Cánceres: Intervenciones Dietéticas en El Tratamiento y La Respuesta Al Cáncer: Una Revisión Exhaustiva

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cánceres
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Intervenciones dietéticas en el tratamiento y la respuesta al

cáncer: una revisión exhaustiva
Benjamín D. Mercier1,†, Eemon Tizpa1,†, Errol J. Felipe1, Qianhua Feng1, Ziyi Huang1, Reeny M. Thomas1,
Sumanta K. Pal2, Tanya B Dorff2y Yun R. Li1,3,*
1 Departamento de Oncología Radioterápica, Centro Oncológico Integral City of Hope, 1500 E Duarte Rd,
Duarte, CA 91010, EE. UU.
2 Departamento de Oncología Médica, City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E Duarte Rd,
Duarte, CA 91010, EE. UU.
3 División de Medicina Cuantitativa y Biología de Sistemas, Instituto de Investigación de Genómica Traslacional,
445 N. Fifth Street, Phoenix, AZ 85004, EE. UU.
* Correspondencia: yunroseli@coh.org
† Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.
Resumen sencillo:La quimioterapia y la radioterapia son componentes esenciales para el

tratamiento de la mayoría de los tumores malignos sólidos. Estas modalidades ejercen sus efectos
principalmente al mediar en el daño del ADN de las células malignas; sin embargo, las células
sanas también se dañan por los mismos mecanismos y pueden provocar efectos secundarios
agudos y tardíos que dan como resultado morbilidad y mortalidad. Se ha demostrado que las
intervenciones dietéticas reducen el crecimiento, la progresión y la metástasis del cáncer en
muchos modelos diferentes de tumores sólidos y son prometedoras para mejorar los resultados
del cáncer en estudios clínicos de fase inicial. Aquí, revisamos los estudios preclínicos y clínicos que
examinan cómo las intervenciones dietéticas pueden afectar la toxicidad y la eficacia del
tratamiento del cáncer en pacientes que estaban recibiendo quimioterapia y/o radioterapia.
Citación:Mercier, BD; Tizpa, E.; Felipe, EJ;
Feng, Q.; Huang, Z.; Tomás, RM; Pal, SK;
Dorff, tuberculosis; Li, YR Intervenciones
Abstracto:La quimioterapia y la radioterapia son tratamientos de primera línea en el manejo de los tumores sólidos avanzados. Si bien estos tratamientos están dirigidos a eliminar las células cancerosas,
dietéticas en el tratamiento y la respuesta
provocan efectos adversos significativos que pueden ser perjudiciales para la calidad de vida del paciente e incluso poner en peligro su vida. La dieta es un factor de riesgo modificable que se ha demostrado que
al cáncer: una revisión exhaustiva.
afecta el riesgo de cáncer, la recurrencia y la toxicidad del tratamiento, pero se conoce poca información sobre cómo interactúa la dieta con las modalidades de tratamiento del cáncer. Aunque las intervenciones
Cánceres2022, 14, 5149. https://doi.org/
10.3390/ cancers14205149 dietéticas, como el ayuno intermitente y las dietas cetogénicas, se han mostrado prometedoras en estudios preclínicos al reducir la toxicidad y aumentar la eficacia de los quimioterapéuticos, sigue habiendo un
número limitado de estudios clínicos en este espacio. Esta revisión examina el impacto de las intervenciones dietéticas (restricción calórica, ayuno intermitente y a corto plazo, y dieta cetogénica) sobre los
resultados del tratamiento del cáncer en estudios preclínicos y clínicos. Los primeros estudios respaldan un papel complementario de estas intervenciones dietéticas para mejorar la calidad de vida de los
Editor académico: Justin C. Brown
pacientes en múltiples tipos de cáncer al reducir la toxicidad y quizás un beneficio en la eficacia del tratamiento. En última instancia, se necesitan ensayos clínicos aleatorizados de fase III más grandes para
Recibido: 11 de agosto de 2022 evaluar la eficacia de estas intervenciones dietéticas para mejorar los resultados oncológicos o de calidad de vida de los pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia. Los primeros estudios respaldan un
Aceptado: 18 de octubre de 2022

papel complementario de estas intervenciones dietéticas para mejorar la calidad de vida de los pacientes en múltiples tipos de cáncer al reducir la toxicidad y quizás un beneficio en la eficacia del tratamiento. En
Publicado: 20 de octubre de 2022

última instancia, se necesitan ensayos clínicos aleatorizados de fase III más grandes para evaluar la eficacia de estas intervenciones dietéticas para mejorar los resultados oncológicos o de calidad de vida de los
Nota del editor:MDPI se mantiene neutral pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia. Los primeros estudios respaldan un papel complementario de estas intervenciones dietéticas para mejorar la calidad de vida de los pacientes en múltiples
con respecto a reclamos jurisdiccionales en tipos de cáncer al reducir la toxicidad y quizás un beneficio en la eficacia del tratamiento. En última instancia, se necesitan ensayos clínicos aleatorizados de fase III más grandes para evaluar la eficacia de estas
mapas publicados y afiliaciones intervenciones dietéticas para mejorar los resultados oncológicos o de calidad de vida de los pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia.
institucionales.
Palabras clave:cáncer; quimioterapia; radioterapia; radioterapia; restricción calórica; ayuno; dieta cetogénica;
toxicidad del tratamiento del cáncer; calidad de vida; intervención dietética; dieta restringida en el tiempo;
Derechos de autor: © 2022 por los autores.
ayuno intermitente
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. Este
artículo es un artículo de acceso
abierto distribuido bajo los términos y
condiciones de la licencia Creative
Commons Attribution (CC BY) (https://
1. Introducción
creativecommons.org/licenses/by/ La quimioterapia (QT) y la radioterapia, también conocidas como radioterapia (RT), se usan
4.0/). comúnmente en el tratamiento de pacientes con enfermedad sólida metastásica o localmente avanzada.
Cancelar rs2022,14, 5149. https://doi.org/10.3390/cancers14205149 https://www.mdpi.com/journal/cancers

Cánceres2022,14, 5149 2 de 30
tumores La TC tiene su origen a principios del siglo XX con los primeros fármacos primitivos para la TC que
consistían en colorantes de anilina y agentes alquilantes primitivos. Ambos fueron desarrollados por el químico
alemán Paul Ehrlich, quien acuñó el término “quimioterapia” [1]. A pesar del advenimiento de la TC, la RT y las
intervenciones quirúrgicas se mantuvieron a la vanguardia de la atención del cáncer durante el siglo XX, hasta el
desarrollo de fármacos modernos para la TC que eran menos tóxicos y más eficaces. Los medicamentos contra
la tomografía computarizada experimentaron un resurgimiento en su uso a principios de la década de 1960,
con el desarrollo del sistema de leucemia L1210 para el tratamiento de la leucemia aguda, con un 25 % de los
casos entre niños en remisión completa [1]. Este éxito hizo que la TC volviera a ser el centro de atención como
una vía viable de investigación y tratamiento. Con el auge de los regímenes de TC adyuvantes en la década de
1970, la TC se estableció como un método factible de tratamiento del cáncer con resultados extremadamente
beneficiosos.1,2].
CT inhibe la proliferación de células cancerosas en muchos casos al inducir daño en el ADN,
pero en otros casos al interferir con el citoesqueleto (microtúbulos, etc.) para inhibir la división
celular, ya sea causando un estrés oxidativo considerable que se induce a través de los efectos
sobre la función mitocondrial [3]. En muchos regímenes típicos de TC, como la administración de
agentes de platino como el cisplatino, el daño causado al ADN por el estrés oxidativo a menudo se
imita a través de la formación de enlaces cruzados de ADN dentro y entre cadenas, formando así
aductos de ADN que prevenir la replicación del ADN que es similar al impacto del daño del ADN
mediado por ROS [4].
La radioterapia, o radioterapia (RT), ha sido un pilar en el tratamiento de la mayoría de los cánceres
durante más de un siglo, y casi el 50 % de todos los pacientes con cáncer reciben algún tipo de RT
durante la duración de su enfermedad.5]. En algunos casos, la RT se administra en tándem o
secuencialmente en combinación con varios tipos de agentes de CT, con el objetivo de crear un efecto
sinérgico [6]. Si bien estos regímenes pueden ser efectivos en la erradicación de tumores cancerosos, los
efectos adversos están bien documentados y pueden limitar la duración del tratamiento y causar
molestias significativas a los pacientes.7].
Si bien la RT ha avanzado tecnológicamente de manera espectacular en las últimas dos décadas, la
RT basada en fotones o iones pesados inevitablemente daña parte del tejido normal cerca del tumor.8].
Estos pueden clasificarse como efectos agudos, consecuentes o tardíos. Los efectos agudos ocurren
dentro de los días y semanas del tratamiento inicial y, a menudo, involucran células intermitóticas como
la piel y la mucosa. Estos efectos son a menudo la fuente de un sufrimiento considerable para los
pacientes. Los efectos consecuentes de la RT tienen síntomas similares a los efectos agudos, pero surgen
cuando los efectos agudos no se tratan o mitigan adecuadamente. Finalmente, los efectos tardíos son el
resultado de la pérdida de la función de las células posmitóticas, como las del cerebro, la médula espinal,
los riñones y las estructuras vasculares, y, por lo general, pueden surgir hasta años después de la
exposición inicial.9].
Uno de los principales mecanismos por los que la RT mata las células cancerosas es generando un
aumento del estrés oxidativo local. En el contexto de los tratamientos de RT y TC para el cáncer, este aspecto del
estrés oxidativo puede aprovechar directamente el efecto Warburg, un mecanismo por el cual las células
cancerosas experimentan un cambio metabólico para depender de la glucólisis para la generación de ATP.10–12
], en contraste con las células sanas que dependen principalmente de la fosforilación oxidativa para la
generación de ATP. La importancia de este estrés oxidativo se puede demostrar cuando los antioxidantes se
administran deliberadamente dentro de los regímenes de RT. La función principal de los antioxidantes es
eliminar las especies reactivas de oxígeno (ROS), las principales causantes del estrés oxidativo, y algunos
estudios han sugerido que los antioxidantes pueden, por lo tanto, disminuir la eficacia del tratamiento con
radiación.13].
El estrés oxidativo puede ser modulado en las células somáticas de manera limitada y controlada a
través de alteraciones en la dieta de un organismo.14]. En un estudio de modelos de carcinoma de colon
in vivo e in vitro, los ciclos de 48 h de alimentación con hambre a corto plazo (STS) ejercieron un efecto
anti-Warburg.15]. Este efecto anti-Warburg se logró obligando a las células cancerosas normalmente
dependientes de la glucólisis a utilizar la fosforilación oxidativa para generar ATP. Como muchas células y
líneas celulares cancerosas poseen mitocondrias y cadenas de transporte de electrones que funcionan
mal, la fosforilación oxidativa a menudo es ineficiente y está parcialmente desacoplada por la síntesis de
ATP. Esto resulta en daño oxidativo que ocurre en las células cancerosas y posible
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apoptosis [15]. Estudios recientes en modelos animales han demostrado que las terapias
metabólicas, como la dieta cetogénica, la restricción calórica y el ayuno intermitente pueden
disminuir la aparición general de tumores primarios espontáneos y retardar el crecimiento de
tumores primarios ya existentes.dieciséis].
Brevemente, la restricción calórica (RC) se puede definir como un déficit energético neto en el
consumo de alimentos de un individuo medido por su ingesta calórica. Los beneficios de la CR en el
contexto de la prevención y el tratamiento del cáncer se han documentado durante más de un siglo;
Moreschi describió por primera vez que los tumores que se trasplantaron a los ratones desnutridos no
crecieron tan bien como los que se trasplantaron a los ratones que fueron alimentado ad libitum (AL) en
1909 [17]. Este déficit de aporte calórico se sitúa generalmente entre el 20% y el 40% del consumo
energético de la ingesta media inicial de un organismo [18–20]. Se debe definir un umbral calórico más
bajo de RC para prevenir la ocurrencia de desnutrición o desnutrición. Es probable que alcanzar estos
estados nutricionales contrarreste muchos de los beneficios conocidos para la prevención del cáncer que
se sabe que brinda la RC [20].
El ayuno intermitente (AI), o como suele denominarse en la comunidad científica, la dieta
restringida en el tiempo (TRD), es una forma de intervención dietética que establece límites en la
cantidad de tiempo que se le permite a una persona ingerir calorías, como opuesto al contenido o
número de calorías que consumen. Se ha planteado la hipótesis de que esto mejora el gasto calórico y,
quizás lo que es más importante, fomenta el uso del cuerpo de los ácidos grasos almacenados [21].
Desafortunadamente, la cantidad exacta de horas que es óptima sigue siendo controvertida, pero los
estudios han examinado los ayunos que duran desde tan solo 12 horas hasta 24 horas. Una variante de
IF es la "inanición a corto plazo" (STS), que puede requerir que las personas ayunen durante varios días.
Debido a que la STS puede ser difícil de realizar para la mayoría de las personas, muchos estudios han
examinado la STS, que permite una pequeña cantidad de ingesta calórica regulada y a menudo se
denomina dietas que imitan el ayuno (FMD, por sus siglas en inglés) [22]. Muchos estudios sobre IF y STS
han sido alentadores. En un régimen diario de ayuno de 18 h, la inducción del metabolismo de los ácidos
grasos a cetonas se ha relacionado con mejoras en la dislipidemia y la presión arterial.21]. Los estudios
preliminares que se han realizado en modelos animales han demostrado ser prometedores en el uso de
IF para mejorar los resultados del tratamiento de cánceres en modelos de ratones transgénicos y
trasplantados de neuroblastoma, fibrosarcoma, glioma, melanoma, mama y cáncer de ovario [19].
Por el contrario, una dieta cetogénica (KD) limita severamente el consumo de carbohidratos para inducir
la cetosis, lo que obliga al cuerpo principalmente a movilizar los ácidos grasos almacenados para sus
necesidades energéticas. Para inducir la cetosis, uno debe consumir principalmente calorías en forma de grasas
junto con una dieta extremadamente baja en carbohidratos (generalmente <20-50 g) que se complementa con
cantidades adecuadas de proteínas.23]. KD no es un concepto nuevo y se ha utilizado con éxito para tratar
trastornos como la epilepsia intratable [24,25]. Sin embargo, una verdadera KD es una dieta difícil de mantener
de manera duradera debido a la ingesta dietética extremadamente limitada de carbohidratos que se requieren
para que un individuo permanezca en cetosis. Los efectos de KD en la prevención y el tratamiento de cánceres
han sido examinados por múltiples estudios, con un estudio reciente que informa que puede reducir la
inflamación, un contribuyente bien conocido al riesgo de cáncer [26].
En esta revisión, discutiremos los posibles beneficios terapéuticos de las intervenciones

