INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL

no UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE INGENIERÍA

CAMPUS GUANAJUATO

“ANALISIS DE RETRASO EN LA ETAPA DE LIBERACIÓN DE PRODUCTO

TERMINADO OMEPRAZOL SOLUCIÓN INYECTABLE 40mg FABRICADO EN LA
EMPRESA PHARMASERVICE S.A DE C.V.”

TESINA DE TITULACIÓN SEMINARIO

DE TITULACIÓN AUTOMATIZACIÓN
APLICADO A LA GESTIÓN DE LA
MANUFACTURA
P R E S E N T A:
MARISOL ARROYO BERNAL
ALEJANDRO CARDENAS PÉREZ
JOSÉ OCTAVIO ELÍAS CAMPOS
PEDRO ANTONIO PÉREZ MARTÍNEZ

Silao de la Victoria, Guanajuato, México MAYO 2015

1
ÍNDICE GENERAL

1. RESUMEN........................................................................................................................... 3

2. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................. 4

2.1 MISIÓN .................................................................................................................... 5

2.2 VISIÓN ..................................................................................................................... 5
2.3 POLITICA DE CALIDAD .............................................................................................. 5
2.4 ORGANIGRAMA: .................................................................................................... 6
2.5 PRODUCTO LIOFILIZADOS .................................................................................. 7
2.6 CALIDAD ...................................................................................................................... 7
2.6.1 HERRAMIENTA DE CALIDAD ............................................................................. 8
2.7 VALIDACIÓN................................................................................................................ 9
2.8.1 Evaluación documental ..................................................................................... 11
2.8.2 Control del proceso...................................................................................... 12
2.8.3 Análisis de muestras ................................................................................... 12
3. DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA..................................................................................... 15

4. OBJETIVOS ...................................................................................................................... 15

4.1. OBJETIVO GENERAL .......................................................................................... 15

4.2. OBJETIVOS PARTICULARES. ............................................................................ 15
5. METODOLOGÍA EMPLEADA ........................................................................................... 16

6. EVALUACIÓN Y DESARROLLO ...................................................................................... 20

7. RESULTADOS .................................................................................................................. 26

7.1 VERIFICACIÓN DE INSTRUMENTOS DE MEDICIÓN ............................................ 26

7.2 RESULTADOS DE MONITOREO INICIAL DE LA ESTUFA DE VACIO BINDER[2]
.......................................................................................................................................... 27
7.3 RESULTADOS DE MONITOREO FINAL DE LA ESTUFA DE VACIO BINDER .. 30
7.4 ANÁLISIS DE COSTOS Y TIEMPOS MEJORADOS ............................................... 34
8. CONCLUSIONES .............................................................................................................. 35

9. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................. 36

10. ANEXOS ........................................................................................................................... 36

2
 1. RESUMEN

La industria farmacéutica es uno de los giros con los más altos estándares de calidad
debido a que sus productos tienen impacto directo en la salud de quien los consume, por
lo cual, fallas en la calidad del producto puede representar graves consecuencias en la
vida los clientes.

Durante la producción de Omeprazol solución inyectable 40 mg se tiene cuatro fases

especificas en las que se analiza la calidad del proceso las cuales son:

 Aprobación de materias primas y materiales,

 Análisis después y durante la fabricación,
 Revisión de partículas de producto semiterminado
 Liberación de producto terminado.

Es en esta última donde se encuentran demorados los análisis de calidad provocando

hasta un retardo de 5 días en lograr liberar el producto terminado para su
comercialización. El área de control de calidad como indica la norma 059 es la
responsable de liberar producto para su venta.

3
 2. INTRODUCCIÓN

Pharmaservice es una nueva empresa farmacéutica Mexicana, localizada en la ciudad de

Santiago de Querétaro, dedicada a la fabricación de medicamentos para uso humano, en
especifico soluciones liquidas inyectables y especialmente en liofilizados, comercializando
sus productos en el mercado Mexicano y en los mercados de latino América. Se inauguró
en México hace 10 años, con una sola línea de producción: Omeprazol liofilizado en
solución inyectable de 40 mg. Con el paso del tiempo ha tenido un importante crecimiento
siendo una de las principales empresas en proveer este medicamento en el país y latino
América.
La empresa pertenece a la parte productiva de grupo AVE importante grupo
multinacional dedicado a la salud humana.

Grupo AVE está conformado por varias empresas entre las cuales se en encuentran:

 Avezul: Avezul Corporation creada en el año 2000 importante distribuidor de

materias primas, equipos y envases tubulares de vidrio para la industria
farmacéutica.

4
  Tzinapu: creada en 1997 dedicada a la fabricación y comercialización de envases
de vidrio para la industria farmacéutica, naturista, cosmética y de perfumería, para
productos liofilizados, estériles, antibióticos, cefalosporínicos y betalactámicos.
 Vitrofarma: empresa farmacéutica colombiana, con un portafolio especializado en
la producción de medicamentos estériles Inyectables en la línea humana y
veterinaria los cuales se distribuyen a nivel nacional e internacional.
 Vitalis: Es un laboratorio farmacéutico multinacional que desarrolla y comercializa
medicamentos estériles
 Aphoteca: Empresa dedicada a la parte logística provee a las otras materiales de
empaque y acondicionamiento entre ellos, cajillas, etiquetas y envases
secundarios.
 Glashfarmatech: dedicada a la fabricación y comercialización de envases de
vidrio para la industria farmacéutica.

