organismo, el equi-
librio en el balance de este elemento es mantenido por la
secreción biliar, que es el mecanismo fundamental por el co-
bre que es eliminado del organismo. En condiciones fisioló-
gicas la cantidad de cobre eliminada por la orina es despre-
ciable19-21.
El cobre de la dieta es absorbido principalmente en el
duodeno, aunque se considera que parte de la absorción pue-
de tener lugar también en el estómago y regiones distales del
intestino delgado. La entrada del cobre al enterocito se rea-
liza a través del transportador CTR1 (copper transporter 1)
este proceso es facilitado por la acción de reductasas de la
membrana apical del enterocito21,22. En el citoplasma del en-
terocito el cobre se une a pequeñas proteínas, para proteger
a la célula, o a chaperonas que lo conducen hasta su unión a
distintas enzimas. La chaperona ATOX1 cede el cobre a la
ATP7A, un transportador de la clase ATPasa de tipo P, para
su incorporación al aparato de Golgi y participación en la
síntesis de proteínas. Al aumentar los niveles de cobre en
la célula, la ATP7A cambia su localización a la membrana
basolateral del enterocito, para facilitar la secreción al siste-
ma venoso portal (fig. 3). La ATP7A se expresa de forma
ubicua, las mutaciones en el gen ATP7A (Xq21.1) que la co-
difica, causantes de la pérdida de la función ATPasa, son res-
ponsables de la enfermedad de Menkes (OMIM 309400)
cuyas manifestaciones son explicadas por el déficit de incor-
poración del cobre intestinal al sistema circulatorio y el défi-
cit de la incorporación del cobre al aparato de Golgi, de las
células periféricas, para la síntesis de proteínas dependientes
del cobre21.
Unido a la albúmina, a la D2-macroglobulina y al ami-
noácido histidina, el cobre circula en el sistema venoso portal
alcanzando el hígado, donde el transportador de membrana
CTR1 permite su paso al interior del hepatocito. En el inte-
rior de la célula el cobre puede ser almacenado, unido a las
metalotioneínas (proteínas ricas en cisteína de bajo peso mo-
lecular), o ser fijado por una serie de chaperonas encargadas
de su distribución para la incorporación a enzimas como la
superóxido dismutasa o la citocromo C-oxidasa. En el hepa-
tocito la chaperona ATOX1 cede el cobre a la ATP7B, otro
transportador ATPasa de tipo P, que la transfiere al aparato
de Golgi para ser incorporado a la Cp y su posterior libera-
ción al plasma. Cuando se elevan los niveles de cobre intra-
celular, la ATP7B es transferida desde el aparato de Golgi a
los lisosomas posibilitando su transporte a la luz lisosomal y
la eliminación del exceso de cobre a la bilis vía exocito-
sis21,23-25 (fig. 3). Las mutaciones del gen ATP7B (13q14.3)
producen un defecto de la excreción de cobre (hacia al plas-
ma unido a la Cp, y hacia la vía biliar para su eliminación)
conduciendo a su anormal acumulación en los tejidos, dando
lugar a la enfermedad de Wilson (EW) (OMIM 277900). El
cobre excretado hacia la bilis es unido a las sales biliares, que
lo inmovilizan previniendo su reabsorción.
La Cp es una D2-glicoproteína que transporta el 95% del
cobre existente en el plasma. Sintetizada en el hígado, duran-
te su biosíntesis incorpora 6 átomos de cobre, dando lugar a
la holoceruloplasmina. Su principal función es la de ferroxi-
dasa, facilitando el paso de Fe2+ a Fe3+ para su incorporación
a la Tf. La disminución de los niveles de cobre intracelular
no afecta a la cantidad de apoceruloplasmina (Cp no unida al
cobre) sintetizada o excretada, pero el fallo de la incorpora-
ción del cobre durante su biosíntesis da como resultado la
secreción de una apoceruloplasmina carente de actividad fe-
rroxidasa que se degrada rápidamente26.
La mayoría del cobre liberado desde el hepatocito a la
sangre lo hace unido a la holoceruloplasmina; sin embargo,
la función de la Cp como proteína transportadora de cobre
es discutida. Aunque la mayoría del cobre circulante en san-
Medicine. 2016;12(19):1094-106 1101
 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VII)

Cobre Cobre
Aporte de cobre Circulación
con la dieta portal
Enterocito Hepatocito
CTR1 CTR1