dietéticas, incluidas CR, IF y KD entre pacientes con cáncer que se sometieron a RT y/o CT (Figura1).
Aclararemos los beneficios potenciales de estas intervenciones dietéticas tanto en la atenuación de
los síntomas clínicos agudos derivados de la TC y la RT, como los posibles aumentos en la eficacia
de estas terapias (Tabla1). También hemos incluido estudios preclínicos in vivo que se han
realizado en modelos murinos, así como modelos celulares in vitro para explorar las relaciones de
dichas intervenciones dietéticas y el metabolismo (Tabla2). Finalmente, discutiremos las
limitaciones actuales y exploraremos las direcciones para futuras investigaciones.
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Figura 1.Posibles efectos positivos de las intervenciones dietéticas en pacientes que reciben tratamiento contra el
cáncer. La calidad de vida (QoL) es un parámetro que se utiliza para determinar el bienestar de un individuo tanto física
como psicológicamente. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son moléculas inestables que inducen daño en el ADN,
lo que lleva a la muerte celular.
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Tabla 1.Estudios clínicos que examinan el efecto de las intervenciones dietéticas (CR, IF y KD) en pacientes que estaban recibiendo quimioterapia y/o radioterapia.
Año Años Paciente Resultado: Terapia

Autor Tipo(s) de cáncer Régimen de tratamiento Régimen de dieta Resultado: CdV
Publicado realizado Población Toxicidad/Eficacia
Seis pacientes en ayunas

mama, esófago, reducción reportada
Safdie et al. Abril de 2008–agosto SI (ayuno 48-140 h
2009 norte =10 próstata, pulmón, ovario, en el cansancio, la debilidad, N/A
[27] 2009 antes)
Connecticut
útero y gastrointestinales
efectos secundarios.
mama, esófago, Cinco de dieciséis

próstata, pulmón, pacientes completaron
ovario, célula de la granulosa el estudio y uno
tumor, abandonó debido a la El colesterol en la sangre se redujo
Schmidt et al.
2011 no se pudo determinar carcinoma de parótida, KD intolerancia a la dieta. No significativamente. leucocitos en sangre
[28]
norte =dieciséis tubo de rayos catódicos
osteosarcoma (mandíbula) adverso severo aumentado significativamente.

carcinoma de tiroides, los efectos fueron
carcinoma de colon, observado, y

endometrial el insomnio mejoró.
Los niveles de glucosa sérica fueron

Champ et al. Agosto de 2010–abril norte =53 (6 se sometieron
2014 Glioma KD N/A reducido, y la dieta era
[29] 2013
tubo de rayos catódicos
haciendo dieta)
seguro/factible.
Eritrocitos medios y
los recuentos de trombocitos fueron
mayor en el grupo IF. La
de Groot et al. Mayo de 2011–diciembre SI (48 h a corto plazo toxicidad no hematológica sí
2015 norte =13 Mama N/A
[30] 2012
Connecticut
rápido) no difieren significativamente, pero
Los niveles de γ-H2AX fueron
significativamente mayor en las
células CD45 + CD3- en el grupo sin IF.
Tolerancia al ayuno
fue evaluado y Daño en el ADN de los leucocitos por
limitado a≤grado 2 pacientes que ayunaron 48 h o más
Octubre urotelial, NSCLC,
Dorff et al. SI (24 h, 48 h y mareos, fatiga, se redujo. Los niveles de IGF-1
2016 2009–noviembre norte =20 ovárico, uterino,
[31] 72 h STS)
Connecticut
y dolor de cabeza disminuyeron en un 30 %, 33 % y 8 %
2012 mama
Los síntomas tendían a en las 24 h, 48 h y 72 h
aumenta con el ayuno cohortes, respectivamente.
período aumentado.
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Tabla 1.continuación

QoL fue estable y bueno

a través de CRT,
pero eventualmente
La regresión del tumor ocurrió como
disminuido, posiblemente
se esperaba en 5 de 6 pacientes, con
mama, próstata, de prolongado
Klement et al. 1 viendo una ligera progresión del cáncer de
2016 2014 norte =6 recto, primario KD exposición a la radiación.
[32]
pulmón de células pequeñas. Una vez que KD
pulmón algunos pacientes
terminó, su enfermedad progresó
experimentado
rápidamente.
peso significativo
pérdida con KD en un
déficit calórico.
2 de 7 pacientes con
cáncer de pulmón y 1 de 2
con cáncer de páncreas
Zahra et al. pacientes mantenidos El cumplimiento fue del 33%, demasiado
2017 Julio de 2011 a junio de 2014 norte =9 Pulmón, pancreático KD
[33]
KD. Todos aquellos que difícil de evaluar el resultado.
abandonó notado
cumplimiento
dificultades.
HECHO-G y
Puntuaciones FACIT-F
aumentó en el grupo IF
en comparación con
el grupo sin FI.
SI (comenzó 36 h Puntuaciones de calidad de vida en ayunas
Bauersfeld et al. Noviembre
2018 norte =34 mama, ovario antes y finalizó 24 aumentó mientras N/A
[34]
Connecticut
2013–agosto de 2015
horas después) calidad de vida sin ayuno
disminuyeron las puntuaciones.
Puntuaciones de calidad de vida en
ayuno cruzado
los grupos permanecieron
similar.
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En pacientes con cáncer rectal y de

mama, KD se asoció significativamente
KD (también con la pérdida de masa grasa.
suplementado con No significativo No se produjeron cambios significativos
Klement et al. Cabeza y cuello,
2019 no se pudo determinar norte =81 RT 10 g de efectos adversos en la masa muscular esquelética y no
[35] recto, mama
aminoácidos esenciales informado. grasa. pacientes con CCC
en días con RT) que estaban bajo CRT tenían
ganancia asociada a KD en sin grasa
y masa muscular esquelética
Mantenimiento de
nutrición adecuada en
pacientes con cáncer GI
La intervención nutricional se asoció
Nguyen et al. nutricional vi significativamente
2021 2016-2019 norte =120 Gastrointestinal con pronósticos de tratamiento
[36]
Connecticut
Intervención mayor calidad de vida
significativamente mejores.
puntajes de evaluación
en comparación con el control
grupos
La dieta fue tolerada
y el cumplimiento fue
La intervención de RC se asoció
Tang et al. Octubre de 2020–julio Célula B grande difusa alto. Fase media
2021 norte =12 CR (corto plazo) con mayor cantidad de eritrocitos y
[37] 2021 linfoma
Connecticut
ángulo aumentado
recuentos de linfocitos.
en comparación con el
base.
Se encontró la dieta
seguro/factible.
18 tipos diferentes de Aumento de fase Péptido c sérico, IGF-1, IGFBP3
Valdemarín et al. Noviembre RC/SI
2021 norte =90 cáncer, la pluralidad fue ángulo y sin grasa y los niveles de leptina disminuyeron
[38] (imitando el ayuno)
2017–agosto de 2020
mama se notó la masa mientras que IGFBP1 aumentó.
mientras que la masa grasa
disminuido
QoL: calidad de vida, CT: quimioterapia, IF: ayuno intermitente, NA: no evaluado/no disponible, CRT: quimiorradioterapia, KD: dieta cetogénica, STS: inanición a corto plazo, GI:
gastrointestinal y RC: restricción calórica.
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Tabla 2.Estudios preclínicos que examinan el efecto de las intervenciones dietéticas (CR, IF y KD) en modelos animales sometidos a quimioterapia y/o radioterapia.
Año
Autor Modelo animal/celular Tipo(s) de cáncer Tamaño de la muestra Condición probada Resultado
Publicado
S. cerevisiae con deleción RAS2

