Enfermedad de Von Gierke

¿QUÉ ES EL GLUCÓGENO?

Es un polímero muy grande que está compuesto de muchas moléculas de glucosa, unidas
entre sí a través de los enlaces α1,4 y α1,6, estos enlaces se producen cada 8- 12 glucosas
lineales. Es un homopolisacárido (conjunto de monosacáridos) de reserva energética que se
almacena mayormente en el hígado y músculo y se libera cuando el organismo lo requiere.
En el hígado los procesos de síntesis y degradación de glucógeno tienen la función de
mantener los niveles de glucosa sanguínea (glucemia) para satisfacer las necesidades del
organismo. En cambio, en el músculo el glucógeno tiene un papel de almacén de glucosa
para sus propias necesidades.

DEGRADACIÓN:

Esta degradación se lleva a cabo a través de la glucogenólisis, es un proceso bastante

importante que degrada el glucógeno a glucosa y glucosa 6 p que tomarán otras rutas
metabólicas. En Este proceso se necesita de la glucosa fosforilasa (rompe el enlace
glicosídico (alfa 1,4) ) después entra la enzima desramificante transferasa (coloca las
glucosas ramificadas con enlaces glucosídicos en la cadena principal (lineal)) sigue alfa 1 6
glucosidasa (produce la ruptura del enlace alfa 1 6, que unía la glucosa ramificada y se
obtiene glucosa libre (lineal)) a partir de aquí entra nuevamente la glucógeno fosforilasa
hasta que se encuentre nuevamente con otra ramificación y se repite el proceso hasta
obtener la glucosa 1 p, entra la enzima fosfoglucomutasa que lo convierte en glucógeno 6 p
, que puede entrar a otras vías metabólicas como la glucólisis, vía de pentosas .

QUE ES UNA ENFERMEDAD AUTOSÓMICA RECESIVA:

La herencia es el proceso por el que una célula u organismo está predispuesta a adquirir
características físicas, fisiológicas, morfológicas, bioquímicas o conductuales de sus
progenitores. El mecanismo de la herencia por lo tanto es el proceso mediante el cual estas
características se transmiten a sus descendientes. Precisamente una enfermedad
autosómica recesiva es un mecanismo de herencia.

significa que la afección o enfermedad genética se presenta solamente cuando el niño

hereda una copia de un gen mutado de cada uno de los padres, es decir, que es necesario
que los dos genes que reciba el niño estén mutados para que la enfermedad se presente.
Por lo general, ni la madre ni el padre presentan la afección, ellos se llaman portadores
porque cada uno tiene una copia del gen mutado y puede pasarla a sus hijos. Si una
persona hereda una copia mutada de un gen y una normal, en la mayoría de los casos será
una persona sana portadora, ya que, la copia normal va a compensar a la mutada. En este
patrón de herencia el fenotipo que caracteriza al alelo recesivo se encuentra codificado un
gen cuyo locus se encuentra ubicado en alguno de los autosomas o cromosomas no
determinantes del sexo( 1-22 ). Este alelo recesivo no se manifiesta si se encuentra
acompañado por un alelo dominante. En este tipo de transmisión sólo los homocigotos
presentan el carácter y, por tanto, cada uno de sus progenitores debe tener al menos un
alelo en su genotipo. Los heterocigotos no manifiestan el rasgo, pero son portadores del
alelo causante del mismo. Se corre el riesgo de tener 25% hijos enfermos,50% portadores y
25% sanos. Este tipo de herencia se salta generaciones y puede presentarse tanto en
hombres como en mujeres.