2.1 MISIÓN

Preservar la salud suministrando productos liofilizados inyectables y servicios

farmacéuticos, que cumplen con la Normatividad Farmacéutica Mexicana vigente,
desarrollando su talento humano y generando valor para la comunidad, sus colaboradores
y los accionistas.

2.2 VISIÓN

Ser siempre, una organización empresarial solida, que preserva la salud, mediante el
desarrollo integral de sus colaboradores, la innovación, la comercialización de productos y
servicios farmacéuticos; logrando un crecimiento constante en ventas y rentabilidad,
basados en calidad, tecnología, eficiencia, competitividad y satisfacción total de sus
clientes.

2.3 POLITICA DE CALIDAD

Cumplir con la Normatividad Farmacéutica Mexicana vigente y hacer de esta un estilo de

trabajo propio, con procesos documentados y validados donde se garantiza la
reproducibilidad de los productos y procesos que se ofrece a sus clientes.

5
2.4 ORGANIGRAMA:

6
2.5 PRODUCTO LIOFILIZADOS

En este momento nos preguntaremos que es un producto liofilizado y el por qué de su

éxito. Es un proceso de conservación mediante sublimación utilizado con el fin de reducir
las pérdidas de los componentes volátiles o termo-sensibles. Es el más noble proceso de
conservación de productos conocido, porque aúna los dos métodos más fiables de
conservación, la congelación y la deshidratación. Sin conservantes o productos químicos,
es el proceso más adecuado para preservar células, enzimas, vacunas, virus, levaduras,
sueros, derivados sanguíneos, algas, así como frutas, vegetales. En este proceso de
secado los productos obtenidos no se ven alterados en sus propiedades y se restituyen
fácilmente (1).

La liofilización no altera la estructura físico-química del material, pero permite su

conservación indefinida sin cadena de frío, con menos del 15% de humedad y alta
estabilidad microbiológica(2) .Es ideal para conservar productos alimenticios, farmacéuticos
y biológicos, que no deben calentarse ni siquiera a temperaturas moderadas.(3)

2.6 CALIDAD

Dado que asegurar la calidad en nuestro producto es uno de los objetivos principales de
nuestro proyecto iniciaremos definiendo que es la calidad.

 Según Kaoru Ishikawa la calidad es: Desarrollar, diseñar, manufacturar y

mantener un producto de calidad que sea el más económico, el útil y siempre
satisfactorio para el consumidor.
 E.W. Deming establece que la calidad es: El grado predecible de uniformidad y
fiabilidad a un bajo costo y que se ajuste a las necesidades del mercado.
 Philip Crosby define la calidad como: Entregar a los clientes y a los
compañeros trabajos, productos y servicios sin defectos y hacerlo a tiempo.
 J. M. Juran describe como calidad a el conjunto de características que
satisfacen las necesidades de los clientes, además calidad consiste en no
tener deficiencias.

Estas definiciones de calidad establecidas por estudiosos de la mejora continua son de

gran utilidad para ampliar nuestro concepto de calidad, refiriéndonos a la calidad en un
marco especifico de la industria farmacéutica tomaremos la definición de la norma oficial

7
Mexicana NOM-059-SSA1-2013, BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN DE
MEDICAMENTOS, la cual especifica a la calidad como: “El cumplimiento de
especificaciones establecidas para garantizar la aptitud de uso” (4).

2.6.1 HERRAMIENTA DE CALIDAD

Circulo de Calidad
Los círculos de calidad constituyen un mecanismo proveniente de Japón, que no sólo es
útil como medio para mejorar los productos, sino también, para lograr la implicación de la
mayor cantidad de personal operativo en los programas dirigidos a la mejora ,continúa.
Los propósitos de un círculo de calidad se pueden resumir en los siguientes:
 Reunir ideas acerca la situación que se esté trabajando, sea alguna innovación,
problema operativo, etc.
 Mejorar el ambiente y estimula al personal con el fin de que todos sus
miembros hablen continuamente sobre temas relacionados.
 Crear un clima de calidad y satisfacción en toda la empresa.
 Mejorar el contacto interpersonal y estimular el espíritu de trabajo en equipo.
 Estimular la creatividad del personal.
Los círculos de calidad tienen la siguiente estructura y funcionamiento.
 Área de acción: Se limita a la creatividad como búsqueda de soluciones a
problemas muy específicos y concretos, especialmente problemas operativos.
 Nivel de actuación: Niveles operativos
 Integrantes: Personal operativo de todas las Jerarquías
 Participación: Los integrantes participan de forma voluntaria.
 Temporalidad: Los círculos de Calidad se centran en temas que tienen incidencia
y/o repercusión a coro plazo.
 Reuniones: El plazo recomendado es una vez por semana, sin embargo queda a
consideración y enfoque de la empresa.(5)

Análisis de Causa- Efecto,

El diagrama causa-efecto es un gráfico que muestra las relaciones entre una
característica y sus factores o causas. El diagrama causa-efecto es así la representación
grafica de todas las posibles causa de un fenómeno. El análisis causa- efecto, en su
significado más completo, es el proceso que parte de la definición precisa del efecto que
deseamos estudiar y, a través de la fotografía de la situación, obtenida mediante la

8
construcción del diagrama, permite efectuar un análisis de las causas que influyen sobre
el efecto estudiado. Sus fases son:
 Definición del efecto que se desea estudiar
 Construcción del diagrama causa-efecto.
 Análisis causa-efecto del diagrama construido.(7)

2.7 VALIDACIÓN

Para cumplir con todas las especificaciones establecidas por la normatividad vigente, en
la fabricación de fármacos es necesario comenzar desde las instalaciones, personal que
labora, sistemas eléctricos, calidad de agua que se utiliza, sistema de aire acondicionado,
materias primas e insumos, equipos y procesos de fabricación, todos estos deben
encontrarse validados para asegurar un producto final estandarizado y de la mejor
calidad.