y/o SCH9. Líneas celulares de rata: STS de 48 h en S. cerevisiae; las Las células STS con deleciones RAS2/
mezcla primaria de rata células no control se trataron con SCH9 fueron de hasta 1000 veces
células gliales (astrocitos + ~260 millones de S. cerevisiae peróxido de hidrógeno más resistentes a los tratamientos
Glioma, neuroblastoma
5–10% microglía), células o menadiona. MMS y PC oxidantes. Expresión del oncogén
C6, RG2, A10-85 y 9 L Líneas se utilizaron para imitar el RAS2ˆ(Val19)
celulares humanas: LN229, tratamiento de quimioterapia. negó esta protección.
SH-SY5Y
Tasa de supervivencia de STS del 80 % frente a <10 %
Líneas celulares de rata: rata primaria concentración de glucosa en para controlar las células gliales. No
mezclado grupo experimental fue hay diferencia entre la supervivencia
células gliales (astrocitos + reducido para imitar STS, celular en H2O2, pero STS indujo DSR
5–10% microglía), Glioma, neuroblastoma 5 líneas celulares in vitro diferentes inducción STS de DSR en en células normales tratadas con
C6, RG2, A10-85 y 9 L Líneas líneas celulares de mamíferos, metadiona, causando cáncer de células
celulares humanas: LN229, las células fueron tratadas con H2O2, sensibilización/menor supervivencia
Rafaello et al. [39] 2008
SH-SY5Y menadiona y CP tarifas No se observaron diferencias
en las células STS tratadas con CP.
el 43 % de los ratones de control murió el día 10;

solo 1 de 17 ratones tratados con STS
murió después del tratamiento con EtO. Los
Se inyectaron modelos de ratón
ratones STS no mostraron signos visibles de
norte =30, 17 bajo STS, 23 AL; con EtO para generar condiciones
ratones A/J N/A estrés o dolor después del
norte =10 para 60 h STS citotóxicas, dosis de 80 mg/kg de
tratamiento con EtO; los ratones de control
Se administró EtO
mostraron movilidad reducida y mayor
estrés. Ningún ratón STS murió en 60 h
ensayos STS.
Se inocularon modelos de ratón con

células NXS2. Tasas de supervivencia NXS2/STS/EtO tenía un
ratones A/J Neuroblastoma norte =46 de 48 h STS, no STS y ratones tasa de supervivencia significativamente mayor
administrados con STS/EtO que los ratones NXS2/STS o NSX2
se compararon.
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Año
Publicado
Los tumores del grupo KD tenían un

crecimiento significativamente retrasado.
Los ratones fueron inyectados
norte =24 (totales),norte =12 Después del día 20, crecimiento del tumor KD
Otto et al. por vía subcutánea con la línea celular
2008 Ratones de cepa NMRI Adenocarcinoma gástrico (grupo KD),norte =12 (estándar aumentó, pero se mantuvo significativamente
[40] 23132/87 y se dividieron aleatoriamente
dieta) más bajo. Los tumores del grupo KD tenían
en grupos KD o de dieta estándar.
significativamente más grande
áreas necróticas.
RC redujo IGF-1 (35%) y

Las ratas fueron alimentadas con AL o 40% aumentó IGBP3 en 7 veces.
CR. Después de 8 semanas, se Expresión de ARNm de IGF-1 y
implantaron células AT6.3 en ratas. 2 su receptor, así como la secreción de
norte =10 (totales),norte =5 (AL),norte =
Powolny et al. [41] 2008 ratas de copenhague Adenocarcinoma de próstata semanas después, suero mRNA/proteína de VEGF, fueron
5 (40% CR)
Se midieron las concentraciones reducido significativamente. CR
y la expresión de proteínas de redujo la expresión de IGF-1
IDF-I, IGFBP2 y VEGF. endocrino/autocrino, lo que contribuyó
a reducir VEGF/angiogénesis.
Los macacos Rhesus se estudiaron

longitudinalmente a lo largo del curso
Colman et al. norte =76 (totales),norte=30 (primera de 20 años, 50% (control) frente a 80% (RC)
2009 macacos rhesus N/A
[42] cohorte),norte =46 (segunda cohorte) con algunos sometidos sobrevivencia promedio
CR moderado y en comparación con un

grupo alimentado con control.
Se cultivaron 2 líneas celulares diferentes La viabilidad del neuroblastoma

en medios estándar con o sin disminuyó significativamente en los
Fibroblastos de prepucio humano
glucosa (glc +/glc-), glc- medios BHB y acetoacetato. Incapacidad
Skinner et al. (control) y humano 1 mando y 1
2009 Neuroblastoma con acetoacetato, o glc- con BHB. para las células de neuroblastoma.
[43] células de neuroblastoma línea celular de neuroblastoma
Esto fue para determinar la celda utilizar cuerpos cetónicos era
(SK-N-AS)
viabilidad en ricos en cetonas probablemente debido a la disminución
entornos. de la expresión de la proteína SCOT.
Glía primaria de ratón, murina

Líneas celulares de glioma sensibilizadas
GL26, C6 de rata y U251, 6 líneas celulares diferentes: 2 TMZ fue probado en AL y
Neuroblastoma que imitan STS, no células gliales,
LN229 y A172 humanos de ratón, 1 de rata y 3 humanas Condiciones que imitan STS
a TMZ.
células de glioma
Safdie et al.
2012 TMZ administrado en
[44] 48 h STS causó una disminución
condiciones STS y AL in vivo
Modelos murinos C57BL/6N norte =30 (subcutáneo), significativa de la glucosa en sangre y
Neuroblastoma modelos murinos con GL26
inyectado con GL26 norte =33 (intracraneal) Niveles de IGF-1 y sensibilización
inyectados por vía subcutánea
significativa al tratamiento con TRC.
e intracranealmente
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Año
Publicado
Se inyectaron líneas celulares 67NR/

4TI en ratones que formaban parte de ADF causó retrasos en el crecimiento
un grupo de dieta estándar o un tumoral en tumores 67NR y 4TI.
Saleh et al. mama triple negativa grupo ADF. No se logró el CR deseado, CR + RT vio el mayor retraso en el
2013 Modelos murinos Balb/c norte =80
[45] (TNBC) por lo que una segunda cohorte de crecimiento. No se especificó
a los ratones se les inyectaron células ninguna diferencia entre la primera
4TI TNBC. Todos los grupos estaban y la segunda cohorte ADF.
sujeto a RT.
Los ratones envejecidos recibieron CR dio como resultado un total sostenido
CR o suplementos dietéticos con Inmunidad antitumoral mediada
RES, un mimético de CR. Tumor por OX40 y antígeno específico
Farazi et al. Balb/c y C57BL/6
2014 fibrosarcoma de ratón N/A las respuestas inmunitarias fueron Cebado de células T CD4 en huéspedes
[46] modelos murinos
arranque inducido y observado envejecidos. La suplementación con RES
a los 4 meses hasta que los ratones no pudo imitar tal
alcanzaron los ~12 meses de edad. efectos
La actividad de mTORC1 fue

suprimida en células LM217 bajo
Se indujo la inanición de nutrientes
privación de nutrientes. hepatitis2
líneas celulares HepG2 y HuH6; en las 3 líneas celulares para observar
Murata et al. y las células HuH6 aumentaron en
2015 Humano transformado en SV-0 hepatoma 3 lineas celulares los efectos en mTORC1
[47] actividad de mTORC1 y
línea de fibroblastos (LM217) actividad y otros celulares
radiosensibilidad. mTOR
vías de señalización.
inhibición por siRNA/rapamicina
suprimió esto en HepG2.
Tanto en modelos in vivo como
Las células se sometieron a 48 h STS o
in vitro, se demostró que STS
dados los nutrientes estándar. En
exhibir un
cualquier grupo, la mitad recibió
Bianchi et al. Células tumorales colorrectales CT26, efecto anti-Warburg, que hace que las
2015 Colorrectal 1 línea celular,norte =28 OXP. El mismo análisis se realizó
[15] Modelos murinos Balb/c células tumorales se muevan hacia un
en modelos de ratón, con
oxidativo desacoplado
inyecciones de CT26 en sus
modelo de fosforilación de
espalda baja.
metabolismo.
Cánceres2022,14, 5149 11 de 30
Año
Publicado
Se demostró que el ayuno inhibe el

M2 TAM promueven células cancerosas
crecimiento tumoral a través de la reducción
proliferación. Los modelos
en M2
experimentales in vitro e in
sol et al. Células tumorales colorrectales CT26, polarización de TAM en ratón
2017
norte =12,norte =6 (Alimentador automático de documentos),norte =6
Colorrectal vivo se colocaron en ayunas
[48] Modelos murinos Balb/c (control) modelos La evidencia in vitro
condiciones y en comparación con
reforzó esto. Se demostró que el
control de líneas celulares/ratón
ayuno induce células cancerosas
modelos
autofagia.
Los ratones inyectados con células MIA
PaCa-2 recibieron 2 dietas diferentes: una
dieta isocalórica estándar y una Radiación mejorada KD
MIA PaCa-2 inyectado
Zahra et al. norte =6 (totales),norte =3 (estándar dieta KetoCal específica (análogo respuesta en xenoinjerto de ratón
2017 atímico nu/nu murino Pancreático
[33] perro chino),norte =3 (4:1 KetoCal) KD). A continuación, los ratones se modelos sin aumentar
modelos
expusieron a 6 fracciones de 2 Gy toxicidad de la radiación.
durante 25 días. Progresión tumoral
fue medido.
Las células LX-2 expuestas a FM tenían
Las células LX-2 se expusieron ADN inhibido
Estrellado hepático humano LX-2 a NM o FM, y algunas se tasas de síntesis/proliferación. LPS
N/A 1 línea celular
línea celular (HSC) trataron posteriormente logró aumentar la proliferación de
con LPS. células LX-2, independientemente
de medios
Se administraron ratones
estreptozotocina para simular
LoRe et al. diabetes humana y El ayuno cíclico no tuvo un efecto

2017 esteatohepatitis no alcohólica beneficioso en la reducción de la
[49] Modelos murinos C57BL/6J N/A
norte =24 (totales),norte =12 (72 horas)
rápido),norte =12 (control) (EHNA) in vivo. Un grupo de ratones carga fibrótica de EHNA en el
ayunó durante 72 h, seguido de 10 modelo.
días de dieta rica en grasas.
realimentación dietética.
Se evaluó la capacidad citostática