COX COX
ATOX1
SOD
MT ATOX1 SOD
Aparato de
Golgi MT CP

ATOX1 CP
ATP
7A
AT
OX1
AT Aparato de
Núcleo P7B Golgi Circulación
sanguínea
ATO
X1

ATP
Eliminación

7B
biliar de cobre Núcleo
ATOX1
ATP
7A

Fig. 3. Esquema general del metabolismo del cobre. El cobre de la dieta es incorporado a los enterocitos a través del transportador CTR1, para proteger a la célula, en
el citoplasma el cobre se une a pequeñas proteínas ricas en cisteína de bajo peso molecular, metalotioneínas (MT) o es fijado por una serie de chaperonas encarga-
das de su distribución para la incorporación a enzimas como la superóxido dismutasa (SOD) o a la citocromo C-oxidasa (COX). En el enterocito la chaperona ATOX1
cede el cobre a la ATP7A para su incorporación al aparato de Golgi y participación en la síntesis de diversas proteínas. Al aumentar los niveles de cobre en la célula,
la ATP7A cambia su localización a la membrana basolateral, para facilitar la secreción al sistema venoso portal. Tras alcanzar el hígado, el transportador CTR1 per-
mite su paso al interior de la célula. En el hepatocito la chaperona ATOX1 cede el cobre a la ATP7B que la transfiere al aparato de Golgi para ser incorporado a la
ceruloplasmina (Cp) y otras proteínas, para su posterior liberación al plasma. Cuando se elevan los niveles de cobre intracelular, la ATP7B es transferida a los lisoso-
mas posibilitando su transporte a la luz lisosomal y eliminación del exceso de cobre a la bilis vía exocitosis.

gre lo hace unido a esta proteína, en la aceruloplasminemia
(resultante de mutaciones en el gen que codifica la Cp) se
produce una sobrecarga de hierro en distintos órganos, como
consecuencia de la pérdida de la actividad ferroxidasa, pero
el metabolismo del cobre aparentemente no se encuentra in-
fluenciado26. Por otro lado, en la EW hay una disminución
de los niveles de Cp circulante, pero no se observan signos
de sobrecarga de hierro; probablemente por el manteni-
miento de una producción de holoceruloplasmina, en lugares
extrahepáticos, suficiente para mantener la actividad ferroxi-
dasa20,26.
Al igual que la síntesis, la degradación de la holocerulo-
plasmina se produce fundamentalmente en el hígado, reci-
clándose el cobre liberado21,27.
El cobre liberado desde el hepatocito al plasma, y no uni-
do a la holoceruloplasmina, circula unido a la D2-macroglo-
bulina, albúmina, pequeños péptidos y aminoácidos, forman-
do probablemente un sistema tampón, que protege el
organismo de los efectos tóxicos del cobre libre, y asegura la
disponibilidad constituyendo la fracción intercambiable con
las células de los distintos tejidos22,28.
Enfermedad de Wilson (OMIM 277900)
Es un trastorno de origen genético del metabolismo del co-
bre, con patrón hereditario autosómico recesivo, debido a
mutaciones en las dos copias del gen ATP7B, que se expresa
en el hígado y que codifica la ATPasa responsable de la trans-
ferencia del cobre a la Cp, para su liberación a la sangre, y de
su excreción hacia la vía biliar. Como consecuencia se produ-
ce una acumulación de cobre en el hígado, desde el que es
liberado a la sangre, este cobre libre es responsable de las
manifestaciones extrahepáticas de la enfermedad, particular-
mente de las neurológicas. La enfermedad tiene una inciden-
cia de 1/30.000-100.000 estimándose una frecuencia de por-
tadores de 1/9028.
Manifestaciones clínicas
El espectro de las manifestaciones clínicas de la EW es am-
plio, en términos generales los pacientes pueden presentarse:
a) con un cuadro agudo de insuficiencia hepática, hemolisis
o ambas y b) con un cuadro de instauración más crónica con
manifestaciones neurológicas, hepáticas, o ambas. Los pa-
cientes que presentan sintomatología neurológica o psiquiá-
trica como primera manifestación de la enfermedad tienden
a ser mayores que aquellos solo con manifestaciones hepáti-
cas. La mayoría de los pacientes con afectación del sistema
nervioso tienen ya enfermedad hepática, aunque no hayan
mostrado síntomas de esta28.
En los pacientes con EW la acumulación de cobre se ini-
cia al nacimiento, y continúa gradualmente durante toda la
vida, dando lugar al desarrollo de la enfermedad. La mayoría
de los pacientes con EW son diagnosticados entre los 5 y 35
años. La variabilidad en la edad de presentación de la EW
probablemente refleja diferencias en la penetrancia de las
distintas mutaciones y la existencia de cofactores genéticos y
ambientales.