De acuerdo a lo que dicta la norma la validación y calificación en términos generales

consiste en lo siguiente:

Validación y calificación: Elemento esencial para el cumplimiento de las BPF, que nos
permite demostrar que la fabricación de los medicamentos cumple las características
fundamentales de funcionalidad, consistencia y robustez, para asegurar la calidad de los
medicamentos. El fabricante debe determinar el impacto de los elementos de la
fabricación en la calidad del producto, utilizando la gestión de riesgos como una
herramienta para establecer el alcance de la calificación y validación. Por lo que se trata
de un requisito esencial para la validación es la calificación de todos los elementos
involucrados en el proceso, sistema o método a validar.

Es en el Plan Maestro de Validación donde se indican todas las actividades a cubrir para
validar un proceso, equipo o sistema y mantener el estado “Validado” de estos.

Para el análisis de las muestras tomadas en el proceso de fabricación, el área del

laboratorio de control de calidad debe encontrarse calificada así como los equipos que se
utilizan, la calificación se lleva a cabo por parte del área de validaciones, al igual que en
todo el proceso de fabricación deben existir los procedimientos para limpieza,
mantenimiento y operación de áreas, instrumentos de medición y equipos de laboratorio
con los registros correspondientes, los métodos empleados deben estar también

9
validados y cuando se realicen cambios en la metodología se debe realizar una nueva
validación.

2.8 LIBERACIÓN DE PRODUCTO TERMINADO

El área de control de calidad es la única con la autoridad para determinar si un producto

se encuentra listo para ser llevado a su comercialización y venta.

Las especificaciones de producto terminado son un importante componente del

aseguramiento de calidad, pero no el único , también se incluye método de fabricación,
los controles del proceso y las buenas practicas de manufactura (BPM), lo que en
conjunto contribuyen a la producción consistente de medicamentos y por lo tanto a
entregar un producto en optimas condiciones de calidad.

Las especificaciones para cada fármaco se encuentran sometidas a constante revisión y

por lo tanto pueden sufrir cambios o las actualizaciones de acuerdo a los avances
científicos y las farmacopeas vigentes. Algunos análisis realizados al producto terminado
son los siguientes: Descripción, Identidad y valoración, estos se encuentran descritos mas
a detalle en la monografías especificas de las farmacopeas y deben apegarse las
especificaciones a estos textos en este caso es la FEUM.

Además de cumplir con todas las especificaciones establecidas antes y durante el

proceso de fabricación de medicamentos, el producto final debe encontrarse liberado por
parte del área de control de calidad, a continuación se presenta un breve diagrama para
obtener el permiso de venta.(4)

10
 Evaluación
Verificación del Documental
proceso (Auditoria (Aseguramiento de
del Proceso) la calidad y
Producción)

Analisis de
muestras
(Control de
Calidad)

Permiso de venta

Por lo que describiremos estas tres fases para cumplir con la liberación de producto
terminado:

2.8.1 Evaluación documental

Debe existir un procedimiento específico para el producto fabricado (Omeprazol 40mg),
que describa el proceso de revisión del expediente de lote y liberación de producto
terminado. El expediente mencionado debe incluir los procedimientos de producción,
acondicionamiento, registros, resultados analíticos, etiquetas y demás documentación que
aplique. Además del expediente del lote fabricado, se toman en cuenta como mínimo los
siguientes aspectos: control de cambios para revisar que no haya cambios que impacten
la calidad del lote, resultados del programa de monitoreo ambiental para revisar que no
existan partículas viables (microorganismos) durante el proceso de fabricación, que se
hayan tomado las muestras de retención correspondientes durante el proceso y cualquier
documento relacionado con la calidad del producto incluyendo no conformidades.

11
2.8.2 Control del proceso

Continuando con la parte de verificación del proceso deben incluirse todas las pruebas de
control en el proceso, las cuales deben ser llevadas a cabo de acuerdo a los métodos
aprobados por la unidad de calidad, estas pruebas son realizadas en las mimas
instalaciones y durante la fabricación, siguiendo el/los procedimientos anteriormente
aprobados.

2.8.3 Análisis de muestras

Para la liberación de producto terminado el labortatorio de control de calidad es el

encargado de llevar a cabo los análisis necesarios, los cuales se describen en el
procedimiento antes autorizado y validado sujeto a la farmacopea vigente. A continuación
se presentan las características principales a evaluar en el Omeprazol 40mg.

Característica a evaluar Especificación

(Fisicoquímicas)
Uniformidad de dosis Pastilla liofilizada
unitaria uniforme color blanco
Control de Volumen 5 mL ±0.3
Hermeticidad Hermético
Revisión de partículas Sin partículas
pH 5.5 a 6
Valoración 97% a 102%
Humedad 2% a 3% HR
Peso constante Menos de 0.5% de
incineración
Característica a evaluar Especificación
(Microbiológicas )
Cuenta total 0 UFC (unidades
(Microorganismos) formadoras de colonias)
Endotoxinas 0 UE/mL

12
A continuación se presenta el diagrama de flujo para la fabricación de Omeprazol solución
inyectable 40 mg, en Pharmaservice S.A de C.V. En este se muestran de color azul claro
las operaciones que pertenecen al área de producción como son: Entrega de materias
primas y materiales de envase, pesaje y dispensación de materia prima, fabricación,
filtración, llenado, liofilizado, engargolado, acondicionamiento, almacenamiento y
distribución.