Ayuno en sinergia con y
de sorafenib para HepG2 y
mayor eficacia de los
Líneas celulares HepG2 y Huh-7 hepatoma 2 lineas celulares Células Huh-7 en cualquier
efectos antiproliferativos de
imitación de hambre (72 h de ayuno)
sorafenib.
o condiciones sin ayuno.
Cánceres2022,14, 5149 12 de 30
Año
Publicado
Sin correlación entre

dependencia de la glucólisis y cetolítica
Glioma, leucemia, cantidad de enzima.
páncreas, tiroides, cervical, Se examinaron los niveles de Células HeLa suplementadas con BHB
Varias células cancerosas humanas
hígado, renal, pulmón, gástrico, 33 líneas celulares expresión de 4 enzimas: BDH 1/2 y vio mejores tasas de crecimiento;
líneas
colorrectal, próstata, mama, OXCT 1/2. PANC-1 no vio ningún cambio. BHB
y ovárico ya no benefició el crecimiento
de HeLa con BDH1/OXCT1
regulación a la baja a través de siRNA.
Zhang et al.
2018
[50] Los resultados de KD in vivo fueron
consistentes con los datos in vitro.
PANC-1
Se investigaron los niveles de tasa de crecimiento del tumor de xenoinjerto
modelos murinos nu/nu Pancreático N/A BDH1/2 y OXCT1/2 en tumores fue muy atenuado
de xenoinjerto PANC-1 y HeLa. en comparación con HeLa. La
supervivencia media de los ratones KD HeLa
fue significativamente menor que la de
ratones HeLa de dieta estándar.
Aumento de la actividad de expresión

relacionada con la señalización de integrinas y
Los modelos de ratón se inyectaron vías de inflamación fue
con células 4TI y se aleatorizaron en observado. CD4 + CD25 + Foxp3+
Manukian et al. [18] 2019 Modelos murinos Balb/c TNBC N/A AL o CR. Los ratones CR se trataron Tregs fueron significativamente
solo con CR o con CR + RT (12 Gy en 3 disminuyó con CR. Las células T
fracciones). efectoras de ratones CR produjeron
significativamente más interferón-y
que los controles AL.
CR intestinal mejorado
arquitectura y órganos hematógenos
restaurados en todos los ratones. Los ratones
macho notaron una mejoría intestinal
Los modelos de ratón se alimentaron
Li et al. función de barrera; los ratones hembra
2021 Modelos murinos C57BL/6J N/A N/A ad libitum o se sometieron a 30% CR
[51] habían mitigado la inflamación
antes del tratamiento de TBI o TAI.
sistémica y entérica. Hubo diferencias
notables en el intestino
especies bacterianas del microbioma
enriquecimiento en ambos sexos.
STS: inanición a corto plazo, MMS: metilmetano sulfonato, CP: ciclofosfamida, DSR: resistencia al estrés diferencial, AL: ad libitum, EtO: etopósido, KD: dieta cetogénica, VEGF: factor de crecimiento
del endotelio vascular, BHB: beta-hidroxibutirato, TMZ : temozolomida, ADF: alimentación en días alternos, CR: restricción calórica, RES: resveratrol, OXP: oxaliplatino, TAM: macrófagos asociados
a tumores, NM: medios normales, FM: medios en ayunas, LPS: lipopolisacárido, NASH: esteatohepatitis no alcohólica, BDH: 3-hidroxiburato deshidrogenasa, OXCT: succinil-CoA:3-oxoácido CoA
transferasa, BHB: beta-hidroxibutirato, TBI: irradiación corporal total y TAI: irradiación abdominal total deshidrogenasa.
Cánceres2022,14, 5149 13 de 30
2. Materiales y métodos
La búsqueda bibliográfica se realizó en julio de 2022 con el uso de PubMed, Web of Science y
Google Scholar como nuestras bases de datos. Solo identificamos la literatura que estaba escrita en
inglés y no planteó una limitación en el año de publicación. De las bases de datos anteriores, utilizamos la
función de búsqueda avanzada para filtrar los términos de búsqueda que se encontraron en los títulos de
los artículos. Los términos de búsqueda incluyeron una combinación de "restricción calórica", "ayuno",
"ayuno intermitente", "inanición a corto plazo", "intervenciones dietéticas", "calidad de vida" y "dieta
cetogénica" con "quimioterapia", " radioterapia”, “terapia de radiación”, “toxicidad del tratamiento del
cáncer” y “efectos secundarios del tratamiento del cáncer”.
Incluimos la literatura primaria, como estudios de control aleatorio, estudios de cohortes y series
de casos que tenían un tamaño de muestra superior a diez pacientes. También incluimos estudios
preclínicos para mostrar la evidencia fundamental para los ensayos en humanos. Excluimos de nuestra
revisión resúmenes y artículos no revisados por pares, así como artículos en idiomas distintos al inglés,
editoriales, informes de casos y series de casos que tenían menos de diez pacientes y artículos que no
eran relevantes para nuestro tema.
Cada registro es recuperado y recopilado por dos revisores diferentes de forma
independiente. No se utilizó automatización y cada fuente se revisó manualmente antes
de ingresar a la lista compilada. Múltiples revisores verificaron los hallazgos para
determinar si un estudio dado era apto para su uso.
Los estudios clínicos elegibles incluyen pacientes de 18 años o más, sometidos a TC, RT o ambos, y
que implementaron al menos una intervención dietética (restricción calórica, ayuno o dieta cetogénica).
La mayoría de los estudios en humanos fueron estudios piloto basados en la seguridad o la factibilidad.
Como tal, no hay datos suficientes para realizar un metanálisis sistemático. Todas las figuras fueron
creadas usando Biorender.
3. Intervenciones dietéticas
3.1. La restricción calórica y las dietas que simulan el ayuno ayudan a atenuar aún más el crecimiento tumoral
con los regímenes de tratamiento CT/RT
Como se señaló anteriormente, CR representa la reducción en la cantidad bruta de calorías que se