¿Qué es?
La glucogenosis es un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias, que se
caracterizan por un trastorno en el metabolismo del glucógeno, existe un defecto en las
enzimas necesarias para la síntesis , degradación, transporte o regulación del glucógeno.
La Enfermedad de Von Gierke o glucogenosis tipo I (GSD-I) es una enfermedad metabólica
poco frecuente, hereditaria autosómica recesiva, provocada por un acúmulo anormal de
glucógeno. Se produce por la deficiencia o ausencia del complejo enzimático
glucosa-6-fosfatasa que hidroliza la glucosa-6- fosfato en glucosa. Esta enzima
tiene un rol central en la glucogenólisis y neoglucogénesis. Debido al bloqueo
metabólico, la galactosa, fructosa, glicerol, (sucrosa) o lactosa no se metaboliza
la glucosa.
El papel del hígado es proporcionar la liberación de glucosa para todos los órganos (el
más importante el cerebro). En situaciones de stress o cuando disminuyen los niveles
de glucosa en sangre (por ejemplo durante el ayuno), el hígado libera rápidamente la
glucosa en el torrente sanguíneo que la conduce a todos los órganos, principalmente al
cerebro.
En los pacientes con glucogenosis, estos, no son capaces de liberar la glucosa del
hígado; es decir, no son capaces de transformar los depósitos de glucógeno en glucosa.
La transformación del glucógeno en glucosa se realiza mediante una serie de procesos,
que regulan unas sustancias llamadas enzimas. Cuando una de esas enzimas no es
funcional, o tiene un funcionamiento anómalo, debido a las mutaciones genéticas
presentes no se lleva a cabo la transformación de la glucosa. Dependiendo en la parte
del proceso que esta falte, va ser el indicador de cada tipo de glucogenosis.
Fue diagnosticada por primera vez en 1928 por Simon Van Creveld y estudiada
histológicamente por Edgar Von Gierkeen 1929.

Epidemiología y etiología
Se estima que la incidencia es del orden de 1/100.000 0 a 1 en 200.000 nacidos vivos a
nivel mundial; y se transmite de forma autosómica recesiva. Por tanto, la GSD-I está
presente tanto en hombres como en mujeres y es necesario que ambos padres transmitan
el gen mutado para que esta se manifieste. Estadísticamente, si ambos padres son
portadores del gen mutado, cada uno de sus hijos tiene el 25% de probabilidad de heredar
la enfermedad, el 25% de ellos de ser sanos y el 50% de ser portadores.
Se han descrito múltiples mutaciones y el gen ha sido localizado en el
cromosoma 17.
Existe una marcada heterogeneidad genética étnica, describiéndose mutaciones
prevalentes en poblaciones de Sicilia (R83C y Q347K), que representan al 66,9%
de los alelos mutados, en población Ashkenasis, la mutación R83C y en China la
mutación 727G y R83H (3,4).
La G6Pasa-a (glucosa 6-fosfatasa) se expresa predominantemente en el hígado,
los riñones y en el intestino. Por su parte la G6PT (Glucosa 6-fosfato
transportador) se expresa en todos los tejidos. Ambas alteraciones no permiten
la hidrólisis de la G6P y los pacientes adquieren un fenotipo especial por el
trastorno de la homeostasis glucémica. Los genes que codifican la Glucosa
6-fosfatasa y del G6PT se encuentran en los cromosomas 17q21 y 11q23
respectivamente.
Las mutaciones en el gen G6PC (17q21) causan déficit de la subunidad catalítica
G6P-alfa restringida a la expresión en hígado, riñón e intestino (tipo a), y mutaciones
en el gen SLC37A4 (11q23) causan un déficit del transportador G6P (G6PT) o G6P
translocasa expresado ubicuamente (tipo b).
Se han identificado más de 85 mutaciones la mayoría son mutaciones tipo
missense, aunque también se han evidenciado otro tipo de mutaciones tipo
Nonsense y frameshit.

¿Qué enzima falla?

La glucosa-6-fosfatasa (G-6-Fosfatasa), que es una enzima que interviene en el último
paso en la producción de glucosa a partir de las reservas de glucógeno hepático y de la
gluconeogénesis causa una grave hipoglucemia.

La glucogenosis tipo I (GSD-I) es una enfermedad metabólica, rara y hereditaria,

provocada por deficiencias en el sistema de la Glucosa-6-Fosfatasa (G-6-Fosfatasa).
Este sistema se compone de 4 proteínas: Por una parte, la enzima catalizadora
Glucosa-6 Fosfatasa, que transforma la glucosa -6-fosfato- proveniente del glucógeno
hepático y de la gluconeogénesis- en glucosa ( la deficiencia de esta enzima, provoca la
GSD tipo 1A); y por otra, las enzimas transportadoras de la glucosa-6-fosfato (su
deficiencia se cree que provoca la GSD tipo 1B), del fosfato inorgánico (su deficiencia
se cree que provoca la GSD tipo 1C) y de la glucosa libre (su deficiencia se cree que
provoca la GSD tipo 1D).

En esta forma de glucogenosis, el defecto básico es que el paciente tiene una deficiencia en
el enzima Glucosa 6-fosfatasa y no puede convertir la G-6-Fosfato en glucosa libre
(sustancia de la que el organismo obtiene la energía).

