Universidad de el salvador

Facultad de medicina

Doctorado en medicina

Ciclo VI-2023

Seminario II

Fármacos antianémicos y factores de crecimiento hematopoyético

Integrantes

Jose Francisco Centeno Rivera CR21005

Gustavo Adolfo Chávez Berríos CB16024

Sara Esther Chavarria Molina CM16040

Chávez Araujo Minerva Karina CA12111

Docente: Dr. Fernando Javier Miranda Miranda

Santa Tecla, 22 de Agosto de 2023

 1. Describir la distribución y metabolismo del hierro en el organismo.

DISTRIBUCIÓN DEL HIERRO EN EL ORGANISMO

La concentración de hierro en el organismo humano es de 50mg/kg en el varón y 38 mg/kg

en la mujer. Puede distinguirse entre el hierro esencial o funcional (hemoglobina,
mioglobina enzimas mitocondriales, citocromos, enzimas como catalasa y peroxidasa,
etc) y el hierro no esencial o de almacenamiento, que se encuentra unido a la ferritina del
sistema reticuloendotelial y los hepatocitos.

En términos cuantitativos, la hemoglobina constituye la principal fracción esencial. Esta

proteína contiene cuatro átomos de hierro por molécula, lo que presenta alrededor de 1.1 mg
de hierro por milímetro de eritrocitos. El flujo de hierro a través del plasma asciende a un
total de 30 a 40 mg/día en adultos.
METABOLISMO DEL HIERRO

★ APORTE Y ABSORCIÓN

La absorción del hierro es limitada (5-10% del hierro aportado, porcentaje que puede
aumentar hasta el 25% en el paciente ferropénico) ocurre fundamentalmente en el duodeno y
es mayor para el hierro del hemo que del no hemo.

Paso 1: El bajo pH existe en el estómago y la ferror reductasa (citocromo duodenal B)

presente en la superficie del enterocito facilitan el paso de hierro férrico a ferroso.

Paso 2: El hierro en estado ferroso atraviesa las microvellosidades del enterocito mediante
una proteína transportadora de metales divalentes (DMT-1)

Paso 3: A Continuación se almacena en el enterocito en forma de ferritina.

Paso 4: Posteriormente es transferida desde la ferritina intraeritrocitaria al plasma, a través de

uniones basolaterales del enterocito gracias a la ferroportina 1 (FPN-1) que requiere además
una proteína accesoria similar a la ceruloplasmina (hepcidina).
Nota: La hepcidina desempeña un importante papel en el control de la absorción del hierro,
regulando a la FPN-1, con lo que disminuye el paso del hierro el eritrocito.

El hierro ligado al hemo se absorbe por otro proceso independiente a través de la membrana
del enterocito, mediado por la proteína transportadora del hemo, liberándose luego en forma
ferrosa gracias a un hemo-oxigenasa dentro del enterocito y uniéndose posteriormente a la
ferritina intraenterocitica.

★ MECANISMOS REGULADORES DE LA ABSORCIÓN

Tres son los mecanismos que regulan la absorción:

A. Sensor dietético (la absorción de hierro tiende a disminuir si la dieta durante los días
anteriores es rica en hierro “bloqueo de la mucosa”, que impide la absorción de hierro
por los enterocitos repletos de hierro)
B. Sensor de depósitos (en estados ferropénicos se incrementa la absorción).
C. Sensor eritropoyético (el más importante aumenta la absorción de hierro cuando se
incrementa la actividad eritropoyética, aún con depósitos de hierro normales o
elevados).

★ TRANSPORTE PLASMÁTICO.

Paso 5: Se lleva a cabo por medio de la transferrina. La transferrina dispone de dos lugares
de unión de alta afinidad al hierro. Normalmente, el 20-50% de la transferrina se encuentra
saturada.

★ ENTREGA DEL HIERRO A LOS PRECURSORES ERITROIDES (CICLO DE

LA TRANSFERRINA).

Paso 6: Se lleva a cabo en diversas acciones.

a. La transferrina cargada de hierro se une a los receptores de transferrina de membrana.

b. El complejo hierro-transferrina-receptor se internaliza y es incluido en un endosoma
mediante una invaginación de la membrana.
c. El pH del endosoma desciende y el hierro se libera del complejo.
d. El hierro es transportado a través de la membrana endosómica mediante DMT-1.
e. La transferrina sin hierro es devuelta al plasma siendo el hierro entonces incorporado
a la protoporfirina IXa para formar parte de la molécula de la hemoglobina.

★ ALMACENAMIENTO.