consumen diariamente, que generalmente es menos del 20-30% de la ingesta calórica normal.52]. Esta
dieta tiene un efecto bien establecido de disminuir la presencia general de ROS entre las células
somáticas, probablemente como resultado de la activación de la vía eNOS a través de la regulación
positiva de SIRT1.14]. CR se ha asociado con la atenuación y progresión del crecimiento tumoral, con
experimentos en modelos de roedores que indican que CR puede reducir la densidad vascular de los
tumores.41] (Mesa2). En un estudio piloto, Tang et al. examinó el efecto de la restricción calórica a corto
plazo (SCR) entre pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) que recibieron R-CHOP CT [
37] (Mesa1). En línea con estudios previos, los pacientes que realizaron RSC de 48 h o dieta
normocalórica. Utilizaron una técnica más nueva para aproximar la enfermedad nutricional y el resultado
conocido como ángulo de fase, donde un ángulo de fase que es mayor que 5◦muestra mejores
resultados de salud [53]. En este estudio, los ángulos de fase de los pacientes dentro del grupo SCR
aumentaron de 4,92◦a 5.4◦y mostró niveles estables de prealbúmina a lo largo de los ciclos de R-CHOP [37
]. Estos resultados sugirieron que la SCR no tuvo un impacto negativo en el estado nutricional del
paciente. Además, la cohorte SCR tuvo un aumento significativo en los parámetros hematológicos
posteriores a la TC, como un mayor recuento de eritrocitos.37].
También se ha encontrado que CR mejora el efecto inmunogénico de RT a través de la
regulación negativa de las células T reguladoras.18]. Si bien la senescencia celular tiene una fuerte
correlación con la prevalencia de la respuesta inmunitaria tumoral, la CR podría ayudar
potencialmente a modular esto. Al comparar el cebado de células T entre modelos animales
jóvenes y de edad avanzada, CR pudo mitigar los efectos asociados con la edad en el cebado de
células T CD4+ [46]. Además de estos efectos inmunoterapéuticos, se ha demostrado que las
células cancerosas compiten con los linfocitos, entre otros tipos de células, por la glucosa.54]. Es
posible que la respuesta inmunitaria aguda inducida por RT junto con CR pueda aumentar la tasa
de glucólisis en las células T CD8+, lo que podría agotar la cantidad de glucosa disponible en el
microambiente tumoral.
Cánceres2022,14, 5149 14 de 30
En un ensayo que utilizó modelos murinos, una RC del 30% se correlacionó con la regresión del
tumor cuando se comparó con el grupo de control al que se le permitió comer AL. Esos tumores en los
animales CR mostraron mayores tasas de apoptosis y menos proliferación a nivel celular.54] (Mesa2).
Otro estudio de ratones que fueron preacondicionados durante 10 días con 30 % de CR encontró que el
pretratamiento se asoció con órganos hematógenos restaurados y una arquitectura intestinal mejorada
después de la RT [45].
En un ensayo de fase II, Lugtenberg et al. analizó la calidad de vida en pacientes con cáncer de
mama, ya sea en una dieta que simula el ayuno (una dieta basada en plantas de 4 días, baja en
aminoácidos) o una dieta normal utilizando los cuestionarios EORTC-QLQ-C30 y EORTC-QLQ-BR23 antes
de cada TC ciclo [22] (Mesa1). Un análisis no reveló diferencias en los puntajes de calidad de vida entre la
dieta que simula el ayuno y la dieta normal.22]. Después de realizar un análisis por protocolo, aquellos
que seguían la dieta que simulaba el ayuno mostraron un aumento en su bienestar físico, emocional y
cognitivo con puntuaciones más bajas de fatiga y náuseas cuando se compararon con la dieta normal y
los que no seguían la dieta. grupos [22].
Curiosamente, también puede haber diferencias basadas en el sexo en la respuesta a CR. En un
estudio que utilizó modelos de ratón, CR mitigó la inflamación sistémica e intestinal inducida por
radiación en las hembras, mientras que los ratones macho mostraron una función de barrera intestinal
mejorada [45] (Mesa2). Estas diferencias también se reflejaron en la composición de sus respectivos
microbiomas intestinales, por lo que los machos tenían un enriquecimiento de bacterias productoras de
ácidos grasos de cadena corta. Las hembras, por el contrario, mostraron una marcada deficiencia en los
microbios que están asociados con las vías proinflamatorias. La administración de antibióticos al grupo
de modelos de ratones con RC del 30 % anuló estos beneficios.45]. Se ha establecido previamente que la
alteración de los perfiles del microbioma intestinal puede afectar la incidencia del cáncer y la respuesta
al tratamiento.55]. Este hallazgo sugiere que la investigación futura sobre la relación entre la modulación
de la dieta y los efectos sobre la RT deberá considerar la composición del microbioma intestinal como un
factor potencial para mejorar la eficacia terapéutica o la reducción de los efectos secundarios.
A pesar de los beneficios potenciales de la CR, esta intervención dietética es difícil de mantener
para la mayoría de los pacientes.56], sobre todo porque muchos pacientes con cáncer corren el riesgo de
sufrir una pérdida de peso excesiva o desnutrición. Debido a que hay una gran deserción de pacientes a
la dieta CR, los métodos farmacológicos que se dirigen a las vías moleculares que son inducidas por CR
pueden ser alternativas particularmente útiles. Los miméticos de la restricción calórica son una clase de
medicamento/suplemento dietético que puede imitar los efectos metabólicos y hormonales de la
restricción calórica, sin negar el acceso a los nutrientes esenciales. Un ejemplo de esto es la 2-Desoxi-D-
glucosa (2DG), un análogo de la glucosa que carece de un grupo hidroxilo en C2. La 2DG puede ser
fosforilada por la hexocinasa en el paso inicial de la glucólisis, pero no puede ser metabolizada por la
fosfohexosa isomerasa y, por lo tanto, inhibe de forma competitiva la utilización de la glucosa. Esto
eventualmente conduce a niveles elevados de proteína SIRT1 y p-AMPK.57]. Aunque no hay evidencia
suficiente en humanos, los estudios preclínicos in vitro e in vivo han demostrado que imitaron con éxito
la reducción en la progresión y el crecimiento de los tumores, que se observó en los estudios de RC [57,
58].
Finalmente, se ha demostrado que las dietas CR son seguras y viables para los pacientes que se someten
a tratamientos contra el cáncer, siempre que se controle y se tenga en cuenta la nutrición del paciente.
Valdemarín et al. llevó a cabo un estudio de fase I/II que examinó una dieta que simulaba el ayuno CR (FMD, por
sus siglas en inglés) entre pacientes que se sometían a un tratamiento contra el cáncer que incluía CT, RT,
inmunoterapia, TKI y otros productos biológicos [38] (Mesa1). Con un total de 81 pacientes que se inscribieron,
62 pacientes se adhirieron a la dieta FMD, 31 pacientes mostraron síntomas de grado 1-2 y la composición
corporal de los pacientes se mantuvo estable durante todo el régimen de tratamiento.38]. A partir de estos
datos, pudieron demostrar que la dieta FMD era segura y factible para los pacientes con cáncer que se
inscribieron. Además, mostraron una reducción significativa en los niveles de péptido c, IGF1, IGFBP3 y leptina [
38]. Se ha demostrado que una reducción de estos factores de crecimiento circulantes, incluidas las adipocinas,
las citocinas y las quimiocinas, mejora la eficacia de la TC y de la terapia farmacológica dirigida en la vía PI3K-
mTOR.59]. Se ha demostrado que otros dos biomarcadores, adiponectina e IGFBP1, son inversamente
proporcionales al progreso del cáncer.
Cánceres2022,14, 5149 15 de 30
nosis Al analizar los niveles de péptido varias semanas después del régimen de FMD, la adiponectina y la IGFBP1
permanecieron altas, lo que sugiere un beneficio persistente de la FMD.38]. Se necesita más investigación para
comprender cómo la FMD puede afectar el crecimiento del tumor durante períodos de tiempo más prolongados.
Aunque es eficaz para aumentar la eficacia del tratamiento, se ha demostrado que la CR es mucho más
difícil de implementar como una intervención dietética complementaria para ayudar en los regímenes de
tratamiento de CT/RT. Es probable que esto se deba al exigente número de víctimas que estos regímenes tienen
en los pacientes con cáncer. Es por esto y por la existencia de alternativas potenciales que los beneficios de la
RC durante la CT/RT no superan los efectos nocivos de la misma. Si bien la FMD se ha mostrado prometedora
para mejorar potencialmente esto, la investigación actual no es suficiente para respaldar los ensayos clínicos a
gran escala.
3.2. El ayuno intermitente es una forma segura y factible de aumentar la eficacia del tratamiento con CT/RT, así como
de disminuir la toxicidad del tratamiento
En contraste con el CR, el ayuno intermitente (AI), o una dieta restringida en el tiempo (TRD), es una
intervención dietética que restringe la duración del tiempo de alimentación, y esto es seguido por
períodos de ayuno prolongado.21]. Estos períodos de ayuno pueden variar desde períodos de más de 24
h (a menudo denominados ayuno a corto plazo o STS) hasta períodos de solo 12 horas o más [60]. Ya en
1982, los estudios de modelos murinos mostraron que un período de ayuno/alimentación de 24 h
mejoraba la radiorresistencia a la irradiación de todo el cuerpo, ya que la intervención dietética se
correlacionó con mayores tasas de supervivencia.61]. En los estudios de líneas celulares de hígado
humano in vitro, HepG2 y HuH6, los resultados mostraron que hubo un aumento notable de la
radiosensibilidad en condiciones de privación de nutrientes (Tabla2). Esto se atribuyó a un aumento en la
actividad de mTORC1, que se correlacionó directamente con un aumento en la radiosensibilidad.47]. Otro
estudio examinó los efectos de la inanición en las células de glioma tanto in vitro, utilizando líneas
murinas, de rata y humanas, como in vivo utilizando solo modelos de ratón.44] (Mesa2). Todos los sujetos
evaluados se sometieron a un período de 48 h de STS, imitando las condiciones de inanición, lo que
provocó una reducción significativa en los niveles de glucosa en sangre y de IGF-1. Las reducciones de
glucosa in vitro se correlacionaron fuertemente con una mayor sensibilización del tejido tumoral tanto a
RT como a CT. In vivo, los ratones STS tenían una carga tumoral significativamente menor y mayores
tasas de supervivencia después de la implantación del glioma intracraneal GL26 cuando se realizó junto
con temozolomida (TMZ). Sin embargo, el ciclo STS estándar de 48 h y la dosis más alta de TMZ fueron
mal tolerados. Acortar el ciclo de ayuno a 24 h y reducir los tratamientos con TMZ a solo una inyección
por día evitó la aparición de una debilidad aparente, permitió que los ratones mantuvieran un peso
corporal adecuado y retrasó la aparición de la mortalidad inducida por el tumor.44].
Una posible explicación de este fenómeno es que el ayuno, incluso durante períodos breves, puede
inducir un efecto anti-Warburg. Esto probablemente esté mediado por el factor 1 inducible por hipoxia
(HIF-1), un regulador central de la glucólisis, cuya activación se ha asociado con la angiogénesis, la
eritropoyesis y la modulación de enzimas notables dentro de la glucólisis aeróbica.62]. Utilizando un
modelo de xenoinjerto murino de células de carcinoma CT26 que se sometieron a condiciones de ayuno,
los investigadores mostraron una disminución de la capacidad de las células tumorales para adaptarse
metabólicamente, lo que resultó en tasas más altas de daño oxidativo y apoptosis de las células
tumorales.15]. También se ha demostrado que STS en días alternos aumenta significativamente la
radiosensibilidad entre los modelos de ratón de tumores mamarios. Esto probablemente se deba a la
mayor cantidad de estrés oxidativo que se ejerce sobre las células cancerosas, con la consecuencia de
daño en el ADN, en relación con las células no cancerosas circundantes.63,64].
Además de los beneficios potenciales durante la RT, la IF se ha investigado en combinación con las
TC durante muchos años. En modelos de ratones y levaduras, la STS de 48 h se asoció con una reducción
de la toxicidad hematológica que se produce después del uso de TC, una mayor tasa de reparación del
ADN y una mayor eficacia del tratamiento para combatir las células de neuroblastoma metastásico.39]
(Cifra2; Mesa2). En un estudio piloto aleatorizado de modulación de la dieta entre 13 pacientes con
cáncer de mama HER2 negativo que recibieron TC, de Groot y sus colegas demostraron que un período
de ayuno a corto plazo de 48 h era un método factible para reducir la toxicidad de la médula ósea, según
lo medido por el recuento de linfocitos y el daño del ADN inducido por TC en los sanos
Cánceres2022,14, 5149 16 de 30
células [30] (Cifra2; Mesa1). En este mismo estudio, sin embargo, no se observaron diferencias
significativas en la toxicidad clínica de grado I/II y grado III/IV entre el control y los pacientes con STB, lo
que probablemente se deba al poder estadístico limitado y a la tasa limitada de adherencia de los
pacientes al tratamiento. el estudio [30]. En otro estudio de control aleatorio, Dorff et al. mostraron
seguridad y factibilidad para STS de 24 h, 48 h y 72 h en pacientes que se sometieron a TC, y también
encontraron que en las cohortes de STS de 48 h y 72 h, hubo una tasa reducida de daño en el ADN en los
leucocitos cuando se compararon con la cohorte de 24 h y la línea de base [31] (Mesa1).
Figura 2.El efecto del ayuno sobre la toxicidad del tratamiento contra el cáncer. El mecanismo de la radiación y algunos
fármacos quimioterapéuticos están mediados en gran medida por la inducción de mayores niveles de daño en el ADN
mediado por el estrés oxidativo en la célula. La mayor parte del estrés oxidativo en la célula es producido
predominantemente por procesos metabólicos fisiológicos. (A) Durante los períodos de ayuno en IF, el nivel de ROS
producido por las mitocondrias es significativamente más bajo que durante el período de metabolismo activo. Al
introducir un período de ayuno a corto plazo antes y después de la terapia del cáncer que induce ROS, esperamos que
esta modulación dietética proteja a las células normales de niveles excesivos de daño en el ADN debido al estrés del
ADN. En este caso, más células normales pueden repararse a sí mismas y sobrevivir, mientras que es menos probable
que las células cancerosas altamente metabólicas respondan al ayuno a corto plazo, ya que es probable que sufran
apoptosis como resultado de esto. (B) Como se describe en el efecto Warburg, las células cancerosas aumentan
enormemente su absorción de glucosa, desarrollando una dependencia excesiva de la glucólisis como método principal
de generación de ATP. CR utiliza esta falta de flexibilidad metabólica para colocar desproporcionadamente más estrés
oxidativo en las células cancerosas que en las células somáticas normales, lo que conduce a la apoptosis. (C) KD
también puede explotar el efecto Warburg mediante el agotamiento deliberado de la glucosa sérica mediante la
reducción del consumo de carbohidratos. Esto da como resultado una mayor dependencia general de la beta-oxidación
de ácidos grasos y la gluconeogénesis para proporcionar energía y mantener niveles apropiados de glucosa en suero,
eliminando de manera efectiva las células cancerosas de glucosa y frenando las tasas de crecimiento tumoral.
Cánceres2022,14, 5149 17 de 30
Siguiendo los estudios de de Groot y Dorff, Bauersfeld et al. realizó un estudio piloto cruzado que
examinó los efectos de STS en la calidad de vida (QoL) de pacientes con cáncer de ovario y de mama que
se sometieron a TC.34] (Mesa1). La CV se define como el bienestar físico y psicológico del paciente, y
estudios previos han demostrado que existe una asociación entre la CV y el pronóstico del paciente en
diferentes tipos de cáncer.sesenta y cinco]. Los pacientes siguieron un protocolo de ayuno de 60 h (36 h
de ayuno antes del tratamiento y 24 h de ayuno después del tratamiento) o recibieron una dieta
normocalórica durante los tres primeros ciclos de CT antes de cambiar a la dieta de ayuno durante los
tres siguientes. ciclos Los pacientes completaron cuestionarios como la evaluación funcional de la terapia
general contra el cáncer (FACT-G) y el índice de resultados del ensayo de la evaluación funcional de la
terapia de enfermedades crónicas (TOI FACIT-F) para medir las puntuaciones de calidad de vida y fatiga,
respectivamente. Entre el grupo que inicialmente ayunó, se informaron aumentos significativos en los
puntajes FACT-G y TOI FACIT-F, en comparación con los del ciclo normocalórico. A pesar de esto, no hubo
una diferencia significativa en los valores de calidad de vida entre los que ayunaron después del cruce del
estudio [34]. Bauersfeld sugirió que el ayuno solo puede ser protector cuando se emplea antes de la
aparición de los síntomas. A pesar de esta discrepancia, un STS de 60 h todavía se asoció con una mejor
calidad de vida y una cantidad reducida de fatiga en comparación con el régimen de dieta normocalórica
en ambas cohortes.34]. Al igual que el protocolo de Bauersfeld et al., Riedinger et al. llevó a cabo un
estudio de control aleatorizado que analizó las puntuaciones de calidad de vida de mujeres con cánceres
ginecológicos que se sometían a una TC [60] (Mesa1). Aquí, asignaron aleatoriamente a los pacientes a la
cohorte de ayuno a corto plazo (24 h antes del tratamiento y 24 h después del tratamiento) o la cohorte
AL de control. A partir de sus resultados, encontraron que el ayuno fue bien tolerado, mejoró la calidad
de vida del paciente en el transcurso de los ciclos e incluso mostró una tendencia a reducir las
hospitalizaciones y mejorar los parámetros hematológicos [60].
Mientras que las consecuencias metabólicas de IF y STS en los tumores han sido bien
documentadas, el alivio potencial de los efectos secundarios de CT/RT aún debe dilucidarse por
completo. Un estudio entre una pequeña cohorte de 10 pacientes que se sometieron a una TC mostró
que experimentaron beneficios con la implementación de un régimen de ayuno. Seis de los diez
pacientes informaron una reducción en la fatiga, la debilidad y los efectos secundarios gastrointestinales
después del ayuno previo a la TC.66] (Mesa1). Un estudio piloto cruzado mostró que los pacientes que se
sometieron a un régimen de ayuno de 96 h habían reducido la cantidad de estomatitis, náuseas y otras
toxicidades quimioterapéuticas en comparación con el grupo de dieta normal.49] (Mesa1). Curiosamente,
existen datos contradictorios sobre el efecto de IF en vías de señalización celular específicas entre las
diferentes líneas celulares. Un estudio de cohorte retrospectivo no mostró mejoras en la eficacia del
inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) en pacientes con leucemia mieloide crónica (CML) que estaban
implementando una dieta IF [27]. Sin embargo, un estudio murino in vivo encontró que el IF potencia la
actividad del TKI en ratones a los que se les implantaron células de carcinoma hepatocelular humano.67]
(Mesa2). Estos estudios subrayan que IF y STS tienen el potencial de reducir la toxicidad del tratamiento
en pacientes que estaban recibiendo tratamiento contra el cáncer, sin embargo, el mecanismo por el cual
estas intervenciones dietéticas afectan los diferentes tipos de cáncer en los pacientes humanos requiere
más estudios prospectivos en humanos.
3.3. Se ha demostrado que la dieta cetogénica mantiene la masa corporal no grasa y aumenta la eficacia del
tratamiento con CT/RT en modelos murinos y pacientes humanos con cáncer
La dieta cetogénica (KD) ha sido objeto de numerosos estudios in vitro e in vivo, utilizando muchas
líneas celulares diferentes de varios tipos de cáncer y modelos de ratón. Sin embargo, discutiremos tanto
la KD isocalórica como la KD, que se administraron con un déficit calórico. Lo que diferencia a la KD de las
dietas mencionadas anteriormente es la especificidad con la que un potencial paciente debe adherirse a
ciertos tipos de alimentos, así como la inducción de un estado de cetosis [68].
En línea con las dietas mencionadas anteriormente, la cetosis impulsada por KD aumenta la cantidad de estrés
oxidativo en todo el cuerpo a través de una mayor dependencia de la oxidación de ácidos grasos. Esto también facilita
una caída significativa en la cantidad de glucosa en sangre disponible para cualquier célula cancerosa que dependa de la
glucólisis. El agotamiento de la glucosa podría ser especialmente vital para el tratamiento de los cánceres cerebrales
dependientes de la glucólisis. Aquí, los cuerpos cetónicos son principalmente
Cánceres2022,14, 5149 18 de 30
utilizado en un estado de agotamiento de la glucosa, ya que las grasas y las proteínas no pueden cruzar
la barrera hematoencefálica.29]. El mecanismo anti-Warburg propuesto permitiría el aumento selectivo
de la radiosensibilidad entre las células cancerosas cuando se comparan con las células sanas.55].
Se ha observado que KD exhibe efectos complementarios cuando se implementa en combinación