QUE VIAS METABOLICAS AFECTA?

● Glucogenólisis: para que la g6p entre al hígado requiere de la enzima glucosa 6

fosfatasa
● Gluconeogénesis: la deficiencia se presenta en el ultimo paso donde la g6p se
transforma en glucosa requiere de esta enzima
● Glucolisis:
● Glucogenesis, mecanismos que requieren de glucosa la cual no se transforma por falta
de la enzima

El glucogeno va a empezar su degradacion y se va a convertir en glucosa 1 p y

porteriormente en glucosa 6 p, y esta deberia ser capas de transformarse nuevamente en
glucosa, pero la glucogenosis tipo 1 como ya hemos mencionado lo va a impedir por la
mutacion en la glucosa 6 fosfatasa.
Por lo tanto al no poderse transformar la g6p en glucosa, los niveles de esta en la sangre
van a comenzar a disminuir, y esta g6p tiene que metabolizarse por lo que dirije a tomar
alguna otra via, como la via de las pentosas o tranformarse en piruvato para entras en vias
como la gluconeogenesis.

En la via de la pentosa se obtiene como producto es acido urico lo que provoca una
hiperuricemia, si la g6p se convierte en piruvato y este tiene 3 alternativas, una es
convertirse en acetil coa por la descarboxilacion del piruvato, permite la formacion de
colesterol, acidos grasos y trigliceridos, pero esto nos lleva a una hipertipidemia, puede
igualmente formarse en lactato o alanina y conducir a una acidosis lactica e hiperalaninemia
respectivamente.

El complejo enzimático de la glucosa -6 fosfatasa está localizado en la pared

interna del retículo endoplásmico y cuenta con 3 translocasas que importan y
exportan sustratos para la enzima. La translocasa 1 (T1) permite la entrada de
glucosa-6-fosfato; la translocasa 2 (T2), cambia el fosfato por pirofosfato y la
translocasa 3 (T3) exporta glucosa. Cualquier defecto en uno de ellos ocasionará
una glucogenosis.

El complejo enzimático de la glucosa -6 fosfatasa está localizado en la pared

interna del retículo endoplásmico y cuenta con 3 translocasas que importan y
exportan sustratos para la enzima. La translocasa 1 (T1) permite la entrada de
glucosa-6-fosfato; la translocasa 2 (T2), cambia el fosfato por pirofosfato y la
translocasa 3 (T3) exporta glucosa. Cualquier defecto en uno de ellos ocasionará
una glucogenosis.

Consecuencias
El problema inmediato es la baja cantidad de azúcar en la sangre; algunos pacientes, por
ejemplo algunos niños, tienen serias hipoglucemias. La enzima es escasa en el hígado,
riñones e intestino delgado, donde funciona normalmente. El problema metabólico está
centrado en el hígado. El hígado normalmente almacena glucosa como glucógeno
(usualmente hasta 5 g de glucógeno cada 100 g de tejido hepático). Normalmente, cuando
el azúcar en sangre disminuye, este glucógeno se convierte en glucosa libre conservando el
nivel de azúcar normal en sangre (glicemia).

Como los pacientes con GSD-I pueden almacenar glucosa como glucógeno pero no pueden
liberarlo normalmente, con el tiempo se acumulan grandes cantidades de glucógeno en el
hígado. Ciertas hormonas, particularmente el glucagón, se incrementan en el cuerpo
intentando hacer crecer el nivel de azúcar en la sangre pero eso resulta imposible. También
se incrementa considerablemente el ácido láctico (intenta romper el glucógeno en glucosa)
y las grasas en la sangre. Las grasas están movilizadas y se almacenan en el hígado con el
glucógeno, esto conduce a agrandar el hígado (hepatomegalia). Por lo demás, el hígado
funciona con normalidad. Los depósitos de grasa pueden ocurrir en el
corazón—enfermedad de Pompe—y en los músculos esqueléticos—enfermedad de
McArdle.
Pueden ocurrir las siguientes complicaciones:
● Infección frecuente
● Gota
● Insuficiencia renal
● Tumores hepáticos
● Osteoporosis (huesos débiles)
● Convulsiones, letargo, confusión debido a la hipoglucemia
● Corta estatura
● Desarrollo deficiente de características sexuales secundarias (mamas, vello púbico)
● Úlceras en la boca o los intestinos