13
 Color naranja: pruebas y actividades de control de proceso que se llevan a cabo,
las cuales son: aprobar materia prima , dar inicio al proceso de fabricación,
verificar el punto de burbuja durante la fabricación, verificar se encuentre dentro de
rango factores ambientales como humedad, temperatura, luz , monitoreo de
microorganismos, presiones diferenciales, tiempos en los que se realiza cada
etapa entre otros que se mencionan en el diagrama.
 Color verde: se describen las actividades realizadas por control de calidad las
cuales consisten en análisis para el proceso, este se realiza después de la
fabricación cuando se tiene producto a granel, luego se continua con revisión de
partículas se lleva a cabo en producto semiterminado y se revisa que no existan
partículas en los frascos con fármaco y finalmente la liberación de producto
terminado la cual consiste en la valoración del producto final.
 Color guinda se describen las tres principales áreas de almacenamiento
temporales: ordenes surtidas para la dispensación de insumos y materiales,
almacén de producto terminado es el lugar donde se almacena el producto hasta
dictaminarse su liberación (producto terminado en cuarentena) y finalmente el área
de destrucción que como lo indica esta destinada exclusivamente para el producto
que no llegará a cumplir con las especificaciones de control de calidad.

14
 3. DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA

El laboratorio de control de calidad encargado de liberar producto terminado, está

tardando 18 días en realizar dicho procedimiento, cuando idealmente debería de finalizar
su proceso en 14 días, arrojándonos una demora de 4 días por cada lote fabricado.

La etapa de liberación de producto consta de que se cumplan diferentes pasos de calidad

especificados por la empresa y la normatividad vigente, en el instante que un lote de
producto terminado no cumpla con los estándares establecidos por la normatividad
vigente, es forzosamente descartado para su comercialización ocasionando una pérdida
económica de cerca de $ 900,000. Por esta razón la etapa de liberación es una de las
más críticas en el proceso de llevar a la venta un producto y una demora o fallo implica
serios costos a la empresa.

4. OBJETIVOS

4.1. OBJETIVO GENERAL

Identificar la causa principal que provoca la demora en la etapa de liberación de
producto terminado, siendo omeprazol en presentación de solución inyectable 40
mg el producto en problema.

4.2. OBJETIVOS PARTICULARES.

 Monitorear la etapa de liberación de producto.
 Reunir al equipo de trabajo para analizar problema y posibles soluciones.
 Realizar plan de acción para atacar las posibles causas
 Realizar ajustes finales
 Analizar resultados

15
 5. METODOLOGÍA EMPLEADA

Círculo de Calidad: Se reunió al grupo de personas involucradas en cada uno de los

procesos por los que pasa el producto con el fin de dar opciones de respuestas a la
problemática inicial; utilizando como herramienta un diagrama de ishikawua, el cual se
describe a continuación:

MANO DE OBRA

 Personal no calificado: Pharmaservice cuenta con personal altamente capacitado,

al cual se les imparten cursos de inducción a su puesto, antes de iniciar su
estancia en la empresa. Esto se encuentra regulado en la normatividad que rige a
toda la industria farmacéutica.
 Documentación: La importancia de los reportes en el área de calidad es de grado
mayor, por lo cual es inaceptable que los documentos no sean entregados en
tiempo y forma. Estos siguen una estandarización la cual está dada por la USP
(United States Pharmacopieal)

16
MÉTODO

 Metodologías analíticas aprobadas y validadas: Estas metodologías se encuentran

basadas y aprobadas en la FEUM (Farmacopea de los Estados Unidos
Mexicanos) la cual nos indica cómo deben de ir se debe de trabajar cada uno de
los productos farmacéuticos. Por lo cual estas metodologías no esta permitido
realizar cambios.

MATERIALES

 Materiales y reactivos para realizar las pruebas: Todos estos insumos son
recibidos directamente proveedores autorizados, por lo cual si no cumplen con los
requerimientos no son aceptados y regresados antes de su uso. Los proveedores
llevan años trabajando con la empresa, además de estar certificados y cumplir con
los mínimos requerimientos pedidos.
 Análisis de agua grado AFI: El agua es un factor crítico en la fabricación de
fármacos por lo cual la empresa procesa su propia agua para garantizar que esta
cuente con un grado AFI (Agua para la Fabricación de Inyectables).
 Muestra de producto semi terminado Omeprazol: El producto semi terminado
tardaba en ser trasladado del proceso de fabricación a laboratorio de control de
calidad por lo cual el producto podía sufrir alteraciones, pero al realizar
observaciones nos dimos cuenta que esto no afectaba en lo mínimo al producto,
aunque retrasaba la línea de producción por lo cual se les pidió a los encargados
del control de proceso que no acumularan estas muestras para que las analizaran
en tiempo y forma.

MEDIO AMBIENTE

 Áreas Calificadas: Estas áreas se encuentran calificadas y se monitorean

constantemente para mantener dentro de los rangos especificados factores como
humedad y temperatura los cuales podrían influir en la estabilidad del producto. En
la figura 1, se observa un área caliente en la cual encuentran únicamente equipos
de calor como las incubadoras y la estufa de vacío por esta razón están aislados
de otros.

17
 Figura 1. Área de equipos térmicos.

 Suministro de red eléctrica: Pharmaservice cuenta con planta eléctrica de

emergencia, por si el suministro de energía publica llegará a fallar es posible
continuar trabajando sin problema.

