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FARMACOS INOTROPICOS

Insuficiencia cardiaca

• Prevalencia directamente proporcional a la edad

(< 60 años: 1% ; > 80 años: 10%)

• Una de las causas más frecuentes de ingreso en

pacientes mayores de 65 años

• Principal causa de muerte por cardiopatía

• Mortalidad a 5 años del 50-60%

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Insuficiencia cardiaca

Situación patológica en la que el corazón es incapaz de

mantener un volumen/minuto adecuado en relación con el
retorno venoso y las necesidades tisulares

Hipoperfusión tisular Acumulación retrógrada

• fatiga de sangre no expulsada
• baja tolerancia al ejercicio • Congestión pulmonar
(edema, disnea)

Insuficiencia cardiaca

• Mecanismos compensatorios de la ¯ volumen/minuto:

Flórez J. Farmacología humana.4ª ed

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Insuficiencia cardiaca

• Factores que regulan el volumen/minuto:

Insuficiencia cardiaca

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Tratamiento de la insuficiencia cardiaca

• Diuréticos

• Inhibidores de sistema renina-angiotensina-

aldosterona

• Vasodilatadores

• Bloqueantes adrenérgicos

• Cardiotónicos (Fármacos inotrópicos positivos)

Diuréticos: clasificación

EFICACIA
Alta • de asa

Intermedia • tiazidas

Baja • ahorradores de potasio

• inhibidores de la anhidrasa carbónica

• diuréticos omóticos smotic

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Diréticos de asa: lugar de acción

• Parte ascendente del asa de Henle

Rang & Dale:. Pharmacology. 7th ed.

Diuréticos de asa: mecanismo de acción

• Inhibición del cotransportador Na+, K+, 2Cl-

3 3

ATPase
2 2

Rang & Dale:. Pharmacology. 7th ed.

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Diuréticos de asa: efectos farmacológicos

• Inhibición de la reabsorción de Na+, Cl- y H2O

® efecto diurético alto (~15% Na+ filtrado)

Rang & Dale:. Pharmacology. 7th ed.

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Diuréticos de asa: efectos farmacológicos

• ­ eliminación de Ca2+ y Mg2+

• ­ [Na+] en el túbulo distal® ­ excreción de H+ y K+

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Vasodilatadores

- Sistema cardiovascular
• Producen vasodilatación venosa >> arterial

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IECAs: efectos farmacológicos

- Vasodilatación arterial
• ¯ resistencias periféricas ® ¯ presión arterial
• ¯ poscarga

- Vasodilatación venosa
• ¯ precarga

- Balance electrolítico
• ­ diuresis y natriuresis

- Remodelado
• ¯ hipertrofia cardiaca y vascular
• ¯ fibrosis
- Efecto nefroprotector

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SRA y péptidos natriuréticos: efectos farmacológicos

Milner et al. Eur J Clin Pharmacol 74: 853-62, 2018

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SRA y péptidos natriuréticos: efectos farmacológicos

Yandrapalli et al. Ther Adv Pharmacol Res 12: 217-31, 2018

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Fármacos b-bloqueantes: indicaciones terapéuticas

- Insuficiencia cardiaca

• Inicialmente desaconsejados (efecto inotrópico negativo)

• Pero, IC ­tono simpático compensación (corto plazo)

b-bloqueantes
progresión de IC (medio plazo)
­mortalidad

• carvedilol, bisoprolol, metoprolol ¯mortalidad

en asociación con IECAs, digoxina o diuréticos

- Arritmias cardiacas: (asociado o no a ivabradina, antianginoso que

reduce la frecuencia sinusal)

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Fármacos antiarrítmicos
(No incluidos en la clasificación de Vaughan Williams)

• Ivrabadina
– Inhibidor selectivo del marcapasos cardiaco del nodo
SA
– No afecta al nodo AV o a la
conducción de la fibras de Purkinje
– No afecta a la contractilidad
cardiaca
– Se utiliza en pacientes con
insuficiencia cardiaca

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GLUCOSIDOS CARDIACOS

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Fármacos inotrópicos positivos

• ­ la contractilidad cardiaca

• Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa

® Glucósidos cardiotónicos

• Fármacos que ­ los niveles de AMPc

® Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina
® Inhibidores de la PDE III
® Glucagón