con RT y/o CT en las formas isocalórica y calóricamente restrictiva. En modelos murinos con xenoinjertos
de cáncer de páncreas humano Mia PaCa-2, los ratones que fueron alimentados con una dieta KetoCal
4:1 tenían significativamente más probabilidades de sobrevivir después de 150 días de regímenes
continuos de RT que sus contemporáneos AL, que estaban recibiendo la misma RT [33] (Mesa2). En los
ensayos clínicos que se realizaron en pacientes con diagnóstico histológico de cáncer de páncreas, se
utilizó una combinación de RT, TC y KD de forma consecutiva (Tabla1). Solo dos pacientes lograron
cumplir con éxito la intervención; el resto de los pacientes se retiró por intolerancia a la dieta o toxicidad
limitante de la dosis de la misma. Además, muchos estudios han demostrado el desafío de KD sobre el
cumplimiento y la tolerabilidad entre pacientes con diferentes tipos de cáncer. El cumplimiento se definió
como la capacidad de los pacientes de mantener completamente la dieta durante todos los ciclos de CT
y/o durante toda la duración de sus tratamientos de RT [69]. En otro estudio que se llevó a cabo entre 16
pacientes con cáncer con enfermedades metastásicas avanzadas de varios tipos, no se observaron
efectos secundarios graves al implementar la dieta, excepto estreñimiento temporal y fatiga (Tabla1). Sin
embargo, los pacientes que habían experimentado diarrea antes debido a su tratamiento reprobaron
evacuaciones intestinales normalizadas poco después de que se indujera la cetosis [28].
La razón de utilizar KD junto con CT o RT se basa en la creencia de que dicha dieta reducirá lo
suficiente los niveles de glucosa en sangre para inducir la cetosis. Estudios previos han sugerido que
muchos tipos de células cancerosas no pueden utilizar estos cuerpos cetónicos de manera efectiva como
fuentes de combustible metabólico, en particular las células de neuroblastoma, además de otras células
tumorales cerebrales.43]. La presencia de cierto tipo de cuerpo cetónico, β-HB, se ha asociado con la
inhibición de la actividad HDAC, lo que contribuye a sus conocidos efectos protectores contra el estrés
oxidativo.70]. Sin embargo, un estudio sugirió que ciertos tipos de cáncer aún pueden funcionar en estos
ambientes corporales bajos en glucosa y altos en cetonas. En modelos murinos, los ratones KD con
xenoinjertos de células HeLa tuvieron un crecimiento tumoral medido aumentado con una supervivencia
disminuida en el contexto de una dieta KD (Tabla2). Por el contrario, los ratones con tumores de
xenoinjerto PANC-1 parecieron beneficiarse de KD, ya que inhibieron enormemente el crecimiento
tumoral y aumentaron la capacidad de supervivencia.50]. Este estudio también sugirió que los niveles de
expresión de la enzima cetolítica pueden explicar si una célula tumoral podrá metabolizar los cuerpos
cetónicos. De esta manera, el nivel al que se expresaron las enzimas cetolíticas en cada línea de tumores
podría determinar cómo respondería una línea celular tumoral dada a las condiciones de KD durante CT
y RT. Los niveles más altos de expresión de la enzima cetolítica dieron como resultado respuestas
terapéuticas peores e incluso mayores tasas de crecimiento tumoral.
Pocos estudios han examinado KD y su potencial para modular los efectos secundarios asociados con CT y
RT. Los que existen tienden a ser estudios de casos o involucran tamaños de muestra pequeños (≤16 pacientes),
y los resultados de los mismos han sido inconsistentes con respecto a cualquier cambio en la severidad de los
efectos secundarios relacionados con el tratamiento. Por ejemplo, De Groot y colegas [30] no encontraron
diferencias significativas en los síntomas en el contexto de la TC entre los que estaban en KD cuando se
compararon con los grupos control. Por el contrario, Schmidt et al. informaron una mejora en el funcionamiento
emocional y tasas reducidas de insomnio entre los pacientes que estaban en KD poco antes, durante y después
de los tratamientos con TC [28] (Mesa1). La investigación existente muestra una mejora general en la calidad de
vida y una probable pérdida de peso adicional asociada con la intervención de KD [35]. Es importante
seleccionar a los pacientes para quienes la pérdida de peso es permisible o beneficiosa para reducir el riesgo de
daño por pérdida excesiva de peso y desnutrición en pacientes que experimentan caquexia relacionada con el
cáncer. Sin embargo, una característica única de las terapias adyuvantes de KD es el hecho de que esta pérdida
de peso se produce casi por completo en la masa grasa, y no se observaron cambios significativos en la masa de
las células que no están asociadas con el almacenamiento de grasa. Este mantenimiento de la masa libre de
grasa en pacientes que se sometieron a KD se atribuyó a una mayor ingesta de proteínas en relación con una
dieta rica en carbohidratos.
Cánceres2022,14, 5149 19 de 30
en el grupo de control [35]. La investigación adicional sobre el mecanismo de preservación de la masa

muscular que se observa con KD sería una vía aconsejable de investigación futura, al igual que la
implementación de KD en ensayos clínicos más amplios.
4. Discusión
La mayoría de los estudios que identificamos mostraron algún nivel de apoyo para un beneficio potencial
de CR, IF y KD como intervenciones dietéticas en pacientes que se sometieron a CT y/o RT. Sin embargo,
persisten muchas limitaciones en estos estudios, y recomendamos mucha cautela antes de interpretar o
intentar aplicar estos datos con respecto a la práctica clínica. Estas limitaciones incluyen tamaños de muestra
pequeños, tasas bajas de cumplimiento de los regímenes dietéticos por parte de los pacientes en algunos
estudios y tasas altas de deserción, lo que contribuye al poder estadístico limitado de estos estudios. Hasta
donde sabemos, se han realizado investigaciones muy limitadas en humanos de una población considerable de
pacientes sobre este tema.
La mayoría de los ensayos que se revisan aquí fueron estudios piloto, lo que significa que los tamaños de
muestra a menudo eran demasiado pequeños para lograr significación estadística y potencia. Como
consecuencia de los tamaños de muestra limitados, algunos de estos estudios también incluyeron tipos de
cáncer heterogéneos, lo que dificulta la interpretación de sus efectos. A pesar de esto, existe un trabajo
prometedor que examina los posibles biomarcadores de la eficacia del tratamiento con respecto a KD y
diferentes tipos de cáncer.50]. También existen muchos ensayos clínicos en curso que exploran el tema de la
intervención dietética, y algunos incluso controlan diferentes variantes de cáncer (Tabla3).
La adherencia del paciente es obviamente esencial para el éxito de cualquier intervención y el potencial
para observar su efecto en los resultados del tratamiento, y la calidad de vida depende inherentemente de la
capacidad del paciente para llevar a cabo la intervención. Lugtenberg et al. y de Groot et al. ambos encontraron
que el 80% de los pacientes fueron capaces de adherirse a las dietas que simulan el ayuno y IF, respectivamente,
para el primer ciclo de CT. Sin embargo, solo alrededor del 20% de los pacientes se adhirieron a estas dietas a lo
largo de todos los ciclos de CT.30,55]. Se necesitan mejores métodos para apoyar a los pacientes y garantizar la
adherencia para evaluar la eficacia clínica de las intervenciones dietéticas en estas cohortes de pacientes. La
participación de nutricionistas puede ser un método que puede ayudar a los pacientes a perseverar en su
régimen de dieta, así como a mantener una nutrición adecuada.38].
Mientras que KD es difícil de mantener para la mayoría de los pacientes, CR parece ser aún más
difícil, lo que puede estar relacionado con el déficit calórico prolongado en la dieta CR. La evaluación de
las causas de la deserción puede ser difícil ya que los estudios de KD requerían un déficit calórico o no
requerían una ingesta isocalórica. Sin embargo, los estudios de KD que requerían un déficit calórico
vieron tasas de deserción más altas que los estudios de isocalóricos. Zorn et al. mostró en su estudio
piloto que había una alta tasa de deserción debido a la dificultad para mantener la dieta y el tratamiento
[49]. En este caso, se debe prestar más atención a las estrategias de reclutamiento para futuros estudios
de ayuno para reducir la tasa de deserción de pacientes y centrar los estudios en los pacientes que
pueden realizar la intervención desafiante. En general, aunque las tasas de deserción fueron más altas
en los estudios CR y KD, los ensayos clínicos a pequeña escala de las tres formas de intervenciones
dietéticas han observado diferencias significativas en la eficacia y toxicidad del tratamiento con CT y RT,
lo que subraya la necesidad de realizar más estudios sobre estas intervenciones. .
Se debe prestar especial atención a los cánceres gastrointestinales (GI), ya que hay pruebas
contradictorias sobre si los pacientes con cánceres GI se beneficiarían de estas intervenciones. Si bien estos
pacientes son propensos a la desnutrición y la pérdida de peso durante su tratamiento, muchos tienen
sobrepeso debido a que la obesidad es un factor de riesgo importante para los cánceres de colon, recto,
esófago, hígado y páncreas.71]. Nguyen et al. examinó cómo las intervenciones nutricionales mejoraron la
calidad de vida en pacientes con cáncer GI que se sometieron a TC en Vietnam [36] (Mesa1). Los pacientes con
cánceres gastrointestinales en etapa temprana tienden a ser asintomáticos y, por lo tanto, esta enfermedad
tiende a detectarse más tarde con un peor pronóstico.72]. Como resultado, la calidad de vida es un criterio de
valoración importante que se utiliza para evaluar los resultados del tratamiento entre las personas con cánceres
gastrointestinales.sesenta y cinco]. Cuando los pacientes gastrointestinales recibieron dietas altas en proteínas
y ricas en energía, obtuvieron puntajes de calidad de vida más altos en comparación con los del control, así
como efectos adversos reducidos de su régimen de CT.36].
Cánceres2022,14, 5149 20 de 30
Tabla 3.Estudios clínicos actuales que se están realizando actualmente o que acaban de completarse para examinar los efectos de la intervención dietética (KD, IF, CR) en
pacientes que se sometieron a CT y/o RT.
ClinicalTrials.gov Responsable Finalización de prueba Elegibilidad del paciente Tratamiento Resultado