MEDICIÓN

 Lista de instrumentos: Los instrumentos por normas tienen que estar

perfectamente calibrados para su correcta medición, aunque algunos de ellos no
contaban con sus calibraciones, se le hizo una atenta invitación a la empresa a
que se remediara este problema, por lo cual se incluyeron en un listado de
instrumentos de laboratorio de calidad el cual se encuentra en ANEXO 1 y una
segunda lista con el programa de instrumentos a calibrar la cual se encuentra en el
ANEXO 2.

MAQUINARIA

 Al igual que con los instrumentos se realizó un chequeo de los mantenimientos de

los equipos y notamos que no existía un listado de equipos exclusivo del control
de calidad lo cual dificulta el buen mantenimiento de ellos. Se generó un listado de
equipos el cual se encuentra en ANEXO 3, y un programa de mantenimientos
preventivos por año ANEXO 4. En esta parte critica se noto que el personal de
control de calidad estaba teniendo problemas en especifico con la estufa de vacio
binder que además no había recibido manteniendo en tiempo considerable.

18
Adicionalmente a la falla que se detecto en exclusivo en la estufa de vacío, se realizó un
estudio de los métodos analíticos involucrados en la liberación de Omeprazol, el cual se
muestra en la tabla 1.

Tabla 1. Análisis involucrados en la liberación de producto terminado.

Equipo/
Tiempo Tiempo Personal
ANÁLISIS DESCRIPCIÓN Demora instrumento
invertido real optimo involucrado
involucrado
Es el control de
uniformidad del contenido
Uniformidad de dosis
aspectos físicos: color y 120 min 120 min Sin demoras 3 analistas N.A
unitaria
olor

Balanza analítica
Se realiza de acuerdo a
Control de Volumen 180 min 180 min Sin demoras 3 analistas (LM01-CFQ-01-
rangos establecidos
A16)
El polvo liofilizado se
pH reconstituye a su forma 180 min 180 min Sin demora 3 analistas Potenciómetro
acuosa y se mide pH
Se revisa el contenido de Estufa de vacio
Humedad 380 min 150 min 180 min 3 analistas
agua a 65° C por 2 horas Binder
Titulador Karl-
Fisher (TLT01-
CFQ-01-A16) ,
Se realizan titulaciones UPLC
Valoración
en base a una solución 5760 min 5760 min Sin demora 2 analistas cromatografo de
de referencia líquidos de alta
resolución
(UPLC01-CFQ-
A16)
Se lleva a cabo para
muestras térmicamente
Estufa de vacio
Peso constante estables a 105°C por tres 5 a 6dias aprox. 3 días 3 días 1 analista
Binder
días hasta que el peso de
la muestra se mantenga
Se realiza prueba de
Hermeticidad (viales y Desecador y
hermeticidad con azul de 220 min 180 min 40 min 1 analista
ampolletas) bomba de vacio
metileno
Se inspecciona
visualmente en fondo
Revisión de partículas 140 min 140 min Sin demora 3 analistas N.A
negro y blanco la
presencia de partículas

Nota: Todos los análisis se llevan a cabo por triplicado y utilizando 30 muestras
que fueron tomadas durante el proceso de llenado (inicio, mitad y final).

Finalmente de acuerdo al análisis realizado se obtiene que uno de los mayores problemas
radica en el uso de la estufa de vacio Binder la cual se encuentra en el laboratorio de
control de calidad fisicoquímico.

19
 6. EVALUACIÓN Y DESARROLLO

Después de definir el problema en el equipo estufa de vacio binder se trabajo en un

diagrama de pescado para definir la causa raíz de por que estaba fallando la estufa de
vacío.

RESISTENCIA ELÉCTRICAS:

 Para confirmar que las resistencias estuvieran trabajando de manera correcta y

uniforme usamos un termopar tipo T como el que se muestra en la figura 2.

Figura 2. Termopar

 Usamos el procedimiento que nos indica el fabricante en el Manual de Operación.

El procedimiento que nos indica el MO es que dividamos en 12 secciones, la cámara esto

uno por cada una de las resistencias, y este nos va a estar arrojando la temperatura
desde el momento en que estemos operando la VD23.

20
En la ficha técnica ANEXO 5 nos dice que la temperatura es uniforme en toda la cámara
y que debe de alcanzar los 100°C en 65 min.

Al realizar las pruebas nos arrojaron los siguientes datos reales:

Tabla 2. Temperaturas reales de resistencias eléctricas

Tiempo
Canal 1 Canal 2 Canal 3 Canal 4 Canal 5 Canal 6 Canal 7 Canal 8
(min)
65 100.2 100.2 100.1 100.4 100.3 100.4 100.3 100.2

100.6

100.4

100.2

100

99.8

99.6

99.4

99.2

99
Canal 1 Canal 2 Canal 3 Canal 4 Canal 5 Canal 6 Canal 7 Canal 8

Grafica 1. Grafico de control de temperaturas reales.

En conclusión nos dice que todas las resistencias están dentro de los parámetros por lo
tanto descartamos que las resistencias no son las que nos están ocasionando la falla
dentro de la VD23.

21
OPERACIÓN:

 En esta fase estuvimos colaborando con los trabajadores para detectar el cómo
fue que operaban la cámara de vacío percatándonos de los siguientes errores:
- No se cuenta con Procedimiento de Operación por lo tanto los trabajadores
hacían la operación de la cámara cada vez diferente, por lo tanto creamos uno,
el cual lo encontraran en el ANEXO 6, de esta manera se hace homogéneo el
procedimiento.

En conclusión la operación, a pesar de que de cierta forma era heterogéneo cada una
de las veces que se hacía, era la manera correcta de hacerlo y no ocasionaba ninguna
diferencia en tiempos de operación, ya que el tiempo que se destina para las
diferentes tareas no se ve afectado por la operación.