• Fármacos que ­ la sensibilidad al Ca2+

de las proteínas contráctiles

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Antecedentes históricos

• William Withering
® “An account of the foxglove and some of its medical uses”
(1785) …..”poseen un efecto sobre el movimiento del corazón
no observado aun con ninguna otra medicina…”

W illiam W ithering

• Digitoxina
• Digoxina
Digitalis purpurea Digitalis lanata

Digitálicos

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Glucósidos cardiotónicos

• Ouabaína
• Estrofantina

Strophanthus gratius

• Bufadienólidos

Bufo marinus

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Glucósidos cardiotónicos: estructura

• Ej: Digoxina

lactona*
*

Azúcares Aglicona o genina (digoxigenina)

liposolubilidad, potencia, actividad farmacológica

caract. farmacocinéticas (*efecto inotrópico positivo)

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Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción

• Fijación específica, con alta afinidad y saturable a la subunidad a

de la Na+/K+ ATPasa

• Descubierta en 1957

Jens Christian Skou

Premio Nobel Química
(1997)

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Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción

Sitio de unión
3 Na+ de K + y glucósidos
cardiotónicos

b a

Sitio de unión
de Na +

2 K+

• bloqueo de Na+/K+ ATPasa ® ­[Na+]i

® activación de intercambiador Na+/Ca2+

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Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción

• Homeostasis del calcio

Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+

CDL CDV +++++ goteo (“leak”)
--------
3Na+
Ca2+
Ca2+
ATPasa
ATPasa

R.S.
Ca2+
retículo
sarcoplásmico

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Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción

• Homeostasis del calcio

Na+
Ca2+ Ca2+ Ca2+
CDL CDV +++++ goteo (“leak”)
--------
Ca2+
Ca2+
Ca2+
ATPasa
ATPasa

R.S.
Ca2+
retículo
sarcoplásmico

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Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción

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Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción

Flórez J. Farmacología humana.

4ª ed

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Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos

Efectos cardiacos directos

­ [Ca2+]

­ fuerza contráctil activación de canales de K+

® ¯ potencial de acción
(mejora perfusión)
® ¯ periodo refractario (QT)

A [ ] tóxicas:
Despolarización
® postpotenciales oscilatorios
® focos ectópicos ® arritmias

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Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos

Efectos cardiacos indirectos:

• ¯ tono simpático compensatorio

• ­ actividad vagal central ® ­ transmisión muscarínica cardiaca

¯ frecuencia cardiaca ¯ conducción SA

¯ conducción AV A [ ] tóxicas:
bloqueos de conducción
(uso como antiarrítmico)

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Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos

Efectos vasculares:

• ¯ tono simpático y activación SRA compensatorio

vasodilatación

Efectos renales:

• ¯ tono simpático y activación SRA compensatorio

­ perfusión renal

efecto natriurético ¯ volemia

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Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos

• ­ perfusión tisular
• mejora de los signos de congestión pulmonar
• ­ tolerancia al ejercicio

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Glucósidos cardiotónicos: aspectos farmacocinéticos

Digoxina

• Administración oral (i.v.)

• Biodisponibilidad 70-80 %
• Unión a proteínas ~ 25 %
• Amplia distribución (Vd: 4-7 l/kg) ® corazón, riñón, hígado
• Paso de BHE y placenta
• Metabolismo escaso (10-20 %)
• Eliminación
. renal por filtración glomerular (70-80 % sin metabolizar)
. biliar (30% sin metabolizar) ® circulación enterohepática
• t1/2 ~ 35-45 h

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Glucósidos cardiotónicos: aspectos farmacocinéticos

Pauta de digitalización con digoxina
• Dosis de digitalización (al inicio del tratamiento)
Generalmente, se administra de forma fraccionada.
Adulto: 9-12 µg/Kg (≈ 0,75 mg)
Se ajusta según edad y función renal

• Dosis de mantenimiento (diaria):

Se alcanzan los niveles terapéuticos en 7 días (5 veces la t1/2)
Adulto: 3-6 µg/Kg/día (≈ 0,25 mg/día)
Se ajusta según edad y función renal

• Niveles de digoxinemia (entre 0,5-2 ng/ml).

Se valora junto con la clínica, ECG y potasemia
Hasta un 10% de pacientes presentan toxicidad
Niveles de ≈1ng/ml presentan la mejor relación beneficio/riesgo
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Glucósidos cardiotónicos: intoxicación

• Rango terapéutico estrecho

Niveles
terapéuticos

Flórez J.
Farmacología humana.4ª ed

® ¡MONITORIZACION!