1102 Medicine. 2016;12(19):1094-106

 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y DEL COBRE. HEMOCROMATOSIS Y ENFERMEDAD DE WILSON
Fig. 4. Anillo corneal de Kayser-Fleischer en la enfermedad de Wilson.
Las manifestaciones hepáticas de la EW suelen ser la for-
ma de presentación de la enfermedad en niños y adultos jó-
venes. La afectación hepática puede manifestarse como ele-
vación asintomática de transaminasas y esteatosis, episodios
de hepatitis aguda autolimitados, insuficiencia hepática agu-
da grave (con anemia hemolítica Coombs negativa) hepatitis
crónicas o cirrosis. Aproximadamente el 5% de los pacientes
se presentan con un fallo hepático fulminante. La liberación
del cobre a la sangre, tras los episodios de hepatonecrosis, es
responsable de la anemia hemolítica28,29.
Las manifestaciones neurológicas y neuropsiquiátricas de
la EW son el síntoma de presentación en EL 40-50% de los
pacientes. Pueden ser categorizadas como:
1. Síndrome rígido-acinético, similar a la enfermedad de
Parkinson.
2. Cuadro de pseudoesclerosis, dominado por el temblor.
3. Ataxia.
4. Síndrome distónico.
Cambios neuropsiquiátricos sutiles pueden preceder a las
manifestaciones neurológicas, como cambios en el compor-
tamiento, trastornos del aprendizaje o incapacidad para rea-
lizar actividades que requieren una buena coordinación ojo-
mano. Junto con estos desórdenes también pueden aparecer
trastornos psiquiátricos como depresión o psicosis franca.
Las manifestaciones oftalmológicas incluyen el anillo de
Kayser-Fleischer (K-F) y las cataratas en girasol. Ambos ha-
llazgos son reversibles con el tratamiento y su reaparición
debe hacer sospechar el incumplimiento terapéutico. El ani-
llo de K-F (fig. 4) puede observarse en una mayoría de pa-
cientes con manifestaciones neurológicas y en la mitad de los
pacientes con manifestaciones hepáticas. Está causado por el
depósito de cobre en la membrana de Descemet, en la super-
ficie interior de la córnea, tienen coloración dorado-verdoso
y afectan primero al polo superior; aunque pueden ser obser-
vados a simple vista, el examen con lámpara de hendidura es
necesario para confirmar los casos dudosos. Lesiones indis-
tinguibles del anillo de K-F pueden verse en otras enferme-
dades hepáticas crónicas especialmente en colestasis prolon-
gadas o cirrosis criptogenéticas. Las cataratas en girasol se
producen por depósito del cobre en el cristalino, habitual-
mente son visibles solo con la lámpara de hendidura28,29.
Otras manifestaciones de la EW, menos frecuentes, in-
cluyen: anomalías renales como aminoaciduria, hipercalciu-
ria o nefrocalcinosis; miocardiopatía y arritmias; osteoporo-
sis, fracturas espontáneas, condrocalcinosis y osteoartritis.
Diagnóstico
El diagnóstico de EW debe considerarse en cualquier pa-
ciente con anomalías hepáticas, neurológicas o psiquiátricas
inexplicadas. En pacientes con manifestaciones clínicas su-
gestivas de EW la realización de hemograma completo, bio-
química hepática, niveles de Cp, cobre en plasma, examen
con lámpara de hendidura y determinación de excreción de
cobre en orina de 24 horas, puede ser suficiente para estable-
cer el diagnóstico, o excluirlo; en pacientes con resultados
indeterminados serán necesarias otras pruebas como el estu-
dio molecular del gen ATP7B o la biopsia hepática.
Aproximadamente el 95% de los pacientes con EW
muestran niveles bajos de Cp sérica (menos de 200 mg/l). La
presencia de anillos de K-F y el descenso de los valores de
Cp se considera diagnóstica de EW. Sin embargo, niveles
bajos de Cp pueden verse también en pacientes sin EW,
como en enfermos con síndromes malabsortivos, pérdidas de
proteínas renales o entéricas, insuficiencia hepática, acerulo-
plasminemia, enfermedad de Menkes, situaciones de déficit
adquirido de cobre, o en el 10-20% de los portadores hete-
rocigotos de EW. Por otro lado, la Cp es un reactante de fase
aguda y puede elevarse en situaciones de inflamación, ade-
más de en estados de hiperestrogenismo como el embarazo
o tratamientos con estrógenos. Los niveles de Cp aparecen
típicamente descendidos en pacientes con afectación neuro-