Paso 7. El hierro se almacena en forma de ferritina. El hierro de los hematíes destruidos es

utilizado para participar en la síntesis de nuevos hematíes.
Paso 8. En ocasiones el hierro almacenado se reutiliza, bien pasando previamente un pool de
almacenamiento, bien directamente de los depósitos medulares (rofeocitosis).

★ EXCRECIÓN

Es muy limitada en la especie humana (0,5-1 mg/ día en el adulto y la mujer no menstruante,
2-3 mg/día en la mujer menstruante y unos 3 mg/día en el embarazo por cesión al feto y a la
placenta). Estas pérdidas son menores en el paciente ferropénico. La excreción del hierro se
realiza fundamentalmente mediante descamación de enterocitos con un alto contenido de
ferritina a la luz intestinal. En la mujer premenopáusica hay que tener muy en cuenta las
pérdidas menstruales . También se pierden pequeñas cantidades de hierro con la descamación
cutánea, las uñas, el pelo, la bilis y la orina.

2. Mencionar las acciones farmacológicas del hierro.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS DEL HIERRO.

La única indicación clínica para el uso de preparados de hierro es el tratamiento o la

prevención de la anemia por deficiencia de hierro. Esto se manifiesta como una anemia
hipocrómica, microcítica en la que el volumen corpuscular medio de los eritrocitos (MCV) y
la concentración media de hemoglobina celular son bajos

★ ACCIONES ANTIANEMICAS.

El hierro sólo es útil en las anemias causadas por deficiencia de hierro (anemias ferropénicas)
o en los estados nutricionales deficientes en hierro (ferropénicas larvadas). Es ineficaz en el
tratamiento de la anemia de otras etiologías. Tras la administración de hierro a un paciente
anémico por ferropenia, la cifra de reticulocitos aumenta rápidamente (3-4 días) y, de forma
progresiva, se van normalizando los restantes parán1ecros hematológicos en orden inverso al
originado por el estado ferropénico. Si la ferroterapia se aplica durante suficiente tiempo, los
niveles séricos de ferritina son el último parámetro en normalizarse.

Velazquez pág 683

Katzung pág. 594

★ ACCIONES TRÓFICAS SOBRE LOS EPITELIOS.

El hierro es necesario para el normal crecimiento de los epitelios. La ferropenia intensa

causa, en el 20-30 o/o de los pacientes, atrofia cutánea, debilidad ungueal (coiloniquia) y
lesión en la mucosa digestiva del aparato gastrointestinal superior.

★ OTRAS ACCIONES
Otras acciones atribuidas al importante papel que desempeña el hierro como componente de
ciertas enzimas son: aumento de la capacidad de trabajo y normalización de la producción de
lactato en deportistas ferropénicos al comenzar la ferroterapia, desarrollo neurológico,
etcétera.

3. Describir las indicaciones de la terapia con suplementos de hierro y sus indicaciones.

La ferropenia es la causa más frecuente de anemia en alrededor del 2% de los varones y el

10% de las mujeres en edad fértil la padecen.
Los lactantes, prematuros, adolescentes, mujeres pre menopáusicas y vegetarianos
constituyen los grupos de mayor riesgo. Aunque la ferropenia puede originarse con una
inadecuada absorción del metal, tratamiento con antiácidos, ingesta de tanino, te, y fibratos,
cereales, resección intestinal, enfermedad celíaca, etc. El incremento de las pérdidas
menstruales, gastrointestinales, tumores, parasitosis, diverticulosis, es con diferencia la
etiología más frecuente.

- Debe administrarse hierro de forma profiláctica en el embarazo y en los individuos

afectos de anemia por déficit de folatos o de vitamina B12 con niveles de hierro en el
límite inferior de la normalidad
- Los recién nacidos alimentados con leche artificial deben recibir fórmulas lácteas
complementadas con hierro
- Si presentan bajo peso para la edad gestacional, el complemento de hierro debe
administrarse desde el primer mes de vida
- Los alimentos fortificados con hierro como los cereales complementados son de
elección frente a los no fortificados.

4. Enumerar las diferentes sales de hierro oral y parenteral

Vía oral.
1-La forma más utilizada de sales de hierro oral es sulfato ferroso.
La dosis de 150-200 mg de hierro elemental se consigue con uno 1,000mg de sulfato ferroso
(20% de hierro elemental)
2-Gluconato ferroso 1,500 mg (12% de hierro elemental)
3- Succinato ferroso 1,000 mg (22% de hierro elemental )
4- Fumarato ferroso (33% de hierro elemental)
Vía parenteral
1. Hierro dextrano
2. Hierro sorbitol
 3. Hierro polimaltosa

5. Identificar la toxicidad aguda y crónica de sales de hierro.

Intoxicación por hierro.