CÁMARA DE VACÍO:

 El checar la cámara de vacío nos llevó a diferentes tareas marcadas por el manual
de mantenimiento.

Tarea 1. Verificación de sellos de la cámara de vacío.

En el cual encontramos que los sellos están óptimas condiciones para servicio.

Tarea 2. Verificación de Manija de Cerrado.

22
Donde encontramos que la manija se encuentra en buenas condiciones y estando bien
para el servicio.

Tarea 3. Verificación de funcionamiento de Manovacuometro:

Encontramos que el Manovacuometro se encuentra en óptimas condiciones comprobado

por un tercer autorizado que realizo la calibración del instrumento. Por lo tanto se
determino que la falla tampoco que se encontraba en el manovacuometro.

23
CONTROLADOR DE TEMPERATURA.

Sensor de temperatura (RTD PT100)

El procedimiento para verificar el correcto funcionamiento RTD PT100 fue basándose en

los parámetros de un termómetro patrón, el cual se configuro para estar comparando las
temperaturas que emitía dicho sensor contra las que emitía termómetro patrón; Dándonos
como resultado una variación significativa que se muestra en la gráfica siguiente.

24
 Temperaturas Termometro Patrón vs RTD PT100
250

200
TEMPERATURA
150

100

50

0
Medición 1 Medición 2 Medción 3
Control de Temperatura 100 150 200
Termometro Patrón 97 145 190

Grafica 2. Calibración de sensor de temperatura

Como conclusión determinamos que la parte que no está haciendo su función en este
proceso es el sensor RTD PT100 el cual nos dimos cuenta en esta comparación que entre
más sea la temperatura la variación del correcto al que nos indica el termómetro patrón es
más grande.

Esta variación es la causa de que tengamos que hacer la repetición de análisis de las
diferentes pruebas que se hacen en esta Estufa de vacío, ocasionando una demora en los
procesos de liberación de producto terminado.

25
 7. RESULTADOS

7.1 VERIFICACIÓN DE INSTRUMENTOS DE MEDICIÓN

Para la revisión de la estufa de vacio Binder se utilizaron los siguientes instrumentos de
medición: Termómetro multicanal (Digi-Sense) con 12 termopares tipo T[1] (ver figura 3 y
4), los cuales fueron verificados antes y después de las pruebas. Para la verificación de
los termopares se emplearon las temperaturas de 90 ° C y 95 ° C donde la variación
permitida estuvo dentro del rango ± 0.5 ° C con respecto al termómetro de patrón
calibrado. En las tablas de 3 a la 7 se presentan los resultados de la verificación.

Figura 3.Termómetro multicanal (Digi-Sense)

Figura 4. Termopar tipo T.

26
Tabla 3. Resultados de verificación de termopares antes de las pruebas a 90° C

T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 Verificación

90.1 90.2 90.1 90.1 90.1 90.1 90.1 90.1 90.2 90.2 90.1 90 Cumple
90.1 90 90 90 90.1 90 90.1 90 90.1 90.1 90 90 Cumple
90.1 90.1 90 90 90 90 90.1 90 90.1 90.1 90 90.1 Cumple

Tabla 4. Resultados de verificación de los termopares antes de las pruebas a 95°C

T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 Verificación

95.1 95 95 94.9 95 95.1 95 95 94.9 95 90.1 90 Cumple
95 95.1 95 94.9 95 95 95 95 94.9 95 90 90 Cumple
95.1 95.1 95.1 95 90 95 95 95.1 95 95.1 90 90.1 Cumple

Tabla 5. Resultados de verificación de los termopares después de las pruebas a 90°C

T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 Verificación

90.1 90.2 90.1 90.1 90.1 90.1 90.1 90.1 90.2 90.2 90.1 90 Cumple
90.1 90 90 90 90.1 90 90.1 90 90.1 90.1 90 90 Cumple
90.1 90.1 90 90 90 90 90.1 90 90.1 90.1 90 90.1 Cumple

Tabla 6. Resultados de verificación de los termopares después de las pruebas a 95°C

T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 Verificación

95 95 95 94.9 95 95 95 95 94.9 94.9 95 95 Cumple
95 95.1 95 94.9 95 95 95 95 94.9 95 95 95 Cumple
95.1 95.1 95 95 94.9 94.9 95 95 95 95 95 95.1 Cumple

7.2 RESULTADOS DE MONITOREO INICIAL DE LA ESTUFA DE VACIO BINDER[2]

Para el monitoreo de las temperaturas se realizó una distribución uniforme de los 12
termopares disponibles en la cámara de la estufa de vacio (ver figura 1), donde el
termopar T11 y T12 se colocaron a un costado del sensor de temperatura, el monitoreo
se realizó para las temperaturas mínimas y máximas utilizadas en el laboratorio durante
24 horas por triplicado (3 días).

Tabla 7. Rango de temperaturas utilizadas en el laboratorio de control de calidad.

Temperatura monitoreada Rango permitido

Temperatura mínima usada : 62.5 ° C ± 2.5 °C.
Temperatura máxima usada : 122.5 °C ± 2.5 °C.