lógica por la EW, pero hasta el 50% de los pacientes con
enfermedad hepática activa presentan Cp en valores dentro
del rango normal, probablemente por la presencia de necro-
sis hepática. Además hay que recordar que los valores norma-
les de Cp varían con la edad, siendo especialmente bajos en
los primeros seis meses de vida19,28,30.
La concentración sérica de cobre se encuentra disminuida
de forma proporcional a la reducción de la Cp sérica, a
pesar de la existencia de sobrecarga de cobre. La medición del
cobre sérico incluye tanto el cobre unido, como el no unido a Cp.
La determinación de los niveles de cobre no unido a la Cp se
ha propuesto como una prueba diagnóstica en la EW. Aunque el
cobre no unido a Cp puede medirse directamente mediante
absorción atómica, habitualmente se determina de forma indi-
recta empleando la ecuación: cobre no unido a Cp Pg/l = co-
bre sérico Pg/l – (3,15 x Cp sérica mg/l). En los pacientes con
EW, los valores de cobre no unido a Cp típicamente son
superiores a 200-250 Pg/l (valores normales inferiores a
150 Pg/l). Los valores de cobre no unido a CP se encuentran
elevados en situaciones de fallo hepático de cualquier etiolo-
gía, en colestasis crónicas y casos de intoxicación por cobre.
Esta determinación puede ser de más valor en la monitoriza-
ción del tratamiento que en el diagnóstico de EW19,30..
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VII)
La excreción urinaria de cobre, en la orina de 24 horas,
puede ser de ayuda en el diagnóstico de la EW y para moni-
torizar su tratamiento. Refleja la cantidad de cobre en plasma
no unido a Cp. El valor tomado convencionalmente para
realizar el diagnóstico de EW en pacientes sintomáticos es
superior a 100 Pg/24 horas, aunque valores menores se han
descrito en pacientes asintomáticos con enfermedad confir-
mada; valores superiores a 40 Pg/24 horas se consideran su-
gestivos de EW y deben implicar estudios adicionales. En
caso de insuficiencia renal, el test no es aplicable. Para la
interpretación de los resultados es fundamental asegurar
la correcta recogida de la orina de 24 horas y su procesamien-
to; para asegurar una correcta recogida debe medirse simul-
táneamente la excreción urinaria de creatinina (valores nor-
males de 15-20 mg/kg de peso). La excreción urinaria de
cobre puede estar también elevada en pacientes con otros ti-
pos de enfermedades hepáticas crónicas y, especialmente, en
el fallo hepático agudo de cualquier origen; además de en
portadores heterocigotos, aunque estos habitualmente mues-
tran valores inferiores a 100 Pg/24 horas. La excreción urina-
ria de cobre tras la administración de D-penicilamina puede
emplearse como una prueba diagnóstica complementaria.
Esta prueba ha sido estandarizada solo en población pediátri-
ca; se administran 500 mg de D-penicilamina por vía oral
(independientemente del peso) al inicio de la prueba y 12 ho-
ras más tarde. Comparado con otras enfermedades hepáticas
se puede establecer una diferenciación, una eliminación ma-
yor de 1.600 Pg/24 horas es sugestiva de EW; sin embargo, el
estudio tras D-penicilamina es de poca ayuda cuando la ex-
creción de cobre en 24 horas es menor de 40 Pg/24 horas. El
estudio tras D-penicilamina es de utilidad para confirmar el
diagnóstico en pacientes pediátricos con EW y enfermedad
hepática activa; en los adultos y portadores heterocigotos el
valor predictivo de la prueba es desconocido19,28,30.
La biopsia hepática permite la cuantificación de la con-
centración de cobre hepático y el estudio de los cambios his-
tológicos.
La cuantificación de la concentración hepática de cobre
se ha considerado clásicamente como la prueba de referencia
para el diagnóstico de la EW. Los pacientes presentan habi-
tualmente más de 250 Pg (más de 4 Pmol)/g de peso seco,
este punto de corte tiene una sensibilidad y especificidad de
83,3 y 98,6% respectivamente; reduciendo el punto de corte
a 75 Pg (1,2 Pmol)/g de peso seco se aumenta la sensibilidad
con un pequeño descenso de la especificidad (96,5 y 95,4%,
respectivamente)19. Se han comunicado casos de pacientes
con EW y concentraciones de cobre hepáticas normales en