Estado del juicio Fecha de inicio de la prueba Tipo(s) de cáncer Dieta
identificador Fiesta Fecha Criterios Régimen Medidas)
Cáncer adulto
pacientes elegibles
para quimioterapia
Viabilidad y
Roberto Pili, Estado con
cumplimiento de
NCT05359848 Universidad de Nueva Reclutamiento 15 abril 2022 1 noviembre 2023 adecuado cualquier Connecticut RC/SI
IF/CR basado en plantas
York en búfalo hematológicos, renales,
dieta en pacientes con TC
y función hepática
con >6 meses
esperanza de vida
Adulto; IMC≥22;
Viabilidad y
FDG-18 PET ávido
conformidad con KD
Jeff Volek, Ohio tumor;
(tumor
Universidad Estatal esperanza de vida metastásico o etapa
NCT03535701 Terminado 20 de octubre de 2017 1 mayo 2020 KD progresión y
Integral
Connecticut
> 6 metros; IV cáncer de mama
biológico
Centro de cáncer ECOG
y comportamiento
actuación
marcadores de salud)
estado 0-1
Viabilidad de
<21 años; vida
primaria recurrente combinando KD
Washington expectativa >12 semanas;
tumor cerebral con con TC en
NCT03591861 escuela universitaria Reclutamiento 1 mayo 2019 31 de mayo de 2034 Karnofsky/Lanski KD
No niños con
Connecticut
de Medicina puntuación de rendimiento

terapia curativa cerebro recaido
≥60
tumores
intervencionista;
Efectos de KD en el
19–64 años; femenino;
metabolismo y
Dx con mama
polineuropatía
cáncer 1ª vez;
en pacientes
Mehmet Artac, planea recibir
recepción
Necmettin neoadyuvante
NCT05234502 Aún no reclutando 30 enero 2022 30 enero 2025 cáncer de mama KD TC neoadyuvante
Erbakán
Connecticut
tratamiento;
(polineuropatía,
Universidad IMC 25–29.9 o
polineuropatía
≥30; Karnofsky
Gravedad de
Puntuación de rendimiento
síntomas, tumor
≥70
tamaño, calidad de vida, 5 años
tasa de supervivencia)
Cánceres2022,14, 5149 21 de 30

Evalúa el
adulto; Karnofsky libre de progresión
Actuación metastásico supervivencia, cambios
Droga traslacional
NCT04631445 Reclutamiento 2 diciembre 2020 1 junio 2023 Estado de≥70; ductal pancreático KD en suero
Desarrollo
Connecticut
Esperanza de vida adenocarcinoma metabolitos y

≥12w calidad de vida (KD)
+ terapia triple)
18–90 años; ECOG
Kenneth Schwartz, Efecto de KD con
activo, no actuación energía restringida
NCT01535911 MD, Míchigan 1 de abril de 2012 1 junio 2024 GBM RT/CT en el tumor
KD
reclutamiento estado≤2; Esperanza
Universidad Estatal tamaño
de vida >3 m
Viabilidad, seguridad,
y eficacia de una
Terapia Metabólica
≥18 años; ECOG Programa en
NCT04730869 Hospital Waikato Reclutamiento 26 mayo 2021 1 noviembre 2022 Actuación GBM tubo de rayos catódicos KD/SI Conjunción con
Estado 0–2 Estándar
Tratamiento para
Glioblastoma
multiforme
Factibilidad,
metabólico
18–75 años; Calificado resultado, efecto sobre
Jeff Volek, Ohio Pronóstico función cognitiva,
Universidad Estatal Evaluación >1,5; QOL de KD versus dieta
NCT05428852 Reclutamiento 1 julio 2022 1 de julio de 2024 metástasis cerebral RT KD
Integral IMC≥18; ECOG AICR en pacientes con
Centro de cáncer actuación metástasis cerebral
estado 0-1 seleccionado para
radiocirugía o
someterse a RT
Seguridad y
viabilidad de KD en
≥18 años;
combinación con
Jetro Hu, Karnofsky
activo, no estándar de cuidado
NCT03451799 Cedros-Sinaí 13 abril 2018 1 de octubre de 2023 Actuación GBM KD
radiación y
reclutamiento
Centro Médico estado >70;
temozolomida para
IMC >22
pacientes con
glioblastoma
Cánceres2022,14, 5149 22 de 30

18–65 años;
documentado Eficacia, seguridad,
Atlántico medio resección quirúrgica tolerabilidad de KD
NCT02302235 Epilepsia y Terminado 1 de febrero de 2014 1 mayo 2022 ción/reducción; GBM tubo de rayos catódicos KD como adjunto
Centro del Sueño, LLC Karnovsky tratamiento de
Puntuación de rendimiento RT en GBM
≥70
Factibilidad de IF para
pacientes con
≥18 años;
HER2- negativo
IMC≥25;
y RE/PR <10%
Thomas Jefferson HER2 negativo; invasivo primario
NCT05327608 Reclutamiento 28 julio 2022 1 de mayo de 2024 SI cáncer de mama y
RE/PR <10%;
Connecticut
Universidad carcinoma de mama
índice de masa corporal
estadio clínico I-III;
≥25 recibiendo
tamaño≥1,5 cm;
neoadyuvante
Connecticut
Tolerancia y
18–75 años;
eficacia de la TC
andreas convencional
no metastásico a través de
Michalsen, Charité adyuvante o
NCT03162289 Reclutamiento 10 mayo 2017 10 junio 2022 ovario o mama Connecticut SI acompañamiento
Universidad, Berlín, neoadyuvante
cáncer intenso nutricional
Alemania protocolo con en
terapia
menos 4 ciclos CT
intervenciones
Viabilidad, seguridad,
y eficacia de
kelsey nicole Cáncer de mama
restringido en el tiempo
Dipman Gabel, 18–99 años; ECOG (histológicamente
NCT05259410 Aún no reclutando 1 julio 2022 1 de marzo de 2026 SI comer combinado
0 o 1; IMC 25–40
Connecticut
Universidad de etapa confirmada
con TC durante
Illinois en Chicago I-III)
cáncer de mama
tratamiento
Eficacia del ayuno

y nutricional
terapia como un
andreas CRPC u hormona-
complementario
Michalsen, Charité activo, no 25–89 años hombre; próstata sensible
NCT02710721 1 de abril de 2016 1 diciembre 2021 SI tratamiento de
IMC≥20 cáncer con alto
Connecticut
Universidad, Berlín, reclutamiento
avanzado
Alemania carga metastásica
próstata metastásica
cáncer en proceso
Connecticut
Cánceres2022,14, 5149 23 de 30

≥18 años; OMS
actuación Tasa de respuesta,
JR Kroep, Leiden estado 0-2; efecto, efectos secundarios
FC+, HER2-
NCT05503108 Universidad Aún no reclutando 15 de octubre de 2022 15 de abril de 2032 Estadio clínico II-III Connecticut SI y CV de IF
Cáncer de mama
Centro Médico (cT1cN+ o≥T2 durante
cualquier cN, cM0); TC neoadyuvante
IMC≥18.5
19–85 años; IMC≥
20; ECOG
Elea Stringer, Actuación Viabilidad y
activo, no
NCT04626843 Columbia Británica 3 febrero 2021 31 diciembre 2022 Estado≤2; LLC y SLL Connecticut SI eficacia de IF en
reclutamiento
Agencia de Cáncer linfocitos≥40 pacientes con CLL/SLL
y <150; Media pensión≥
100g/L
Efecto combinado
de prolongado
≥18 años; ECOG ayuno nocturno
actuación y metformina en
Cáncer Nacional mama invasiva
NCT05023967 Aún no reclutando 30 enero 2023 30 noviembre 2024 estado≤1 SI mama decreciente
Instituto (NCI) Cáncer o DCIS
Connecticut
(Karnofsky≥ célula tumoral

70%); IMC >18,5 proliferación y
otros biomarcadores
de cáncer de mama
Viabilidad de la RT
con CR para el
tratamiento de mama
cáncer;
Thomas Jefferson mensurable
Universidad (Sídney cambios de paciente
≥18 años; femenino;
Cáncer de Kimmel CDIS o invasivo caracteristicas y
NCT01819233 Terminado 8 de marzo de 2013 1 de septiembre de 2019 IMC≥21; Peso RT RC
Centro en Tomás cáncer de mama tejido y
≥100 libras
jefferson suero de CR
Universidad) condiciones para
determinar una métrica
para evaluar
este tratamiento en
Estudios futuros
Cánceres2022,14, 5149 24 de 30