27
 Figura 5. Distribución de termopares en la cámara de la estufa de vacío.

A continuación se describen el resumen de resultados del primer monitoreo que se realizó

a la estufa de vacio Binder , cuando aun no se realizaba ningún cambio o mejora al
equipo, en las tablas 8 y 9 se encuentran los promedios de temperatura , desviaciones
estándar y temperaturas mínima y máxima registrados y además se presentan los
gráficos de resultados , en ambos se observa claramente que las temperaturas mínima de
60°C a 65°C y la máxima de 120°C a 125°C no se alcanzan en la cámara de la estufa ,
incluso el rango de temperatura varia en mayor medida que se aumenta la temperatura.
Los registros de temperatura y gráficos completos se encuentran en el ANEXO 7.

Tabla 8. Resultados de temperatura de 60°C a 65°C (monitoreo por tres días consecutivos en los diferentes puntos de
la cámara).

Canal T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12

Promedio 55.85 55.74 55.72 55.68 55.79 55.84 55.81 55.79 55.80 55.72 55.82 55.80
Desviación
0.60 0.62 0.59 0.50 0.48 0.47 0.45 0.48 0.45 0.51 0.48 0.47
estándar
Temperatura
53.10 53.20 53.40 53.10 53.20 53.10 52.90 52.80 53.10 53.10 53.10 53.20
mínima
Temperatura
56.90 56.90 56.90 56.80 56.90 56.90 56.80 56.90 56.90 56.90 56.90 56.90
máxima

28
 Estufa de vacio Bender ( Temperatura mínima 60 a 65 °C)
Grafica de resultados de Monitoreo inicial de Temperatura (3 dias)

66
65
64
63
62
61
60
59
58
Temperatura (°C)

57
56
55
54
53
52
51
50
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Tiempo (min)

Canal 1 Canal 2 Canal 3

Canal 4 Canal 5 Canal 6
Canal 7 Canal 8 Canal 9
Canal 10 Canal 11 Canal 12
Temperatura minima (° C) Temperatura maxima (° C) Temperatura promedio (° C)

Grafica 3. Resultado inicial de monitoreo de temperatura mínima usada

Tabla 9.Resultados de temperatura de 120°C a 125°C (monitoreo por tres días consecutivos en los diferentes puntos
de la cámara).

Canal T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12

Promedio 112.86 112.86 112.81 112.85 112.85 112.85 112.84 112.89 112.95 112.86 112.77 112.93
Desviación
0.51 0.50 0.50 0.53 0.51 0.47 0.51 0.50 0.55 0.57 0.44 0.58
estándar
Temperatura
110.50 110.60 110.90 110.60 109.90 111.70 111.60 111.70 111.70 111.70 111.70 111.70
mínima
Temperatura
114.00 114.00 114.10 114.00 114.10 114.10 114.00 114.10 114.10 114.10 114.10 114.10
máxima

29
 Estufa de vacio Bender ( Temperatura máxima 120 a 125 °C)
Grafica de resultados de monitoreo inicial de temperatura (3 dias)

126
125
124
123
122
121
Temperatura (°C)

120
119
118
117
116
115
114
113
112
111
110
0 1440 2880 4320
Tiempo (min)

Canal 1 Canal 2 Canal 3

Canal 4 Canal 5 Canal 6
Canal 7 Canal 8 Canal 9
Canal 10 Canal 11 Canal 12
Temperatura minima (° C) Temperatura maxima (° C) Temperatura promedio (° C)

Grafica 4. Resultado inicial de monitoreo de temperatura máxima usada.

7.3 RESULTADOS DE MONITOREO FINAL DE LA ESTUFA DE VACIO BINDER

De acuerdo a lo evaluado en el desarrollo de la metodología se determino cambiar el
sensor de temperatura PT 100 en la estufa de vacio Binder, después de realizar la mejora
se procedió a realizar nuevamente el monitoreo de temperaturas y así comprobar su
correcto funcionamiento, estas pruebas se realizaron de acuerdo al protocolo de
[2].
validación establecido por la empresa Cabe destacar que en el tiempo durante el cual
se realizaban los ajustes se emitió un aviso por parte del área de validaciones en el cual
se indicaba que aumentaran la temperatura de acuerdo a la variación registrada.

30
Se siguió el mismo procedimiento que en el monitoreo inicial, se utilizaron los mismos
instrumentos de medición y nuevamente se sometieron los rangos de temperatura mínimo
y máximo usados en el laboratorio de control de calidad. A continuación en las tablas 10
y 11 se muestran el resumen de resultados de temperaturas y las graficas de los mismos.

Figura 7. Estufa de vacio durante la verificación Figura 6. Estufa de vacio con termopares en la cámara de
la estufa.

Tabla 10. Resultados Finales de temperatura de 60°C a 65°C (monitoreo por tres días consecutivos en los diferentes
puntos de la cámara).

Canal T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12

Promedio 62.54 62.56 62.86 62.63 62.59 62.57 63.00 62.71 62.69 62.81 62.62 62.82
Desviación
0.27 0.25 0.20 0.38 0.35 0.32 0.23 0.40 0.33 0.27 0.35 0.29
estándar
Temperatura
59.00 59.60 59.70 59.50 59.60 59.70 59.60 59.00 59.70 59.50 59.60 59.70
mínima
Temperatura
62.90 62.90 63.00 63.20 63.20 63.20 63.30 63.50 63.20 63.20 63.20 63.20
máxima

31
 Estufa de vacio Bender ( Temperatura mínima 60 a 65 °C)
Grafica de resultados de monitoreo final de temperatura (3 dias)
66
65.5
65
64.5
64
63.5
63
62.5
Temperatura (°C)

62
61.5
61
60.5
60
59.5
59
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Tiempo (min)

Canal 1 Canal 2 Canal 3

Canal 4 Canal 5 Canal 6
Canal 7 Canal 8 Canal 9
Canal 10 Canal 11 Canal 12
Temperatura minima (° C) Temperatura maxima (° C) Temperatura promedio (° C)

Grafica 5. Resultados finales de verificación de estufa de vacio

Tabla 11. Resultados finales de temperatura de 120°C a 125°C (monitoreo por tres días consecutivos en los diferentes
puntos de la cámara).