la biopsia hepática, probablemente por la irregular distribu-
ción del cobre en pacientes con cirrosis hepática20,31. Los ha-
llazgos histológicos en pacientes con EW son similares a
aquellos con esteatohepatitis no alcohólica y hepatitis au-
toinmune. Con fines diagnósticos, la biopsia hepática solo es
necesaria cuando los hallazgos clínicos y el resultado de las
pruebas no invasivas no permiten establecer un diagnóstico
final, o si hay sospecha de otras patologías hepáticas adicio-
nales.
El estudio molecular del gen ATP7B tradicionalmente ha
sido recomendado para el diagnóstico en pacientes en los
que los estudios anteriores no habían permitido establecer o
1104 Medicine. 2016;12(19):1094-106
descartar el diagnóstico de la enfermedad, fundamentalmen-
te por la existencia de más de 500 mutaciones descritas y la
dificultad de realizar los estudios. Con la incorporación de
las técnicas de secuenciación masiva y la creciente disponibi-
lidad de los estudios moleculares, es de esperar un nuevo
posicionamiento de estos en los protocolos diagnósticos de
la EW, evitando la realización de pruebas invasivas. Además
permiten, en caso de ser diagnósticos, la realización del ade-
cuado cribado familiar, dado que los individuos afectados
presintomáticos suelen presentar valores descendidos de Cp,
y leves aumentos basales de la excreción urinaria de cobre,
que no permiten diferenciarlos de los portadores heterocigo-
tos. No se ha descrito la EW en portadores heterocigotos,
aunque esta posibilidad no se ha excluido adecuadamente a
edades avanzadas. Los estudios moleculares informativos po-
sibilitan la realización del diagnóstico prenatal o preinplan-
tacional.
En el 8th International Meeting on Wilson disease and Menkes
disease celebrado en Leipzig en 2001 se propuso un sistema de
puntuación para establecer el diagnóstico de EW31. Este siste-
ma ha sido incorporado a las guías para el diagnóstico y trata-
miento de la EW de la European Association for the Study of the
Liver19. El sistema de puntuación asigna valores numéricos
para una serie de hallazgos clínicos (presencia de anillos de
K-F, síntomas neurológicos o anemia hemolítica), pruebas
bioquímicas (Cp sérica, cobre hepático y cobre en orina) y
estudio de mutaciones en el gen ATP7B. Una puntuación total
igual o superior a 4 establece el diagnóstico, una puntuación
de 3 cataloga el diagnóstico como posible, siendo necesarias
pruebas adicionales, y una puntuación igual o menor a 2 hace
el diagnóstico improbable (tabla 2).
Tratamiento
En el tratamiento de la EW pueden considerarse dos fases:
la eliminación de la sobrecarga de cobre, y la prevención
de la reacumulación. Todos los pacientes presintomáticos de-
ben recibir tratamiento profiláctico, puesto que la enferme-
dad tiene una penetrancia prácticamente del 100%.
Para la eliminación de la sobrecarga de cobre se emplean
quelantes (D-penicilamina, trientina o tetratiomolibdato
amónico). En la prevención de la reacumulación pueden em-
plearse sales de zinc o quelantes (estos empleados en dosis
menores a las usadas durante la fase inicial), además de man-
tener una dieta baja en cobre. El tratamiento debe mantener-
se durante toda la vida, incluso durante el embarazo. Es ne-
cesaria la monitorización del tratamiento para detectar la
falta de adherencia o fallos terapéuticos.
La D-penicilamina actúa aumentando la eliminación uri-
naria de cobre y puede también inducir la producción de
metalotioneínas. Numerosos estudios han demostrado la efi-
cacia de la D-penicilamina en el tratamiento de la EW; en
pacientes con enfermedad hepática avanzada puede obser-
varse una mejoría en 2 a 6 meses, incluso pacientes con cirro-
sis o fibrosis avanzadas pueden experimentar mejoría. En
pacientes con manifestaciones neurológicas la mejoría es más
lenta y se ha comunicado el empeoramiento de la sintomato-
logía en un 10-50% de los pacientes en la fase inicial; este
deterioro neurológico se ha comunicado también en pacien-
tes tratados con trientina o zinc, pero fundamentalmente con
 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y DEL COBRE. HEMOCROMATOSIS Y ENFERMEDAD DE WILSON