Los volúmenes grandes de sales ferrosas de hierro son tóxicos. Sin embargo, los
fallecimientos son raros en adultos. Casi todas las muertes ocurren durante la niñez, en
particular entre los 12 y 24 meses de edad.

La ingestión de apenas 1 a 2 g de hierro puede causar la muerte, pero la mayor mortalidad se

produce por ingestión de 2 a 10 g. La frecuencia de la intoxicación por hierro se relaciona con
su disponibilidad en el hogar, en particular el medicamento que sobra después de un
embarazo.

Los signos y síntomas de intoxicación grave puede sobrevenir en el transcurso de 30 min, o

retrasarse varias horas después de la ingestión. En su mayor parte consisten en dolor
abdominal, diarrea o vómito de contenido gástrico pardo o sanguinolento en el que se
encuentran píldoras.

Si no sobreviene la muerte en el transcurso de 6 h, puede haber un periodo transitorio de

recuperación aparente, seguido de fallecimiento en 12 a 24 h. La lesión corrosiva del
estómago puede culminar en estenosis pilórica o cicatrización gástrica. La gastroenteritis
hemorrágica y el daño hepático son datos notorios en la necropsia.

Toxicidad aguda del hierro

Se observa casi exclusivamente en niños pequeños que ingieren tabletas del mismo de
manera accidental. Tan sólo 10 tabletas de cualquiera de las preparaciones de hierro oral
comúnmente disponibles pueden ser letales en niños pequeños. Por lo que los pacientes
adultos que tomen preparados orales de hierro deben recibir instrucciones para guardar las
tabletas en recipientes a prueba de niños para que éstos estén fuera de su alcance.

Los niños que son envenenados con hierro oral experimentan gastroenteritis necrotizante
con vómitos, dolor abdominal y diarrea sanguinolenta seguidos de choque, letargo y disnea.
Posteriormente, a menudo se observa mejoría, pero esto puede ser seguido por acidosis
metabólica severa, coma y muerte.

En la valoración de niños que se piensa han ingerido hierro, pueden efectuarse una prueba de
color para su detección en el contenido gástrico y una cuantificación urgente de la
concentración plasmática del metal. Si esta última es menor de 63 μmol (3.5 mg/L), el niño
no estará en peligro inmediato.

Debe realizarse irrigación intestinal completa para eliminar las píldoras no absorbidas. La
deferoxamina, un potente compuesto quelante del hierro, puede administrarse por vía
intravenosa para unir el hierro que ya ha sido absorbido y favorecer su excreción en la orina y
las heces.

El carbón activado, un adsorbente muy efectivo para la mayoría de las toxinas, no se une al
hierro y, por tanto, no es seguro. Se debe proveer una terapia de apoyo para el sangramiento
gastrointestinal, la acidosis metabólica y el choque.

Toxicidad crónica por hierro (sobrecarga de hierro)

También conocida como hemocromatosis, se produce cuando es depositado hierro en exceso

en el corazón, el hígado, el páncreas y otros órganos. Puede conducir a la insuficiencia
orgánica y a la muerte.

Ocurre por lo general en pacientes con hemocromatosis hereditaria, un trastorno

caracterizado por una excesiva absorción de hierro, y en aquellos que reciben muchas
transfusiones de glóbulos rojos durante un largo periodo (p. ej., individuos con talasemia β).

La sobrecarga crónica de hierro en ausencia de anemia es en la mayoría de los casos tratada,

de manera eficiente, por flebotomía intermitente. Una unidad de sangre puede ser eliminada
cada semana o hasta que todo el exceso de hierro sea eliminado.

La terapia de quelación de hierro usando la deferoxamina parenteral o los quelantes de hierro

orales deferasirox o deferiprona es menos eficaz, así como más complicada, cara y
peligrosa, pero puede ser la única opción para la sobrecarga de hierro que no consigue ser
tratada con flebotomía, como es el caso de muchos individuos con causas adquiridas y
hereditaria de anemia refractaria como la talasemia mayor, la anemia de células falciformes,
la anemia aplásica.

La deferiprona rara vez se ha asociado con agranulocitosis; por tanto, se requiere un control
semanal del CBC para los pacientes tratados con este fármaco.