Canal T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12

Promedio 122.8 122.8 122.6 122.7 122.8 122.8 122.8 122.4 122.4 122.4 122.6 122.4
Desviación
0.23 0.22 0.44 0.24 0.37 0.23 0.27 0.28 0.25 0.25 0.16 0.26
estándar
Temperatura
119.8 119.5 119.8 119.8 119.8 119.5 119.8 119.7 122.0 122.0 122.2 122.0
mínima
Temperatura
123.2 123.0 123.2 122.9 123.0 123.2 123.2 122.8 122.8 123.0 123.0 123.0
máxima

32
 Estufa de vacio Bender ( Temperatura máxima 120 a 125 °C)
Grafica de Resultados de monitoreo final de temperatura (3 dias)
125.5
125
124.5
124
123.5
Temperatura (°C)

123
122.5
122
121.5
121
120.5
120
119.5
119
0 1440 2880 4320
Tiempo (min)

Canal 1 Canal 2 Canal 3

Canal 4 Canal 5 Canal 6
Canal 7 Canal 8 Canal 9
Canal 10 Canal 11 Canal 12
Temperatura minima (° C) Temperatura maxima (° C) Temperatura promedio (° C)

Grafica 6. Resultados finales de verificación de estufa de vacío.

33
7.4 ANÁLISIS DE COSTOS Y TIEMPOS MEJORADOS

Después de las mejoras realizadas y haber comprobado el uso de la estufa, se continuo a

monitorear nuevamente los tiempos que se encontraban afectados en la etapa de
liberación de producto en especifico los análisis de calidad que se realizan al producto.

Característica a evaluar Tiempo en condiciones Tiempo en condiciones

(Fisicoquímicas) problema mejoradas
Uniformidad de dosis 120 min 120 min
unitaria
Control de Volumen 180 min 180 min
Hermeticidad 220 min 220 min
Revisión de partículas 140 min 140 min
pH 180 min 180 min
Valoración 5760 min (3 días) 5760 min
Humedad 380 min 150 min
Peso constante 5-6 días 3.5 días

Con la reducción de tiempos lograda en análisis realizados, se calcularon el numero de

lotes liberados al año que podrán ser liberados, de los cuales se muestra un análisis
comparativo en la siguiente grafica:

26
25
24
23
22
21
20
19
Antes de las mejoras Después de las mejoras

En base a los resultados obtenidos y el costo aproximado de cada lote, se obtienen

mayores ingresos por año, los cuales se muestran en la siguiente grafica de barras:

34
 24000000

23000000

22000000

21000000

20000000

19000000

18000000

17000000
Antes de las Mejoras Después de las mejoras

8. CONCLUSIONES

Se logro monitorear la etapa de liberación de producto terminado realizada por el área de

control de calidad se detectaron fallas documentales las cuales fueron mejoradas con la
elaboración de cuatro documentos los cuales son: Listado de instrumentos, programa de
instrumentos a calibrar, listado de equipos y un programa de mantenimientos preventivos
a equipos de control de calidad.
Adicional se identifico una falla importante en el equipo: Estufa de vacio Binder la cual
estaba ocasionando problemas en dos análisis realizados al producto Omeprazol en su
presentación de semiterminado, los cuales estaban agregando tiempo y costos al
proceso, esto después de una reunión realizada con colaboradores de la empresa
Pharmaservice.
Finalmente se detecto que la falla del equipo residía en el sensor controlador de
temperatura, para lo cual y bajo procedimiento se realizaron pruebas para comprobar esta
falla. Se llevo a cabo un plan de acción y se llevaron a cabo los ajustes necesarios en el
equipo (reemplazo del sensor), en el análisis de resultados se obtuvieron mejoras
evidentes, las cuales se comprobaron con gráficos de control, reuniendo así la
información necesaria para mantener el equipo funcionando y en estado validado tal como
lo requería la empresa para continuar con su uso normal.
Por último se llevo a cabo un rápido análisis de costos en el cual se demuestra
económicamente las mejoras realizadas como un plus a mantener la calidad del producto
que se libera a la venta para consumo humano.

35
 9. BIBLIOGRAFÍA

[1] J. de D. Alvarado 1979; Krokida 1998; J. de D. Alvarado 1996; J. S. Ramírez y

J.Cañizares 2003
[2] J. de D. Alvarado 1996
[3] C. J. Geankoplis 1999
[4]NOM-059-SSA1-2013, BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN DE
MEDICAMENTOS
[5] Dra Avelina Koenes, 1996
[6] Ortiz Zulma, 2011
[7] Alberto, 1992
[8] Tablas de tipos de termopares, consultado marzo 1 del 2015,
[http://www.jmi.com.mx/catalogo_sensores/Tablas_Termopares.pdf]
[9] Protocolo de validación estufa de vacio Binder (PCE-VC056), Pharmaservice
S.A de C.V.

10. ANEXOS

ANEXO 1. Listado de instrumentos

ANEXO 2. Programa de instrumentos a calibrar
ANEXO 3. Lista de equipos
ANEXO 4. Programa de mantenimientos preventivos
ANEXO 5. Ficha técnica de Estufa de vacio VD23
ANEXO 6. Procedimiento de Operación
ANEXO 7. Registro de Temperaturas de verificación de estufa

36