TABLA 2 La administración de zinc oral interfiere con la absorción

Sistema de puntuación para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson
intestinal de cobre, e induce la formación de metalotioneínas
Signos y síntomas típicos Puntuación que actúan como quelantes en el enterocito, este cobre liga-
Anillos de Kayser-Fleischer do es eliminado por las heces con la descamación de las cé-
Presentes 2 lulas de la mucosa duodenal. Actualmente se emplea en el
Ausentes 0 tratamiento de la fase de mantenimiento de pacientes, trata-
Síntomas neurológicos** dos previamente con quelantes, o en el tratamiento de pa-
Severos 2 cientes presintomáticos. También se ha usado como trata-
Leves 1 miento primario en pacientes que presentan deterioro
Ausentes 0 neurológico tras tratamiento con D-penicilamina, o durante
Ceruloplasmina sérica el embarazo.
Normal (>0,2 g/l) 0 Debe restringirse la ingesta de alimentos ricos en cobre
0,1-0,2 g/l 1 como los frutos secos, chocolate, setas, mariscos o carne de
< 0,1 g/l 2 vísceras19.
Anemia hemolítica negativa en la prueba de Coombs El trasplante hepático puede ser la única solución para
Presente 1 pacientes con fallo hepático agudo o con cirrosis hepática
Ausente 0 descompensada. El trasplante hepático corrige el defecto en-
Otras pruebas zimático subyacente.
Cobre hepático (en ausencia de colestasis)
> 5x LSN (> 4 μmol/g) 2
0,8-4 μmol/ 1 Conflicto de intereses
Normal (< 0,8 μmol/g) –1
Gránulos rodamina-positivos* 1 Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Cobre en orina (en ausencia de hepatitis)
Normal 0
1-2x LSN 1 Responsabilidades éticas
> 2X LSN 2
Normal, pero > 5x LSN tras D-penicilamina 2
Protección de personas y animales. Los autores declaran
Análisis de mutaciones
que para esta investigación no se han realizado experimentos
Detectada en ambos alelos 4
en seres humanos ni en animales.
Detectada e un alelo 1
No detectadas 0
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
4 o más: diagnóstico establecido; 3: diagnóstico posible, se precisan más pruebas;
2 o menos: diagnóstico muy improbable. este artículo no aparecen datos de pacientes.
LSN: límite superior a la normalidad. *Si cobre hepático cuantitativo no disponible;
**o anomalías características en la resonancia magnética.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
D-penicilamina. El uso de D-penicilamina se asocia a múlti-
ples efectos adversos, que en el 30% de los casos obligan a su
suspensión. Debido a la existencia de reacciones cruzadas Bibliografía
debe usarse con cautela en pacientes con alergia conocida a
la penicilina. La D-penicilamina inactiva la piridoxina, por lo t Importante tt Muy importante
que deben asociarse pequeñas dosis de piridoxina en pacien-
tes tratados con este fármaco. ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
La trientina es otro quelante del cobre, empleado en el ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
tratamiento de pacientes con intolerancia a la D-penicilami- ✔ Epidemiología
na, o como primer tratamiento. Los datos existentes sugieren
que es tan eficaz como la D-penicilamina en el tratamiento ✔
1. Finberg KE. Regulation of systemic iron homeostasis. Curr Opin Hema-
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deterioro neurológico también se observa con este fármaco, ✔
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pero es menos frecuente que con D-penicilamina. Debe evi- ✔
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tarse su administración conjunta con hierro por formar un
complejo nefrotóxico.
✔
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tabolism regulation and the associated pathologies. Biochim Bio-
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El tetramolibdato amónico interfiere la absorción intes-
tinal de cobre y liga el cobre plasmático reduciendo la incor-
✔
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poración a las células. Se ha propuesto como tratamiento en
pacientes con afectación neurológica dado que el riesgo de
✔
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deterioro neurológico es menor que con la trientina. No está ✔
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