Comparar porcentaje
reducción en
≥40 años; IMC≥
celularidad de
21; Puntuación KPS
Thomas Jefferson CDIS o invasivo tumor de mama
NCT04959474 Reclutamiento 23 agosto 2021 1 enero 2026 70–100; RT RC
Universidad cáncer de mama entre
tamaño del tumor≤3.0
preoperatorio
cm; unifocal
SABR con y
sin CR
Impacto en la toxicidad
≥19 años; IMC≥ cáncer de mama o y eficacia de
Universidad de
18,5; ECOG metastásico CR antes de la TC en el
NCT01802346 Del Sur Reclutamiento 29 de enero de 2013 29 enero 2024 RC
actuación
Connecticut
próstata tratamiento de la mama
California
estado 0-1 adenocarcinoma y próstata
cáncer
Impacto RC en
Thomas Jefferson ≥18 años; femenino;
mama invasiva patológico
Universidad (Sídney IMC≥21; Peso
cáncer respuesta completa
Cáncer de Kimmel activo, no ≥120 libras;
NCT02827370 16 junio 2016 1 de abril de 2022 (No metastásico RC tasa, incidencia de
Centro en Tomás Karnofsky
Connecticut
reclutamiento
y no- eventos adversos
jefferson Actuación
inflamatorio) y eficacia de la TC para
Universidad) Estado de 80–100%
el cáncer de mama
Seguridad, factibilidad
Felipe de Braud,
cualquiera, excepto pequeño adyuvante estándar y metabólico
Fundación
≥18 años; celúla tratos efectos de la
NCT03340935 Instituto IRCCS Terminado 1 febrero 2017 31 julio 2020 RC
IMC≥20 neuroendocrino o terapias para imitando el ayuno
Nazionale dei
tumores enfermedad avanzada dieta (fiebre aftosa) en
Tumori, Milán
pacientes con cáncer
Cánceres2022,14, 5149 25 de 30

Eficacia de la
IDEAL2
10–25 años; (Mejora de la dieta
Karnofsky > 50% y ejercicio en
para pacientes TODOS) RC y
> 16 años actividad
Etan Orgel, y Lansky > 50% intervención
Terapéutico para pacientes integrado en RRHH
Avances en ≤16 años; inducción B-ALL
NCT05082519 Reclutamiento 12 marzo 2022 15 de octubre de 2031 PELOTA RC
Infancia IMC%≥5to
Connecticut
para reducir
Leucemia percentil para la edad incidencia de fin
Consorcio para pacientes de edad de inducción MRD
10–19 años, ≥0,01%; eficacia
IMC≥18,5 pulgadas del IDEAL2
pacientes intervención a
20–29 años reducir la ganancia de grasa
masa durante
inducción
CT: quimioterapia, IF: ayuno intermitente, CR: restricción calórica, KD: dieta cetogénica, QoL: calidad de vida, CRT: quimiorradioterapia, GBM: glioblastoma, DCIS: carcinoma ductal in situ, CLL:
leucemia linfocítica crónica, SLL: pequeño linfoma linfocítico, B-ALL: leucemia linfoblástica aguda de células B.
Cánceres2022,14, 5149 26 de 30
Varios estudios in vivo han mostrado resultados positivos de las dietas IF, KD y CR en ratones con
diferentes tipos de cáncer GI.40,42,48] (Mesa2). Klement et al. mostró que cinco de cada seis pacientes
vieron una regresión típica del tumor, como se vio en estudios murinos previos, junto con una
preservación de la masa muscular [32] (Mesa1). En resumen, parece haber potencial para el uso de dietas
nutricionales como adyuvante para reducir el crecimiento tumoral y los efectos secundarios de la TC; sin
embargo, se necesitan más estudios para investigar la funcionalidad y los mecanismos subyacentes de
las dietas de ayuno. También se deben evaluar parámetros como la calidad de vida, la salud nutricional y
el resultado del tratamiento cuando se determina la utilidad de estas modificaciones dietéticas en el
tratamiento del cáncer. Los pacientes con cáncer a menudo tienen un riesgo mucho mayor de
desnutrición que la población general, especialmente cuando se someten a tratamientos rigurosos de
CT/RT. De acuerdo con la Guía práctica de ESPEN para la nutrición clínica en el cáncer, la evidencia actual
desaconseja encarecidamente las disposiciones dietéticas que restringen la ingesta de energía, como CR
o CR/KD en pacientes desnutridos.73].
Los resultados prometedores que se revisan en este documento proporcionan el
ímpetu para la investigación adicional de IF en el contexto del cáncer en pacientes de
ensayos clínicos aleatorizados más grandes. CR y KD evidentemente han sido los más
difíciles de cumplir para los pacientes con cáncer, ya que se han informado resultados
mixtos de cumplimiento por parte de los pacientes. Todavía se necesitan más
investigaciones entre poblaciones de pacientes más grandes para determinar mejor la
validez de esta afirmación. Como resultado, estas dietas pueden no ser el método más
ideal para la intervención dietética cuando se comparan con IF. La investigación que
existe actualmente utilizó en gran medida modelos murinos y de otros mamíferos, y
hubo algunos estudios piloto en humanos.
Otra vía a considerar sería el uso de miméticos farmacológicos para reemplazar las intervenciones
dietéticas, como una dieta CR, a través de la inhibición de diferentes vías, como la glucólisis y los
procesos metabólicos de las grasas.57]. Es probable que estas terapias mejoren significativamente la
tasa de adherencia del paciente. Varios estudios in vivo han demostrado el beneficio potencial del
mimético mencionado anteriormente, 2DG, como agente anticancerígeno que inhibe la vía de
señalización de AMPK.55,56]. Otros estudios han demostrado que el 2DG puede ser bastante citotóxico,
lo que provoca cardiotoxicidad en ratones.74,75]. Todavía no se comprende del todo si estos miméticos
son completamente seguros en pacientes con cáncer, ni si provocan interacciones farmacológicas con los
tratamientos contra el cáncer. Se necesitan más estudios preclínicos y clínicos para evaluar qué tan bien
estos miméticos inducen los efectos beneficiosos de CR, IF o KD en pacientes que se sometieron a
tratamientos contra el cáncer.
Por último, se debe considerar un trabajo adicional en la descripción de las diferentes formas de
intervenciones dietéticas y cómo cada una podría afectar los diferentes tipos de cáncer. Los estudios
existentes siguen siendo heterogéneos en cuanto al tipo de cáncer, el estadio de la enfermedad y las
modalidades de tratamiento que se han examinado, lo que limita la capacidad de sacar conclusiones
generalizadas.
5. Conclusiones
En conjunto, los estudios que se examinan en esta revisión muestran que la intervención dietética como
CR, IF o KD es factible y tiene el potencial de ser eficaz en combinación con las terapias oncológicas estándar de
atención para mejorar la salud, la calidad de vida y la calidad de vida de los pacientes. y resultados del
tratamiento. Sin embargo, se deben realizar más ensayos clínicos con poblaciones de pacientes mucho más
grandes para explorarlos antes de que puedan implementarse de manera segura en poblaciones de pacientes
más amplias. Mientras que las intervenciones farmacológicas pueden ser costosas, aumentar la carga de
medicamentos y son menos adaptables a una amplia variedad de cánceres y tratamientos, las intervenciones
dietéticas son rentables y los pacientes pueden acceder a ellas independientemente de su nivel socioeconómico.
Además, estas intervenciones permiten que el paciente participe en su tratamiento de una manera que podría
impactar significativamente en los resultados y fomenta el compromiso y la adherencia del paciente. Mientras
esperamos la publicación de ensayos más definitivos que examinen estas intervenciones, identificando las
estrategias de implementación óptimas,
Cánceres2022,14, 5149 27 de 30
identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de ellos, así como explorar las formas
de mejorar la adherencia, será clave para avanzar en futuras intervenciones que puedan mejorar los resultados
de los pacientes en la clínica.
Contribuciones de autor:Conceptualización, BDM, ET y YRL; Metodología, BDM y ET; Validación,

BDM, ET, SKP, TBD y YRL; Análisis Formal, BDM, ET y YRL; Investigación, BDM y ET; Recursos, BDM,
ET, QF y ZH; Redacción—Preparación del borrador original, BDM y ET; Redacción: revisión y edición,
BDM, ET, EJP, RMT, SKP, TBD y YRL; Visualización, ET, BDM, QF y ZH; Supervisión, YRL; Project
Administration, YRL Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
Fondos:Esta investigación fue financiada por la subvención NIH/NCHI K12 Paul Calabresi Career
Development Award número 5K12CA001727 (YRL) y la subvención NIH DP5 Early Independence Award
número 1DP5OD033424 (YRL).
Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
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Cánceres: Intervenciones Dietéticas en El Tratamiento y La Respuesta Al Cáncer: Una Revisión Exhaustiva

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Intervenciones dietéticas en el tratamiento y la respuesta al

Resumen sencillo:La quimioterapia y la radioterapia son componentes esenciales para el

Aceptado: 18 de octubre de 2022

Publicado: 20 de octubre de 2022

Cancelar rs2022,14, 5149. https://doi.org/10.3390/cancers14205149 https://www.mdpi.com/journal/cancers

En esta revisión, discutiremos los posibles beneficios terapéuticos de las intervenciones

Año Años Paciente Resultado: Terapia

Seis pacientes en ayunas

mama, esófago, Cinco de dieciséis

osteosarcoma (mandíbula) adverso severo aumentado significativamente.

carcinoma de colon, observado, y

Los niveles de glucosa sérica fueron

Año Años Paciente Resultado: Terapia

QoL fue estable y bueno

disminuyeron las puntuaciones.

Puntuaciones de calidad de vida en

Año Años Paciente Resultado: Terapia

En pacientes con cáncer rectal y de

S. cerevisiae con deleción RAS2

el 43 % de los ratones de control murió el día 10;

Se inocularon modelos de ratón con

Los tumores del grupo KD tenían un

RC redujo IGF-1 (35%) y

Los macacos Rhesus se estudiaron

CR moderado y en comparación con un

Se cultivaron 2 líneas celulares diferentes La viabilidad del neuroblastoma

Glía primaria de ratón, murina

Se inyectaron líneas celulares 67NR/

La actividad de mTORC1 fue

Se demostró que el ayuno inhibe el

LoRe et al. diabetes humana y El ayuno cíclico no tuvo un efecto

Se evaluó la capacidad citostática

Sin correlación entre

Aumento de la actividad de expresión

Como se señaló anteriormente, CR representa la reducción en la cantidad bruta de calorías que se

Se ha observado que KD exhibe efectos complementarios cuando se implementa en combinación

en el grupo de control [35]. La investigación adicional sobre el mecanismo de preservación de la masa

ClinicalTrials.gov Responsable Finalización de prueba Elegibilidad del paciente Tratamiento Resultado

de Medicina puntuación de rendimiento

ClinicalTrials.gov Responsable Finalización de prueba Elegibilidad del paciente Tratamiento Resultado

Esperanza de vida adenocarcinoma metabolitos y

ClinicalTrials.gov Responsable Finalización de prueba Elegibilidad del paciente Tratamiento Resultado

Eficacia del ayuno

ClinicalTrials.gov Responsable Finalización de prueba Elegibilidad del paciente Tratamiento Resultado

(Karnofsky≥ célula tumoral

ClinicalTrials.gov Responsable Finalización de prueba Elegibilidad del paciente Tratamiento Resultado

ClinicalTrials.gov Responsable Finalización de prueba Elegibilidad del paciente Tratamiento Resultado

Contribuciones de autor:Conceptualización, BDM, ET y YRL; Metodología, BDM y ET; Validación,

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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