6. Describir las aplicaciones clínicas de la vitamina B12 y del ácido fólico.

Aplicaciones clínicas de la vitamina B12

● Anemia perniciosa [cuya etiología es la falta de absorción de vitamina B12 debido a

la ausencia de producción de factor intrínseco y a la aclorhidria, consecuencia s ambas
de la atrofia gástrica)
● ingesta inadecuada (vegetarianos)
● Incapacidad de absorción por el intestino malabsorción específica de vitamina B12,
enfermedades intestinales con malabsorción generalizada, aclorhidria, uso prolongado
de inhibidores de la bomba de protones, biguanidas y competición por la vitamina
B12, como ocurre en situaciones de sobrecrecimiento bacteriano, tricobezoar gástrico
e infección por Diphyllobothrium latum, resecciones quirúrgicas del íleon)
 ● Transporte deficiente de vitamina B12
● Alteraciones del metabolismo, tanto congénitas como adquiridas !enfermedad
hepática, colchicina, neomicina, alcohol, anticonceptivos y metformina)

Aplicaciones clínicas del Ácido Fólico

La deficiencia de folato trae como consecuencia una anemia megaloblástica que es

microscópicamente indistinguible de la anemia causada por deficiencia de vitamina B12.

En pacientes con anemia megaloblástica, el estado del folato se evalúa con análisis de folato
sérico o folato de glóbulos rojos. Los niveles de folato en los glóbulos rojos a menudo son de
un mayor valor diagnóstico que los niveles séricos, porque los niveles séricos de folato
tienden a ser lábiles y no necesariamente reflejan los niveles tisulares.

La deficiencia de ácido fólico a menudo es causada por una ingesta dietética inadecuada de
folatos. Los pacientes con dependencia del alcohol, con un déficit de vitamina C debido a que
la vitamina C es necesaria para la reducción del ácido fólico en folínico y los pacientes con
enfermedad hepática pueden desarrollar deficiencia de ácido fólico debido a la mala
alimentación y el almacenamiento hepático disminuido de folatos. Las mujeres embarazadas
y los pacientes con anemia hemolítica tienen mayores requerimientos de folato y pueden
volverse deficientes en ácido fólico, en especial si sus dietas son marginales.

Los pacientes con síndromes de malabsorción también desarrollan con frecuencia

deficiencia de ácido fólico. Aquellos que requieren diálisis renal también están en riesgo de
insuficiencia porque los folatos se eliminan del plasma durante el procedimiento de diálisis.

La deficiencia de ácido fólico puede ser causada por fármacos. El metotrexato y, en menor
medida, el trimetoprim y la pirimetamina inhiben el dihidrofolato reductasa y pueden dar
como resultado una insuficiencia de los cofactores de folato y, en última instancia, anemia
megaloblástica. La terapia a largo plazo con la fenitoína también puede ocasionar deficiencia
de folato, pero rara vez causa anemia megaloblástica.

La administración parenteral de ácido fólico pocas veces es necesaria, ya que el mismo,

consumido por vía oral, se absorbe bien incluso en pacientes con síndromes de malabsorción.
Una dosis de 1 mg de ácido fólico por vía oral diariamente es suficiente para revertir la
anemia megaloblástica, restablecer los niveles normales de folato sérico y reponer las
reservas corporales de folatos en casi todos los pacientes. La terapia debe continuar hasta que
se elimine o corrija la causa subyacente de la deficiencia. La terapia puede requerirse
indefinidamente para pacientes con malabsorción o insuficiencia dietética. La administración
de suplementos de ácido fólico, para prevenir la deficiencia del mismo, debe considerarse en
pacientes de alto riesgo, incluidas mujeres embarazadas, pacientes con dependencia del
alcohol, anemia hemolítica, enfermedad hepática o ciertas enfermedades de la piel y
pacientes en diálisis renal.
 7. Interpretar la farmacología básica de los factores de crecimiento hematopoyético
(eritropoyesis, granulopoyesis y trombopoyesis).

AGENTES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS

Diferencias farmacocinéticas y en la estructura

La eritropoyetina humana es una glicoproteína formada por una cadena única de 165
aminoácidos, a la que se unen cuatro cadenas de hidratos de carbono ricos en ácido siálico. Es
producida fundamentalmente en las células peritubulares de la corteza renal y se libera en
pulsos, en respuesta a la anemia y a la hipoxia (circunstancias éstas que incrementan la
expresión del gen de la eritropoyetina mediante el complejo l-IIF-la/l-IIF-2b [factores
inducibles de la hipoxia] y otros cofactores) . Una pequeña parte se sintetiza en el hígado. Se
libera como hormona intacta y se une a receptores de membrana. Se han identificado dos
tipos de receptores: el de alta afinidad (al parecer, el más importante y necesario para la
diferenciación eritroide) y el de baja afinidad (involucrado en la proliferación eritroide y en el
transporte placentario de la hormona). Tras su unión al receptor, la eriu·poyetina se
internaliza y produce un aumento de la síntesis de ARN.