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Glucósidos cardiotónicos: efectos adversos

Alteraciones cardiacas:

• Arritmias cardiacas
Extrasístoles (focos ectópicos)
Taquicardias
Fibrilación ventricular

• Bloqueo de la conducción
® bradicardia
® bloqueo y paro cardiaco

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Glucósidos cardiotónicos: efectos adversos

Alteraciones gastrointestinales:
• Anorexias, vómitos, diarrea, dolor abdominal

Alteraciones neurológicas y psiquiátricas:

• Cefaleas, fatiga, neuralgias
• Desorientación, confusión mental, psicosis
(especialmente en ancianos)

Alteraciones visuales:
• Visión borrosa, halos
• Percepción de colores alterada
(acumulación en el nervio óptico)

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Glucósidos cardiotónicos: efectos adversos

Alteraciones endocrinas:
• Inhibe el metabolismo de b-estradiol: hiperestrogenismo
® ginecomastia, galactorrea

Interacciones:
• Digitálicos de asa y tiazidas: ¡¡hipopotasemia!!

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Glucósidos cardiotónicos: intoxicación

¡Precaución con función renal disminuida!

. Enfermedad renal
. Ancianos
. Niños

Edad, función renal y

aclaramiento de digoxina

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Glucósidos cardiotónicos: intoxicación

Tratamiento de la intoxicación:

• Suprimir digoxina

• Administrar K+ (oral, i.v.)® desplazamiento

• Anticuerpos antidigoxina (i.v.)

(fragmentos Fab)

Eliminación renal

Y
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Glucósidos cardiotónicos: indicaciones terapéuticas

Insuficiencia cardiaca:
Con frecuencia asociado a otros fármacos
(diuréticos, vasoidalatadores, inhibidores SRA, etc)

Arritmias supraventriculares:
Generalmente en pacientes mayores o asociado a
betabloquentes o calcio antagonistas

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Fármacos inotrópicos positivos

• Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa

® Glucósidos cardiotónicos

• Fármacos que ­ los niveles de AMPc

® Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina
® Inhibidores de la PDE III
® Glucagón

• Fármacos que ­ la sensibilidad al Ca2+

de las proteínas contráctiles

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Fármacos que aumentan los niveles de AMPc

Flórez J. Farmacología humana.4ª ed

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Fármacos simpaticomiméticos

dopamina dobutamina

• Efecto inotrópico y cronotrópico positivo (b1)

Efecto vasodilatador (b2)

• Administración i.v. en insuficiencia cardiaca grave

t1/2 muy breve (min)

• Náuseas, vómitos, cefaleas, taquiarritmias

• Taquifilaxia

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Fármacos inhibidores de la PDE III

amrinona milrinona

• Efecto inotrópico y cronotrópico positivo y vasodilatador

• Administración oral (i.v.) en pacientes refractarios a otros

tratamientos o en espera de transplante

• Numerosos efectos adversos: hipotensión,

alteraciones digestivas, erupciones cutáneas

• ­ mortalidad a medio plazo

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Péptidos relacionados con el control de la glucemia

Glucagón

-Polipéptido de 29 aminoácidos sintetizado en las céluas a-

pancreáticas.

-Acciones opuestas a la insulina: estimula glucógenolisis y

gluconeogénesis, reduciendo la glucogenogénesis.

-Activa adenilato ciclasa y aumenta el AMPc.

Usos terapéuticos
-Hipoglucemia por sobredosificación de insulina.

-Insuficiencia cardiaca aguda producida por beta-bloqueantes

(escasa eficacia).

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Fármacos inotrópicos positivos

• Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa

® Glucósidos cardiotónicos

• Fármacos que ­ los niveles de AMPc

® Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina
® Inhibidores de la PDE III
® Glucagón

• Fármacos que ­ la sensibilidad al Ca2+

de las proteínas contráctiles

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Fármacos que aumentan la sensibilidad al calcio

Levosimendán

• Unión a la troponina C sin modificar el calcio intracelular. No aumenta

el consumo de ATP

• Activación de canales de K+ sensibles a ATP

® vasodilatación sistémica y coronaria

• No modifica frecuencia cardiaca o presión arterial

• Vía i.v. en pacientes hospitalizados

• Cefaleas, náuseas, hipotensión

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