Indicaciones terapéuticas , dosificación y vías de administración

La etiología de la anemia en los pacientes con insuficiencia renal es multifactorial, si bien el

defecto en la producción de eritropoyetina y la frecuente ferropenia que presenta 11 estos
pacientes son las causas predominantes

En los pacientes con cáncer, la anemia tiene una prevalencia del 40-60 % en el momento del
diagnóstico, cifra que se incrementa durante la quimioterapia . La fisiopatología de la anemia
en el paciente con cáncer también tiene una etiología multifactorial , destacando la reducción
en la producción de eritropoyetina endógena y la disminución en la diferenciación de los
precursores eritroides como consecuencia de la producción de citocinas secundarias a la
interacción del cáncer con el sistema inmunitario (interferón gamma, factor de necrosis
tumoral alfa, interleucina l, etc.). Además, contribuyen diversos factores asociados al tumor,
como sangrado, invasión medular, malnutrición, secuestro del hierro en el sistema retículo 11
dotelial (como en la anemia de los estados inflamatorios), etcétera ..

Efectos secundarios Las eritropoyetinas son moléculas bien toleradas .

En los nefrópatas, hasta un tercio de los pacientes con insuficiencia renal pueden desarrollar
hipertensión arterial, el efecto secundario más frecuente en esta situación clínica. También se
ha observado enfermedad tromboembólica, generalmente asociada a niveles de hemoglobina
superiores a 11,5 g/dl, y, excepcional nence, convulsión 11es. Estos efectos secundarios
guardan relación con un aumento rápido del hematocrito . Un síndrome gripal que aparece a
las horas de la administración del bolo intravenoso de eritropoyetina puede manifestarse en
una elevada proporción de pacientes. Se reco 1 mienda la administración conco 1 nicante de
hierro, preference 1ente por vía parenteral, si la ferritina es < 500 µg/1 o la saturación de
transferrina es < 30 o/

FACTORES ESTIMULANTES DE LA GRANULOPOYESIS

Formas farmacológicas Los factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF;

filgrastim y lenograstim ) y colonias granulocítico-macrofágicas (GM-CSF; sargramostim es
el 1nás usado) son glicoproteínas naturales de las que se ha logrado clonar el ADN
complementario para producir después la molécula en bacterias, levaduras y células de
mamíferos. El G-CSF y el GM CSF recombinantes se diferencian de las moléculas naturales ,
fundamental 1 nente, en el grado de glucosilación (tabla 43- 8). El G-CSF estimula
fundamentalmente la proliferación y diferenciación de los progenitores granulocíticos. El GM
- CSF incrementa el número de progenitores granulocíticos, pero también de otras
subpoblaciones leucocitarias (eosin- filos y 1 monocitos) y presenta además un mayor efecto
inmunomodulador sobre células T y NK. En la práctica clínica, el G-CSF es el más utilizado
en oncología para acelerar la recuperación de los neutrófilos por quimioterapia, por lo que
nos centraremos en él.

Indicaciones terapéuticas O Las indicaciones fundamentales de estos fármacos son la

profilaxis y el tratamiento de la neutropenia febril inducida por quimioterapia (incluido el
trasplante de precursores hematopoyéticos).

Efectos adversos

Ambos fármacos son generalmente bien tolerados . El efecto secundario más frecuente es el
dolor óseo, que suele ceder con analgésicos habituales. Cor1 G-CSF se han comunicado
también vasculitis, posibles reacciones anafilactoides y, cuando se administra en dosis altas a
donant es sanos para movilización de precursores para el u·asplante, trombocitopenia
(generalmente no grave)

AGENTES ESTIMULANTES DE LA TROMBOPOYESIS

La trombopoyetina endógena es el principal factor de crecimientoco regulador de la

producción de plaquetas y actúa uniéndose al receptor c-mpl. Tras la unión a la parte distal
del receptor c-mpl se activan, entre otras, las vías JAK y STAT, con lo que se estimulan el
crecimiento de megacariocitos y la producción de plaquetas . La trombopoyetina es
producida por el hígado de modo constante y sus niveles son inversamente proporcionales a
las tasa de producción de plaquetas. El aclaramiento de la cro1 poyetina del plas 1na ocurre al
unirse ésta a su receptor.